CN116173210A - 一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结、制备方法及应用 - Google Patents
一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用于骨肿瘤治疗的光‑声响应的宽禁带肖特基异质结及制备方法，制备方法为：以宽禁带压电半导体BaTiO3为基，通过天然带正电的壳聚糖修饰，将电负性的二维MXene纳米片通过静电自组装，在BaTiO3表面组成BaTiO3‑Ti3C2肖特基异质结。本发明所制备的纳米片分散性良好，具有优化的载流子动力学行为，同时具备在肿瘤微环境下对于外源性刺激的光热和声动力响应性能。本发明首次实现BaTiO3‑Ti3C2这种宽禁带肖特基异质结用于骨肿瘤的光‑声响应治疗，可用于制备骨肿瘤治疗制剂。
Description
技术领域：
本发明属于纳米功能材料技术领域，具体涉及一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结、制备方法及应用。
背景技术：
钛酸钡(BaTiO3)、氮化镓(GaN)、碳化硅(SiC)、六角氮化硼(h-BN)等均为禁带宽度在2.3eV以上的宽禁带半导体，由于其独特的电子、光学、化学和机械性能，具有如比表面积大、热稳定性优异、抗氧化性强、摩擦因子低、分散稳定性良好、吸附能力强、层间剪切力大等这些优点中的一个或多个，使得宽带隙半导体在许多领域，如储能、新能源转化、环境治理、电子器件、生物医学等领域受到广泛关注。有很多宽禁带半导体应用于肿瘤治疗的有益尝试，如利用宽禁带半导体的导价带位置，开发光响应的光动力治疗试剂；如利用二维尺度下宽禁带半导体较大的比表面积和表面电性，作为传统抗癌药物的药物递送和控释平台等。这些宽禁带半导体在肿瘤灭活中，都面临着肿瘤内部复杂的生理环境，我们把它统称为肿瘤的微环境(TME)。
TME通常由血管、淋巴管、免疫细胞、成纤维细胞、肿瘤相关的巨噬细胞和细胞外基质组成。TME在具备肿瘤细胞增殖环境的同时，也具备了可诱导肿瘤凋亡的条件，因此TME常被描述为一把“双刃剑”。高效利用TME中的病理和化学特征构建TME响应的癌症治疗平台已成为近年来的热点。通过内源性的TME的改善，能够在抑制肿瘤细胞增殖的同时，诱导肿瘤细胞凋亡，因此大量的研究致力于通过合成TME响应的纳米尺度的药物载体来实现肿瘤特异性治疗。如何合理设计宽禁带半导体基的纳米介质，开发TME响应的纳米平台，以实现肿瘤内源性环境改善以及肿瘤的特异性治疗，是开发肿瘤治疗宽禁带半导体的迫切需要，也是这一领域亟待解决的问题。当然，仅靠TME响应下对肿瘤的治疗，不仅治疗模式单一，而且可能造成肿瘤细胞在TME下经过体液循环后的耐药性和多脏器的快速转移。同时，无法实现可控的外源性控释，对材料的生物相容性以及安全性造成了一定风险，所以在实现内源化TME改善的同时，引入外源性的多模块的控释平台，对拓展宽禁带半导体的肿瘤灭活应用也是十分有意义的。
近年来，研究发现超声介导的声动力治疗(SDT)可以通过激活声敏剂在TME下产生ROS。SDT不仅具有超声固有的无创性、良好的组织穿透性等特点，而且还能发挥治疗功能，在温和的条件下产生治疗效果。其机制是通过超声激活声敏剂，使声敏剂中电子从基态跃迁到激发态，然后释放能量产生ROS，具有较强的氧化能力。例如，血卟啉在吸收超声能量后，会发生从基态到激发态的电子跃迁，刺激血卟啉分裂成一价血卟啉，释放氧自由基。研究较多的传统声敏剂都来源于光敏剂，包括血卟啉单甲醚，二氢卟吩e6，ATX-70、Sonoflora等。但是其疏水性和潜在的光毒性(同时可以在光触发下生成ROS)使得这些传统的声敏剂的生物相容性不佳。因此，寻找高性能、高灵敏度的声敏剂对于促进外源性声动力控释和治疗的临床转化是非常必要和有要求的。
金属-半导体界面形成的肖特基势垒，通过促进载流子分离可以有效提升载流子的动力学表现。二维过渡金属碳氮化合物(MXenes)由于具有本征金属性，鲁棒性和可调的电子性质，可以在肖特基异质结构中成为优秀的金属配体。同时，原子级少层MXene可以以选定的顺序、人为的与半导体垂直堆积生成肖特基结构，相邻层间由范德华力维系。由于层间弱的范德华作用力，相邻的层间不再受晶格必须相匹配的限制；并且，由于没有成分过渡，不能引起层间电子分布的密度函数发生交叠，层间电子在相邻两层低维材料间的输运主要通过跳跃以及隧穿进行。此外，界面原子分子轨道趋于饱和，不发生杂化，使得电子倾向于层内输运。换言之，利用肖特基异质结策略和MXene本征金属性特性，有望优化宽禁带压电半导体载流子动力学过程，促进载流子的分离效率；同时加快表面催化反应，并能维持载流子的氧化还原能力。不仅可以促进肿瘤微环境的改善，也可以提升宽禁带压电半导体的外源性压电响应的灵敏度。
目前，有关BaTiO3-Ti3C2宽禁带肖特基异质结制备方法及在骨肿瘤的光-声响应治疗方面还未见报道。因此，本发明提供一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结及制备方法，以实现上述功能。
发明内容：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结、制备方法及应用。
(一)本发明提供一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，包括以下步骤：
S1、将BaTiO3加入壳聚糖溶液中搅拌，随后加入甘油溶液，继续搅拌，得到壳聚糖修饰BaTiO3溶液；
S2、将过量的单层Ti3C2加入壳聚糖修饰BaTiO3溶液中，搅拌，离心，将沉淀物用去离子水冲洗，直到清洗液pH值为6.5，随后将沉淀物真空干燥，即得到BaTiO3-Ti3C2。
进一步的，所述S1中，BaTiO3在壳聚糖溶液中的质量体积分数为1.5％，壳聚糖溶液的浓度为20mg/mL；所加入的甘油溶液与壳聚糖溶液的体积比为1:10，甘油溶液的质量体积浓度为0.75％；
进一步的，所述S1中，壳聚糖溶液的制备方法为：将壳聚糖溶解在体积分数为0.5％的乙酸水溶液中，室温下搅拌3小时。
进一步的，所述S1中，BaTiO3与壳聚糖溶液混合后搅拌时间为20小时，加入甘油溶液后，搅拌时间为10分钟，搅拌温度为50℃；所述S2中，搅拌时间为1小时；离心转速为6000转/分钟，离心时间为5分钟；干燥温度为60℃，干燥时间为8小时。
进一步的，所述BaTiO3的制备方法为：将Ba(OH)2·8H2O、Ti(OC4H9)4和聚乙烯醇吡咯烷酮加入到三甘醇溶剂中，将混合物逐渐加热到160℃，用磁力搅拌器进行搅拌，冷却后形成透明的黄色溶胶，用去离子水逐渐去除附着在颗粒表面的三甘醇TEG，使溶胶析出；分离后，用乙醇和去离子水清洗并离心，干燥后得到BaTiO3纳米颗粒。
进一步的，所述Ba(OH)2·8H2O和Ti(OC4H9)4的摩尔比为1.1～1.3，所述聚乙烯醇吡咯烷酮的质量为BaTiO3质量的10％；搅拌时间为15分钟至2小时。
进一步的，所述单层Ti3C2的制备方法为：将Ti3AlC2缓慢溶解在氢氟酸中，在45℃下搅拌24h后，进行离心、清洗、干燥过夜；将固体分散在二甲基亚砜中72小时后，离心并用去离子水冲洗，重复6-8次，直至清洗液pH大于6.0；将沉淀物在60℃真空干燥过夜，即得到单层Ti3C2。
进一步的，所述Ti3AlC2与氢氟酸质量体积比1g：20ml；离心转速为3500转/分钟，单次离心时间为5分钟。
(二)本发明还提供一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结，由以上所述的制备方法制备而成。
(三)本发明提供了以上所述的宽禁带肖特基异质结在制备骨肿瘤治疗制剂中的应用。
本发明的有益效果：
本发明以宽禁带压电半导体BaTiO3为基，通过天然带正电的壳聚糖修饰，将电负性的二维MXene纳米片通过静电自组装，在BaTiO3表面组成BaTiO3-Ti3C2肖特基异质结。本发明所制备的纳米片分散性良好，具有优化的载流子动力学行为；同时，具备在肿瘤微环境下对于外源性刺激的光热和声动力响应性能，首次实现BaTiO3-Ti3C2这种宽禁带肖特基异质结用于骨肿瘤的光-声响应治疗。
附图说明：
图1为本实施例1制备的的BaTiO3-Ti3C2在原子力显微镜下的厚度以及形貌的示意图；
图2为本实施例1制备的BaTiO3-Ti3C2在不同的生理溶剂中1天和7天后的粒径分布情况以及样品稳定性示意图；
图3为使用第一性原理模拟BaTiO3-Ti3C2在应力作用下BaTiO3的能带位置变化示意图；
图4为使用扫面开尔文探针显微镜(SKPM)观察在不同光照条件下BaTiO3-Ti3C2的表面光电势变化示意图；
图5为使用近红外光照射BaTiO3-Ti3C2后样品表面的升降温情况，以及热循环稳定性变化示意图；
图6为Annexin V-FITC/PI法检测骨肿瘤细胞通过不同样品处理后的凋亡情况图。
具体实施方式：
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结BaTiO3-Ti3C2，制备方法包括以下步骤：
步骤一、单层Ti3C2的制备：
以Ti3AlC2为原料，采用化学剥落法制备单层Ti3C2。简单地说，将1克Ti3AlC2缓慢溶解在20mL氢氟酸中，在45℃下搅拌24后，清洗干燥过夜。进一步通过DMSO剥离72小时后，用去离子水冲洗，离心机以3500转/分钟的转速离心5分钟，重复6-8次，使溶液pH大于6.0。沉淀物在60℃的真空下干燥一夜，即得到单层Ti3C2。
步骤二、超小宽禁带压电半导体BaTiO3的制备：
平均颗粒尺寸8纳米的BaTiO3采用溶胶法制备，具体为：
将Ba(OH)2·8H2O、Ti(OC4H9)4和聚乙烯醇吡咯烷酮(PVP,K30)加入到三甘醇溶剂中，将混合物逐渐加热到160℃，用磁力搅拌器进行搅拌1小时，冷却后形成透明的黄色溶胶，用去离子水逐渐去除附着在颗粒表面的三甘醇TEG，使溶胶析出；分离后，用乙醇和去离子水清洗并离心，干燥后得到BaTiO3纳米颗粒。
其中，Ba(OH)2·8H2O和Ti(OC4H9)4的摩尔比为1.1～1.3，聚乙烯醇吡咯烷酮的质量为BaTiO3质量的10％。
步骤三、制备壳聚糖修饰BaTiO3溶液：
(1)将壳聚糖溶解在体积分数为0.5％的乙酸水溶液中，室温下搅拌3小时，得到浓度为20mg/mL的壳聚糖溶液；
(2)将BaTiO3加入壳聚糖溶液中搅拌20小时，BaTiO3在壳聚糖溶液中的质量体积分数为1.5％；随后加入甘油溶液(质量体积浓度为0.75％)，所加入的甘油溶液与壳聚糖溶液的体积比为1:10，在50℃下搅拌10分钟，以促进均质，得到壳聚糖修饰BaTiO3溶液。
步骤四、宽禁带肖特基异质结BaTiO3-Ti3C2的制备：
将过量的表面负电的单层Ti3C2加入壳聚糖修饰BaTiO3溶液中，搅拌1小时，在离心机中以离心转速6000转/分钟离心5分钟，将沉淀物用去离子水冲洗，重复3-5次，直到清洗液pH值为6.5，随后将沉淀物60℃真空干燥8小时，即得到BaTiO3-Ti3C2。
如图1所示，所制备的BaTiO3-Ti3C2的大小均匀，厚度薄，BaTiO3颗粒在Ti3C2上的分散性好。
实施例2
对宽禁带肖特基异质结BaTiO3-Ti3C2在不同的生理溶剂中的粒径分布情况以及样品稳定性进行测试。
将实施例1所制备的肖特基纳米疫苗BaTiO3-Ti3C2放入不同的生理溶剂(胎牛血清，磷酸缓冲液，DMEM培养基)中，使用动态光分析仪(DLS)分析聚合物分散性指数(PDI)，以及得到BaTiO3-Ti3C2在不同溶剂中的尺寸大小。并且考察在放置七天后，BaTiO3-Ti3C2在不同溶剂中的分散情况和胶体的稳定性。如图2所示，可以证明BaTiO3-Ti3C2具有优秀的生物稳定性以及分散性。
实施例3：
使用第一性原理模拟BaTiO3-Ti3C2在应力作用下BaTiO3的能带位置变化情况。
使用第一性原理计算，通过对BaTiO3-Ti3C2整体施加X-Y平面的双轴应力，以BaTiO3-Ti3C2中的晶格扭曲和形变程度来模拟超声响应下的应力施加行为，考察非极性压电材料BaTiO3的对称性变化以及能带改变情况。
如图3所示，可以看到在连续的应力作用下，BaTiO3的能带贡献曲线在费米面附件呈现出一个压缩趋势，显示了BaTiO3的带隙在应力作用下逐渐减小，可以得到结论，超声响应的应变，有利于肖特基异质结中的电子输运，并能够优化异质结中的载流子动力学过程。这也表明BaTiO3-Ti3C2异质结可以在外源性的超声刺激下具备更强的氧化还原能力。
实施例4：
使用SKPM观察在不同光照条件下BaTiO3-Ti3C2的表面光电势变化趋势。
使用SKPM在黑暗和光照下比较BaTiO3-Ti3C2的表面电位，以加深肖特基异质结对电子转移动态差异的理解。与黑暗中相比，BaTiO3-Ti3C2显示光照激发下的表面光电势(SPV)降低。SPV信号变化越负，反映光照前后光生电子的浓度越高，如图4所示，BaTiO3-Ti3C2中的电子在激发下产生电荷，借助肖特基界面转移到Ti3C2表面，然后通过溶液和金属表面之间的交换(称为法拉第电流)消散，从而引起电化学反应。因此，肖特基异质结的构建使得BaTiO3-Ti3C2实现良好氧化能力，可进一步促进活性氧自由基的释放。
实施例5：
考察宽禁带肖特基异质结BaTiO3-Ti3C2在近红外激光照射下的光热转换效率。
如图5所示，设置Ti3C2对照，以及BaTiO3-Ti3C2组，进行激光照射，利用近红外热成像仪检测细胞的升温情况，考察不同激光功率、材料浓度和光照时间下材料的升温效果，以及多个升降温循环后材料的热稳定性。结果证明BaTiO3-Ti3C2肖特基异质结在激光照射下能够有效引起温度升高，并且具有优越的热稳定性，有望实现光热治疗。
实施例6：
考察BaTiO3-Ti3C2在光-声响应下对骨肿瘤细胞的灭活能力。
设置空白对照，BaTiO3-Ti3C2组，与细胞共培养后进行单一激光照射，单一超声辐照以及激光-超声协同治疗。Annexin V-FITC/PI法检测4T1细胞在不同样品处理后的凋亡情况如图6所示，结果证明宽禁带肖特基异质结BaTiO3-Ti3C2在激光-超声协同作用下能够在有效引起骨肿瘤细胞凋亡，抑制骨肿瘤细胞的增殖。
本发明以宽禁带压电半导体BaTiO3为基，通过天然带正电的壳聚糖修饰，将电负性的二维MXene纳米片通过静电自组装，在BaTiO3表面组成BaTiO3-Ti3C2肖特基异质结。本发明所制备的纳米片分散性良好，具有优化的载流子动力学行为，同时具备在肿瘤微环境下对于外源性刺激的光热和声动力响应性能，可用于制备骨肿瘤治疗制剂。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将BaTiO3加入壳聚糖溶液中搅拌，随后加入甘油溶液，继续搅拌，得到壳聚糖修饰BaTiO3溶液；
S2、将过量的单层Ti3C2加入壳聚糖修饰BaTiO3溶液中，搅拌，离心，将沉淀物用去离子水冲洗，直到清洗液pH值为6.5，随后将沉淀物真空干燥，即得到BaTiO3-Ti3C2。
2.根据权利要求1所述的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，
所述S1中，BaTiO3在壳聚糖溶液中的质量体积分数为1.5％，壳聚糖溶液的浓度为20mg/mL；所加入的甘油溶液与壳聚糖溶液的体积比为1:10，甘油溶液的质量体积浓度为0.75％。
3.根据权利要求1所述的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，
所述S1中，壳聚糖溶液的制备方法为：将壳聚糖溶解在体积分数为0.5％的乙酸水溶液中，室温下搅拌3小时。
4.根据权利要求1所述的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，
所述S1中，BaTiO3与壳聚糖溶液混合后搅拌时间为20小时，加入甘油溶液后，搅拌时间为10分钟，搅拌温度为50℃；
所述S2中，搅拌时间为1小时；离心转速为6000转/分钟，离心时间为5分钟；干燥温度为60℃，干燥时间为8小时。
5.根据权利要求1所述的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，
所述BaTiO3的制备方法为：
将Ba(OH)2·8H2O、Ti(OC4H9)4和聚乙烯醇吡咯烷酮加入到三甘醇溶剂中，将混合物逐渐加热到160℃，用磁力搅拌器进行搅拌，冷却后形成透明的黄色溶胶，用去离子水逐渐去除附着在颗粒表面的三甘醇TEG，使溶胶析出；分离后，用乙醇和去离子水清洗并离心，干燥后得到BaTiO3纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，
所述Ba(OH)2·8H2O和Ti(OC4H9)4的摩尔比为1.1～1.3，所述聚乙烯醇吡咯烷酮的质量为BaTiO3质量的10％；搅拌时间为15分钟至2小时。
7.根据权利要求1所述的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，
所述单层Ti3C2的制备方法为：
将Ti3AlC2缓慢溶解在氢氟酸中，在45℃下搅拌24h后，进行离心、清洗、干燥过夜；将固体分散在二甲基亚砜中72小时后，离心并用去离子水冲洗，重复6-8次，直至清洗液pH大于6.0；将沉淀物在60℃真空干燥过夜，即得到单层Ti3C2。
8.据权利要求7所述的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结的制备方法，其特征在于，
所述Ti3AlC2与氢氟酸质量体积比1g：20ml；离心转速为3500转/分钟，单次离心时间为5分钟。
9.权利要求1～8任意一项所述的制备方法所制备的用于骨肿瘤治疗的光-声响应的宽禁带肖特基异质结。
10.权利要求9所述宽禁带肖特基异质结在制备骨肿瘤治疗制剂中的应用。
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