CN116196429A - 果胶-没食子酸共聚物及酶触发型粘附水凝胶的制备方法与应用 - Google Patents

果胶-没食子酸共聚物及酶触发型粘附水凝胶的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种果胶‑没食子酸共聚物及酶触发型粘附水凝胶的制备方法与应用。首先考察了五种多酚类成分包括没食子酸、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、鞣花酸、原花青素的抗氧化作用及对于葡聚糖硫酸钠所致结肠炎的治疗作用。通过用没食子酸修饰果胶得到一种新型高分子化合物，并通过肠道酶激发原理制备得肠道靶向黏附纳米水凝胶。本发明制备的水凝胶具有较好的抑菌性能、抗氧化性能以及酶触发性，对于金黄色葡萄球菌具有较好的抑制作用；且所述水凝胶具有规则的三维网状结构，较好的粘附性，可靶向形成粘附水凝胶，可有效缓解溃疡性结肠炎。

Description

果胶-没食子酸共聚物及酶触发型粘附水凝胶的制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，更具体的说是涉及一种果胶-没食子酸共聚物及其在制备酶触发型水凝胶和治疗溃疡性结肠炎中的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎是一种常见的非特异性炎症性肠病，其特征是直肠和结肠内壁的慢性炎症和溃疡。发病特点是肠粘膜层损伤，导致肠道动力丧失，从而引起血性和粘液性腹泻，导致肠道pH值、肠道体积、肠道微生物区系和粘膜完整性的变化。发病机制与严重的炎症、结肠屏障的受损、氧化应激的增加和肠道微生物群的失调有关。
常见的治疗策略包括使用氨基水杨酸酯、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物制品等。然而，常规的治疗策略因具有抗炎非特异性，耐药性，严重的不良反应和副作用使其应用受到限制。口服给药具有方便、安全、直接作用于局部粘膜的特点，是治疗慢性胃肠道疾病的一种较好的给药方法。然而，腹泻引起的药物快速清除、消化液中药物的大量降解以及全身暴露和吸收降低了药物的生物利用度，而增加频率和剂量以维持治疗效果会导致副作用增强。因此，生物黏附给药系统因其具有能够提高局部治疗活性，增加药物在给药部位的滞留时间，增加药物全身利用度的特点是一种有巨大潜力的给药方式，其中水凝胶因其高载药率，较好的黏附特性是一种理想的剂型。
综上，如何提供一种具有更好粘附性、更长滞留时间和局部给药到炎症组织的靶向给药系统是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种果胶-没食子酸共聚物及其酶触发型粘附水凝胶制备方法与应用。
需要说明的是，本发明旨在使用没食子酸修饰果胶发明一种具有靶向性、酶触发性、黏附性强、生物相容性好，同时具有抗氧化性和抗菌性能从而更好地用来包载药物治疗溃疡性结肠炎的水凝胶。
本发明制备的水凝胶具有较好的抗氧化性能和抑菌性能，良好的黏附性能和靶向性，可使药物在病变部位缓慢释放，延长作用时间，为溃疡性结肠炎的保护及修复提供了一种新的方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种果胶-没食子酸共聚物的制备方法，所述方法具体包括如下步骤：
1)将果胶溶于磷酸二氢钠溶液搅拌、溶解，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和乙二胺溶液，搅拌反应得到反应液A；
2)将反应液A使用分子截留量3500的透析袋透析，得溶液B；随后加入磷酸二氢钠溶液，混匀得溶液C；
3)在溶液C中加入催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，混匀得溶液D；
4)将没食子酸溶于无水乙醇中，之后加入磷酸二氢钠溶液，之后加入到溶液D中搅拌反应，得溶液E；
5)将溶液E使用分子截留量3500的透析袋透析，得溶液F；随后将溶液E冻干，即得所述果胶-没食子酸共聚物。
需要说明的是，果胶是一种植物多糖，具有凝胶特性，能被结肠菌群产生的果胶酶特异性降解产生多种短链脂肪酸，调节炎症因子；
没食子酸为多酚类化合物，含有多个酚类基团，通过疏水相互作用和氢键与蛋白质结合，表现出较强的黏附性，且具有抗氧化性，能够清除自由基；并通过五种多酚类成分包括没食子酸、单宁酸、EGCG、鞣花酸、原花青素的抗氧化作用及对于葡聚糖硫酸钠所致结肠炎治疗作用的考察，进一步验证没食子酸具有较好的抗氧化性以及对溃疡性结肠炎的缓解作用。
可选地，步骤1)中，所述果胶与磷酸二氢钠溶液的质量体积比为25:1mg/mL，所述果胶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和乙二胺的质量体积比为25:37.5:4.35；且，
所述磷酸二氢钠溶液的浓度为0.1M，pH值为4.7-5.5，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和乙二胺溶液后，用5MHCl调节溶液pH，使反应液的pH始终保持为4.7-5.5，及搅拌反应时间为12～14h。
可选地，步骤3)中，所述果胶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为25:56:33.2。
可选地，步骤4)中，所述没食子酸、无水乙醇和磷酸二氢钠溶液的质量体积比为50:1.25:1.25mg/mL/mL，所述没食子酸与果胶的质量比为2:1；且，
所述磷酸二氢钠溶液的浓度为0.1M，pH值为4.7-5.5，没食子酸溶液用1MNaOH调节pH为4.7-5.5，加入溶液D中用pH计检测，并用1MNaOH或1MHCl调节确保反应液的pH始终保持为4.7-5.5，及搅拌反应时间为12～14h。
可选地，步骤5)中的具体操作如下：
将溶液E置于分子截留量3500的透析袋中透析，透析介质为pH值4.7-5.5的磷酸盐缓冲液，每3-4h更换一次透析液，用1M氢氧化钠溶液检测透析介质至不变色后改用pH值5的去离子水透析2-4h，即得溶液F。
本发明还请求保护利用上述方法制备的果胶-没食子酸共聚物在制备酶触发型粘附水凝胶中的应用。
所取得的有益效果：本发明用没食子酸对果胶进行修饰，得到一种新型的高分子化合物。该化合物具有强黏附作用及优异的抗氧化性、酶触发性和靶向性。
上述的果胶-没食子酸共聚物制备的水凝胶，利用过氧化氢和过氧化氢酶交联而成。
进一步的，制备方法如下：
将果胶-没食子酸共聚物溶解于Tris缓冲液，加入没食子酸，交联剂过氧化氢和过氧化氢酶，静置即可。
且，在空白水凝胶中载入主要药效成分小檗碱纳米粒，能够应用于炎症性肠病的治疗。
将果胶-没食子酸共聚物以及小檗碱-没食子酸纳米粒溶解于Tris缓冲液，加入没食子酸，交联剂过氧化氢和过氧化氢酶，静置即可。
需要说明的是，小檗碱能够调节肠道菌群，修复肠粘膜屏障，调节免疫细胞，增加短链脂肪酸，以小檗碱作为主药将其制成酶触发性水凝胶，有助于溃疡性结肠炎的治疗。
进一步的，果胶-没食子酸共聚物的浓度为40mg/mL；
Tris缓冲液的pH为9.1-9.3；
没食子酸的浓度为20mg/mL，与果胶-没食子酸共聚物的质量比为1：32；
过氧化氢的用量为8μL3％过氧化氢溶液/mL，过氧化氢酶的用量为16-40U/mL。
进一步的，所述小檗碱-没食子酸纳米粒的制备方法为：将没食子酸溶于Tris缓冲液中，超声溶解后，置于磁力搅拌器搅拌，使溶液完全变为墨绿色；将小檗碱溶于Tris缓冲液中，超声溶解后，逐滴滴入没食子酸溶液中，搅拌反应，冻干，冻干后用水复溶，置于透析袋中透析，透析完成后再次冻干，得小檗碱-没食子酸纳米粒。
更进一步的，所述Tris缓冲液的pH为9.1，没食子酸的浓度为1mg/mL，小檗碱的浓度为0.2mg/mL，没食子酸与小檗碱的质量比为1：1，搅拌反应的转速为300-350rpm，反应时间为4h，透析用透析袋分子截流量为300，透析时间为6-8h。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供的一种果胶-没食子酸共聚物及酶触发型粘附水凝胶的制备方法与应用，具有如下优异效果：
本发明通过用没食子酸修饰果胶得到了一种新型高分子化合物，通过酶激发原理制备得纳米水凝胶。本发明制备的水凝胶具有较好的抑菌性能、抗氧化性能以及酶触发性，对于金黄色葡萄球菌具有较好的抑制作用；且所述水凝胶具有规则的三维网状结构，较好的粘附性，可靶向形成粘附水凝胶，可有效缓解溃疡性结肠炎。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中经多酚类化合物治疗后小鼠的体重变化率。
图2为本发明实施例1中经多酚类化合物治疗后小鼠的疾病活动度指数(DAI)评分变化。
图3为本发明实施例1中经多酚类化合物治疗后小鼠的结肠长度比较。
图4为本发明实施例1中经多酚类化合物治疗后小鼠的炎症因子IL-6水平变化。
图5为本发明实施例1中经多酚类化合物治疗后小鼠的炎症因子IL-10水平变化。
图6为本发明实施例1中经多酚类化合物治疗后小鼠的结肠结构病理变化。
图7为本发明实施例2中小檗碱-没食子酸纳米粒的粒径图。
图8为本发明实施例2中没食子酸的透射电镜图。
图9为本发明实施例2中小檗碱的透射电镜图。
图10为本发明实施例2中小檗碱-没食子酸纳米粒的透射电镜图。
图11为本发明实施例3中果胶、没食子酸以及修饰后的果胶-没食子酸共聚物的紫外扫描结果。
图12为本发明实施例3中果胶、没食子酸以及修饰后的果胶-没食子酸共聚物的红外表征结果。
图13为本发明实施例3中果胶、没食子酸以及修饰后的果胶-没食子酸共聚物的核磁表征结果。
图14为本发明实施例4中空白水凝胶的扫描电镜图。
图15为本发明实施例5中空白水凝胶的应变扫描测试结果。
图16为本发明实施例5中空白水凝胶应变回调至1％时的应变扫描测试结果。
图17为本发明实施例5中空白水凝胶的剪切速率-粘度曲线。
图18为本发明实施例6中果胶和修饰后的果胶-没食子酸共聚物的DPPH清除率结果。
图19为本发明实施例6中果胶和修饰后的果胶-没食子酸共聚物的总抗氧化能力测定结果。
图20为本发明实施例7中果胶和修饰后的果胶-没食子酸共聚物的体外黏附结果。
图21为本发明实施例8中空白水凝胶和载药水凝胶的抑菌活性评价结果。
图22为本发明实施例9中24h时凝胶的体内分布评价结果。
图23为本发明实施例9中36h时凝胶的体内分布评价结果。
图24为本发明实施例10中造模及治疗期间的体重变化率。
图25为本发明实施例10中造模及治疗期间的疾病活动指数(DAI)指数变化。
图26为本发明实施例10中经治疗后的结肠长度比较。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
下面，将结合具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
在本实施例中，评价五种多酚类化合物对小鼠溃疡性结肠炎的缓解作用。
将C57BL/6雄性小鼠(9-10周龄)随机分为对照组(空白组，n＝6)和DSS组(n＝36)。对照组给予正常水，DSS组给予3％DSS溶液(w/v)诱导急性溃疡性结肠炎。造模7天后，将DSS组小鼠分为模型组和没食子酸组(GA)、EGCG组、单宁酸组(TA)、原花青素组(PC)和鞣花酸组(EA)，每组小鼠数量相等。对照组和模型组每天早晨给予正常灌胃水，用药组给予多酚类化合物溶液，剂量为100mg/kg，持续6d。治疗期间，均将DSS溶液换为正常饮用水。在整个实验过程中，每天记录小鼠的体重。评估疾病活动度指数(DAI)，通过结合体重减轻，粪便腹泻和粪便中血液范围的评分来评估结肠炎的严重程度。在治疗结束后，将小鼠处死解剖，取血清进行炎症因子测定，取结肠组织拍照后4％多聚甲醛固定，进行H&E染色，免疫组化染色。
结果如图1-6所示，如图1所示，给药后各组小鼠体重均不同程度增加，EGCG组、PC组、EA组和GA组增重均显著高于模型组；如图2所示，EGCG组、PC组、EA组和GA组的DAI得分显著低于模型组；如图3所示，GA、EGCG、EA、TA缓解了溃疡性结肠炎所致的结肠缩短；如图4-5所示，使用酶联免疫吸附测定法测量血清中IL-6和IL-10的水平，结果表明GA，EA，PC显著降低了IL-6的水平和EGCG，PC，EA增加了IL-10的水平；如图6所示，结肠病理切片染色结果表明，模型组观察到隐窝结构变形和增生、粘膜上皮细胞变性/坏死和大量炎症细胞浸润。在治疗组中，上皮细胞为轻度变性/坏死，以及少量炎症细胞。其中EGCG组、GA组和TA组与健康对照组非常接近。以上结果表明，多酚类化合物可有效缓解小鼠溃疡性结肠炎。
实施例2
本实施例中通过如下步骤制备水凝胶
步骤一：新型高分子化合物的制备
1)将125mg果胶溶于5mLpH50.1M磷酸二氢钠溶液，搅拌使其溶解，加入187.5mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和21.75μL乙二胺溶液，调节反应液pH为5，搅拌反应12h得到反应液A。
2)将反应液A使用分子截留量3500的透析袋透析，透析介质为pH5的蒸馏水，得溶液B；
3)在溶液B中加入20mL0.1MpH5磷酸二氢钠溶液，混匀得溶液C；
4)在溶液C中加入280mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和166mgN-羟基琥珀酰亚胺，混匀得溶液D；
5)将没食子酸溶于无水乙醇中，之后加入0.1MpH5磷酸二氢钠溶液，没食子酸、无水乙醇和磷酸二氢钠溶液的质量体积比为250:6.25:6.25mg/mL/mL，调节pH值为5，之后加入到溶液D中搅拌反应，果胶和没食子酸的质量比为125:250，得溶液E；
6)将溶液D使用分子截留量3500的透析袋透析，得溶液F；
7)将溶液F冻干即得果胶-没食子酸共聚物(Pectin-GA)。
步骤二：空白水凝胶的制备
将步骤一所得果胶-没食子酸共聚物溶解于Tris缓冲液，加入没食子酸，交联剂过氧化氢和过氧化氢酶，静置即可；
步骤三：载药水凝胶的制备
将小檗碱-没食子酸纳米粒溶解于Tris缓冲液后，将步骤一所得果胶-没食子酸共聚物溶解混匀，加入没食子酸，交联剂过氧化氢和过氧化氢酶，静置即可。
其中，小檗碱-没食子酸纳米粒的制备方法为：将1mg没食子酸溶于1mLTris缓冲液中，超声溶解后，置于磁力搅拌器搅拌，将1mg小檗碱溶于5mLTris缓冲液中，超声溶解后，逐滴滴入没食子酸溶液中，搅拌反应，冻干，冻干后用水复溶，置于透析袋中透析，透析完成后再次冻干，得小檗碱-没食子酸纳米粒。
结果为纳米粒径为193.4±9.189nm，PDI为0.38±0.036，如图7所示；且小檗碱、没食子酸和纳米粒透射电镜图如图8-10所示，结果显示，没食子酸和小檗碱形态为针状晶体，所制得纳米粒为球状。
实施例3
在本实施例中，对实施例2步骤一所得的果胶-没食子酸共聚物进行结构鉴定，包括红外表征、紫外表征以及核磁表征，方法及结果如下：
1.紫外表征：
将果胶、没食子酸以及修饰后的果胶-没食子酸共聚物分别溶于水中，其中果胶溶液与修饰后的果胶-没食子酸共聚物溶液浓度相同，用紫外分光光度计在200-800nm范围内进行全波长扫描，结果显示没食子酸在约280nm处有吸收，果胶在该范围内没有吸收，而修饰后的果胶-没食子酸共聚物在280nm处有吸收，表明没食子酸已通过羧基与胺基的反应成功结合在果胶分子上，结果如图10所示。
2.红外表征：
红外光谱波数范围是400-4000cm-1，光谱仪分辨率4cm-1，信躁比是50000:1，扫描32次。通过红外表征结果显示，修饰后的果胶-没食子酸共聚物的FTIR光谱显示了3400cm-1,1670cm-1,1550cm-1和1250cm-1的特征吸收带；1670cm-1，1550cm-1和1250cm-1的吸收带分别为酰胺I带、酰胺II带和酰胺Ⅲ带，表明果胶修饰上的胺基经过反应与没食子酸的羧基成功结合形成了酰胺基，结果如图11所示。
3.核磁表征：
通过核磁表征结果显示，修饰后的果胶-没食子酸聚合物在化学位移7ppm处具有苯酚氢的特征吸收，由于果胶上并无苯酚结构，无此特征峰，故可推测其特征吸收来源于修饰在果胶上的没食子酸。结果如图13所示。
通过以上结果可表明，通过胺基与羧基的反应，没食子酸成功修饰果胶得到了一种新的高分子化合物：果胶-没食子酸共聚物。
实施例4
在本实施例中，对实施例2步骤二所得水凝胶的形态结构进行表征。
将实施例2步骤二所得水凝胶放入液氮中迅速冷冻后，将其冻干，冻干约48h后将其横切为厚度约2mm的薄片后置于扫描电镜中进行观察。结果如图14所示，显示水凝胶结构为均匀的三维网状结构。
实施例5
在本实施例中，对实施例2步骤二所得空白水凝胶进行流变学性质考察。
利用流变仪对空白水凝胶进行应变扫描测试，结果如图15所示。在一定的应变范围内，空白水凝胶的储能模量G′保持不变，表明形成的空白水凝胶可以承受较大的变形而保持完整的三维网络结构，储能模量曲线与损耗模量曲线在50％左右相交，表明空白水凝胶处于固体和流体之间的临界点，当应变超过临界应变时，空白水凝胶的G’显著降低，低于G”，显示空白水凝胶网络崩溃。随后，当将施加的应变回调至1％时，如图16所示，空白水凝胶的G′和G″均迅速恢复至初始状态，表明空白水凝胶具有自愈合能力。如图17所示，通过测定空白水凝胶剪切速率-粘度曲线，结果显示空白水凝胶具有剪切变稀的特性，提示空白水凝胶具有可注射性。
实施例6
在本实施例中，对实施例2步骤一所得果胶-没食子酸共聚物的抗氧化性能进行评价。
1.DPPH·清除率
配制系列浓度(0.2mg/mL-2mg/mL)的果胶溶液和修饰后的果胶-没食子酸共聚物溶液作为样品液，溶剂为pH＝5的PBS缓冲液。将0.006gDPPH·粉末溶于50mL无水乙醇中得DPPH·醇溶液，避光保存。
设置分组如下：
样品组：100μL样品液+DPPH·醇溶液100μL；
空白组：100μL样品液+无水乙醇100μL；
对照组：100μLDPPH·醇溶液+水100μL。
加入96孔中，室温避光孵育30min，使用酶标仪在517nm处测定吸光度。DPPH·清除率计算公式如下：
(1-(Asample-Ablank)/Acontrol)×100％；其中，
Asample代表样品组的吸光度，Ablank代表空白组的吸光度，Acontrol代表对照组的吸光度。
结果如图18所示，果胶未显示出DPPH·自由基清除作用，而修饰后的果胶-没食子酸共聚物对于DPPH·的清除率较高，显著优于果胶，即使再较低浓度液显示出一定的DPPH·自由基清除作用，表明修饰后的果胶-没食子酸共聚物其自由基清除能力明显提高。
2.总抗氧化能力
配制系列浓度(0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL)的果胶溶液和果胶-没食子酸共聚物溶液，溶剂为pH＝5的PBS缓冲液。使用总抗氧化能力(FRAP)测定试剂盒进行测定。
结果如图19所示，在相同浓度下，修饰后的果胶-没食子酸共聚物的总抗氧化能力显著优于果胶，且有随浓度增加总抗氧化能力增强的趋势。
实施例7
在本实施例中，对实施例2步骤二所得水凝胶的体外黏附性进行表征。
取出存放于-80℃冰箱的肠组织，剪下约2cm长的肠组织，清洗干净后纵切平铺于载玻片上，用胶水进行固定。实验组：将10mgpectin-GA材料溶于0.25mL的Tris缓冲液中，加入15.625μL20mg/mL的GA溶液，混匀后加入3％浓度H2O2溶液，混匀，用注射器取出100μL注射于平铺的肠组织上，静置30min，将载玻片倾斜45°固定，用蠕动泵泵水进行冲洗，转速为100rpm。对照组：将样品换为40mg/mL的果胶，并加入适量罗丹明进行染色。
结果如图20所示，对照组均在12min以内即被水冲下，实验组可黏附于肠组织，约在8h左右被冲下。
实施例8
在本实施例中，对实施例2中所得空白水凝胶和载药水凝胶抑菌活性进行评价。
培养金黄色葡萄球菌至对数期，将菌悬液稀释至4×106CFU/mL，取100μL稀释后的菌悬液到6cm琼脂平板上，涂布均匀，在平板中间打孔，将果胶溶液、实施例1制备的空白水凝胶、实施例1制备的载药水凝胶、实施例1制备的没食子酸-小檗碱纳米粒溶液注入孔内，每个重复三块平板，37℃培养24h，观察结果，计算抑菌圈直径。
结果如图21所示，在该实验条件下，果胶未表现出明显的抑菌效果，而空白水凝胶、载药水凝胶以及没食子酸-小檗碱均具有明显抑菌效果，空白水凝胶(Pectin-GA)抑菌圈大小为1.43±0.04cm，小檗碱-没食子酸(GB)纳米粒抑菌圈大小为1.67±0.45cm，载药水凝胶组(Gel)大小为2.76±0.10mm；且载药水凝胶的抑菌效果明显优于空白水凝胶，载药水凝胶的抑菌效果亦优于单独的没食子酸-小檗碱纳米粒。表明本发明中果胶经修饰所得果胶-没食子酸共聚物制得的水凝胶抑菌作用优于果胶，且药物以本发明水凝胶包载后，其抑菌作用能得到更好地发挥。
实施例9
在本实施例中，对实施例2中所得水凝胶的体内分布进行评价。
将C57BL/6雄性小鼠(7周龄)分为3组(每组3只小鼠)，分为DIR组、果胶-没食子酸(pectin-GA)组、果胶(pectin)组。将小鼠腹部毛发剔除，其中pectin-GA组和pectin分别给予pectin-GA溶液和pectin溶液，所含pectin-GA和pectin质量为8mg，溶液中加入相同量的DIR溶液其中pectin-GA溶液中加入成胶比例的没食子酸溶液、H2O2以及H2O2酶溶液。DIR组给予含有相同量DIR的水溶液。给药结束后，使用活体成像仪在特定时间点(0h,1h,2h,4h,6h,8h,12h,24h)进行荧光成像拍照，36h后脱颈处死解剖对小鼠的胃肠道及逆行荧光成像拍照。
结果如图22-23所示，在0-24h内，pectin组和pectin-GA组的荧光强度强于DIR组，36h解剖结果可看出pectin-GA组的荧光强度最强。表明本发明中果胶经修饰所得果胶-没食子酸共聚物制得的水凝胶可延长在体内的滞留时间。
实施例10
在本实施例中，评价本发明中的纳米水凝胶对小鼠溃疡性结肠炎的缓解作用。
将C57BL/6雄性小鼠分为8组(每组6只小鼠)，即健康对照组(Control)、模型组(Model)、果胶组(Pectin)、空白凝胶组(Pectin-GA)、小檗碱组(Ber)、小檗碱-没食子酸纳米粒组(GB)、纳米凝胶组(Gel)、5-氨基水杨酸阳性对照组(5-ASA)。通过将饮用水替换为葡聚糖硫酸钠(DSS)溶液连续5天来诱导UC小鼠模型，前两天饮用4％(w/v)DSS溶液，后三天饮用2％(w/v)DSS溶液。治疗组小鼠从第6天开始每天用Pectin、Pectin-GA、Ber、GB、Gel、5-ASA进行灌胃治疗，持续6天。模型和对照组的小鼠每天用相同剂量的水进行灌胃。治疗期间，均将DSS溶液换为正常饮用水。在整个实验过程中，每天记录小鼠的体重。评估DAI，通过结合体重减轻，粪便腹泻和粪便中血液范围的评分来评估结肠炎的严重程度。在治疗结束后，将小鼠处死解剖，取血清进行炎症因子测定，取脾进行称重，取结肠组织拍照后4％多聚甲醛固定，进行H&E染色，免疫组化染色以及免疫荧光染色，剩余结肠组织液氮速冻用于测定抗氧化指标。
结果如图24所示，造模小鼠体重会减轻，停止造模后各组小鼠体重均不同程度增加，其中Gel组、5-ASA组增重均显著高于模型组；如图25所示，Gel组的DAI得分与空白组无明显差异，其余各组均高于空白组；如图26所示，5-ASA和Gel缓解了溃疡性结肠炎所致的结肠缩短，Gel效果优于5-ASA；以上结果说明本发明纳米水凝胶可以有效缓解结肠炎。
此外，为了进一步验证说明上述工艺参数对应产生的技术/影响效果，发明人还进一步了下述测试实验：
一、成胶测试，并筛选了一系列影响因素：
(1)溶剂pH：pH8.5，8.7，8.9，9.1，9.3的Tris溶液，其中使用pH8.9，9.1，9.3的Tris溶液可形成凝胶，但pH8.9的溶液中成胶较慢，考虑到生物相容性问题，pH9.1的Tris溶液为最佳溶剂pH。
(2)交联剂：测试加入不同质量比的没食子酸与不同体积比的3％H2O2、H2O2酶溶液后的成胶情况，具体如下：
不同质量比的没食子酸：在40mg/mL的材料溶液中，分别加入质量比为1:0，4:1，8:1，16:1，32：1，64：1的没食子酸，再加入相同比例3％H2O2、H2O2酶溶液。
不同体积比的3％H2O2溶液：其余条件相同，H2O2溶液的比例改为1/100，1/200，1/400。
结果：当加入没食子酸质量比为32：1，H2O2溶液的比例为1/200时，其成胶速度最快，成胶时间在2小时内，且形成的凝胶结构较稳固。
二、小檗碱-没食子酸纳米粒的制备工艺，并筛选出系列制备工艺参数：
(1)小檗碱与没食子酸的质量比：
没食子酸与小檗碱质量比为4：1，2：1，1：1，1：2时所制得纳米粒的粒径、形态及对成胶的影响。
纳米粒制备搅拌时间：相同条件下不同搅拌时间(1h,2h,4h)所制得纳米粒的粒径。
结果：质量比为4：1，搅拌时间为1h时的粒径为647.8±231.8nm，PDI为0.973±0.046；质量比为2：1，搅拌时间为1h时的粒径为551.5±90.46nm，PDI为0.967±0.057；质量比为1：1，搅拌时间为1h时的粒径为508.4±77.14nm，PDI为0.506±0.115；质量比为1：2，搅拌时间为1h时的粒径为513±362nm，PDI为0.502±0.131；质量比为4：1，搅拌时间为2h时的粒径为840.5±206.6nm，PDI为0.752±0.217；质量比为2：1，搅拌时间为2h时的粒径为660.3±143.9nm，PDI为0.565±0.074；质量比为1：1，搅拌时间为2h时的粒径为327.1±31.52nm，PDI为0.542±0.1；质量比为1：2，搅拌时间为2h时的粒径为636.2±322.4nm，PDI为0.675±0.271；质量比为4：1，搅拌时间为4h时的粒径为471.2±17.64nm，PDI为0.613±0.037；质量比为2：1，搅拌时间为4h时的粒径为400.9±136.9nm，PDI为0.597±0.075；质量比为1：1，搅拌时间为4h时的粒径为156.3±27.04nm，PDI为0.429±0.027；质量比为1：2，搅拌时间为4h时的粒径为313.8±28.6nm，PDI为0.57±0.078。
最后的制备工艺为没食子酸与小檗碱质量比1：1，搅拌时间为4h。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种果胶-没食子酸共聚物的制备方法，其特征在于，所述共聚物是用没食子酸修饰果胶得到；且，
所述方法具体包括如下步骤：
1)将果胶溶于磷酸二氢钠溶液，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和乙二胺溶液反应得到反应液A；
2)将反应液A使用分子截留量3500的透析袋透析，得溶液B；并在所述溶液B中加入磷酸二氢钠溶液，混匀得溶液C；
3)在溶液C中加入催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，混匀得溶液D；
4)将没食子酸溶于无水乙醇中，并加入磷酸二氢钠溶液混匀得到反应液；将所述反应液加入到溶液D中搅拌反应，得溶液E；
5)将溶液E使用分子截留量3500的透析袋透析，得溶液F；然后将所述溶液F冻干，即得所述果胶-没食子酸共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种果胶-没食子酸共聚物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述果胶与磷酸二氢钠溶液的质量体积比为25:1mg/mL，所述果胶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和乙二胺的质量体积比为25:37.5:4.35；且，
所述磷酸二氢钠溶液的浓度为0.1M，pH值为4.7-5.5，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和乙二胺溶液后，用5M HCl调节溶液pH，使反应液的pH始终保持为4.7-5.5，及搅拌反应时间为12～14h。
3.根据权利要求1所述的一种果胶-没食子酸共聚物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，果胶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)酰胺二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为25:56:33.2。
4.根据权利要求1所述的一种果胶-没食子酸共聚物的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述没食子酸、无水乙醇和磷酸二氢钠溶液的质量体积比为50:1.25:1.25mg/mL/mL，所述没食子酸与果胶的质量比为2:1；且，
所述磷酸二氢钠溶液的浓度为0.1M，pH值为4.7-5.5，没食子酸溶液用1M NaOH调节pH为4.7-5.5，加入溶液D中用pH计检测，并用1M NaOH或1M HCl调节确保反应液的pH始终保持为4.7-5.5，及搅拌反应时间为12～14h。
5.根据权利要求1所述的一种果胶-没食子酸共聚物的制备方法，其特征在于，步骤5)中的具体操作如下：
将溶液E置于分子截留量3500的透析袋中透析，透析介质为pH值4.7-5.5的磷酸盐缓冲液，每3-4h更换一次透析液，用1M氢氧化钠溶液检测透析介质至不变色后改用pH值5的去离子水透析2-4h，即得溶液F。
6.一种如权利要求1所述方法制备的果胶-没食子酸共聚物在制备酶触发型粘附水凝胶中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，利用过氧化氢和过氧化氢酶交联制备水凝胶，具体的制备如下：
将所述果胶-没食子酸共聚物溶解于Tris缓冲液，加入没食子酸，交联剂过氧化氢和过氧化氢酶，静置即得。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述果胶-没食子酸共聚物的浓度为40mg/mL；
所述Tris缓冲液的pH为9.1-9.3；
所述没食子酸的浓度为20mg/mL，及所述没食子酸与果胶-没食子酸共聚物的质量比为1：32；
所述过氧化氢的用量为8μL 3％过氧化氢溶液/mL，所述过氧化氢酶的用量为16-40U/mL。
9.一种如权利要求1所述方法制备的果胶-没食子酸共聚物在制备治疗/缓解溃疡性结肠炎药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述治疗/缓解溃疡性结肠炎药物的制备方法如下：
将果胶-没食子酸共聚物与小檗碱-没食子酸纳米粒溶解于Tris缓冲液，加入没食子酸，交联剂过氧化氢和过氧化氢酶，静置即得；
其中，所述果胶-没食子酸共聚物的浓度为40mg/mL；
所述Tris缓冲液的pH为9.1-9.3；
所述没食子酸的浓度为20mg/mL，及所述没食子酸与果胶-没食子酸共聚物的质量比为1：32；
所述过氧化氢的用量为8μL 3％过氧化氢溶液/mL，过氧化氢酶的用量为16-40U/mL；
所述小檗碱-没食子酸纳米粒的制备方法如下：
将没食子酸溶于Tris缓冲液中，超声溶解后搅拌，使溶液完全变为墨绿色；将小檗碱溶于Tris缓冲液中，超声溶解后，逐滴滴入没食子酸溶液中，待搅拌反应后冻干；随后用水复溶，置于透析袋中透析，透析完成后再次冻干，即得所述小檗碱-没食子酸纳米粒；其中，
所述Tris缓冲液的pH为9.1，没食子酸的浓度为1mg/mL，小檗碱的浓度为0.2mg/mL，没食子酸与小檗碱的质量比为1：1；
搅拌反应的转速为300-350rpm，反应时间为4h，透析用透析袋分子截流量为300，透析时间为6-8h。
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