CN116211859A - 一种含有马来酸奈拉替尼的药用组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有马来酸奈拉替尼的药物组合物，所述药物组合物包括含药颗粒、颗粒外组分；所述含药颗粒包括马来酸奈拉替尼、填充剂、粘合剂、颗粒内崩解剂和助流剂中的一种或多种；所述颗粒外组分包括颗粒外崩解剂和润滑剂中的一种或多种。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。所述组合物具有制备方法简便，溶出行为良好等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有马来酸奈拉替尼的药物组合物及其制备方法。
背景技术
Neratinib，是一种特定的酪氨酸激酶抑制剂，中文名称：奈拉替尼、来那替尼，化学名：(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，具有如下结构：
马来酸奈拉替尼(Neratinib Maleate)是一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制药，能抑制HER1、HER2和HER4受体及其相关的酪氨酸激酶。最初由惠氏公司研制，被辉瑞制药公司并购后，授权给美国PUMA生物科技公司负责研发、上市、生产和销售。马来酸奈拉替尼于2017年7月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于已接受曲妥珠单抗标准辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗，商品名为
马来酸奈拉替尼稳定性较差，易于降解，且在制粒过程中容易发生粘结。原研专利CN102724970B和CN103893140B公开了一种马来酸奈拉替尼片剂，所得组合物在制粒过程中出现的粘结性问题得到改善。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有马来酸奈拉替尼的药物组合物及其制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种含有马来酸奈拉替尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括含药颗粒、颗粒外组分；所述含药颗粒包括马来酸奈拉替尼、填充剂、粘合剂、颗粒内崩解剂和助流剂中的一种或多种；所述颗粒外组分包括颗粒外崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
本发明提供的含有马来酸奈拉替尼的药物组合物包括质量百分比为30％～60％的马来酸奈拉替尼；35％～55％的填充剂；2％～20％的粘合剂；不高于所述药物组合物质量百分比5％的颗粒内崩解剂；0.5％～5％的助流剂；不高于所述药物组合物质量百分比5％的颗粒外崩解剂；0.2％～6％的润滑剂。
优选的，所述药物组合物包括质量百分比为40％～50％的马来酸奈拉替尼；
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为30％、35％、40％、42.27％、45％、50％、55％、60％的马来酸奈拉替尼。
优选的，所述药物组合物包括质量百分比为40％～50％的填充剂；
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为35％、40％、44.73％、45％、50％、55％的填充剂。
优选的，所述药物组合物包括质量百分比为5％～10％的粘合剂；
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为2％、3％、5％、7％、8％、10％、12.5％、15％、18％、20％的粘合剂。
优选的，所述药物组合物包括质量百分比为1％～3％的颗粒内崩解剂；
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％的颗粒内崩解剂。
优选的，所述药物组合物包括质量百分比为2％～5％的助流剂；
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％的助流剂。
优选的，所述药物组合物包括质量百分比为0.5％～2％的颗粒外崩解剂；
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％的颗粒外崩解剂。
优选的，所述药物组合物包括质量百分比为0.2％～6％的润滑剂；更优选为2％～4％的润滑剂。
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％的润滑剂。
在一种示范性实施方式中，本发明所述药物组合物包括质量百分比为42.27％的马来酸奈拉替尼；44.73％的填充剂；7％的粘合剂；1.5％的颗粒内崩解剂；2％的助流剂；0.5％的颗粒外崩解剂；2％的润滑剂。
优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、预胶化淀粉或硫酸钙中的一种或多种。
在一优选例中，所述填充剂为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为微晶纤维素，第二填充剂为甘露醇；
优选的，所述第一填充剂与第二填充剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5，更优选为1:2～1:3。
优选的，各组分选自下述条件中一项或多项：
粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆或羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮；
颗粒内崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或聚克立林钾中的一种或多种，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮；
助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉或玉米淀粉中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅；
颗粒外崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或聚克立林钾中的一种或多种，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮；
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。
本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面所述药物组合物的方法，所述制备方法包括：
(1)将处方量马来酸奈拉替尼、颗粒内填充剂、助流剂、颗粒内崩解剂过筛预处理；
(2)将粘合剂溶于水中，水溶液中粘合剂含量为5％～10％，优选为6％～8％，更优选为6.9％；
(3)步骤(1)中物料流化后，向其喷入步骤(2)中制备的溶液；
(4)颗粒干燥至水分小于2％；
(5)整粒；
(6)将干颗粒与颗粒外崩解剂、润滑剂混合；
(7)压片。
本发明的第三方面，提供了一种药用片剂，所述药用片剂包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯为本发明第一方面所述的药物组合物。
依据包衣材料的不同，可将包衣的片剂主要分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。本发明中，所述包衣为已知不会对最终制剂的溶出度有负面影响的合适包衣，优选为薄膜包衣。通过薄膜包衣可以使片芯具备密封包衣，以达到保护患者、临床人员以及阻挡片芯与空气、水分的接触，减少药物发生降解的机会。
合适薄膜包衣材料包括成膜剂，例如成膜聚合物。优选的，薄膜包衣材料还包括另外的组分，例如，增塑剂、着色剂、助分散剂和遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。优选的成膜聚合物选自成膜乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇)、成膜丙烯酸聚合物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、水溶性纤维素醚的酯(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)等中的一种或多种。优选的增塑剂选自甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯、丙二醇、聚乙二醇、三酸甘油酯或邻苯二甲酸酯。适合的遮光剂和着色剂包括例如二氧化钛、氧化铁红。适合的助分散剂包括例如滑石粉。
本发明中，包衣的质量为片芯质量的0.5％～10％，优选为1％～6％，更优选为3％～5％。适合的薄膜包衣材料可为浓缩物，在喷涂至片芯之前用水或有机溶剂配制包衣液。此类浓缩物包括购自卡乐康公司(Colorcon)的欧巴代(Opadry)系列包衣。
本发明中，除特别说明外，(具体数值mg)规格马来酸奈拉替尼片是指马来酸奈拉替尼片中含有相当于(具体数值mg)的奈拉替尼游离碱的马来酸奈拉替尼；例如40mg规格是指马来酸奈拉替尼片含有相当于40mg奈拉替尼游离碱的马来酸奈拉替尼。优选的，本发明中马来酸奈拉替尼片的规格选自30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg规格。
本发明提供的含有马来酸奈拉替尼的药物组合物制备方法简便，溶出行为良好，在pH 1.2标准介质中20min内溶出超过80％。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比按质量计算。
实施例1粘合剂聚维酮K25比例为5％时崩解剂用量和加入方式对处方溶出的影响
按照下表1所示的处方制备40mg规格马来酸奈拉替尼片，并进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8醋酸溶液，浆法，50rpm)，结果如表2所示。
制备方法：将马来酸奈拉替尼、微晶纤维素、甘露醇、胶态二氧化硅、交联聚维酮(含药颗粒内组分)过筛预处理后投入流化床中，物料流化5min后，使用6.9％的聚维酮水溶液制粒，干燥至水分小于2％后出料，对干燥后颗粒进行整粒，将干颗粒与交联聚维酮(颗粒外组分)混合后，再加入硬脂酸镁混合，压片。将合格的片芯置于包衣锅内，取包衣预混剂(市售胃溶型欧巴代85F650023)，配制包衣混悬液。片芯增重3～5％后，停止包衣。
表1处方1～5的组分及用量
表2处方1～5的溶出度测定结果
溶出结果显示，当粘合剂聚维酮K25的比例为5％时，处方中内加崩解剂和外加崩解剂的用量和达到5％，20min内溶出度达到90％以上，而当崩解剂用量总和减少到0.5％时，20min内溶出度只有33.3％。保持崩解剂的用量和不变，使用内加法加入崩解剂可以促进溶出。
实施例2粘合剂聚维酮K25比例为7％时崩解剂用量和加入方式对处方溶出的影响
和实施例1相同方法，按照下表3所示的处方制备40mg规格马来酸奈拉替尼片，并进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8醋酸溶液，浆法，50rpm)，结果如表4所示。
表3处方6～9的组分及用量
表4处方6～9的溶出度测定结果
溶出结果显示，当粘合剂聚维酮K25的比例为7％时，减少内加崩解剂和外加崩解剂的用量和，溶出度有所增加。而保持崩解剂的用量和不变，当内加崩解剂与外加崩解剂的比例为1:1时，溶出效果最好。
实施例3粘合剂聚维酮K25比例为10％时崩解剂用量对处方溶出的影响
和实施例1相同方法，按照下表5所示的处方制备40mg规格马来酸奈拉替尼片，并进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8醋酸溶液，浆法，50rpm)，结果如表6所示。
表5处方10～11的组分及用量
表6处方10～11的溶出度测定结果
溶出结果显示，当粘合剂聚维酮K25的比例为10％时，增加内加崩解剂和外加崩解剂的用量和可以促进溶出。
实施例4粘合剂聚维酮K25比例为12.5％时崩解剂用量对处方溶出的影响
和实施例1相同方法，按照下表7所示的处方制备40mg规格马来酸奈拉替尼片，并进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8醋酸溶液，浆法，50rpm)，结果如表8所示。
表7处方12～14的组分及用量
表8处方12～14的溶出度测定结果
溶出结果显示，当粘合剂聚维酮K25的比例为12.5％时，增加内加崩解剂和外加崩解剂的用量和可以促进溶出。
实施例5粘合剂组合聚维酮K25和K90的比例对处方溶出的影响
和实施例1相同方法，按照下表9所示的处方制备40mg规格马来酸奈拉替尼片，并进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8醋酸溶液，浆法，50rpm)，结果如表10所示。
表9处方15～17的组分及用量
表10处方15～17的溶出度测定结果
溶出结果显示，当粘合剂组合聚维酮K25和聚维酮K90的比例为3.5:1.5时，溶出速度相较于比例为4:1和3:2时稍慢。
对比例1制备参比制剂
和实施例1方法类似，将干颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮混合后，再加入硬脂酸镁混合，按照下表11所示的处方制备40mg规格马来酸奈拉替尼片参比制剂。
表11参比制剂的组分及用量
测试例1马来酸奈拉替尼片的溶出度考察
以pH 1.2(标准介质)、pH 2.2盐酸溶液、pH 3.8醋酸溶液为溶出介质考察本发明实施例2处方8自制制剂与对比例1参比制剂的溶出度，采用溶出相似因子(f2)法评价溶出行为的相似性。结果如表12所示(表中A表示实施例2处方8自制制剂、R表示对比例1参比制剂)。
表12自制制剂与参比制剂在三种介质中的溶出度测定结果
实验结果显示，当溶出介质为pH 1.2、pH 2.2、pH 3.8时，溶出相似因子f2值均大于50，尤其是当溶出介质为pH 3.8时，f2值达到80，表明自制制剂与参比制剂具有相似的溶出行为。
Claims (8)
1.一种含有马来酸奈拉替尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括含药颗粒、颗粒外组分；
所述含药颗粒包括马来酸奈拉替尼、填充剂、粘合剂、颗粒内崩解剂和助流剂中的一种或多种；
所述颗粒外组分包括颗粒外崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括质量百分比为30％～60％的马来酸奈拉替尼，优选为40％～50％；35％～55％的填充剂，优选为40％～50％；2％～20％的粘合剂，优选为5％～10％；不高于所述药物组合物质量百分比5％的颗粒内崩解剂，优选为1％～3％；0.5％～5％的助流剂，优选为2％～5％；不高于所述药物组合物质量百分比5％的颗粒外崩解剂，优选为0.5％～2％；0.2％～6％的润滑剂，优选为2％～4％；
优选地，所述药物组合物包括质量百分比为42.27％的马来酸奈拉替尼；44.73％的填充剂；7％的粘合剂；1.5％的颗粒内崩解剂；2％的助流剂；0.5％的颗粒外崩解剂；2％的润滑剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、预胶化淀粉或硫酸钙中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为微晶纤维素，第二填充剂为甘露醇；
所述第一填充剂与第二填充剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5，更优选为1:2～1:3。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，各组分选自下述条件中一项或多项：
粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆或羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮；
颗粒内崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或聚克立林钾中的一种或多种，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮；
助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉或玉米淀粉中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅；
颗粒外崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或聚克立林钾中的一种或多种，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮；
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。
6.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)将处方量马来酸奈拉替尼、颗粒内填充剂、助流剂、颗粒内崩解剂过筛预处理；
(2)将粘合剂溶于水中，水溶液中粘合剂含量为5％～10％，优选为6％～8％，更优选为6.9％；
(3)步骤(1)中物料流化后，向其喷入步骤(2)中制备的溶液；
(4)颗粒干燥至水分小于2％；
(5)整粒；
(6)将干颗粒与颗粒外崩解剂、润滑剂混合；
(7)压片。
7.一种药用片剂，所述药用片剂包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯为权利要求1至5中任一项所述的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药用片剂，其特征在于，所述包衣的质量为片芯质量的0.5％～10％，优选为1％～6％，更优选为3％～5％。
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