CN116251091A - 一种预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物组合物 - Google Patents

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CN116251091A CN202310007027.2A CN202310007027A CN116251091A CN 116251091 A CN116251091 A CN 116251091A CN 202310007027 A CN202310007027 A CN 202310007027A CN 116251091 A CN116251091 A CN 116251091A
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Abstract

本发明提供了一种预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物组合物，该药物组合物中活性成分包括青蒿素类化合物和普瑞巴林，所述的青蒿素类化合物选自双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯中的一种或多种，优选为双氢青蒿素。本发明的双氢青蒿素及普瑞巴林的联合用药在治疗神经病理性疼痛核心症状、降低药物副反应和降低药物耐受性方面具有明显的优势。

Description

一种预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物组合物。
背景技术
神经病理性疼痛是指因躯体感觉神经系统损伤或疾病所致的疼痛，属于一种慢性难治性疼痛的疾病，人群患病率高达8％～10％，且呈逐年上升的趋势，全国约有9000万患者急需安全有效的治疗。流行病学研究显示，神经病理性疼痛与心肌梗死、中风、心力衰竭及心血管疾病死亡风险的增加密切相关。尤其在全球步入老龄化社会的背景下，有效干预神经病理性疼痛至关重要。
普瑞巴林(Pregabalin,PGB)是常用的治疗神经病理性疼痛的临床一线药物。然而，流行病学研究显示，临床一线药物的整体使用率仅为15.7％。这与药物有限的药效及耐受性、毒副反应及截断反应密切相关。研究显示，在约38％的患者中，高剂量(600mg/kg)的普瑞巴林可以短暂抑制伤害感受信号的传递；且随用药时间的延长，普瑞巴林逐渐出现耐受，而剂量的提高伴随着血管性水肿和超敏反应危险性的提高，患者不得不停止使用药物。目前，市场上普瑞巴林的药品规格包括25mg，50mg，75mg，100mg，150mg，200mg，300mg。
专利文献CN102648915B公开了一种治疗或预防神经病理性疼痛的药物组合物，该药物组合含有普瑞巴林和己酮可可碱，还可以进一步含有双氯芬酸或其可药用盐，该药物组合物对糖尿病引发的神经病理性疼痛的治疗效果更佳。但是，普瑞巴林、己酮可可碱和双氯芬酸或其可药用盐的副作用大，不宜长期使用。
专利文献CN107149601B公开了青蒿素及其衍生物对神经病理性疼痛具有显著的干预效果。但是，在治疗神经病理性疼痛过程中，青蒿素及其衍生物仍存在起效时间缓慢的重大缺陷，严重影响其在临床的推广使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物组合物。
其具体技术方案为：
本发明提供了一种预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物组合物，该药物组合物中活性成分包括青蒿素类化合物和普瑞巴林。
进一步地，所述的药物组合物中青蒿素类化合物选自双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯中的一种或多种，优选为双氢青蒿素。
进一步地，所述的药物组合物中青蒿素类化合物和普瑞巴林按重量比为1:(2.5～8.5)；比如，青蒿素类化合物和普瑞巴林的重量比为1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5.0、1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、1:6.0、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:6.9、1:7.0、1:7.1、1:7.2、1:7.3、1:7.4、1:7.5、1:7.6、1:7.7、1:7.8、1:7.9、1:8.0、1:8.1、1:8.2、1:8.3、1:8.4、1:8.5。
进一步地，所述的药物组合物中还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，所述的药物组合物为口服剂、注射剂、栓剂或涂敷剂。
进一步地，所述的药物组合物为脂质体制剂、纳米颗粒制剂、固体分散剂、自乳化剂、经皮给药剂、β-环糊精包合物或磷脂复合物。
进一步地，所述的口服剂除本发明的活性成分外，还可包含药学上可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、矫味剂和润湿剂。
进一步地，所述的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖、环糊精或山梨醇；所述的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠或交联聚维酮；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或硬脂富马酸钠；所述的矫味剂包括三氯蔗糖、蔗糖、纽甜或阿斯巴甜。
进一步地，所述的注射剂除本发明的活性成分外，还可包含药学上可接受的辅料，例如无菌注射用水、注射用油、乳化剂、稳定剂和等渗调节剂。
进一步地，所述的注射用油包括大豆油、麻油、玉米油、花生油、茶油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油或红花油；所述的乳化剂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或泊洛沙姆；所述的稳定剂包括胆酸钠、油酸、胆固醇或硬脂酸甘油酯；所述的等渗调节剂包括甘油、木糖醇或葡萄糖。
进一步地，所述的栓剂除本发明的活性成分外，还可包含药学上可接受的辅料，例如助溶剂、防腐剂和螯合剂。
进一步地，所述的涂敷剂除本发明的活性成分外，还可包含药学上可接受的辅料，例如保湿剂、增稠剂、螯合剂和助溶剂。
进一步地，所述的药物组合物的给药途径包括静脉内、经皮、皮内、皮下、肌内、腹膜内、口腔、直肠、鼻内或其组合。
本发明还提供了青蒿素类化合物和普瑞巴林的联用在制备预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物中的应用。
进一步地，所述的联用包括先后或同时使用青蒿素类化合物和普瑞巴林。
进一步地，所述的并发症包括抑郁、焦虑或认知障碍中的一种或多种。
进一步地，所述的神经病理性疼痛包括躯体感觉神经系统损伤或疾病所致的疼痛，其属于一种慢性疼痛，在临床上的表现包括但不限于自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛或感觉异常。
进一步地，所述的青蒿素类化合物和普瑞巴林按重量比为1:(2.5～8.5)；比如，青蒿素类化合物和普瑞巴林的重量比为1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5.0、1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、1:6.0、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:6.9、1:7.0、1:7.1、1:7.2、1:7.3、1:7.4、1:7.5、1:7.6、1:7.7、1:7.8、1:7.9、1:8.0、1:8.1、1:8.2、1:8.3、1:8.4、1:8.5。
进一步地，所述的青蒿素类化合物的药物用量为105mg/d，普瑞巴林的药物用量为600mg/d。
进一步地，所述的药物具有降低焦虑、障碍副反应的作用，所述的降低是指相对于单独使用普瑞巴林。
进一步地，所述的药物具有缩短双氢青蒿素起效时间的作用，所述的缩短是指相对于单独使用双氢青蒿素。
本申请相较现有针对神经病理性疼痛和/或其并发症的药物具有以下效果：对神经病理性疼痛及其核心症状具有确定、显著的治疗效果；显著降低了普瑞巴林的药物剂量，显著降低了普瑞巴林药物耐受性；显著降低了普瑞巴林长期使用导致的焦虑、障碍等副反应；显著缩短了双氢青蒿素的起效时间，应对了其在神经病理性疼痛急性期药效不佳的缺陷；成本低廉，制备简单。
附图说明
图1所示为药物单用、联用的镇痛疗效。
图2A所示为药物单用、联用的抗抑郁疗效(悬尾检测)。
图2B所示为药物单用、联用的抗抑郁疗效(强迫游泳检测)。
图3所示为药物单用、联用的抗焦虑疗效(旷场检测)。
图4A所示为药物单用、联用对认知障碍的干预效果(第二象限-停留时间)。
图4B所示为药物单用、联用对认知障碍的干预效果(第二象限-上台潜伏期)。
图4C所示为药物单用、联用对认知障碍的干预效果(第四象限-停留时间)。
图4D所示为药物单用、联用对认知障碍的干预效果(第四象限-上台潜伏期)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的构思及产生的技术效果作进一步阐述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1实验前准备、模型构建及给药方法
1.实验动物
由北京市维通利华实验动物技术有限公司提供SPF级8周成年雄性ICR小鼠，体重24～26g，动物合格证编号SYXK-2022-0017。
2.实验分组
小鼠在适应环境4天后，称量体重，并进行旷场检测、强迫游泳检测及悬尾检测，剔除体重低于23克，旷场试验中心场停留时间小于15秒，强迫游泳不动时间超过160秒，或悬尾检测不动时间在50～100秒以外的个体，而后随机分组，即假手术组、模型组、双氢青蒿素组、普瑞巴林组、普瑞巴林双倍剂量组、双氢青蒿素-普瑞巴林联用组、双氢青蒿素-普瑞巴林双倍剂量联用组。每次平行实验中每组选10只小鼠进行分析。
3.小鼠神经病理性疼痛模型的建立方法
本申请采用脊神经结扎(SNL)的方法制备小鼠神经病理性疼痛模型。
具体方法如下：模型组及各个药物治疗组小鼠以小动物呼吸机(异氟烷)麻醉，解剖镜下暴露第六腰椎横突，将横突剪去，分离第6、5、4脊神经，以6号眼科线对第5脊神经进行结扎，术后缝合。假手术组在麻醉后，仅暴露第六腰椎横突，将横突剪去，分离第6、5、4脊神经，直接术后缝合。
4.给药方法
造模/假手术操作当日记为D0。在D1～17，分别在早上和晚上8点灌胃给药一次。其中，各个药物治疗组小鼠给予配置药物，假手术组及模型组小鼠给予等量溶剂。每只小鼠的实际灌胃体积按照灌胃当天实际体重(g)/30(g)*0.3ml计算。具体药物浓度如下，双氢青蒿素为0.8mg/ml；普瑞巴林(一倍剂量)为4.55mg/ml(按临床使用惯例，将人用量300mg/次，每日2次，换算为小鼠用量后，设定为一倍剂量)；普瑞巴林双倍剂量为9.1mg/ml；双氢青蒿素-普瑞巴林联用组为0.8mg双氢青蒿素-4.55mg普瑞巴林/ml；双氢青蒿素-普瑞巴林双倍剂量联用组为0.8mg双氢青蒿素-9.1mg普瑞巴林/ml。
实施例2机械痛阈检测及其结果
以Von Frey法对D0、D1、D4、D7、D10、D14、D17的各组的小鼠进行机械痛阈值检测，有感探针压力越高表示痛阈越高。其结果如图1所示。
D1～17，与假手术组相比，模型组的机械痛阈值显著降低(***P<0.001)，提示模型组小鼠具有显著稳定的痛觉超敏症状。
D14～17，与模型组相比，双氢青蒿素组的机械痛阈值显著升高(&P<0.05)，提示双氢青蒿素具有良好的镇痛效果；然而，D1～10，双氢青蒿素组的机械痛阈值与模型组的无显著差异，提示双氢青蒿素镇痛时效较长，在SNL小鼠中，需要至少服用14天才有显著镇痛效果。D7，与模型组相比，普瑞巴林组的机械痛阈值显著升高(#P<0.05)，提示普瑞巴林具有良好的镇痛效果，且起效时间早于双氢青蒿素；然而，D10～17，普瑞巴林组的机械痛阈值与模型组间无显著差异，提示普瑞巴林的镇痛效果并未随着用药时间的延长而累积，反而出现耐受现象。D1～D17，普瑞巴林双倍剂量组和双氢青蒿素-普瑞巴林双倍剂量联用组的机械痛阈值在各个时间点均与模型组无显著差异，提示并不能通过提高普瑞巴林用量达到更好的镇痛药效或者抵抗药物耐受现象。D7～17，与模型组相比，双氢青蒿素-普瑞巴林联用组的机械痛阈值显著升高(％P<0.05)，提示双氢青蒿素-普瑞巴林联用具有良好的镇痛效果；值得注意的是，双氢青蒿素-普瑞巴林联用组镇痛起效时间提早到给药后的第7天，相比于双氢青蒿素单独给药，提早了3天；而双氢青蒿素-普瑞巴林联用组镇痛药效至少保持到给药后第17天，相比于普瑞巴林单独给药，延长了7天；进一步地，相关性分析显示，双氢青蒿素-普瑞巴林联用组机械痛阈值与服药时间呈正相关(R2＝0.2970)，提示药物联用的镇痛效果随服药时间延长而累加，提示其更符合临床长期用药的需求。
综上述所，双氢青蒿素-普瑞巴林组合用药能够显著改善单独用药的镇痛效果。
实施例3悬尾检测及其结果
在术后D18，以悬尾实验检测小鼠的抑郁行为。将各组小鼠尾部尖端2cm处以胶带固定，悬挂于检测箱内。总计悬挂时间为6分钟，记录后4分钟内，小鼠停止挣扎的总时长。该时长越长表示抑郁程度越重。其结果如图2A所示。
与假手术组相比，模型组停止挣扎时间显著增加(**P<0.005)，提示模型组小鼠具有抑郁样行为。
与模型组相比，双氢青蒿素组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组停止挣扎时间显著降低(**P<0.005，*P<0.05)，提示双氢青蒿素单用及与普瑞巴林联用均可达到显著的抗抑郁效果。同时，普瑞巴林、普瑞巴林双倍剂量、双氢青蒿素普瑞巴林双倍剂量联用组停止挣扎时间与模型组无显著差别，提示普瑞巴林本身对神经病理性疼痛的抑郁症状无显著干预效果，双倍普瑞巴林用量更是对小鼠抑郁情绪造成双氢青蒿素无法挽回的损失。
综上所述，双氢青蒿素-普瑞巴林联用较普瑞巴林单独使用，增加抗抑郁效果。
实施例4强迫游泳检测及其结果
在术后D18，以强迫游泳实验检测小鼠的抑郁行为。于实验前一天进行游泳训练，将各组小鼠放入深度高于16cm，温度为20℃的深水区中，游泳12分钟。实验当天，将各组小鼠放入深度高于16cm，温度为20℃的有限空间中，进行6分钟强迫游泳实验，并记录后4分钟内，小鼠停止挣扎的总时长。该时长越长表示抑郁程度越重。其结果如图2B所示。
与假手术组相比，模型组停止挣扎时间显著增加(*P<0.05)，提示模型组小鼠具有抑郁样行为。
与模型组相比，双氢青蒿素组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组停止挣扎时间显著降低(***P<0.001，*P<0.05)，提示双氢青蒿素单用及与普瑞巴林联用均可达到显著的抗抑郁效果。同时，普瑞巴林、普瑞巴林双倍剂量、双氢青蒿素普瑞巴林双倍剂量联用组停止挣扎时间与模型组无显著差别，提示普瑞巴林本身对神经病理性疼痛的抑郁症状无显著干预效果，双倍普瑞巴林用量更是对小鼠抑郁情绪造成双氢青蒿素无法挽回的损失。
与普瑞巴林组相比，双氢青蒿素-普瑞巴林联用组停止挣扎时间显著降低(**P<0.005)，提示双氢青蒿素的联用显著带来了良好的抗抑郁效果。
综上所述，双氢青蒿素-普瑞巴林联用较普瑞巴林单独使用，增加抗抑郁效果。
实施例5旷场检测及其结果
以旷场实验检测抗焦虑行为。准备底面四边长50cm，高30cm的正方形纯黑色旷场检测箱，在底面标记距箱壁20cm的边长30cm的正方形中心区域。将各组小鼠头朝箱壁的方向，放入旷场检测箱，记录4分钟内，小鼠在中心区域停留的总时长。该时长越长表示焦虑程度越轻。其结果如图3所示。
与假手术组相比，模型组中心场停留时间显著减少(***P<0.001)，提示模型组小鼠具有焦虑样行为。
与模型组相比，双氢青蒿素组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组中心场停留时间显著增加(***P<0.001，*P<0.05)，提示双氢青蒿素单用及与普瑞巴林联用均可达到显著的抗焦虑效果。同时，普瑞巴林组中心场停留时间与模型组无显著差别，普瑞巴林双倍剂量组与模型组相比中心场时间显著增加。提示临床常用镇痛剂量的普瑞巴林本身对神经病理性疼痛的焦虑症状无显著干预效果，而高剂量有一定的抗焦虑效果。
综上所述，双氢青蒿素-普瑞巴林联用较普瑞巴林单独使用，增加抗焦虑效果。
实施例6Morris水迷宫检测及其结果
以Morris水迷宫实验检测认知行为。准备标准小鼠用Morris水迷宫及相关行为记录硬件及软件。D1～D3，将站台放置于第二象限，对每只小鼠进行90s的找台训练，以软件记录其运动轨迹并进行数据分析；D4，撤去站台，对每只小鼠进行60s的行为学检测，以软件记录其运动轨迹并进行数据分析；D5，将站台放置于第四象限，对每只小鼠进行90s的找台训练，以软件记录其运动轨迹并进行数据分析；D6，撤去站台，对每只小鼠进行60s的行为学检测，以软件记录其运动轨迹并进行数据分析。
Morris水迷宫分为第二象限及第四象限实验两个部分。每个象限分为训练阶段(撤台前：统计小鼠在各个象限的运动时间)和测试阶段(撤台后：统计小鼠在第一次达到平台位置前的潜伏时间)两个部分。其中，撤台前数据反应小鼠是否通过认知训练，撤台后数据进一步反应小鼠是否具有认知障碍。其结果如图4所示。
第二象限撤台前的实验数据显示(图4A)，假手术组在第二象限的运动时间显著高于其他三个象限(***P<0.001)，提示其具有良好的认知水平；模型组在第二象限的运动时间与其他象限无显著差异，提示其未通过认知训练，出现认知障碍；双氢青蒿素组、普瑞巴林组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组在第二象限的运动时间显著高于其他三个象限(***P<0.001，**P<0.005)，提示其均通过认知训练。
撤台后数据显示(图4B)，与假手术组相比，模型组的上台潜伏期显增加(***P<0.001)，提示其出现认知障碍；与模型组相比，双氢青蒿素组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组的上台潜伏期显著减少(***P<0.001)，而双氢青蒿素组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组之间的上台潜伏期无显著差异，提示双氢青蒿素单用及与普瑞巴林联用均显著改善小鼠的认知障碍；与双氢青蒿素组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组相比，普瑞巴林组的上台潜伏期显著增加(**P<0.005)，并且与模型组相比，普瑞巴林组上台潜伏期无显著差异，提示普瑞巴林并无修复认知障碍的效果。
综上所述，双氢青蒿素-普瑞巴林联用较普瑞巴林单独使用，增加修复认知障碍的效果。
第四象限撤台前的实验数据显示(图4C)，假手术组在第四象限的运动时间显著高于第一、三象限(**P<0.005，*P<0.05)，提示其具有良好的认知水平；模型组在第四象限的运动时间与其他象限无显著差异，提示其未通过认知训练，出现认知障碍；双氢青蒿素组在第四象限的运动时间显著高于其他象限(**P<0.005，*P<0.05)，提示其均通过认知训练；双氢青蒿素-普瑞巴林联用组在第四象限的运动时间显著高于第三象限，提示其认知能力得到一定的恢复；普瑞巴林组在第四象限的运动时间显著低于第二象限，提示其在换台后，并未通过新的认知训练，存在认知障碍。
撤台后数据显示(图4D)，与假手术组相比，模型组的上台潜伏期显增加(***P<0.001)，提示其出现认知障碍；与模型组相比，双氢青蒿素组、普瑞巴林组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组的上台潜伏期显著减少(***P<0.001)，提示用药物均显著改善认知障碍。而与双氢青蒿素组及双氢青蒿素-普瑞巴林联用组相比，普瑞巴林组上台潜伏期均显著增加(**P<0.005，*P<0.05)，提示普瑞巴林对认知障碍的干预效果劣于双氢青蒿素及双氢青蒿素-普瑞巴林联用。
综上所述，双氢青蒿素-普瑞巴林联用较普瑞巴林单独使用，增加修复认知障碍的效果。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但是本发明不限于上述实施例，在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中活性成分包括青蒿素类化合物和普瑞巴林，所述的青蒿素类化合物选自双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯中的一种或多种，优选为双氢青蒿素。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中青蒿素类化合物和普瑞巴林按重量比为1:(2.5～8.5)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还包括药学上可接受的辅料，所述的药物组合物为口服剂、注射剂、栓剂或涂敷剂。
4.青蒿素类化合物和普瑞巴林的联用在制备预防和/或治疗神经病理性疼痛或并发症的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的联用包括先后或同时使用青蒿素类化合物和普瑞巴林。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的并发症包括神经病理性疼痛引起的抑郁、焦虑或认知障碍中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的神经病理性疼痛包括躯体感觉神经系统损伤或疾病所致的疼痛。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的青蒿素类化合物和普瑞巴林按重量比为1:(2.5～8.5)。
9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物具有降低焦虑、障碍副反应的作用，所述的降低是指相对于单独使用普瑞巴林。
10.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物具有缩短双氢青蒿素起效时间的作用，所述的缩短是指相对于单独使用双氢青蒿素。
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