CN116209429A - 用于放大内窥镜、超放大内窥镜的诊断精度提升用组合物 - Google Patents
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Abstract
在使用以窄带光来进行观察的窄带成像结合放大内窥镜、窄带成像结合超放大内窥镜的胃癌诊断中，建立了高诊断性能的方法。通过不像其他脏器那样进行色素染色，而在内窥镜检查之前内服给药链霉蛋白酶，根据需要在镜视下进行局部给药，能够在不助长粘液产生的情况下进行检查。在以往的内窥镜检查中，发现病变部时是通过病理检查来进行确诊，与此相对，通过使用本方法可以得到高诊断性能，提示了通过内窥镜就能够进行精度接近病理检查的诊断。利用链霉蛋白酶来除去粘液在放大内窥镜、超放大内窥镜观察中很实用。
Description
技术领域
本发明涉及使用放大内窥镜或超放大内窥镜，特别是以普通光观察加以窄带光来进行观察的窄带成像结合放大内窥镜、窄带成像结合超放大内窥镜的胃癌诊断精度相关的组合物、观察试剂盒以及适用方法。
背景技术
虽然胃癌是罹患率、死亡率皆高的一种癌，但近年来因内窥镜机器的进步而使早期发现的胃癌病例增加，死亡率减少。在早期发现胃癌的情况下，通过ESD(EndoscopicSubmucosal Dissection：内镜粘膜下剥离术)可避免外科切除而保留胃，内窥镜不仅有助于诊断，也有助于治疗。
对发生在消化道的肿瘤进行的内窥镜，到目前为止使用作为普通光的白光进行观察，进行肿瘤的存在诊断，并且进行鉴别肿瘤和非肿瘤的质的诊断、肿瘤的深度、范围的诊断的量的、范围诊断。近年来，通过进行NBI(Narrow Band Imaging(注册商标)：窄带成像)，逐渐可更正确地进行质的诊断、量的诊断、范围诊断。
NBI是通过照射容易由血液中的血红素所吸收的窄带化的2个波长的光来强调并显示粘膜表面的毛细血管、粘膜微细模样。癌部的血管走向与周边部不同，故通过使用NBI能够更正确地进行诊断。有报告通过使用窄带成像结合放大内窥镜(Magnifyingendoscopy with narrow-band imaging，ME-NBI)可提升其诊断精度，成为现在胃癌的标准检查(非专利文献1、2)。
此外，近年来开发了超放大内窥镜(Endocytoscopy，EC)。相较于过去的放大内窥镜的放大率为约80-100倍的放大率，EC可放大观察至约400～500倍。EC的放大倍率与病理诊断的显微镜相同，故可通过使用亚甲蓝、结晶紫的染色法观察细胞或核的形状。因此，无需活检即可进行诊断，报告显示其在食道癌或大肠癌诊断中的实用性(非专利文献3～7)。此外，报告显示，在大肠癌诊断中，将NBI联合EC的NBI结合超放大内窥镜(EC-NBI)的诊断能力显著超过过去的ME-NBI的诊断能力(非专利文献8)。对于胃而言，虽然也有通过使用超放大内窥镜的染色法进行胃癌诊断的报告，却指出胃有很多粘液产生，染色变得稀疏，染色需要时间，此外，因染色刺激而助长粘液产生，病变不清楚的问题点(非专利文献9～10)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Ezoe Y.,et al.,2011,Gastroenterology,Vol.141,pp.2017-2025.
非专利文献2：Yao K.et al.,2009,Endoscopy,Vol.41,pp.462-467.
非专利文献3：Kumagai Y.et al.,2004,Endoscopy.Vol.36,pp.590-594.
非专利文献4：Inoue H.,et al.,2004,Gastrointest.Endosc.Clin.N.Am.,Vol.14,pp.589-594.
非专利文献5：Kumagai Y.,et al.,2017,Endoscopy,Vol.49,pp.176-180.
非专利文献6：Sasajima K.,et al.,2006,Gastrointest.Endosc.Vol.63,pp.1010-1017.
非专利文献7：Sako T.,et al.,2018,Endoscopy,Vol.50,pp.69-74.
非专利文献8：Kudo S.E.et al.,2015,Gastrointest.Endosc.Vol.82,pp.912-923.
非专利文献9：Kaise M.et al.,2015,Endoscopy,Vol.47,pp.19-25.
非专利文献10：Abad M.R.A.,et al.,2020,Transl.Gastroenterol.Hepatol.,5:28.doi:10.21037/tgh.2019.11.12
非专利文献11：Muto M.et al.,2016,Dig.Endosc.Vol.28,pp.379-393.
非专利文献12：Nakanishi H.et al.,2017,Endoscopy.Vol.49,pp.957-67.
发明内容
发明所要解决的问题
如上所述，由于内窥镜机器的进步，消化器官癌的诊断方法逐渐变化。特别是由于EC的开发，使用内窥镜的诊断在质的方面逐渐变化，对于大肠癌，可通过色素法来确认核或细胞的形状，故可在与细胞诊断相同精度下进行诊断，逐渐可做出确定诊断。也就是说，到目前为止，内窥镜是发现病变部位，而确定诊断则是通过病理检查来进行，但逐渐可通过内窥镜来确定诊断。可是，最佳检查方法因脏器而异，故在大肠癌诊断中已建立的方法未必能为胃癌带来最佳诊断结果。如上所述，在大肠癌中诊断性能高的色素法用于胃癌诊断时，粘液使染色变得稀疏，病变不清楚，难以通过EC来确定诊断。本发明的发明人研究了利用EC-NBI诊断胃癌的方法，建立了比用作现在标准检查的利用ME-NBI的检查方法具有更高诊断精度的方法。此时，研究了用于提升诊断精度的必要的前处理方法、组合物，从而完成了本发明。
在胃癌诊断中，若EC-NBI比起ME-NBI更实用，则标准检查有可能由ME-NBI取代为EC-NBI。标准检查取代为EC-NBI表示以内窥镜来达成精度逼近病理检查诊断的可能性。本发明是关于在胃癌诊断中高精度的内窥镜检查，即，进行与大肠癌或食道癌的EC同样的高精度的诊断所需的检查方法。针对大肠癌或食道癌，是通过进行使用亚甲蓝等的色素染色并使用EC来进行细胞或核的形状观察，但若套用于胃癌，则病变影像不清楚，无法进行观察。于是，研究了通过使用EC与NBI组合而成的EC-NBI而在胃癌诊断中建立最佳方法。在ME-NBI中使病变影像不清楚的原因是受胃所分泌的粘液的影响，在EC-NBI中也发现相同情况，故所要解决的问题在于提供不受其影响而进行诊断所需的前处理方法及组合物。此外，通过阐明EC-NBI与作为标准检查的ME-NBI之间的诊断能力的差异，显示在日常诊疗中提升胃癌诊断精度的可能性。阐明EC-NBI的实用性将牵涉胃癌最佳诊断法的建立，从而提供新的治疗方法。本发明所要解决的问题是提供使用放大内窥镜检查，特别是使用EC-NBI的诊断所必要的组合物、观察试剂盒。
用于解决问题的技术方案
本发明涉及以下的诊断精度提升用组合物、试剂盒以及检查方法。
(1)一种诊断精度提升用组合物，其用于提升胃内窥镜的诊断精度，以用于放大内窥镜检查或超放大内窥镜检查的蛋白质分解酶作为有效成分。
(2)如(1)所述的诊断精度提升用组合物，其中，所述蛋白质分解酶为链霉蛋白酶。
(3)如(1)或(2)所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于，其以在放大内窥镜检查或超放大内窥镜检查之前预先给药的方式使用。
(4)如(1)～(3)任一项所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于，其以在放大内窥镜检查或超放大内窥镜检查之前预先给药的方式使用，并且以追加给药的方式使用。
(5)如(3)或(4)所述的诊断精度提升用组合物，其中，所述预先给药的诊断精度提升用组合物是将链霉蛋白酶20,000单位连同碳酸氢钠1g溶于50～80mL的水而得到的口服给药用溶液，或者是将链霉蛋白酶20,000单位溶于50～80mL的碱性离子水而得到的口服给药用溶液。
(6)如(4)所述的诊断精度提升用组合物，其中，所述追加给药的诊断精度提升用组合物是将链霉蛋白酶20,000单位连同碳酸氢钠1g溶于2～60mL的水而得到的链霉蛋白酶溶液，或者是将链霉蛋白酶20,000单位溶于2～60mL的碱性离子水而得到的链霉蛋白酶溶液。
(7)如(4)或(6)所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于，所述追加给药的诊断精度提升用组合物作为双室预充式注射器提供，使用时溶解，该双室预充式注射器是一室填充有链霉蛋白酶和碳酸氢钠，另一室填充有水的双室预充式注射器，或者是一室填充有链霉蛋白酶，另一室填充有碱性离子水的双室预充式注射器。
(8)如(4)、(6)、或(7)中任一项所述的诊断精度提升用组合物，其中，所述追加给药为镜视下局部给药。
(9)如(1)～(8)中任一项所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于，所述放大内窥镜或超放大内窥镜为窄带成像结合内窥镜。
(10)一种粘膜观察试剂盒，其含有用于内窥镜检查的链霉蛋白酶、碳酸氢钠和/或碱性离子水。
(11)如(10)所述的追加给药用粘膜观察试剂盒，其特征在于，所述试剂盒是双室预充式注射器的形态，该双室预充式注射器是一室填充有链霉蛋白酶和碳酸氢钠，另一室填充有水的双室预充式注射器，或者是一室填充有链霉蛋白酶，另一室填充有碱性离子水的双室预充式注射器，以使链霉蛋白酶的浓度为333单位/ml以上、10,000单位/ml以下的方式充填链霉蛋白酶和水、或碱性离子水。
(12)一种上消化道内窥镜检查方法，其特征在于，在检查前口服给药以蛋白质分解酶作为有效成分的诊断精度提升用组合物，通过放大内窥镜或超放大内窥镜来进行检查。
(13)如(12)所述的上消化道内窥镜检查方法，其特征在于，所述蛋白质分解酶为链霉蛋白酶。
(14)如(12)或(13)所述的上消化道内窥镜检查方法，其中，所述口服给药为上消化道内窥镜检查开始15～30分钟前。
(15)如(13)或(14)所述的上消化道内窥镜检查方法，其中，所述口服给药的链霉蛋白酶是将20,000单位连同碳酸氢钠1g溶于50～80mL的水来口服给药，或者是将20,000单位溶于50～80mL的碱性离子水来口服给药。
(16)如(12)～(15)中任一项所述的上消化道内窥镜检查方法，其中，还在镜视下在病变上或病变的边界部进行追加的诊断精度提升用组合物给药。
(17)如(16)所述的上消化道内窥镜检查方法，其中，所述追加的诊断精度提升用组合物给药通过注射器由内窥镜钳子孔给药，或者通过从钳子孔插入的散布管来散布。
(18)如(16)或(17)所述的上消化道内窥镜检查方法，其中，追加给药的链霉蛋白酶是将链霉蛋白酶20,000单位连同碳酸氢钠1g溶于2～60mL的水而得到的链霉蛋白酶溶液，或者是将链霉蛋白酶20,000单位溶于2～60mL的碱性离子水而得到的链霉蛋白酶溶液。
(19)如(12)～(18)中任一项所述的上消化道内窥镜检查方法，其中，进行不使用染色法的检查。
(20)一种上消化道内窥镜检查方法，其特征在于，在(12)～(19)中任一项所述的上消化道内窥镜检查方法中，从观察局部收集细胞组织诊断的试料。
(21)一种治疗方法，其进行如(12)～(20)中任一项所述的上消化道内窥镜检查方法，在判定异常的情况下，通过内窥镜粘膜下剥离术来进行切除。
(22)如(12)～(20)中任一项所述的上消化道内窥镜检查方法或如(21)所述的治疗方法，其中，放大内窥镜或超放大内窥镜为窄带成像结合内窥镜。
(23)一种胃癌诊断方法，其特征在于，其为使用窄带成像结合超放大内窥镜的胃癌诊断方法，在检查前口服给药(1)～(5)中任一项所述的诊断精度提升用组合物，通过窄带成像结合超放大内窥镜来观察、判断。
(24)如(23)所述的胃癌诊断方法，其特征在于，在镜视下在病变上或病变的边界部进行(6)所述的诊断精度提升用组合物给药并观察。
附图说明
图1表示胃癌部、非癌部的ME-NBI、EC-NBI所得的影像。d及f为本发明新设定作为基准的EC-NBI影像。
a.白色光观察影像。在ESD前进行病变周围的标记(如白箭头所示)。方框显示病变的端口侧部分的癌部、非癌部的边界部分。
b.NBI非放大观察所得的病变的端口侧部分的癌部、非癌部的边界部分的影像。非癌部、癌部分别以方框来圈出。
c.非癌部的ME-NBI影像。血管、表面结构皆未判定为不规则(irregular)的观察结果。
d.非癌部的EC-NBI影像(与ME-NBI影像同一部位)。血管、表面结构皆未判定为不规则(irregular)观察结果。与c影像同一部位放大成典型的约500倍。
e.癌部的ME-NBI影像。从中央至左下，判定为血管的口径不同的不规则(irregular)观察结果。
f.癌部的EC-NBI影像(与ME-NBI影像同一部位)。全部口径皆不同，一部分扩张的形状不均匀的血管呈现蜿蜒。显示血管的不规则(irregular)观察结果。与e影像同一部位放大成典型的约500倍。
图2显示ME-NBI、EC-NBI之中的VS(Vessel Plus Surface：血管及表面结构分型)分型。
g-l是应用VS分型、新设定的血管观察结果、表面结构观察结果的影像。
ME-NBI
微血管表型(Microvascular pattern)
a.规则(Regular)：观察到均匀的网状血管
b.不规则(Irregular)：局部扩张、口径不同的血管呈现蜿蜒
c.缺失(Absent)：未观察到血管所见(Absent)
表面微结构表型(Micro-surface pattern)
d.规则(Regular)：观察到均匀的表面结构
e.不规则(Irregular)：观察到大小不同的不均匀的表面结构
f.缺失(Absent)：未观察到表面结构
EC-NBI
微血管表型(Microvascular pattern)
g.规则(Regular)：观察到均匀形状的血管
h.不规则(Irregular)：局部扩张、口径不同的形状不均匀的血管呈现蜿蜒
i.缺失(Absent)：未观察到血管所见
表面微结构表型(Micro-surface pattern)
j.规则(Regular)：观察到均匀的表面结构
k.不规则(Irregular)：观察到大小不同的不均匀的表面结构l.缺失(Absent)：未观察到表面结构
图3表示用于评价的影像的病例及病变。
图4为全体内窥镜医师使用ME-NBI及EC-NBI所得的诊断准确度、灵敏度、特异度的比较。
图5为全体内窥镜医师使用ME-NBI及EC-NBI所得的阳性预测率、阴性预测率的比较。
图6表示在胃癌中通过染色法来施行EC的例子。
具体实施方式
报告显示，在大肠癌诊断中，通过使用亚甲蓝、结晶紫的染色法可观察细胞或核的形状，从而可获得类似于过去的细胞诊断的影像，故EC的诊断性能非常高。可是，如上所述，在胃癌中，若与大肠癌同样使用染色法，则由于染色刺激而助长粘液产生，病变不清楚。图6显示作为参考例在胃癌中使用染色法来施行的EC影像。在本例中，在施行前内服链霉蛋白酶，并以结晶紫及亚甲蓝来染色，在染色后再进行链霉蛋白酶散布，并拍照。如图6所示，影像不清楚，无法判别癌部、非癌部。也就是说，无法与大肠癌同样进行染色来检查。为此，本申请的发明人研究了不助长粘液产生的方法且诊断性能高的方法。
如下所示，由多个机构且经验不同的多名医师来诊断内窥镜影像，研究了是否可高精度诊断。如下所述，清楚的影像对于诊断精度很重要，但显然必须去除作为其主因的胃所产生的粘液。本发明涉及获得高诊断精度所需的去除粘液的方法以及用于该方法的医药组合物。
其中，放大内窥镜是指在显示器上可进行放大观察至约100倍的内窥镜，超放大内窥镜(显微内窥镜)是指通过光学放大功能可放大至500倍以上的内窥镜。此外，放大内窥镜、超放大内窥镜皆可优选使用可联合使用窄带成像的内窥镜。首先，对使用内窥镜的诊断精度的研究进行说明。
[研究方法]
自2016年11月至2019年7月为止，从电子病历中提取一名施行医师负责ESD的连续病例中的影像及病例信息，将影像作为评价对象使用。另外，调查分析是经过机关内伦理委员会(IRB)批准后进行，按照赫尔辛基宣言以及之后的修改原则实施。在记录该调查数据的过程中，个人识别信息全部删除，并从每个患者获得病理标本和用于研究目的的影像数据使用的知情同意。
ME-NBI影像为治疗前精密检查时的影像，EC-NBI影像为ESD标记时拍摄的影像。ME-NBI影像、EC-NBI影像均为提取胃癌的端口侧部及邻接的非癌部的影像，ME-NBI影像、EC-NBI影像为同一病例且同一部位的影像。实际拍摄的影像显示于图1。此外，癌部、非癌部是将ESD后病理结果作为金标准(golden standard)，依循胃癌治疗指南(日本胃癌学会编第5版)确认全部病例。
[影像规则]
资格基准
1.ME-NBI影像、EC-NBI影像针对同一病例两者皆拍摄。
2.ME-NBI、EC-NBI皆进行胃癌端口侧部及邻接的非癌部的放大观察。
例外规则
1.ME-NBI或EC-NBI任一方都无法作放大内窥镜观察的例子
2.粘液、血液、光晕等所引起影像不清晰者
全部影像是由一名日本消化器官内窥镜学会指导医师来选定。此外，该影像再由另一名日本消化器官内窥镜学会指导医师来确认是否符合资格基准、例外规则。在使用的内窥镜微方面，ME-NBI为GIF-H260Z、GIF-H290Z、EC-NBI为GIF-Y0002、GIF-H290EC(皆为OLYMPUS Medical Systems)。
[内窥镜手法的流程]
ME-NBI拍摄是在治疗前精密检查时进行，前端安装黑色罩体(MB-46(OlympusMedical Systems)，并将内窥镜插入。在施行普通光观察并以ME-NBI来做范围诊断后，进行癌部、非癌部的放大观察，并进行色素内窥镜观察。
EC-NBI拍摄是在ESD时进行，不安装罩体，并将内窥镜插入。调整EC-NBI以与ME-NBI大致相同倍率做范围诊断，之后做标记，然后进行癌部、非癌部的NBI并用超放大观察。
[判断影像的内窥镜医师及判定方法]
联络掌握到联络方式的日本全国机构的内窥镜医师是否愿意参加使用ME-NBI影像、EC-NBI影像来诊断癌、非癌的研究，将获得参加同意的内窥镜医师作为对象。诊断方法是依循使用日本消化器官内窥镜学会提倡为诊断指南的VS(Vessel Plus Surface：血管及表面结构分型)分型(非专利文献2、11)的ME-NBI的诊断方法进行。VS分型是使用ME-NBI来鉴别癌、非癌的相关分型，分别由血管观察结果(V)、表面结构观察结果(S)构成，在各自的观察结果中，在判定为不规则(irregular)的情况下诊断为癌。本次该分型不只应用于ME-NBI，也应用于EC-NBI，以进行评价。
在诊断前，分配ME-NBI、EC-NBI各自的规则(regular)、不规则(irregular)、缺失(absent)的典型影像(图2)。如上所述，关于EC-NBI并没有影像诊断法的相关报告，故套用ME-NBI的诊断法。诊断的定义是在微血管观察结果或微表面观察结果有任何一者判定为不规则(irregular)的情况下即为癌，其余则为非癌。在解读内容后，针对胃癌、非癌的ME-NBI影像、EC-NBI影像分别诊断是胃癌、非癌、不明之中的哪种。此外，在进行诊断时不会告诉诊断医师ME-NBI与EC-NBI使用同一病例、拍照部位为胃癌端口侧部及邻接的非癌部。进而，收集总计内窥镜施行件数、内窥镜施行年数、有无取得日本消化器官内窥镜学会专业医师、有无在ME-NBI的专门机构中的研修经歴、ME-NBI的施行年数、EC的施行年数作为进行诊断的内窥镜医师的信息。
[评价规则]
评价是基于2015年诊断准确性研究报告标准指南(Standards for theReporting of Diagnostic Accuracy Studies 2015guidelines)来进行，评价ME-NBI影像、EC-NBI影像各自的诊断准确度、灵敏度、特异度。
诊断准确度定义如下。
正确诊断出癌的影像+正确诊断出非癌的影像/全影像
对阳性预测率(PPV)、阴性预测率(NPV)也进行了评价。在此基础上，进行ME-NBI及EC-NBI的诊断性能的比较。此外，报告显示ME-NBI的诊断性能因接受ME-NBI的研修而提升(非专利文献12)，故也根据有无在专门机构研修进行评价。
[统计学事项]
以有无取得日本消化器官内窥镜学会专家医师来区分，总计内窥镜施行件数、内窥镜施行年数、ME-NBI的施行年数，分别小计后，以尽量使两组的N相近的方式来设定截止值，在分成两组后，针对有ME-NBI的研修经历的群体与没有的群体进行Fisher检验。关于诊断性能，全部参数是以中间值及四分位范围来显示95％可信区间，使用曼-惠特尼U检验来比较。比较内窥镜医师的背景、特征，以及比较全部内窥镜医师的ME-NBI与EC-NBI的诊断性能时，将统计上显著性水平设定成p<0.05。在有无研修ME-NBI的组内比较ME-NBI与EC-NBI的诊断性能时，使用Bonferroni法将统计上显著性水平设定成p<0.05/2，针对同一集团来比较两组。全部解析使用JMP version 13.2(SAS(注册商标)Institute、Cary)来进行。
[结果]
总病例数有110个病例、114个病变，但满足资格基准者有102个病例、106个病变(图3)。表1显示患者背景和病变特征。此外，用于诊断的影像有ME-NBI的癌部、非癌部、EC-NBI的癌部、非癌部的各106个影像，总计424个影像。此外，表中括号内显示％，年龄、肿瘤直径分别从左侧起显示中央值、四分位范围、范围。
[表1]
患者背景及病变特征
此外，参加的内窥镜医师有45个机构的61名。内窥镜经验年数有10年以上的内窥镜医师占65.6％，内窥镜施行件数有1万件以上的内窥镜医师占50.8％，取得专业医师者占68.9％，ME-NBI研修者占54.1％、ME-NBI施行经历有5年以上者占34.4％，EC施行经历者占13.1％。
显示参加者全体的ME-NBI和EC-NBI的诊断性能的比较。诊断准确度、灵敏度、特异度的比较显示于图4，阳性预测率(PPV)、阴性预测率(NPV)的比较显示于图5。在全体中，在诊断准确度、灵敏度、NPV方面，EC-NBI显著高于ME-NBI。在参加者全体中，在诊断性能方面，EC-NBI显著高于ME-NBI(图4)。内窥镜检查为筛检，故特别重要的是灵敏度。在该灵敏度中，EC-NBI的82.1％(四分位范围：72.2-89.6、95％CI：78.3-85.9)高于ME-NBI的64.2％(四分位范围：54.3-76.4、95％CI：60.4-69.8)。
此外，在参加者全体中，在阳性预测率、阴性预测率方面，都是EC-NBI显著高于ME-NBI(图5)。特别是在阳性预测率方面，EC-NBI的88.7％(四分位范围：76.8-92.6、95％CI：82.6-90.7)高于ME-NBI的78.5％(四分位范围：72.1-87.0、95％CI：75.4-85.1)。
此外，这里虽然没有显示详细数据，但在将内窥镜医师以有无研修ME-NBI来区分的情况下，在有研修ME-NBI的群体中，EC-NBI在包含灵敏度的诊断性能方面显著高于ME-NBI，即使在没有研修ME-NBI的群体中，如同有研修ME-NBI的群体，EC-NBI在诊断性能方面也显著高于ME-NBI。也就是说，无关乎有无研修，都是EC-NBI影像的诊断性能较高。可以认为其理由如图1所示，EC-NBI比起ME-NBI可以更高倍率来观察，从而能够更详细地观察癌所引起的构造、血管的变化，故可高精度诊断。但是，如下所述，将使用本发明的观察对象部位组织表面清净化及确保透明度很重要。
阐明本次EC-NBI的诊断性能，显示在全部内窥镜医师中，EC-NBI影像在癌、非癌的诊断性能方面高于ME-NBI影像。此外，显示在没有接受ME-NBI研修的内窥镜医师中，也是EC-NBI影像的诊断性能较高。此研究结果有可能改变以ME-NBI来进行诊断的现行胃癌诊断体系，有助于提升胃癌诊断性能，可认为使用EC-NBI来诊断胃癌有益于日常诊疗。此外，在本研究中，与使用染色法的EC的既有报告不同，ME-NBI、EC-NBI都没有粘液所引起的不清楚的影像，而可精密观察。EC之中的染色法需要染色所需的时间，且有粘液产生的缺点。可回避该缺点即为EC-NBI的优点。此外，由本结果可知，使用ME-NBI的诊断方法可应用于使用EC-NBI的诊断。因此，提示在日常诊疗中，相比于使用ME-NBI影像，使用EC-NBI影像来诊断对于癌、非癌的诊断更实用。
本次评价所使用的大多数ME-NBI、EC-NBI中获得了高评价的清楚影像。在分析了获得清楚影像的主要原因后，明确了与链霉蛋白酶的给药有关。在本发明的发明人的机构中，在进行上消化道内窥镜检查时，为了溶解去除胃内粘液，在检查15～30分钟前将链霉蛋白酶20,000单位连同碳酸氢钠1g溶于约50～80mL的水，进行口服给药。链霉蛋白酶使用链霉蛋白酶MS(科研制药股份有限公司制)。在作为对象的病例中也同样进行给药。此外，没有观察到可认为因给药引起的并发症。此外，虽然这里是使用链霉蛋白酶，但当然也可使用将具备与链霉蛋白酶相同粘液去除效果的蛋白质分解酶作为有效成分的医药组合物。
有报告显示链霉蛋白酶的给药在通常内窥镜、色素内窥镜中的实用性。可是，在普通内窥镜、色素内窥镜中未必会给药。反之，如下所示，在ME-NBI、EC-NBI中，为了获得高诊断性能，可认为在检查前必须进行链霉蛋白酶给药。此外，根据需要进行链霉蛋白酶的镜视下局部给药对于提高诊断性能也很重要。此外，没有可认为由链霉蛋白酶给药引起的并发症，故不只在临床实践中使用ME-NBI、EC-NBI来检查、治疗时使用链霉蛋白酶，在普通内窥镜、色素内窥镜中也优选使用链霉蛋白酶。
链霉蛋白酶的给药方法在通常内窥镜、色素内窥镜中是进行胃内全体筛检，故必须去除胃内全体粘液。因此，优选通过内服溶于约50～80ml的水的链霉蛋白酶，将链霉蛋白酶遍布胃内给药。另一方面，在ME-NBI或EC-NBI的情况下，虽然去除胃内全体粘液也很重要，但其主要目的是观察病变。因此，必须去除病变上或病变的边界部的粘液，也必须更精准地给药链霉蛋白酶。在镜视下必须给药的情况下，通过充填有链霉蛋白酶的注射器来从内窥镜钳子孔给药，或者，从钳子孔插入散布管，定位于病变正上方，通过散布管来追加给药链霉蛋白酶。在某些情形下，追加给药的链霉蛋白酶浓度可使用比口服给药的链霉蛋白酶更高浓度的制剂。具体而言，通过将链霉蛋白酶20,000单位作为约2～60mL的水溶液来使用，可快速去除粘液。
为了在日常的内窥镜检查中可方便进行链霉蛋白酶给药，将内窥镜检查所需的链霉蛋白酶、碳酸氢钠或碱性离子水做成试剂盒，再将追加给药用的链霉蛋白酶提供成可实时溶解的形态，可提高实务上的便利性。如上所述，在某些情形下，在放大内窥镜、超放大内窥镜观察中，可进行镜视下局部给药，故优选将比用于口服给药的链霉蛋白酶更高浓度的制剂以可实时溶解的形态提供。这种形态是将链霉蛋白酶、使溶液变成碱性所需的碳酸氢钠及水、或链霉蛋白酶及碱性离子水以多室装置的形态提供，由于可实时溶解的便利性而优选。多室装置例如也可将各构成成分预先充填于多室注射器，或可将双室注射器的一室充填链霉蛋白酶及以水溶解的碳酸氢钠，另一室充填水或碱性离子水。
放大内窥镜、超放大内窥镜与过去的内窥镜诊断相比，可进行质的不同的诊断，为治疗法带来变化。在放大内窥镜、超放大内窥镜中，为了进行高精度诊断，需要使用质量良好的影像来观察。胃与大肠或食道不同，若进行色素染色，则影像不清楚，无法进行正确诊断，但通过以链霉蛋白酶等蛋白质分解酶来去除胃所产生的粘液，将观察对象部位表面清净化，则不必进行染色即可进行高精度诊断。此外，在以AI来进行影像诊断时，若使用的影像不鲜明，则无法用于判断，故需要本发明的诊断精度提升用组合物。
Claims (11)
1.一种诊断精度提升用组合物，其特征在于：
其用于提升胃内窥镜的诊断精度，以用于放大内窥镜检查或超放大内窥镜检查的蛋白质分解酶作为有效成分。
2.如权利要求1所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：
所述蛋白质分解酶为链霉蛋白酶。
3.如权利要求1或2所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：
其以在放大内窥镜检查或超放大内窥镜检查之前预先给药的方式使用。
4.如权利要求1～3中任一项所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：其以在放大内窥镜检查或超放大内窥镜检查之前预先给药的方式使用，并且以追加给药的方式使用。
5.如权利要求3或4所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：
所述预先给药的诊断精度提升用组合物是将链霉蛋白酶20,000单位连同碳酸氢钠1g溶于50～80mL的水而得到的口服给药用溶液，或者是将链霉蛋白酶20,000单位溶于50～80mL的碱性离子水而得到的口服给药用溶液。
6.如权利要求4所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：
所述追加给药的诊断精度提升用组合物是将链霉蛋白酶20,000单位连同碳酸氢钠1g溶于2～60mL的水而得到的链霉蛋白酶溶液，或者是将链霉蛋白酶20,000单位溶于2～60mL的碱性离子水而得到的链霉蛋白酶溶液。
7.如权利要求4或6所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：
所述追加给药的诊断精度提升用组合物作为双室预充式注射器提供，使用时溶解，该双室预充式注射器是一室填充有链霉蛋白酶和碳酸氢钠，另一室填充有水的双室预充式注射器，或者是一室填充有链霉蛋白酶，另一室填充有碱性离子水的双室预充式注射器。
8.如权利要求4、6或7中任一项所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：所述追加给药为镜视下局部给药。
9.如权利要求1～8中任一项所述的诊断精度提升用组合物，其特征在于：所述放大内窥镜或超放大内窥镜为窄带成像结合内窥镜。
10.一种粘膜观察试剂盒，其特征在于：
其含有用于内窥镜检查的链霉蛋白酶、碳酸氢钠和/或碱性离子水。
11.如权利要求10所述的追加给药用粘膜观察试剂盒，其特征在于：
所述试剂盒是双室预充式注射器的形态，该双室预充式注射器是一室填充有链霉蛋白酶和碳酸氢钠，另一室填充有水的双室预充式注射器，或者是一室填充有链霉蛋白酶，另一室填充有碱性离子水的双室预充式注射器，
以使链霉蛋白酶的浓度为333单位/ml以上、10,000单位/ml以下的方式充填链霉蛋白酶和水、或碱性离子水。
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