CN116179677A - 用于子痫前期风险评估的snp组合及其应用 - Google Patents

Abstract

本申请涉及基因检测技术领域，尤其涉及一种用于子痫前期风险评估的SNP组合及其应用。SNP组合包括3个SNP位点中的至少一个，3个SNP位点在SNP数据库中的rs号为：rs147440497、rs149025589和rs141378803。本申请通过实验鉴定到多个华人特异的、全新PE关联的风险遗传SNP标志物，即包括HLA‑DRB5基因3个SNP位点中的至少一个，这3个SNP位点均位于HLA‑DRB5基因，彼此最远距离<200bp，通过对该三个SNP位点的基因型测定，可以特异、准确地预测华人子痫前期的风险，基于此可以开发出检测上述SNP组合的多态性或基因型的产品用于子痫前期风险评估。

Description

用于子痫前期风险评估的SNP组合及其应用

技术领域

本申请属于基因检测技术领域，尤其涉及一种用于子痫前期风险评估的SNP组合及其应用。

背景技术

单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，它是人类可遗传的变异中最常见的一种，约占所有已知多态性的90％以上。

子痫前期(Pre-eclampsia，PE)又叫先兆子痫，是孕妇高发的一种多系统综合征，以怀孕20周后高血压和蛋白尿为主要特征，严重时可能出现脑缺血、肝肾衰竭、心力衰竭、胎盘早剥、溶血、弥漫性血管内凝血(Diffuse intravascular coagulation,DIC)以及产后大出血等并发症，对母体健康以及胎儿宫内发育均造成严重影响，甚至导致母婴死亡。PE的全球发病率约2-8％不等。子痫前期是重要的产科疾病，遗传发挥了重要的作用，虽然国外已有PE遗传风险位点的报道，但是PE的遗传风险存在非常典型的人种异质性，因此，针对国外人群鉴定的遗传风险标志物对中国人群并不适用。

目前，针对中国人群的PE风险遗传标记多是来源国外已报道的SNPs、然后利用中国人群对其验证得来，这种方式得到的SNPs本质上没有太多创新，位点也不是全新的。如果希望得到中国人群特异的新PE遗传风险标记，就需要展开专门针对华人人群的基因组水平疾病关联研究(GWAS)；GWAS需要大量的基金投入，同时需要临床标本，二者共同制约了此类研究的开展，因此迄今为止还缺乏华人PE的GWAS。

发明内容

本申请的目的在于提供一种用于子痫前期风险评估的SNP组合及其应用，旨在解决如何鉴定得到华人特异的PE关联的风险遗传SNP标志物。

为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

第一方面，本申请提供一种用于子痫前期风险评估的SNP组合，包括3个SNP位点中的至少一个，3个SNP位点在SNP数据库中的rs号为：rs147440497、rs149025589和rs141378803。

第二方面，本申请提供一种用于检测上述SNP组合的多态性或基因型的引物，引物包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

第三方面，本申请提供一种试剂盒，试剂盒包括有检测上述SNP组合的多态性或基因型的检测试剂。

在一实施例中，检测试剂包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

第四方面，本申请提供检测上述SNP组合的多态性或基因型的物质的下述至少一种应用：

在制备筛查华人子痫前期患者产品中的应用；

在制备预测华人子痫前期患病风险产品中的应用；

在制备检测华人子痫前期易感性产品中的应用；

在制备检测与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品中的应用；

在制备鉴定或辅助鉴定与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品中的应用。

在一实施例中，物质包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

在一实施例中，物质还包括检测SNP多态性或基因型的试剂、仪器、软件和/或模型。

第五方面，本申请提供一种含有检测上述SNP组合的多态性或基因型的物质的产品，产品包括如下至少一种：

筛查华人子痫前期患者产品；

预测华人子痫前期患病风险产品；

检测华人子痫前期易感性产品；

检测与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性或基因型的产品；

鉴定或辅助鉴定与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性或基因型的产品。

在一实施例中，物质包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

在一实施例中，产品还包括对上述SNP组合的多态性或基因型和影响子痫前期发病的其他因素进行联合分析的试剂、仪器、软件和/或模型。

本申请通过实验鉴定到多个华人特异的、全新PE关联的风险遗传SNP标志物，即包括HLA-DRB5基因3个SNP位点(rs147440497、rs149025589和rs141378803)中的至少一个的SNP组合，这3个SNP位点均位于HLA-DRB5基因，彼此最远距离<200bp，适合一次PCR同时扩增测序，因此通过对该3个SNP位点的基因型测定，可以特异、准确地预测华人子痫前期的风险。基于该SNP组合的特点，可以开发出检测上述SNP组合的多态性或基因型的物质的产品用于子痫前期风险评估。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本申请实施例提供的HLA-DRB5基因3-位点支持向量机模型的ROC曲线图；

图2是本申请实施例提供的子痫前期多基因模型的预测性能对比图。

具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本申请中，“至少一种”是指一种或者多种，“多种”是指两种或两种以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。

应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

本申请实施例提供一种用于子痫前期风险评估的SNP组合，包括3个SNP位点中的至少一个，3个SNP位点在SNP数据库中的rs号为：rs147440497、rs149025589和rs141378803。

本申请采用华人队列进行GWAS研究，GWAS结果显示HLA-DRB5基因3个风险SNP位点与华人子痫前期高度关联，显著性高于多数其它基因和位点。因此本申请实验鉴定到多个华人特异的、全新PE关联的风险遗传SNP标志物，即包括HLA-DRB5基因3个SNP位点(rs147440497、rs149025589和rs141378803)中的至少一个的SNP组合，这3个SNP位点均位于HLA-DRB5基因，彼此最远距离<200bp，适合一次PCR同时扩增测序，通过对该3个SNP位点的基因型测定，可以特异、准确地预测华人子痫前期的风险。基于该SNP组合的特点，可以开发出检测上述SNP组合的多态性或基因型的物质的产品用于子痫前期风险评估。

具体地，rs147440497的碱基组成是A/T、rs149025589的碱基组成是C/T、rs141378803的碱基组成是A/G。rs147440497的健康人群次要等位子T在子痫前期人群中比例显著增加，rs149025589的健康人群次要等位子C在子痫前期人群中比例显著增加，rs141378803的健康人群次要等位子A在子痫前期人群中比例显著增加，即三个位点的次要等位子组成在华人子痫前期孕妇中比例均显著增加；而rs147440497的健康人群次要等位子纯合基因型TT，rs141378803的健康人群次要等位子纯合基因型AA和rs149025589的健康人群次要等位子纯合基因型CC，在子痫前期人群中的比例均显著升高。

因此，可以通过独立检测rs147440497、rs149025589或rs141378803的基因型推断待评估个体的子痫前期风险，进一步地，可以检测上述三个SNP位点中的两个或三个位点的基因型推断待评估个体的子痫前期风险，更进一步地，可以将上述三个SNP位点结合现有报道风险位点基因型以及联合各受试者的BMI和年龄信息推断待评估个体的子痫前期风险。具体地，可以利用rs147440497、rs149025589和rs141378803三个SNP位点基因型，独立或联合其它基因型、孕妇年龄和BMI，进行编码使用机器学习模型对子痫前期风险精准预测。

本申请实施例还提供一种用于检测上述SNP组合的多态性或基因型的引物，引物包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

本申请针对HLA-DRB5基因3个SNP位点(rs147440497、rs149025589和rs141378803)的基因型检测，基于这3个位点均位于HLA-DRB5基因，彼此最远距离<200bp，这个基因的序列在人和人之间非常不保守，因此对这些SNPs的碱基组成进行测定存在方法困难，而我们设计了一组通用引物(SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2)，使用这组引物联合一个PCR反应、测序，可以高效地检测这些SNPs，而且可以避免分开独立PCR扩增测序或其它基因型鉴定方法的低检出率可能性。因此上述优化PCR引物序列保障了高检出率。

具体地，本申请利用上述引物，经400个不同孕妇个体(含135名PE孕妇和264名健康孕妇)的外周血样本测试，100％成功扩增、测序及对SNPs组成检测。

本申请实施例还提供提供一种试剂盒，试剂盒包括有检测上述SNP组合的多态性或基因型的检测试剂。

在一实施例中，检测试剂包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

本申请实施例提供检测上述SNP组合的多态性或基因型的物质的下述至少一种应用：

1)在制备筛查华人子痫前期患者产品中的应用；

2)在制备预测华人子痫前期患病风险产品中的应用；

3)在制备检测华人子痫前期易感性产品中的应用；

4)在制备检测与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品中的应用；

5)在制备鉴定或辅助鉴定与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品中的应用。

基于本申请提供的上述SNP组合与PE风险的关联性，因此，本对于可以检测上述SNP组合的多态性或基因型的物质，可以用于制备筛查华人子痫前期患者产品、预测华人子痫前期患病风险产品、检测华人子痫前期易感性产品、检测与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品、鉴定或辅助鉴定与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品。具体地，上述物质可以是检测SNP组合的多态性或基因型的引物(SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2)所示的下游引物，还包括检测SNP多态性或基因型的试剂、仪器、软件和/或模型。

本申请实施例还提供一种含有检测上述SNP组合的多态性或基因型的物质的产品，产品包括如下至少一种：

1)筛查华人子痫前期患者产品；

2)预测华人子痫前期患病风险产品；

3)检测华人子痫前期易感性产品；

4)检测与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性或基因型的产品；

5)鉴定或辅助鉴定与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性或基因型的产品。

具体地，产品可以包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物，还包括对上述SNP组合的多态性或基因型和影响子痫前期发病的其他因素进行联合分析的试剂、仪器、软件和/或模型。

本申请通过利用HLA-DRB5基因的rs147440497、rs149025589、rs141378803三个SNP位点基因型对子痫前期风险进行预测。同时，本申请还可以将SNP组合与子痫前期风险关联的其他SNP位点，组合作为标志物，对子痫前期有可能可以进行更加准确的风险预测。进一步地，利用这些风险位点基因型以及其它特征的机器学习模型可能进一步优化，包括模型的类型和框架、参数、特征组合以及特征表述方法等。

本申请中，采集了两组华人PE和健康人群组成的队列：GWAS队列(用于PE风险SNP位点鉴定)、验证队列(对鉴定的风险SNP位点加以验证)。对鉴定的风险位点，开发检测方法和PE预测模型，从而实现对PE风险人群的筛查。具体包括：得到受试者血样，收集细胞提取基因组DNA；使用本申请的试剂(包括特异PCR引物)，进行PCR扩增和产物测序；根据测序结果解读三个SNP位点的基因型；将SNP位点基因型输入PERPer2程序即得到子痫前期概率。进一步地，也可以同时输入孕妇初孕年龄和BMI，同样使用PERPer2程序预测子痫前期概率。进一步地，也可以同时输入孕妇初孕年龄和BMI，以及其他关联SNP位点的基因型(详见发明专利CN106755492B)，同样使用PERPer2程序预测子痫前期概率。

最终显示：在GWAS队列中(22名华人PE孕妇、20名健康孕妇)，测序结果表明HLA-DRB5及其三个SNP位点(rs147440497、rs149025589和rs141378803)与子痫前期存在显著关联(p<10^-4)，显著性超过绝大多数其它位点和所有已报道的风险位点。使用设计的引物和PCR扩增测序方法，对一个独立的验证队列(135名华人PE孕妇、264名健康孕妇)的HLA-DRB5三个SNP位点(rs147440497、rs149025589和rs141378803)进行检测，检出率为100％。利用模型和检测的SNP位点基因型，对上述独立验证队列进行PE预测，在特异性超过92％的基础上，敏感性达到63％，平均准确率达到82％，效果大幅超过了以往更具基因和临床特征的子痫前期预测模型。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

一、SNP检测实验

1、队列

申请人于2014年6月至2018年5月在深圳市妇幼保健医院高风险孕检门诊招募399名孕妇，包括135名子痫前期(含71名早发型患者和64名晚发型患者)和264名健康孕妇，所有受试者均为汉族女性。

子痫前期的诊断标准如下：孕期新发高血压(收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，≥6间隔重复确证)，伴蛋白尿(24小时尿蛋白≥300mg)。对照组孕妇无子痫前期疾病史、家族史，无其它相关疾病史。受试者签署知情同意书，研究获深圳市妇幼保健院伦理审查委员会审批。

2、SNP位点基因型检测

采集上述受试者外周血，提取基因组DNA作为模板DNA，利用特异的引物对通过聚合酶链反应(PCR)扩增各受试者的目标基因组区段，琼脂糖电泳检测，胶回收，对扩增的PCR产物进行检测及纯化，使用美国ABI公司的3730XL测序仪对PCR产物进行测序，进而解析目标位点的碱基组成和基因型。

本申请针对人类基因HLA-DRB5的3个位点：rs147440497，rs149025589和rs141378803，设计一对通用引物，同时解析上述3个位点的碱基和基因型组成。目标位点和坐标如下(参考基因组：hg19,NCBI builder GRCh37)：

rs147440497,chr6:32489888；

rs149025589,chr6:32490000；

rs141378803,chr6:32490016。

设计的通用引物序列如下：

引物F(SEQ ID NO.1)：5'-CGTAGTTGTGTCTGCAGTAGGTG-3'；

引物R(SEQ ID NO.2)：5'-TGGTTGGGATCAGTTAAGGTTC-3'。

扩增片段目标长度：359bp。

PCR反应体系如下表1所示，PCR反应条件如下表2所示。

表1、PCR反应体系

表2、PCR反应条件

二、SNP检测结果及分析

1、华人rs147440497、rs149025589及rs141378803碱基组成及子痫前期疾病风险

本申请PCR扩增及测序成功解析了全部135名子痫前期和264名健康孕妇的rs147440497、rs149025589及rs141378803的三位点碱基组成，分别为A/T、C/T及A/G，参见下表3。其中，rs147440497的次要(minor)等位子T在子痫前期人群中比例显著增加，与健康对照孕妇的优势比(Odd Ratio，OR)达到2.0，95％置信区间为1.5-2.8。位点rs141378803和rs149025589，各自在健康对照人群中的次要等位子分别为A和C，在子痫前期中二者的比例均显著增加，变成优势等位子。位点rs141378803的次要等位子A组成在子痫前期和健康对照孕妇间的优势比达2.4，95％置信区间为1.8-3.3。位点rs149025589的次要等位子C组成在子痫前期和健康对照孕妇间的优势比为2.3，95％置信区间为1.7-3.1。

同时，本申请也区分了早发型和晚发型子痫前期患者，分别分析两类子痫前期患者中rs147440497、rs149025589及rs141378803三位点的碱基组成及与疾病的关联。统计表明，针对HLA-DRB5基因的该三个位点，早发型和晚发型患者的等位子及优势等位子碱基组成、等位子组成对疾病的贡献均显著，方向一致。对于位点rs147440497、rs149025589及rs141378803，早发型子痫前期患者次要等位子组成相对健康对照人群的优势比(95％置信区间)分别为2.0(1.3-3.0)、2.7(1.8-4.0)和2.7(1.8-3.9)，晚发型优势比(95％置信区间)分别为2.0(1.3-3.1)、1.9(1.3-2.9)和2.2(1.5-3.2)。

表3、HLA-DRB5基因3位点碱基组成及与华人子痫前期风险的相关性

注：OR，优势比，括号中为95％置信区间。

综上，rs147440497、rs149025589及rs141378803三个位点的次要等位子组成在华人子痫前期孕妇中比例均显著增加，与子痫前期疾病呈现显著关联；风险等位子组成及对疾病的贡献，在早发型和晚发型子痫前期人群中均显著。

2、华人rs147440497、rs149025589及rs141378803基因型组成及子痫前期疾病风险

本申请测序分析解析了各受试者三个位点的基因型组成。进一步，分析和比较了各位点由健康人群次要等位子组成的纯合基因型在子痫前期及对照人群中的比例，参见下表4。同对照相比，rs147440497的次要等位子纯合基因型TT在子痫前期人群中的比例显著升高，优势比达到6.0，95％置信区间达2.9-12.5。位点rs149025589和rs141378803的健康人群次要等位子纯合基因型(分别为CC和AA)，在子痫前期人群中的优势比分别为4.0和3.6，95％置信区间则分别达2.5-6.4和2.2-5.7。

早发型及晚发型子痫前期人群中，三个位点的基因型组成及与疾病的关联相似。早发型rs147440497、rs149025589及rs141378803的风险基因型组成相对健康对照人群的优势比(95％置信区间)分别为5.7(2.4-13.1)、4.0(2.3-7.0)和3.9(2.2-6.9)，晚发型依此为6.4(2.8-15.0)、3.1(1.7-5.7)和3.2(1.8-5.9)。

表4、HLA-DRB5基因3位点基因型组成及与华人子痫前期风险的相关性

注：OR，优势比，括号中为95％置信区间。

综上，HLA-DRB5三位点的基因型组成与华人子痫前期呈现显著关联；风险基因型组成及对疾病的贡献，在早发型和晚发型子痫前期人群中一致、并均显著。

三、检测rs147440497、rs149025589及rs141378803对华人女性子痫前期的风险预测

1、通过检测rs147440497、rs149025589或rs141378803单位点基因型组成评估自先前期风险

通过前述实验分析，已确定rs147440497、rs149025589及rs141378803各自的基因型组成均与华人子痫前期显著相关。可以通过独立检测rs147440497、rs149025589或rs141378803的基因型推断待评估个体的子痫前期风险。当受试者rs147440497位点等位子组成为纯合T、rs149025589为纯合C或rs141378803为纯合A，均提示其子痫前期的风险显著提高。

2、通过检测rs147440497、rs149025589和rs141378803三位点基因型评估子痫前期风险

通过检测rs147440497、rs149025589和rs141378803三个位点的基因型，并将其整合至综合模型，可以对华人子痫前期高风险人群进行预测和评估。利用本申请中检测的135名子痫前期和264名健康孕妇的三位点基因型信息，构建了一个3-位点支持向量机模型。利用同一组数据进行交叉验证分析，该模型能够维持91％的特异性(即非子痫前期高风险个体的预测准确度)前提下，对高风险子痫前期的预测灵敏度达33％(参见图1)。受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲线下面积(AUC)达0.65，总体精度达69％(参见图1)。

3、联合检测rs147440497、rs149025589和rs141378803基因型评估子痫前期风险

通过检测rs147440497、rs149025589和rs141378803三个位点的基因型，并联合检测其它已知风险位点的基因型、以及临床特征–如BMI、年龄等特点，综合对子痫前期风险进行评估，可以取得更好地预测效果。本申请尝试检测HLA-DRB5三个位点rs147440497、rs149025589和rs141378803的基因型，同时检测同批受试者先前报道的8风险位点基因型(rs2549782、rs1799724、rs1695、rs1800896、rs1800629、rs2070744、rs4762及rs7412；参考Biomed Res Int,2018:4808046)，联合各受试者的BMI和年龄信息，建立机器学习预测模型。根据交叉验证性能评估，最优模型(支持向量机模型)的ROC曲线下面积达到0.83，平均精度达0.82，特异度达0.92的前提下灵敏度达0.63(参见图2)。性能远超HLA-DRB5基因的3-位点支持向量机模型(图1)，也明显优于PERPer模型(Biomed Res Int,2018:4808046)；基于相同的数据，后者的最优ROC曲线下面积、精度、特异度和灵敏度分别仅为0.69、0.75、0.86和0.50(Biomed Res Int,2018:4808046)。

综上，本申请通过检测HLA-DRB5基因的3个子痫前期风险位点基因型，可以独立、综合或与其它风险因素整合应用于子痫前期风险的评估及高风险子痫前期个体的早筛。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于子痫前期风险评估的SNP组合，其特征在于，包括3个SNP位点中的至少一个，所述3个SNP位点在SNP数据库中的rs号为：rs147440497、rs149025589和rs141378803。

2.用于检测如权利要求1所述的SNP组合的多态性或基因型的引物，其特征在于，所述引物包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

3.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括有检测如权利要求1所述的SNP组合的多态性或基因型的检测试剂。

4.如权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述检测试剂包括核苷酸序列如SEQ IDNO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

5.检测如权利要求1所述的SNP组合的多态性或基因型的物质的下述至少一种应用：

在制备筛查华人子痫前期患者产品中的应用；

在制备预测华人子痫前期患病风险产品中的应用；

在制备检测华人子痫前期易感性产品中的应用；

在制备检测与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品中的应用；

在制备鉴定或辅助鉴定与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性的产品中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述物质包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述物质还包括检测SNP多态性或基因型的试剂、仪器、软件和/或模型。

8.含有检测如权利要求1所述的SNP组合的多态性或基因型的物质的产品，所述产品包括如下至少一种：

筛查华人子痫前期患者产品；

预测华人子痫前期患病风险产品；

检测华人子痫前期易感性产品；

检测与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性或基因型的产品；

鉴定或辅助鉴定与华人子痫前期相关的单核苷酸多态性或基因型的产品。

9.如权利要求8所述的产品，其特征在于，所述物质包括核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的上游引物和核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示的下游引物。

10.如权利要求8或9所述的产品，其特征在于：所述产品还包括对所述SNP组合的多态性或基因型和影响子痫前期发病的其他因素进行联合分析的试剂、仪器、软件和/或模型。

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