CN116226753A - 一种用于评估临床试验风险的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于评估临床试验风险的方法。所述方法包括以下步骤：确定临床试验的各种风险因素对临床试验的影响程度；基于临床试验中的实时监测数据，计算每种风险因素的发生概率；通过计算所述发生概率与影响程度的积，得到每种风险因素的评价值；通过计算各种风险因素评价值的和，得到临床试验风险的总体评价值。本发明能够实现对临床试验风险的定量评价；通过给出确定各种风险因素影响程度的多种技术方案，有利于提高对临床试验风险定量评价的精度。

Description

一种用于评估临床试验风险的方法

技术领域

本发明属于风险评估技术领域，具体涉及一种用于评估临床试验风险的方法。

背景技术

临床试验是评价药物有效性和安全性的主要环节，是药物能否上市的重要评判依据。药物临床试验周期长、投入大、风险高，是药物研发上市的关键环节和“限速步骤”。临床试验成败的关键在于高质量试验数据的产生、采集的真实和规范。目前为了保证临床试验质量严重依赖高密度的现场监查的方法，需要大量的临床试验监查员定期或不定期地对各试验参与医院开展现场核查，包括对大量的已产生的源数据进行期后核对以最大限度地维护数据质量。这是一种相对滞后的被动做法，其预先防止问题产生以及产生问题及时解决的能力有限。此外，这种资源密集型平均调配人力的方法，并不能保证识别出所有的数据质量问题，没能对应风险程度精准调配人力和监查人力资源，故其高成本与所获得的价值不精准。因此，多个国家(美国食品药物监督管理局，FDA指南草案2011；欧洲医药管理局，EMA参考文件2011：MHRA风险适应性方法)的卫生主管部门在不断倡导现行临床试验管理模式的转变，即提倡逐步转变到基于风险的监查方法。该方法是指在临床试验过程中，充分关注那些影响临床试验质量和受试者权益的关键因素，即风险因素，并针对这些风险因素进行集中监查，更精准有效地来控制临床试验的总体质量。

有鉴于此，本发明提出一种临床试验风险评价方法，在准确评价临床试验中各种风险的基础上，对临床试验作出总体风险评价。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种用于评估临床试验风险的方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

本发明提供一种用于评估临床试验风险的方法，包括以下步骤：

步骤101，确定临床试验的各种风险因素对临床试验的影响程度；

步骤102，基于临床试验中的实时监测数据，计算每种风险因素的发生概率；

步骤103，通过计算所述发生概率与影响程度的积，得到每种风险因素的评价值；

步骤104，通过计算各种风险因素评价值的和，得到临床试验风险的总体评价值；

其中，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

获取每种风险因素的发生概率的n个样本数据，x_i为一风险因素的第i个样本数据，令X＝{x₁，x₂，...，x_n}；

基于专家评价获得所述临床试验风险的总体评价值的n个样本数据，y_i为第i个样本数据，令Y＝{y₁，y₂，...，y_n}；

按下式计算X与Y的相关系数：

式中，r为X与Y的相关系数；

对风险因素的相关系数r进行归一化，得到所述风险因素的影响程度，归一化公式如下：

式中，r_i、k_i分别为第i种风险因素的相关系数和影响程度，i＝1，2，...，I，I为风险因素的数量。

进一步地，所述风险因素包括N种一级风险因素，每种一级风险因素又包括n_i种二级风险因素，n_i为第i种一级风险因素包括的二级风险因素的数量，其中，n_i≥2，i＝1，2，...，N，N≥2。

更进一步地，N＝8，即共8种一级风险因素，每种一级风险因素包括的二级风险因素的数量分别为：n₁＝3，n₂＝5，n₃＝5，n₄＝3，n₅＝3，n₆＝3，n₇＝3，n₈＝3，共

种二级风险因素。

更进一步地，第i种一级风险因素评价值为：

式中，s_i为第i种一级风险因素评价值，f_i，j、k_i，j分别为第i种一级风险因素中第j种二级风险因素的发生概率和影响程度，0＜f_i，j＜1，0＜k_i，j＜1，其中，i＝1，2，...，N，j＝1，2，...，n_i。

更进一步地，所述总体评价值为：

式中，S为总体评价值。

进一步地，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

根据行业经验确定每种风险因素对临床试验的影响程度。

进一步地，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

聘请本领域专家，对每种风险因素的影响程度进行评价；

通过计算所有专家对每种风险因素影响程度的评价值的平均值，得到每种风险因素的影响程度。

进一步地，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

获取每种风险因素发生概率的样本数据，第j个风险因素的第i个样本数据记为x_i，j，其中，i＝1，2，...，n，j＝1，2，...，n，n为风险因素的个数，也等于样本数据的个数；

获取所述临床试验风险的总体评价值的样本数据，第i个样本数据记为.y_i；

根据所述总体评价值等于每个风险因素的发生概率与其影响程度的积的和，列出以风险因素的影响程度k为未知数的如下方程组：

将所述方程组写成如下的矩阵方程：

AK＝Y

式中，

解所述矩阵方程：

若A可逆，则K＝A^-1Y；

若A不可逆，通过对A进行满秩分解A＝FG，得到A的广义逆矩阵A⁺，从而得到K＝A⁺Y，其中，A⁺＝G^T(GG^T)^-1(F^TF)^-1F^T；

根据K即可得到每种风险因素的影响程度k₁，k₂，...，k_n。

进一步地，所述方法还包括基于临床试验风险的总体评价值y进行风险等级划分：

若Y_g≤y＜1，为高级风险；

若Y_z≤y＜Y_g，为中级风险；

若0＜y＜Y_z，为低级风险；

其中，Y_g、Y_z为设定阈值，且0＜Y_z＜Y_g＜1。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果。

本发明通过确定临床试验的各种风险因素对临床试验的影响程度，基于临床试验中的实时监测数据计算每种风险因素的发生概率，通过计算所述发生概率与影响程度的积得到每种风险因素的评价值，通过计算各种风险因素评价值的和得到临床试验的总体评价值，实现了对临床试验风险的评价。本发明能够实现对临床试验风险的定量评价；通过给出确定各种风险因素影响程度的多种技术方案，有利于提高对临床试验风险定量评价的精度。

附图说明

图1为本发明实施例一种用于评估临床试验风险的方法的流程图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明白，以下结合附图及具体实施方式对本发明作进一步说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

图1为本发明实施例一种用于评估临床试验风险的方法的流程图，包括以下步骤：

步骤101，确定临床试验的各种风险因素对临床试验的影响程度；

步骤102，基于临床试验中的实时监测数据，计算每种风险因素的发生概率；

步骤103，通过计算所述发生概率与影响程度的积，得到每种风险因素的评价值；

步骤104，通过计算各种风险因素评价值的和，得到临床试验风险的总体评价值；

其中，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

获取每种风险因素的发生概率的n个样本数据，x_i为一风险因素的第i个样本数据，令X＝{x₁，x₂，...，x_n}；

基于专家评价获得所述临床试验风险的总体评价值的n个样本数据，y_i为第i个样本数据，令Y＝{y₁，y₂，...，y_n}；

按下式计算X与Y的相关系数：

式中，r为X与Y的相关系数；

对风险因素的相关系数r进行归一化，得到所述风险因素的影响程度，归一化公式如下：

式中，r_i、k_i分别为第i种风险因素的相关系数和影响程度，i＝1，2，...，I，I为风险因素的数量。

本实施例中，步骤101主要用于确定各种风险因素对临床试验的影响程度。临床试验的风险因素，一般通过检索有关创新药物临床试验风险管理方面的研究成果，梳理近年来发布的新药研发和临床试验相关法律法规，获取创新药物临床试验阶段的风险因素，并进行分类整理确定。各种风险因素实际造成的风险大小，不仅与风险因素的发生概率有关，还与所述风险因素对临床试验的影响程度有关。风险因素的发生概率可以基于试验中的监测数据获得，是比较客观的；而不同风险因素对临床试验的影响程度不同，现有技术主要根据行业经验确定所述影响程度，因此受主观因素影响明显。例如，即使是专业水平很高的专家，不同的专家给出的同一风险因素的影响程度也不同。因此，影响风险因素评价精度的主要是影响程度。

本实施例中，步骤102主要用于计算每种风险因素的发生概率。本实施例基于临床试验中的实时监测数据，通过统计计算得到各种风险因素的发生概率。比如，对于风险因素“受试者发生脱落”，其发生概率的计算方法为：统计临床试验受试者人数H，以及发生脱落的受试者人数h，则可用h/H表示受试者发生脱落的发生概率。再如，对于风险因素“不良事件”，统计临床试验受试者的人数L，以及受试者出现不良事件的人数l，则可用l/L表示不良事件的发生概率。

本实施例中，步骤103主要用于计算每种风险因素的评价值。如前述，各种风险因素实际造成的风险大小，不仅与风险因素的发生概率有关，还与所述风险因素对临床试验的影响程度有关。一般地，风险因素的发生概率越大，实际造成的风险越高；风险因素的影响程度越大，实际造成的风险也越高。因此，本实施例用每种风险因素的发生概率与其影响程度的积，表示每种风险因素的评价值。发生概率是一个小于1的数值，影响程度一般也设置为小于1，因此每种风险因素的评价值也是一个小于1的数值。

本实施例中，步骤104主要用于计算临床试验风险的总体评价值。本实施例通过对各种风险因素评价值求和，得到临床试验风险的总体评价值，从而得到对临床试验风险的量化评价。所有风险因素影响程度的和一般设置为1，且每种风险因素的发生概率都小于1，因此临床试验风险的总体评价值也是一个小于1的数值。

本实施例还给出了确定影响程度的一种具体的技术方案。本实施例确定风险因素影响程度的技术原理是：风险因素的发生概率与临床试验风险的总体评价值的相关性越强，风险因素的影响程度越大；相反，所述相关性越弱，影响程度越小。因此，本实施例以每种风险因素发生概率与总体评价值的相关系数作为其影响程度。相关系数的计算公式如上面的公式，将每种风险因素发生概率的多个(n个)样本数据和相同个数的总体评价值样本数据，代入上面的公式便可得到对应的相关系数。当然，为了使所有影响程度的和等于1，本实施例对所述相关系数进行了归一化处理，即将每个相关系数都除以所有相关系数的和，以归一化后的相关系数作为影响程度。所述样本数据可以通过搜集同类药品临床试验的历史数据获得。虽然临床试验药品不是完全相同，但因为是同类药品，其临床试验的风险因素应该相同，每种风险因素的影响程度也应相同或相近；不同的是风险因素的发生概率。

本实施例通过采用每种风险因素的发生概率与其影响程度的积计算每种风险因素的评价值，并通过对各种风险因素评价值求和得到临床试验风险的总体评价值，能够实现对临床试验风险的定量评价。具有评价方法简单、评价精度高等优点。

作为一可选实施例，所述风险因素包括N种一级风险因素，每种一级风险因素又包括n_i种二级风险因素，n_i为第i种一级风险因素包括的二级风险因素的数量，其中，n_i≥2，i＝1，2，...，N，N≥2。

本实施例给出了风险因素的一种层次结构。本实施例中，先将风险因素划分成多种(N种)一级风险因素，然后再将每种一级风险因素进一步划分成多种(n_i种)二级风险因素。比如，“受试者管理风险”为一级风险因素，可进一步包括3个二级风险因素，分别是“受试者招募不达预期”、“受试者发生脱落”和“受试者依从性较差”。

作为一可选实施例，N＝8，即共8种一级风险因素，每种一级风险因素包括的二级风险因素的数量分别为：n₁＝3，n₂＝5，n₃＝5，n₄＝3，n₅＝3，n₆＝3，n₇＝3，n₈＝3，共

种二级风险因素。

本实施例给出了风险因素的一种具体的层次结构。具体地，共得到8种一级风险因素，分别是：政策法律风险，临床试验机构风险，试验方案设计风险，伦理审查风险，受试者管理风险，试验用药物风险，数据管理风险，安全性报告管理风险；每种一级风险因素又分别包括3、5、5、3、3、3、3、3种二级风险因素。具体如表1所示。

表1药物临床试验两级风险因素表

作为一可选实施例，第i种一级风险因素评价值为：

式中，s_i为第i种一级风险因素的评价值，f_i，j、k_i，j分别为第i种一级风险因素中第j种二级风险因素的发生概率和影响程度，0＜f_i，j＜1，0＜k_i，j＜1，其中，i＝1，2，...，N，j＝1，2，...，n_i。

本实施例给出了一级风险因素评价值的计算方法。一级风险因素的评价值通过计算其二级风险因素评价值的和得到。每种二级风险因素的评价值等于其发生概率与影响程度的积。上面的公式给出了计算第i种一级风险因素评价值的一般表达式。

作为一可选实施例，所述总体评价值为：

式中，S为总体评价值。

本实施例给出了总体评价值的计算方法。总体评价值等于各种一级风险因素评价值的和，也等于所有二级风险因素评价值的和。上面的第二个公式表示所有二级风险因素影响程度的和等于1。

作为一可选实施例，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

根据行业经验确定每种风险因素对临床试验的影响程度。

本实施例给出了确定影响程度的一种技术方案。本实施例根据行业经验确定每种风险因素的影响程度。“凭经验”是最简单的一种方法，但受主观因素的影响也较大，因此，产生的误差也较大。

作为一可选实施例，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

聘请本领域专家，对每种风险因素的影响程度进行评价；

通过计算所有专家对每种风险因素影响程度的评价值的平均值，得到每种风险因素的影响程度。

本实施例给出了确定影响程度的又一种技术方案。本实施例通过“专家会诊”对每种风险因素的影响程度进行评价，最后通过对专家打分进行统计，计算所有专家打分的平均值得到每种风险因素的影响程度。本实施例虽然也存在主观因素的影响，但因能够“集思广益”，可以克服个别专家的偏见，使最后得到的影响程度更可信。

作为一可选实施例，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

获取每种风险因素发生概率的样本数据，第j个风险因素的第i个样本数据记为x_i，j，其中，i＝1，2，...，n，j＝1，2，...，n，n为风险因素的个数，也等于样本数据的个数；

获取所述临床试验风险的总体评价值的样本数据，第i个样本数据记为y_i；

根据所述总体评价值等于每个风险因素的发生概率与其影响程度的积的和，列出以风险因素的影响程度k为未知数的如下方程组：

将所述方程组写成如下的矩阵方程：

AK＝Y

式中

解所述矩阵方程：

若A可逆，则K＝A^-1Y；

若A不可逆，通过对A进行满秩分解A＝FG，得到A的广义逆矩阵A⁺，从而得到K＝A⁺Y，其中，A⁺＝G^T(GG^T)^-1(F^TF)^-1F^T；

根据K即可得到每种风险因素的影响程度k₁，k₂，...，k_n。

本实施例给出了确定影响程度的又一种技术方案。本实施例仍然是利用同类药品临床试验的历史数据，基于同类药品临床试验的风险因素种类相同，且同种风险因素的影响程度也相同或相近，根据总体评价值与各种风险因素及其影响程度的关系，列出以风险因素的影响程度为未知数的方程组，求解所述方程组便可得到每种风险因素的影响程度。为了简化求解过程，本实施例先将所述方程组转换为矩阵方程，然后对矩阵方程进行求解。

作为一可选实施例，所述方法还包括基于临床试验风险的总体评价值y进行风险等级划分：

若Y_g≤y＜1，为高级风险；

若Y_z≤y＜_Yg，为中级风险；

若0＜y＜Y_z，为低级风险；

其中，Y_g、Y_z为设定阈值，且0＜Y_z＜Y_g＜1。

本实施例给出了对临床试验风险进行等级划分的一种技术方案。本实施例基于总体评价值y的大小划分风险等级，y越大，等级越高。具体通过设置2个阈值Y_g、Y_z将临床试验风险划分为3个等级，分别是高级风险、中级风险和低级风险。值得说明的是，本实施例只是一种较佳的实施方式，并不排斥和否定其它可行的实施方式，比如划分成4个或5个风险等级。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤101，确定临床试验的各种风险因素对临床试验的影响程度；

步骤102，基于临床试验中的实时监测数据，计算每种风险因素的发生概率；

步骤103，通过计算所述发生概率与影响程度的积，得到每种风险因素的评价值；

步骤104，通过计算各种风险因素评价值的和，得到临床试验风险的总体评价值；

其中，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

获取每种风险因素的发生概率的n个样本数据，x_i为一风险因素的第i个样本数据，令X＝{x₁，x₂，...，x_n}；

基于专家评价获得所述临床试验风险的总体评价值的n个样本数据，y_i为第i个样本数据，令Y＝{y₁，y₂，...，y_n}；

按下式计算X与Y的相关系数：

式中，r为X与Y的相关系数；

对风险因素的相关系数r进行归一化，得到所述风险因素的影响程度，归一化公式如下：

式中，r_i、k_i分别为第i种风险因素的相关系数和影响程度，i＝1，2，...，I，I为风险因素的数量。

2.根据权利要求1所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，所述风险因素包括N种一级风险因素，每种一级风险因素又包括n_i种二级风险因素，n_i为第i种一级风险因素包括的二级风险因素的数量，其中，n_i≥2，i＝1，2，...，N，N≥2。

3.根据权利要求2所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，N＝8，即共8种一级风险因素，每种一级风险因素包括的二级风险因素的数量分别为：n₁＝3，n₂＝5，n₃＝5，n₄＝3，n₅＝3，n₆＝3，n₇＝3，n₈＝3，共

种二级风险因素。

4.根据权利要求2所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，第i种一级风险因素评价值为：

式中，s_i为第i种一级风险因素评价值，f_i，j、k_i，j分别为第i种一级风险因素中第j种二级风险因素的发生概率和影响程度，0＜f_i，j＜1，0＜k_i，j＜1，其中，i＝1，2，...，N，j＝1，2，...，n_i。

5.根据权利要求4所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，所述总体评价值为：

式中，S为总体评价值。

6.根据权利要求1所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

根据行业经验确定每种风险因素对临床试验的影响程度。

7.根据权利要求1所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

聘请本领域专家，对每种风险因素的影响程度进行评价；

通过计算所有专家对每种风险因素影响程度的评价值的平均值，得到每种风险因素的影响程度。

8.根据权利要求1所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，确定每种风险因素对临床试验的影响程度的方法包括：

获取每种风险因素发生概率的样本数据，第j个风险因素的第i个样本数据记为x_i，j，其中，i＝1，2，...，n，j＝1，2，...，n，n为风险因素的个数，也等于样本数据的个数；

获取所述临床试验风险的总体评价值的样本数据，第i个样本数据记为y_i；

根据所述总体评价值等于每个风险因素的发生概率与其影响程度的积的和，列出以风险因素的影响程度k为未知数的如下方程组：

将所述方程组写成如下的矩阵方程：

AK＝Y

式中，K＝(k₁，k₂，...，k_n)^T，Y＝(y₁，y₂，...，y_n)^T，

解所述矩阵方程：

若A可逆，则K＝A^-1Y；

若A不可逆，通过对A进行满秩分解A＝FG，得到A的广义逆矩阵A⁺，从而得到K＝A⁺Y，其中，A⁺＝G^T(GG^T)^-1(F^TF)^-1F^T；

根据K即可得到每种风险因素的影响程度k₁，k₂，...，k_n。

9.根据权利要求1所述的用于评估临床试验风险的方法，其特征在于，所述方法还包括基于临床试验风险的总体评价值y进行风险等级划分：

若Y_g≤y＜1，为高级风险；

若Y_z≤y＜Y_g，为中级风险；

若0≤y＜Y_z，为低级风险；

其中，Y_g、Y_z为设定阈值，且0＜Y_z＜Y_g＜1。

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