CN116165165A - 一种药品原辅料在线实时放行的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品生产过程质量检测领域，尤其涉及一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，包括：步骤1.采集不同品种药用原辅料样品并建立近红外光谱；步骤2.对获取到的不同品种样品近红外光谱进行光谱预处理；步骤3.对预处理后的样品近红外光谱进行谱段选择；步骤4.针对多个品种的样品光谱数据建立SIMCA判别模型；步骤5.通过一级放行检测和二级放行检测对待测样品进行判定；步骤6.确定样品中物料的归属类别，则进入下一生产环节；样品中物料的类别未确定则判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区；步骤7.对暂存区内的样品进行检测以确定其物料的归属类别。本公开解决现有技术中费时、费力且误判风险较大的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及药品生产过程质量检测领域，尤其涉及一种药品原辅料在线实时放行的检测方法。
背景技术
我国的药品生产质量管理规范（GMP，2010年修订版）中规定应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。2020年版《中国药典》（9104-近红外分光光度法指导原则）中描述了近红外方法能对药物辅料、中间产物以及包装材料进行定性和分级。目前，国内外制药行业已将近红外光谱用于原辅料的入库确认、原辅料存储检测及投料检测等环节，其优点在于可以透过玻璃或透明高分子材料包装直接对内容物进行分析。传统的近红外光谱检测方法通常将近红外仪器放置在小推车上，搬运至原辅料堆放处，离线采集物料的近红外光谱。这种检测方式存在诸如时效性差、劳动强度大等缺点，同时大多仅采用泊松相关系数来判定待测物料的归属，由于近红外光谱谱峰较宽，同类别的不同物料光谱相似程度较高，这种放行方法存在误判风险。
基于此，本领域技术人员亟需提供一种省时省力且误判风险较小的药品原辅料在线实时放行的检测方法。
发明内容
为了解决上述问题，本公开提出了一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，本公开提供的在线检测方法及二级放行策略降低了制药企业分析人员的劳动强度，提高了检测效率，避免了简单采用泊松相关系数导致的误判风险，有利于制药企业推广药用原辅料实时放行技术，以经济高效的方式实现原辅料100%鉴定，来解决了现有技术中费时、费力且误判风险较大的技术问题。
据本公开提供的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，具体包括以下步骤：
步骤1.采集不同品种药用原辅料样品并建立近红外光谱；
步骤2.对获取到的不同品种样品近红外光谱进行光谱预处理；
步骤3.对预处理后的样品近红外光谱进行谱段选择；
步骤4.针对多个品种的样品光谱数据建立SIMCA判别模型；
步骤5.通过一级放行检测和二级放行检测对待测样品进行判定；
步骤6.确定样品中物料的归属类别，则进入下一生产环节；样品中物料的类别未确定则判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区；
步骤7.暂存区内的样品通过实验室参考方法检测确定其物料的归属类别。
本公开的一些实施例中，步骤2中，样品光谱预处理具体包括：
步骤201.采用标准正态变量变换（SNV）消除固体颗粒大小、表面散射以及光程变化对NIR漫反射光谱的影响；
步骤202.采用均值中心化（MC）降低由固定偏差所导致的光谱偏移，并将光谱的变化与待测物质的变化进行关联。
本公开的一些实施例中，步骤4中，在建立SIMCA判别模型时，针对异常样品联合采用Hotelling’s T2和Q统计量进行诊断，超出95%置信限的样品将被剔除。
本公开的一些实施例中，步骤4中，采用内部交叉验证方法并使用F检验来确定SIMCA模型的最佳因子数，F检验的风险水平设置为5%。
本公开的一些实施例中，步骤4中，SIMCA模型类别归属判断的阈值采用建模样本总残余偏差的均值乘以一个缩放因子:
，式中m为建模光谱数量，lv为因子数。
本公开的一些实施例中，步骤6包括：步骤601.一级放行检测，该检测中，若该被检测样品唯一判定为建模类别中的某一类，同时采用移动相关系数法计算该样品与该类别建模样本平均光谱的加权相关系数，则判定为该样品通过了一级放行检测，样品物料进入下一生产环节；若样品中物料的类别未确定则判定为未通过一级放行检测，则样品进入二级放行检测流程。
本公开的一些实施例中，步骤6还包括：步骤602.二级放行检测，该检测中，若该被检测样品被判定为建模类别中的二类或更多类，则采用移动相关系数法分别计算该样品与上述类别建模样本平均光谱的加权相关系数，并按照加权相关系数从大到小进行排序，该样品判断为属于最靠前的类别，则判定为该样品通过了二级放行检测，样品物料进入下一生产环节；若样品中物料的类别未确定则判定为未通过二级放行检测，判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区。
本公开的一些实施例中，步骤6中，使用一级放行检测和二级放行检测预测未知样品光谱时，将其代入SIMCA模型，计算其样本总残余偏差，将其与各类别的阈值进行比较，若小于该阈值则判断属于该类，若大于等于该阈值则判断不属于该类。
本公开的一些实施例中，步骤6中，所述移动相关系数法，具体为：选择一个宽度为w的窗口，每次移动一个波长取样间隔，在每个窗口均采用传统相关系数公式计算其相关系数值，计算各窗口相关系数的平均值。
本公开与目前公开的技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本公开通过在线检测方法降低了制药企业分析人员的劳动强度，提高了检测效率；通过二级放行策略进行物料的类别判定，避免了简单采用泊松相关系数导致的误判风险，有利于制药企业推广药用原辅料实时放行技术，以经济高效的方式实现原辅料100%鉴定，解决了现有技术中费时、费力且误判风险较大的技术问题。
附图说明
图1是本发明的流程示意图；
图2是本发明实验例中的各品种原辅料原始平均光谱图；
图3是本发明实验例中的各品种原辅料预处理和谱段选择后的平均光谱图；
图4是本发明实验例中的主成分分析结果的三维示意图；
图5是本发明实验例中的乳糖异常样品诊断图。
具体实施方式
请一并参考说明附图1-图5，本实施例提供了一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，该检测方法已经处于测试使用阶段。
之后参考附图来更全面地描述本发明，在附图中示出了本发明的说明性实施例。但是，本发明还以许多不同的形式体现并且不应当理解为限制于这里叙述的实施例。相反，这些实施例被提供以便本公开充分和完整，并且将本发明的范围完全传递给本领域技术人员。
这里所使用的术语只用于描述特定实施例的目的而不试图限制本发明。如这里所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”旨在也包括多数形式，除非上下文清楚指明不是这样。将进一步理解，术语“包括”和“包含”当在这里使用时规定了所阐明特征、步骤、操作、元素和/或部件的存在，但是不排除一个或多个其它特征、步骤、操作、元素、部件和/或其组合的存在或添加。
需要说明的是，2004年9月，FDA为了提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境，发布了关于PAT(Process Analytical Technology，过程分析技术)的工业指南：《PAT——创新药物的研发，生产和质量保证的框架》。在这份指南中，FDA除了重新定义了适应未来的制药工业和质量保证之外，还提出了一个新的概念，即“实时放行（RTR，Real-TimeRelease）”，定义为“根据工艺数据，评估和保证中间品和／或成品达到可接受质量的能力”。FDA认为，实时放行是将“过程检测和在生产过程中收集到的其他测试数据”作为“成品实时放行的基础”，既而保证每一批成品都符合可接受标准。在2009年8月发布的ICHQ8(R2)中，“实时放行”被修订为“实时放行检测（RTRT，Real-Time Release Testing）”，定义与ICH Q8(R1)中关于“实时放行”的表述一致，即“将被测量物料属性和工艺控制等的数据进行有效结合，据此评估和保证中间产品和/或最终成品质量的能力”，RTRT可用于活性物质、中间体和成品。指南称，随着实时放行检测逐渐取代成品检测，关键质量参数在产生之时就能被测量，质量控制将向上游转移。
实施例1：
本实施例至少包括如下内容：一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，包括以下步骤：
步骤1.采集不同品种药用原辅料样品并建立近红外光谱；
步骤2.对获取到的不同品种样品近红外光谱进行光谱预处理；
步骤3.对预处理后的样品近红外光谱进行谱段选择；
步骤4.针对多个品种的样品光谱数据建立SIMCA判别模型；
步骤5.通过一级放行检测和二级放行检测对待测样品进行判定；
步骤6.确定样品中物料的归属类别，则进入下一生产环节；样品中物料的类别未确定则判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区；
步骤7.暂存区内的样品通过实验室参考方法检测确定其物料的归属类别。
实施例2：
本实施例至少包括如下内容：一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，包括以下步骤：
步骤1.采集不同品种药用原辅料样品并建立近红外光谱；
步骤2.对获取到的不同品种样品近红外光谱进行光谱预处理，样品光谱预处理具体包括：
步骤201.采用标准正态变量变换（SNV）主要是用了消除固体颗粒大小、表面散射以及光程变化对NIR漫反射光谱的影响；
步骤202.采用均值中心化（MC）降低由固定偏差所导致的光谱偏移，并将光谱的变化与待测物质的变化进行关联，进而增加了样品光谱之间的差异，使变化的特征性更加清楚；
步骤3.对预处理后的样品近红外光谱进行谱段选择；
步骤4.针对多个品种的样品光谱数据建立SIMCA判别模型；
步骤5.通过一级放行检测和二级放行检测对待测样品进行判定；
步骤6.确定样品中物料的归属类别，则进入下一生产环节；样品中物料的类别未确定则判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区；
步骤601.一级放行检测，该检测中，若该被检测样品唯一判定为建模类别中的某一类，同时采用移动相关系数法计算该样品与该类别建模样本平均光谱的加权相关系数，则判定为该样品通过了一级放行检测，样品物料进入下一生产环节；若样品中物料的类别未确定则判定为未通过一级放行检测，则样品进入二级放行检测流程；
步骤602.二级放行检测，该检测中，若该被检测样品被判定为建模类别中的二类或更多类，则采用移动相关系数法分别计算该样品与上述类别建模样本平均光谱的加权相关系数，并按照加权相关系数从大到小进行排序，该样品判断为属于最靠前的类别，则判定为该样品通过了二级放行检测，样品物料进入下一生产环节；若样品中物料的类别未确定则判定为未通过二级放行检测，判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区；
步骤7.暂存区内的样品通过实验室参考方法检测确定其物料的归属类别。
需要说明的是，步骤4中，在建立SIMCA判别模型时，针对异常样品联合采用Hotelling’s T2和Q统计量进行诊断，超出95%置信限的样品将被剔除。
需要说明的是，为了实现主成分空间与残差空间的最优分离，步骤4中，采用内部交叉验证方法并使用F检验来确定SIMCA模型的最佳因子数，F检验的风险水平设置为5%。
需要说明的是，步骤4中，SIMCA模型类别归属判断的阈值采用建模样本总残余偏差的均值乘以一个缩放因子，所述缩放因子公式为:
，式中m为建模光谱数量，lv为因子数，/>
即在显著性水平α=0.05时，计算服从F分布的随机变量的百分点函数，其自由度分别为1和m-lv。
需要说明的是，所述移动相关系数法，具体为：选择一个宽度为w的窗口，每次移动一个波长取样间隔，在每个窗口均采用传统相关系数公式计算其相关系数值，计算各窗口相关系数的平均值。该方法可以更好地分辨两条光谱间的细微差异，提高谱图识别的准确率，有利于隐含信息的提取。
实验例：
1）收集10个品种药用原辅料的建模光谱，分别为：乳糖、低取代羟丙纤维素、包衣剂黄色、十二烷基硫酸钠、小檗碱、尼群地平、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、蛋氨酸，各品种的原始平均光谱如图2所示。
2）对原始光谱进行预处理。
3）选择光谱特征明显的区域，获得建模所需光谱数据，处理后结果如图3所示；详细的，标准正态变量变换（SNV）的计算公式如下：
式中，
为原始光谱向量，/>
为该向量的均值，/>
为该向量的标准偏差；
均值中心化（MC）的计算公式如下：
式中，
为原始光谱向量，/>
为所有光谱的平均向量。
4）SIMCA是以基于一种主成分分析的有监督的模式识别方法进行的分类，它利用先验分类知识，对每一种类别建立一个PCA类模型，然后利用该类模型判别待测样品的类别归属。发明人通过对上述10种样品的光谱集中进行主成分分析，其结果如图4所示，能看到它们在三维主成分空间可分，同时也能够看到部分样品光谱明显离群，能够有选择性的剔除；详细的，
采用奇异值分解（Singular Value Decomposition，SVD）算法来实现PCA分析，SVD的计算公式如下：
式中，X为经过预处理后的光谱数据矩阵，U和V是分解后得到的正交矩阵，S是一对角矩阵，其对角线元素即从大到小排列的奇异值，V中各向量即主成分分析所需的载荷向量。
5）分别建立每个类别的PCA类模型，同时根据Hotelling’s T2和Q统计量分布图剔除异常样品。以第一个类别“乳糖”为例，能够将超出阈值范围的1个样品光谱进行剔除；详细的，
Hotelling’s T2的计算公式如下：
式中，
为样本的得分向量，/>
为所有校正集样本得分向量的均值，/>
为校正集主成分得分矩阵的协方差矩阵；
Q的计算公式如下：
式中，
为样品在第i个波长点的吸光度，/>
为样品投影到主成分空间后的重构光谱在第i个波长点的数值。/>
6）超出Hotelling’s T2和Q统计量95%置信限的样品将被剔除。
7）SIMCA模型类别归属判断的阈值采用各类别建模样本平均总残余偏差值乘以一个缩放因子（
，式中m为建模光谱数量，lv为因子数）；详细的，
建模样本平均总残余偏差的计算公式如下：
式中，res为残差矩阵，n为波长点数，lv为因子数，m为建模样本数。
8）采用二级放行策略对待测样品光谱进行判定，将所述待测光谱投影到各类别模型的主成分空间，计算其样本残余偏差并与步骤7）所述阈值进行比较，如果小于该阈值则被判定为属于该类，否则不属于该类；
具体地，待测样品的残余偏差计算公式如下：
式中，res为该待测样品的残差向量，n为波长点数，lv为因子数。
9）若该被检测样品被唯一判定为建模类别中的某一类，同时采用移动相关系数法计算该样品与该类别建模样本平均光谱的移动相关系数，样品通过了一级放行检测，物料进入下一生产环节；移动相关系数法的公式如下：
式中，m为窗口数量，其数值为波长点数除以窗口宽度，窗口宽度为奇数，可根据不同的应用对象选择合适的数值，如7、9、11等。rj第j个窗口的相关系数，与泊松相关系数的求解相同，其公式如下：
式中，分子为光谱a在某窗口宽度内对应的吸光度向量与光谱b在某窗口宽度内对应的吸光度向量的协方差，分母为上述两个吸光度向量标准偏差的乘积。aj为光谱a在第j个窗口内的吸光度向量，bj为光谱b在第j个窗口内的吸光度向量。
10）若该被检测样品被判定为建模类别中的二类或更多类，开启二级放行检测，则采用移动相关系数法分别计算该样品与上述类别建模样本平均光谱的加权相关系数，按照加权相关系数的从大到小进行排序，该样品判断为最靠前的类别，通过了二级放行检测，物料进入下一生产环节。
11）若该被检测样品未被判断为任意一个建模类别，则提示错误，样品未通过放行检测，物料进入暂存区，对该样品进行实验室参考方法检测。
本实验例中，SIMCA模型采用化学计量学软件SimcaAnalyser进行建立，软件采用C#语言进行开发，界面友好，操作简单。
本公开通过在线检测方法降低了制药企业分析人员的劳动强度，提高了检测效率；相对于传统检测方法，本实施例通过二级放行策略进行物料的类别判定，对于唯一属于某一类别的样品直接判断出来放行并进入下一生产环节，对于多类别的样品进行二次检测，避免物料种类的少检测或漏检测，同时还避免了简单采用泊松相关系数导致的误判风险，有利于制药企业推广药用原辅料实时放行技术，以经济高效的方式实现原辅料100%鉴定，提高检测与放行的效率，减轻人工操作负担，减少人工参与数量，提高检测的智能化与自动化，保证药品的质量，解决了现有技术中费时、费力且误判风险较大的技术问题。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.采集不同品种药用原辅料样品并建立近红外光谱；
步骤2.对获取到的不同品种样品近红外光谱进行光谱预处理；
步骤3.对预处理后的样品近红外光谱进行谱段选择；
步骤4.针对多个品种的样品光谱数据建立SIMCA判别模型；
步骤5.通过一级放行检测和二级放行检测对待测样品进行判定；
步骤6.确定样品中物料的归属类别，则进入下一生产环节；样品中物料的类别未确定则判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区；
步骤7.暂存区内的样品通过实验室参考方法检测确定其物料的归属类别。
2.根据权利要求1所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤2中，样品光谱预处理具体包括：
步骤201.采用标准正态变量变换（SNV）消除固体颗粒大小、表面散射以及光程变化对NIR漫反射光谱的影响；
步骤202.采用均值中心化（MC）降低由固定偏差所导致的光谱偏移，并将光谱的变化与待测物质的变化进行关联。
3.根据权利要求2所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤4中，在建立SIMCA判别模型时，针对异常样品联合采用Hotelling’s T2和Q统计量进行诊断，超出95%置信限的样品将被剔除。
4.根据权利要求3所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤4中，采用内部交叉验证方法并使用F检验来确定SIMCA模型的最佳因子数，F检验的风险水平设置为5%。
5.根据权利要求4所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤4中，SIMCA模型类别归属判断的阈值采用建模样本总残余偏差的均值乘以一个缩放因子，缩放因子公式为:
，式中m为建模光谱数量，lv为因子数,
即在显著性水平α=0.05时，计算服从F分布的随机变量的百分点函数，其自由度分别为1和m-lv。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤6包括：
步骤601.一级放行检测，该检测中，若该被检测样品唯一判定为建模类别中的某一类，同时采用移动相关系数法计算该样品与该类别建模样本平均光谱的加权相关系数，则判定为该样品通过了一级放行检测，样品物料进入下一生产环节；若样品中物料的类别未确定则判定为未通过一级放行检测，则样品进入二级放行检测流程。
7.根据权利要求6所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤6还包括：
步骤602.二级放行检测，该检测中，若该被检测样品被判定为建模类别中的二类或更多类，则采用移动相关系数法分别计算该样品与上述类别建模样本平均光谱的加权相关系数，并按照加权相关系数从大到小进行排序，该样品判断为属于最靠前的类别，则判定为该样品通过了二级放行检测，样品物料进入下一生产环节；若样品中物料的类别未确定则判定为未通过二级放行检测，判别为异常样品，并将该样品存放入暂存区。
8.根据权利要求7所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤6中，使用一级放行检测和二级放行检测预测未知样品光谱时，将其代入SIMCA模型，计算其样本总残余偏差，将其与各类别的阈值进行比较，若小于该阈值则判断属于该类，若大于等于该阈值则判断不属于该类。
9.根据权利要求7所述的一种药品原辅料在线实时放行的检测方法，其特征在于，步骤6中，所述移动相关系数法，具体为：选择一个宽度为w的窗口，每次移动一个波长取样间隔，在每个窗口均采用传统相关系数公式计算其相关系数值，计算各窗口相关系数的平均值。
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