CN116162694A - 肠道疾病的基因靶点及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及肠道疾病的基因靶点及其应用。本发明首次公开了RADX；MCM6；MSH2；POLA1；ATRX；RPA4；MECP2；MCM8；TRANK1；ERCC6L；TAF1；EMD；HDAC6；NAA10；STAG2；HCFC1；SMARCA1；KDM5C；AR；ATR；WRN；INCENP；MTA1；RECQL5；CCNB1；LATS2；TRIM33；CTBP2；TRRAP；UBE2A；BRSK2；SMYD2；KDM5B作为基因组稳定性相关基因，及其突变，可以作为肠道疾病的诊断标志物。这对于患者的靶向治疗方案以及预后评估具有关键的作用。

Description

肠道疾病的基因靶点及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及肠道疾病的基因靶点及其应用，更具体涉及基因组不稳定导致的肠道疾病的诊断。
背景技术
本领域所熟知的肠道疾病包括各种位于肠道的常见疾病，包括但不限于炎症性肠病、结肠癌、直肠癌等。炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是肠道疾病中涉及患病人群范围最广的肠道疾病，同时是一种慢性、易复发的肠道炎症性疾病，其包括例如未分化结肠炎(undifferentiated colitis)、克罗恩病(Crohn’s disease，简称CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，简称UC)，其中，克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，可以发生在口腔到直肠的任何消化道部位，而溃疡性结肠炎是一种发生在结肠和直肠的慢性特异性炎症病变。在过去的十年里，IBD逐渐成为危害世界公众健康的消化道疾病，仅在欧洲已有超过两百万病人遭受IBD的困扰(Ng,S.C.,et al.,Worldwide incidenceand prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century:a systematicreview of population-based studies.Lancet,2018.390(10114):第2769-2778页)。中国整体的IBD发生率约为1.96-3.14人/10万人，其中中国香港地区的IBD发生率则高达44人/10万人[Chen,Y.,Perspectives of IBD China:Is Crohn's and Colitis FoundationModel a Solution to Health Care Issues for the Country？Inflamm Bowel Dis,2018.24(5):第925-929页]。环境因素、肠道微生物菌群紊乱、免疫系统失衡以及遗传因素被认为是个体发生IBD的重要因素[Friedrich,M.,M.Pohin,and F.Powrie,CytokineNetworks in the Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease.Immunity,2019.50(4):第992-1006页；Leung,G.and A.M.Muise,Monogenic Intestinal EpitheliumDefects and the Development of Inflammatory Bowel Disease.Physiology(Bethesda),2018.33(5):第360-369页]。
炎症性肠病(infammatory bowel disease，IBD)的病因包含遗传和环境之间的多因素相互作用导致。近年来，科学家发现，基因组不稳定性是产生自发性炎症甚至癌变的根源，例如基因组不稳定导致的肠病，包括炎症性肠病、结直肠癌等。研究人员发现(Gut stemcell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation"，RuicongWang et al,《Nature》,580,2020年，第386–390页)一种组蛋白甲基转移酶SETDB1的缺失，会介导赖氨酸9处组蛋白H3的三甲基化，从而参与IBD的发病机制。而本申请进一步地大规模患病人群筛查，发现了更多的维稳基因突变，导致产生了基因组不稳定的炎症性肠病，根据维稳基因的功能可知，这样的维稳基因突变，将极大地增加了炎症性肠病向结直肠癌转变这样的炎癌转变的风险。此外，肠癌除了会从长期的慢性的炎症性肠病中发展导致以外，其自发的发病机制也与基因突变和表观遗传的不稳定有关，例如，华盛顿大学医学院研究人员William Grady报道(“Genomic and Epigenetic Instability in ColorectalCancer Pathogenesis”，Gastroentrology，Volume 135,Issue 4,October 2008,第1079-1099页)，结肠上皮细胞转化为结肠腺癌细胞导致癌症，可能是在肿瘤发生早期，基因组丧失稳定及基因突变是致病的关键步骤；已确定基因组不稳定性形式对结肠肿瘤生物学和临床行为的不同影响；此外，基因组的不稳定性和遗传的不稳定导致异常的抑癌基因甲基化。结直肠癌是一种适合于筛查的恶性疾病，早期诊断、早期治疗可从总体上提高其5年生存率。因此，针对IBD的诊断可借鉴于基因组不稳定性会导致产生自发性炎症甚至癌变。
近年来，儿童IBD的发生率越来越高。儿童群体的风险基因也体现了较高的疾病外显率以及致病性(Ng,S.C.,et al.,Worldwide incidence and prevalence ofinflammatory bowel disease in the 21st century:a systematic review ofpopulation-based studies.Lancet,2018.390(10114):第2769-2778页)。研究表明，部分儿童IBD的致病与单基因缺陷相关，这些致病基因主要涉及肠上皮细胞屏障、免疫系统缺陷以及中性粒细胞对细菌的清除能力障碍等(Leung,G.and A.M.Muise,MonogenicIntestinal Epithelium Defects and the Development of Inflammatory BowelDisease.Physiology(Bethesda),2018.33(5):p.360-369)。IL-10信号正常激活可抑制炎症信号的过度响应(Moore,K.W.,et al.,Interleukin-10and the interleukin-10receptor.Annu Rev Immunol,2001.19:第683-765页)，而IL-10或IL-10R的功能缺失型突变会导致儿童严重的IBD症状(Glocker,E.O.,et al.,Inflammatory bowel diseaseand mutations affecting the interleukin-10receptor.N Engl J Med,2009.361(21):p.2033-45)。ADAM17在上皮细胞中起重要的屏障作用(Bird,L.,ADAM17--gatekeeper ofthe skin barrier.Nat Rev Immunol,2012.12(3):第154页)，其功能缺失型突变同样导致儿童IBD的发生(Blaydon,D.C.,et al.,Inflammatory skin and bowel disease linkedto ADAM17 deletion.N Engl J Med,2011.365(16):第1502-1508页)。影响肠道免疫和上皮屏障功能的基因突变可导致儿童IBD的发生以及严重的肠道炎症表型，但致病基因及分子机制不清是IBD诊治困难的主要原因。
在临床治疗上，40％以上的患者对当前的常规治疗没有显著效果，而致病基因及分子机制不清是其诊治困难的主要原因。因此，除了临床表型，精确的基因诊断对于患者的靶向治疗方案以及预后评估起了关键的作用。因此，除了临床表型，精确的基因诊断对于患者的靶向治疗方案以及预后评估起了关键的作用。
发明内容
本发明人通过对儿童IBD(下文有时称PIBD)队列的血液样品进行全外显子分析，发现IBD患者中基因组稳定性相关基因的突变发生率显著高于健康人群，进而通过深入研究发现RADX；MCM6；MSH2；POLA1；ATRX；RPA4；MECP2；MCM8；TRANK1；ERCC6L；TAF1；EMD；HDAC6；NAA10；STAG2；HCFC1；SMARCA1；KDM5C；AR；ATR；WRN；INCENP；MTA1；RECQL5；CCNB1；LATS2；TRIM33；CTBP2；TRRAP；UBE2A；BRSK2；SMYD2；KDM5B基因组稳定性相关基因的突变及与该稳定性相关基因的信号通路与肠道疾病尤其是IBD之间的关系，最终完成本发明。
因而，本发明首先提供一种基因组稳定性相关基因检测试剂在制备诊断肠道疾病的试剂中的用途。因为，通过研究表明，RADX；MCM6；MSH2；POLA1；ATRX；RPA4；MECP2；MCM8；TRANK1；ERCC6L；TAF1；EMD；HDAC6；NAA10；STAG2；HCFC1；SMARCA1；KDM5C；AR；ATR；WRN；INCENP；MTA1；RECQL5；CCNB1；LATS2；TRIM33；CTBP2；TRRAP；UBE2A；BRSK2；SMYD2；KDM5B基因组稳定性相关基因的突变可以作为肠道疾病如IBD的基因诊断标志物。
本发明第一个方面，在于提供基因组稳定性相关基因的检测试剂在制备胃肠道疾病的诊断试剂中的用途，所述基因组稳定性相关基因是RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基因；更优选所述基因组稳定性相关基因包括上述三十三个基因。
本发明的第二个方面，在于提供基因组稳定性相关基因的检测试剂在制备诊断患结肠癌风险度的诊断试剂中的用途，所述基因组稳定性相关基因是RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基因；更优选所述基因组稳定性相关基因包括上述三十三个基因。
相应地，本发明第三个方面，在于提供一种胃肠道疾病的诊断试剂产品，包括基因组稳定性相关基因RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中一个或一个以上的组合的检测试剂；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基因的检测试剂；最优选包括上述三十三个基因的检测试剂。在实际中，一般一个患者可能仅会存在1个单基因缺陷则即足以致病，但基于事先并不知道哪一个基因存在缺陷，因此为了诊断的全面性，则检测时可以包括对上述基因中一个或多个，最优选为三十三个基因都进行检测，只要发现至少一个基因存在表达异常、突变等缺陷即可得出诊断结论。
优选地，所述胃肠道疾病是胃部疾病或肠道疾病。
进一步优选地，所述肠道疾病是基因组不稳定性导致的肠道疾病，包括炎症性肠病、结肠癌、直肠癌、直肠炎；其中，所述炎症性肠病为结肠炎；其中，所述炎症性肠病为基因组不稳定性导致的炎症性肠病；或所述炎症性肠病为未分化结肠炎、克罗恩病或溃疡性结肠炎，尤其是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。其中，发明中以炎症性肠病作为示例研究了胃肠道相关基因突变(尤其是基因组稳定性相关基因突变)导致的影响，本领域技术人员应该也能够理解，胃肠道及其粘膜是相通的，胃肠道上具体部位蓄积的垃圾、过敏原、致病原等较多就在具体的部位表现出病征，分为了胃炎、结肠炎、直肠炎，以及综合的胃肠炎、小肠结肠炎综合征等，故胃肠道疾病的致病、治病机理具有类似性。
其中，所述检测试剂是检测所述基因是否存在突变的试剂，所述突变影响了基因的功能，包括影响了基因相对应的蛋白表达水平。本发明发现如果检测到上述基因组稳定性相关基因中一个或多个存在突变从而影响相关基因的功能，则表明被检测者患有肠道疾病，尤其是炎症性肠病。
更具体地，其中的突变包括但不限于下述任意之一或多种：
RADX基因的突变，位点为rs184295976，NM_018015:c.2485G>A:p.G829S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：1所示突变后该核苷酸序列的第2485位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第829位由G变成了S；
RADX基因的突变，位点为rs749335623，NM_018015:c.2330T>C:p.I777T，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：1所示，突变后该核苷酸序列的第2330位由T变成了C，相应的氨基酸序列则在第777位由I变成了T；
MCM6基因的突变，位点为rs147511020，NM_005915:c.2100T>G:p.N700K，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：2所示，突变后该核苷酸序列的第2100位由T变成了G，相应的氨基酸序列则在第700位由N变成了K；
MCM6基因的突变为新发突变，暂无rs号，NM_005915:c.1700A>G:p.Y567C，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：2所示，突变后该核苷酸序列的第1700位由A变成了G，相应的氨基酸序列则在第567位由Y变成了C；
MSH2基因的突变，位点为rs779051492，NM_000251:c.725A>G:p.N242S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：3所示，突变后该核苷酸序列的第725位由A变成了G，相应的氨基酸序列则在第242位由N变成了S；
MSH2基因的突变，位点为rs63750006，NM_000251:c.1255C>A:p.Q419K，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：3所示，突变后该核苷酸序列的第1255位由C变成了A，相应的氨基酸序列则在第419位由Q变成了K；
POLA1基因的突变，位点为rs2230928，NM_016937:c.2249A>G:p.K750R，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：4所示，突变后该核苷酸序列的第2249位由A变成了G，相应的氨基酸序列则在第750位由K变成了R；
POLA1基因的突变，位点为rs192188948，NM_016937:c.1615G>A:p.V539M，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：4所示，突变后该核苷酸序列的第1615位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第539位由V变成了M；
ATRX基因的突变，位点为rs782601904，NM_000489:c.2273A>G:p.H758R，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：5所示，突变后该核苷酸序列的第2273位由A变成了G，相应的氨基酸序列则在第758位由H变成了R；
RPA4基因的突变，位点为rs199631132，NM_013347:c.593G>T:p.R198L，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：6所示，突变后该核苷酸序列的第593位由G变成了T，相应的氨基酸序列则在第198位由R变成了L；
MECP2基因的突变，位点为rs782419414，NM_004992:c.587C>G:p.T196S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：7所示，突变后该核苷酸序列的第587位由C变成了G，相应的氨基酸序列则在第196位由T变成了S；
MCM8基因的突变，位点为rs61752028，NM_001281521:c.826G>C:p.A276P，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：8所示，突变后该核苷酸序列的第826位由G变成了C，相应的氨基酸序列则在第276位由A变成了P；
MCM8基因的突变，位点为rs749490653，NM_001281521:c.839C>G:p.S280C，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：8所示，突变后该核苷酸序列的第839位由C成了G，相应的氨基酸序列则在第280位由S变成了C；
MCM8基因的突变，位点为rs28403619，NM_001281521:c.1094G>A:p.S365N，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：8所示，突变后该核苷酸序列的第1094位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第365位由S变成了N；
MCM8基因的突变，位点为rs149662059，NM_001281521:c.2411C>T:p.S804F，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：8所示，突变后该核苷酸序列的第2411位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第804位由S变成了F；
TRANK1基因的突变，位点为NM_014831:c.229C>T:p.R77X，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：9所示，突变后该核苷酸序列的第229位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第77位由R变成了X；
ERCC6L基因的突变，位点为rs140225715，NM_017669:c.3617G>A:p.R1206H，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：10所示，突变后该核苷酸序列的第3617位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第1206位由R变成了H；
TAF1基因的突变，位点为rs776093280，NM_004606:c.5389C>T:p.R1786C，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：11所示，突变后该核苷酸序列的第5389位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第1786位R由变成了C；
EMD基因的突变，位点为rs782627156，NM_000117:c.704T>C:p.F235S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：12所示，突变后该核苷酸序列的第704位由T变成了C，相应的氨基酸序列则在第235位由F变成了S；
EMD基因的突变，位点为rs2070818，NM_000117:c.445G>C:p.D149H，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：12所示，突变后该核苷酸序列的第445位由G变成了C，相应的氨基酸序列则在第149位由D变成了H；
HDAC6基因的突变，位点为rs184473518，NM_006044:c.3308C>G:p.S1103W，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：13所示，突变后该核苷酸序列的第3308位由C变成了G，相应的氨基酸序列则在第1103位由S变成了W；
HDAC6基因的突变，位点为rs782024099，NM_006044:c.2741C>T:p.T914I，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：13所示，突变后该核苷酸序列的第2741位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第914位由T变成了I；
NAA10基因的突变，位点为rs782036754，NM_003491:c.554A>G:p.N185S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：14所示，突变后该核苷酸序列的第554位由A变成了G，相应的氨基酸序列则在第185位由N变成了S；
STAG2基因的突变，位点为新发突变，NM_001042750:c.1276G>A：p.V426I，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：15所示，突变后该核苷酸序列的第1276位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第426位由V变成了I；
HCFC1基因的突变，位点为rs374509773，NM_005334:c.5963C>T:p.P1988L，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：16所示，突变后该核苷酸序列的第5963位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第1988位由P变成了L；
SMARCA1基因的突变，位点为rs34182579，NM_003069:c.2510G>A:p.G837E，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：17所示，突变后该核苷酸序列的第2510位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第837位由G变成了E；
KDM5C基因的突变，位点为rs781803231，NM_004187:c.4421G>A:p.R1474Q，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：18所示，突变后该核苷酸序列的第4421位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第1474位由R变成了Q；AR基因的突变，位点为rs200700978，NM_000044:c.1769-61G>A，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：20所示，突变后该核苷酸序列的第1769位由G变成了A这个由于对应的非编码序列突变，没有对应的蛋白突变；
AR基因的突变，位点为rs867607173，NM_000044:c.241dupG:p.E81fs，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：19所示，突变后该核苷酸序列的第241位G发生了重复，相应的氨基酸序列则在第81位E开始发生移码；
ATR基因的突变，位点为rs200490116，NM_001184:c.7667C>G:p.T2556S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：20所示，突变后该核苷酸序列的第7667位由C变成了G，相应的氨基酸序列则在第2556位由T变成了S；
ATR基因的突变，位点为rs749132375，NM_001184:c.1394C>A:p.A465E，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：20所示，突变后该核苷酸序列的第1394位由C变成了A，相应的氨基酸序列则在第465位由A变成了E；
WRN基因的突变，位点为rs538178496，NM_000553:c.104T>C:p.V35A，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：21所示，突变后该核苷酸序列的第104位由T变成了C，相应的氨基酸序列则在第35位由V变成了A；
WRN基因的突变，位点为rs17847577，NM_000553:c.1105C>T:p.R369*，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：21所示，突变后该核苷酸序列的第1105位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第369位提前终止；
INCENP基因的突变，位点为rs533741220，NM_001040694:c.2104C>T:p.R702W，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：22所示，突变后该核苷酸序列的第2104位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第702位由R变成了W；
INCENP基因的突变，位点为rs760914724，NM_001040694:c.2176C>T:p.R726W，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：22所示，突变后该核苷酸序列的第2176位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第726位由R变成了W；
MTA1基因的突变，位点为rs141174151，NM_004689:c.1145C>T:p.A382V，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：23所示，突变后该核苷酸序列的第1145位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第382位由A变成了V；
MTA1基因的突变，位点为rs782617266，NM_004689:c.1439G>A:p.R480Q，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：23所示，突变后该核苷酸序列的第1439位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第480位由R变成了Q；RECQL5基因的突变，位点为rs372193899，NM_004259:c.*1857C>T，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：24所示，突变后该核苷酸序列的第1857位由C变成了T，这个对应的非编码序列突变，没有对应的蛋白突变；
CCNB1基因的突变，位点为rs745557563，NM_031966:c.167T>C:p.L56P，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：25所示，突变后该核苷酸序列的第167位由T变成了C，相应的氨基酸序列则在第56位由L变成了P；CCNB1基因的突变，位点为新发突变，NM_031966:c.364-2A>G，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：25所示，突变后该核苷酸序列的第位由变成了这个对应的非编码序列突变，没有对应的蛋白突变；
LATS2基因的突变，位点为新发突变，NM_014572:c.2831C>T:p.A944V，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：26所示，突变后该核苷酸序列的第2831位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第944位由A变成了V；
LATS2基因的突变，位点为rs769757498，NM_014572:c.1361C>T:p.P454L，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：26所示，突变后该核苷酸序列的第1361位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第454位由P变成了L；
TRIM33基因的突变，位点为新发突变，NM_015906:c.326C>T:p.P109L，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：27所示，突变后该核苷酸序列的第326位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第109位由P变成了L；
TRIM33基因的突变，位点为rs374161587，NM_015906:c.227A>C:p.Q76P，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：27所示，突变后该核苷酸序列的第227位由A变成了C，相应的氨基酸序列则在第76位由Q变成了P；
CTBP2基因的突变，位点为新发突变，NM_022802:c.685C>T:p.P229S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：28所示，突变后该核苷酸序列的第685位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第229位由P变成了S；
CTBP2基因的突变，位点为rs192161895，NM_022802:c.125C>T:p.T42M，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：28所示，突变后该核苷酸序列的第125位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第42位由T变成了M；
TRRAP基因的突变，位点为新发突变，NM_001375524:c.7073C>G:p.S2358*，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：29所示，突变后该核苷酸序列的第7073位由C变成了G，相应的氨基酸序列则在第2358位提前终止；
UBE2A基因的突变，位点为新发突变，NM_003336:c.280A>C:p.N94H，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：30所示，突变后该核苷酸序列的第280位由A变成了C，相应的氨基酸序列则在第94位由N变成了H；
BRSK2基因的突变，位点为rs747429345，NM_001256627:c.1954G>A:p.G652S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：31所示，突变后该核苷酸序列的第1954位由G变成了A，相应的氨基酸序列则在第652位由G变成了S；
SMYD2基因的突变，位点为rs757171084，NM_020197:c.60delG:p.L21fs，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：32所示，突变后该核苷酸序列的第60位G缺失，相应的氨基酸序列则在第21位由L开始发生移码；
KDM5B基因的突变，位点为新发突变，NM_006618:c.133C>T:p.P45S，其中，未突变的核苷酸序列如SEQ ID NO：33所示，突变后该核苷酸序列的第133位由C变成了T，相应的氨基酸序列则在第45位由P变成了S。
以上rs号代表基因上的突变位点信息，每一个rs号表示某个确切位点突变的某个基因变体；
NM号表示正常基因的转录本编号，每个NM号表示基因的mRNA序列号，且“c.”后的信息代表该NM号的mRNA序列上的具体位置的碱基(前)突变为另一个碱基(后)，“p.”后的信息代表mRNA序列相对应的氨基酸序列上的具体位置氨基酸(前)错意突变为另一个氨基酸(后)；
其中，核苷酸序列的突变表示中涉及的单字母缩写与本领域的核苷酸缩写所代表的含义相同，即，“A”、“T”、“G”、“C”、“U”分别代表：腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶；
氨基酸序列的突变表示中涉及的单字母缩写与本领域的氨基酸缩写所代表的含义相同，即，“A”代表丙氨酸(Ala)；“R”代表精氨酸(Arg)；“D”代表天冬氨酸(Asp)；“C”代表半胱氨酸(Cys)；“Q”代表谷氨酰胺(Gln)；“E”代表谷氨酸(Glu/Gln)；“H”代表组氨酸(His)；“I”代表异亮氨酸(Ile)；“G”代表甘氨酸(Gly)；“N”代表天冬酰胺(Asn)；“L”代表亮氨酸(Leu)；“K”代表赖氨酸(Lys)；“M”代表甲硫氨酸(Met)；“F”代表苯丙氨酸(Phe)；“P”代表脯氨酸(Pro)；“S”代表丝氨酸(Ser)；“T”代表苏氨酸(Thr)；“W”代表色氨酸(Trp)；“Y”代表酪氨酸(Tyr)；“V”代表缬氨酸(Val)。
对于本发明提及的基因序列，本领域技术人员应当理解，实际包括互补双链的任意一条，或者两条，及其可反推成相应的蛋白序列。为了方便，在本说明书和权利要求书中，虽然多数情况下只给出了一条链，但实际上也公开了与之互补的另一条链，同时也公开了相应的蛋白序列。例如提及RADX基因的mRNA序列，实际上包括该序列以及其互补序列，以及相应的翻译成蛋白的序列。例如，提及SEQ ID NO:1，实际包括其互补的核苷酸序列，也包括其对应的翻译后的氨基酸序列。本领域技术人员还可以理解，利用一条链可以检测另一条链，反之亦然；本申请中的基因序列包括RNA形式或DNA形式，公开其中一种，意味着另一种也被公开。例如提及RADX基因的mRNA序列，实际也包括相应的cDNA序列；此外，为了检测前述基因突变，可以设计能够扩增整个基因的检测引物和/或探针，也可以在突变所在位置前后设计检测引物和/或探针。
优选地，所述突变至少包括两个所述RADX基因的突变、一个所述RPA4基因的突变、一个所述TRANK1基因的突变、一个所述ERCC6L基因的突变、两个所述EMD基因的突变、一个所述NAA10基因的突变、两个所述INCENP基因的突变、一个所述RECQL5基因突变中的一个或一个以上；更优选上述的全部三十三个基因、52个突变的诊断试剂。这些针对不同基因的诊断试剂可以分别包装，或者部分混合包装而部分分别包装，基于全部混合包装，以根据检测需要进行合理选择或节约检测时间和提高检测效率。
在具体实施方式中，所述检测试剂是用于执行以下检测方法中的一种或多种：聚合酶链反应、微数字聚合酶链反应、荧光聚合酶链反应、环介导等温扩增反应、核苷酸或氨基酸序列测序法、变性梯度凝胶电泳、核酸分型芯片检测、高效液相色谱法、原位杂交、生物质谱法、高分辨率溶解曲线分析技术、单链构象异构多态分析技术、探针扩增阻滞突变系统。
在另外的实施方式中，所述检测试剂包含检测所述突变的引物和/或探针；或还含有样品的处理试剂，包括但不限于样品裂解试剂、样品纯化试剂和/或样品核酸提取试剂；或还含有DNA提取试剂、dNTP、DNA聚合酶、双链特异性荧光染料以及水中的一种或多种。
在一些具体的实施方式中，所述试剂盒的受试样品选自待测对象的血液、体液、尿液、组织、细胞、干血斑样品中的一种或多种。
本发明的第四个方面，还涉及胃肠道疾病(尤其是炎症性肠病、结直肠癌、结直肠炎)的生物标记物，即突变的RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B基因或它们的蛋白，优选地，所述生物标记物是具有选自如下的突变基因或蛋白：RADX基因的突变，位点为rs184295976，NM_018015:c.2485G>A:p.G829S和/或位点为rs749335623，NM_018015:c.2330T>C:p.I777T；MCM6基因的突变，位点为rs147511020，NM_005915:c.2100T>G:p.N700K和/或NM_005915:c.1700A>G:p.Y567C；MSH2基因的突变，位点为rs779051492，NM_000251:c.725A>G:p.N242S和/或位点为rs63750006，NM_000251:c.1255C>A:p.Q419K；POLA1基因的突变，位点为rs2230928，NM_016937:c.2249A>G:p.K750R和/或位点为rs192188948，NM_016937:c.1615G>A：p.V539M；ATRX基因的突变，位点为rs782601904，NM_000489:c.2273A>G:p.H758R；RPA4基因的突变，位点为rs199631132，NM_013347:c.593G>T:p.R198L；MECP2基因的突变，位点为rs782419414，NM_004992:c.587C>G:p.T196S；MCM8基因的突变，位点为rs61752028，NM_001281521:c.826G>C:p.A276P，和/或位点为rs749490653，NM_001281521:c.839C>G:p.S280C，和/或位点为rs28403619，NM_001281521:c.1094G>A:p.S365N，和/或位点为rs149662059，NM_001281521:c.2411C>T:p.S804F；TRANK1基因的突变，位点为NM_014831:c.229C>T:p.R77X；ERCC6L基因的突变，位点为rs140225715，NM_017669:c.3617G>A:p.R1206H；TAF1基因的突变，位点为rs776093280，NM_004606:c.5389C>T:p.R1786C；EMD基因的突变，位点为rs782627156，NM_000117:c.704T>C:p.F235S，和/或位点为rs2070818，NM_000117:c.445G>C:p.D149H；HDAC6基因的突变，位点为rs184473518，NM_006044:c.3308C>G:p.S1103W；和/或位点为rs782024099，NM_006044:c.2741C>T:p.T914I；NAA10基因的突变，位点为rs782036754，NM_003491:c.554A>G:p.N185S；STAG2基因的突变，位点为新发突变，NM_001042750:c.1276G>A：p.V426I；HCFC1基因的突变，位点为rs374509773，NM_005334:c.5963C>T:p.P1988L；SMARCA1基因的突变，位点为rs34182579，NM_003069:c.2510G>A:p.G837E；KDM5C基因的突变，位点为rs781803231，NM_004187:c.4421G>A:p.R1474Q；AR基因的突变，位点为rs200700978，NM_000044:c.1769-61G>A，和/或位点为rs867607173，NM_000044:c.241dupG:p.E81fs；ATR基因的突变，位点为rs200490116，NM_001184:c.7667C>G:p.T2556S，和/或位点为rs749132375，NM_001184:c.1394C>A:p.A465E；WRN基因的突变，位点为rs538178496，NM_000553:c.104T>C:p.V35A，和/或位点为rs17847577，NM_000553:c.1105C>T:p.R369*；INCENP基因的突变，位点为rs533741220，NM_001040694:c.2104C>T:p.R702W，和/或位点为rs760914724，NM_001040694:c.2176C>T:p.R726W；MTA1基因的突变，位点为rs141174151，NM_004689:c.1145C>T:p.A382V，和/或位点为rs782617266，NM_004689:c.1439G>A:p.R480Q；RECQL5基因的突变，位点为rs372193899，NM_004259:c.*1857C>T；CCNB1基因的突变，位点为rs745557563，NM_031966:c.167T>C:p.L56P，和/或NM_031966:c.364-2A>G；LATS2基因的突变，NM_014572:c.2831C>T:p.A944V,和/或位点为rs769757498，NM_014572:c.1361C>T:p.P454L；TRIM33基因的突变，位点为新发突变，NM_015906:c.326C>T:p.P109L，和/或位点为rs374161587，NM_015906:c.227A>C:p.Q76P；CTBP2基因的突变，位点为新发突变，NM_022802:c.685C>T:p.P229S，和/或位点为rs192161895，NM_022802:c.125C>T:p.T42M；TRRAP基因的突变，位点为新发突变，NM_001375524:c.7073C>G:p.S2358*；UBE2A基因的突变，位点为新发突变，NM_003336:c.280A>C:p.N94H；BRSK2基因的突变，位点为rs747429345，NM_001256627:c.1954G>A:p.G652S；SMYD2基因的突变，位点为rs757171084，NM_020197:c.60delG:p.L21fs；KDM5B基因的突变，位点为新发突变，NM_006618:c.133C>T:p.P45S。
本发明的第五个方面，还涉及一种胃肠道疾病(尤其是炎症性肠病、结直肠癌、结直肠炎)的诊断或检测方法，所述方法包括检测受试者的RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B基因或它们的编码蛋白中是否存在突变位点，如果存在突变位点，不管是纯合突变位点还是杂合突变位点，只要所述突变位点影响到基因的功能，例如蛋白表达水平或者蛋白活性，则所述受试者被鉴定为患有炎症性肠病，或者诊断所述受试者为患有结直肠癌的风险评级为高风险，又或者诊断所述受试者的后代也容易携带炎症性肠病或结直肠癌的易感基因；其中，所述受试者可以是儿童、成年人、老人等任何人群；所述突变位点可为所述基因或蛋白上的任何突变，例如可选为本发明前文已记载过的发明人已发现的突变。
在另一方面，本发明的检测胃肠道疾病(尤其是炎症性肠病、结直肠癌、结直肠炎)的方法包括采用引物和/或探针进行检测的步骤，所述引物和/或探针所扩增的片段包含整个基因，或至少涵盖能够检测到是否存在目的突变位点的片段。并且，本发明的检测肠道疾病的方法中检测突变位点通过选自如下的方法或技术进行：聚合酶链反应、微数字聚合酶链反应、荧光聚合酶链反应、环介导等温扩增反应、核苷酸或氨基酸序列测序法、变性梯度凝胶电泳、核酸分型芯片检测、高效液相色谱法、原位杂交、生物质谱法、高分辨率溶解曲线分析技术、单链构象异构多态分析技术、探针扩增阻滞突变系统。
因此，本发明的检测突变RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B蛋白中的一种或多种的方法，可以用于诊断炎症性肠病、预测结肠癌或直肠癌风险度的目的，例如产前诊断、植入前遗传学诊断、患者筛查。然而，本发明的方法并不仅限于用于诊断疾病的目的，也可以用于前述包括制备试剂盒等产品的非诊断疾病目的。
在另外的实施方式中，本发明的第六个方面，提供了增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途，其中，所述基因组稳定性相关基因或是指RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个；所述增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂可选为小分子化药、核酸类药物、多肽或蛋白类药物。
优选地，所述胃肠道疾病包含胃部疾病和肠道疾病。
优选地，所述增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂包含超表达载体或包含该载体的表达系统。
基于与上述发明的上述基因组稳定性相关基因的使用相同或相似的应用场景，本发明的第六方面，还在于提供一种与基因组稳定性相关基因的信号因子在诊断胃肠道疾病、诊断患直肠癌/结肠癌风险度、制备诊断胃肠道疾病的诊断产品、制备诊断患结肠癌风险度的诊断试剂中的用途。
本发明的第七方面，在于提供了降低与基因组稳定性相关基因的信号因子表达或分泌的试剂在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
上述的信号因子包括炎症信号因子γH2AX、NF-κB、IL-1β、TNF-α以及IL-6中的一个或一个以上的组合；优选至少包括H2AX、NF-κB中的一个或两个。
进一步地，本发明提供的上述与基因组稳定性相关基因的信号因子在诊断或筛选或区分炎症性肠病方面，特别是基因组不稳定性导致的炎症性肠病方面具有显著的效果，例如使用H2AX、NF-κB中的一个或两个。
本发明第八个方面，在于提供：一种基因组稳定性相关的核酸，所述核酸为a1)～a33)中的任一种：
a1)所述核酸与野生型RADX基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.2485G>A、c.2330T>C，所述野生型RADX基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；
a2)所述核酸与野生型MCM6基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.2100T>G、c.1700A>G，所述野生型MCM6基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示；
a3)所述核酸与野生型MSH2基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.725A>G、c.1255C>A，所述野生型MSH2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示；
a4)所述核酸与野生型POLA1基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.2249A>G、c.1615G>A，所述野生型POLA1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.4所示；
a5)所述核酸与野生型ATRX基因相比，具有如下突变：c.2273A>G，所述野生型ATRX基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.5所示；
a6)所述核酸与野生型RPA4基因相比，具有如下突变：c.593G>T，所述野生型RPA4基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.6所示；
a7)所述核酸与野生型MECP2基因相比，具有如下突变：c.587C>G，所述野生型MECP2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.7所示；
a8)所述核酸与野生型MCM8基因相比，具有如下突变中的至少一种、两种、三种或四种：c.826G>C、c.839C>G、c.1094G>A、c.2411C>T，所述野生型MCM8基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.8所示；
a9)所述核酸与野生型TRANK1基因相比，具有如下突变：c.229C>T，所述野生型TRANK1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.9所示；
a10)所述核酸与野生型ERCC6L基因相比，具有如下突变：c.3617G>A，所述野生型ERCC6L基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.10所示；
a11)所述核酸与野生型TAF1基因相比，具有如下突变：c.5389C>T，所述野生型TAF1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.11所示；
a12)所述核酸与野生型EMD基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.704T>C、c.445G>C，所述野生型EMD基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.12所示；
a13)所述核酸与野生型HDAC6基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.3308C>G、c.2741C>T，所述野生型HDAC6基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.13所示；
a14)所述核酸与野生型NAA10基因相比，具有如下突变：c.554A>G，所述野生型NAA10基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.14所示；
a15)所述核酸与野生型STAG2基因相比，具有如下突变：c.1276G>A，所述野生型STAG2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.15所示；
a16)所述核酸与野生型HCFC1基因相比，具有如下突变：c.5963C>T，所述野生型HCFC1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.16所示；
a17)所述核酸与野生型SMARCA1基因相比，具有如下突变：c.2510G>A，所述野生型SMARCA1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.17所示；
a18)所述核酸与野生型KDM5C基因相比，具有如下突变：c.4421G>A，所述野生型KDM5C基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.18所示；
a19)所述核酸与野生型AR基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.1769-61G>A、c.241dupG，所述野生型AR基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.19所示；
a20)所述核酸与野生型ATR基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.7667C>G、c.1394C>A，所述野生型ATR基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.20所示；
a21)所述核酸与野生型WRN基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.104T>C、c.1105C>T，所述野生型WRN基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.21所示；
a22)所述核酸与野生型INCENP基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.2104C>T、c.2176C>T，所述野生型INCENP基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.22所示；
a23)所述核酸与野生型MTA1基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.1145C>T、c.1439G>A，所述野生型MTA1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.23所示；
a24)所述核酸与野生型RECQL5基因相比，具有如下突变：c.*1857C>T，所述野生型RECQL5基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.24所示；
a25)所述核酸与野生型CCNB1基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.167T>C、c.364-2A>G，所述野生型CCNB1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.25所示；
a26)所述核酸与野生型LATS2基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.2831C>T、c.1361C>T，所述野生型LATS2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.26所示；
a27)所述核酸与野生型TRIM33基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.326C>T、c.227A>C，所述野生型TRIM33基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.27所示；
a28)所述核酸与野生型CTBP2基因相比，具有如下突变中的至少一种或两种：c.685C>T、c.125C>T，所述野生型CTBP2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.28所示；
a29)所述核酸与野生型TRRAP基因相比，具有如下突变：c.7073C>G，所述野生型TRRAP基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.29所示；
a30)所述核酸与野生型UBE2A基因相比，具有如下突变：c.280A>C，所述野生型UBE2A基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.30所示；
a31)所述核酸与野生型BRSK2基因相比，具有如下突变：c.1954G>A，所述野生型BRSK2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.31所示；
a32)所述核酸与野生型SMYD2基因相比，具有如下突变：c.60delG，所述野生型SMYD2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.32所示；
a33)所述核酸与野生型KDM5B基因相比，具有如下突变：c.133C>T，所述野生型KDM5B基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.33所示。
优选地，一种核酸，所述核酸为以下中的任一种：
a2)所述核酸与野生型MCM6基因相比，具有如下突变中的两种：c.2100T>G、c.1700A>G，所述野生型MCM6基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示；
a3)所述核酸与野生型MSH2基因相比，具有如下突变中的两种：c.725A>G、c.1255C>A，所述野生型MSH2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示；
a22)所述核酸与野生型INCENP基因相比，具有如下突变中的两种：c.2104C>T、c.2176C>T，所述野生型INCENP基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.22所示；
a23)所述核酸与野生型MTA1基因相比，具有如下突变中的两种：c.1145C>T、c.1439G>A，所述野生型MTA1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.23所示；
a26)所述核酸与野生型LATS2基因相比，具有如下突变中的两种：c.2831C>T、c.1361C>T，所述野生型LATS2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.26所示。
本发明第九个方面，在于提供：一种基因组稳定性相关的多肽，所述多肽由本发明第八个方面的核酸编码。
本发明第十个方面，在于提供：一种基因组稳定性相关的蛋白质，包括下述蛋白质的至少一种：
其为相对于正常RADX基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.G829S和/或p.I777T的蛋白质，所述正常RADX基因的转录本编号为NM_018015；或
其为相对于正常MCM6基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N700K和/或p.Y567C的蛋白质，优选为具有突变为p.N700K和p.Y567C的蛋白质，所述正常MCM6基因的转录本编号为NM_005915；或
其为相对于正常MSH2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N242S和/或p.Q419K的蛋白质，优选为具有突变为p.N242S和p.Q419K的蛋白质，所述正常MSH2基因的转录本编号为NM_000251；或
其为相对于正常POLA1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.K750R和/或p.V539M的蛋白质，所述正常POLA1基因的转录本编号为NM_016937；或
其为相对于正常ATRX基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.H758R的蛋白质，所述正常ATRX基因的转录本编号为NM_000489；或
其为相对于正常RPA4基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R198L的蛋白质，所述正常RPA4基因的转录本编号为NM_013347；或
其为相对于正常MECP2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.T196S的蛋白质，所述正常MECP2基因的转录本编号为NM_04992；或
其为相对于正常MCM8基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.A276P和/或p.S280C和/或p.S365N和/或p.S3804F的蛋白质，所述正常MCM8基因的转录本编号为NM_001281521；或
其为相对于正常TRANK1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R77X的蛋白质，所述正常TRANK1基因的转录本编号为NM_014831；或
其为相对于正常ERCC6L基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R1206H的蛋白质，所述正常ERCC6L基因的转录本编号为NM_017669；或
其为相对于正常TAF1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R1786C的蛋白质，所述正常TAF1基因的转录本编号为NM_004606；或
其为相对于正常EMD基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.F235S和/或p.D149H的蛋白质，所述正常EMD基因的转录本编号为NM_000117；或
其为相对于正常HDAC6基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.S1103W和/或p.T914I的蛋白质，所述正常HDAC6基因的转录本编号为NM_006044；或
其为相对于正常NAA10基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N185S的蛋白质，所述正常NAA10基因的转录本编号为NM_003491；或
其为相对于正常STAG2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.Val426Ile的蛋白质，所述正常STAG2基因的转录本编号为NM_001042750；或
其为相对于正常HCFC1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.P1988L的蛋白质，所述正常HCFC1基因的转录本编号为NM_005334；或
其为相对于正常SMARCA1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.G837E的蛋白质，所述正常SMARCA1基因的转录本编号为NM_003069；或
其为相对于正常KDM5C基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R1474Q的蛋白质，所述正常KDM5C基因的转录本编号为NM_004187；或
其为相对于正常AR基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.E81fs和/或p.T2556S和/或p.A465E的蛋白质，所述正常AR基因的转录本编号为NM_000044，其中，p.E81fs是指前述重复突变造成相应的氨基酸序列在第81位E开始发生移码；或
其为相对于正常WRN基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.V35A和/或p.R369*的蛋白质，所述正常WRN基因的转录本编号为NM_000553；或
其为相对于正常INCENP基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R702W和/或p.R726W的蛋白质，优选为具有突变为p.R702W和p.R726W的蛋白质，所述正常INCENP基因的转录本编号为NM_001040694；或
其为相对于正常MTA1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.A382V和/或p.R480Q的蛋白质，优选为具有突变为p.A382V和p.R480Q的蛋白质，所述正常MTA1基因的转录本编号为NM_004689；或
其为相对于正常CCNB1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.L56P的蛋白质，所述正常CCNB1基因的转录本编号为NM_031966；或
其为相对于正常LATS2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.P454L和/或p.A944V的蛋白质，优选为具有突变为p.P454L和p.A944V的蛋白质，所述正常LATS2基因的转录本编号为NM_014572；或
其为相对于正常TRIM33基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.Q76P和/或p.P109L的蛋白质，所述正常TRIM33基因的转录本编号为NM_015906；或
其为相对于正常CTBP2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.T42M和/或p.P229S的蛋白质，所述正常CTBP2基因的转录本编号为NM_022802；或
其为相对于正常TRRAP基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.S2358*的蛋白质，所述正常TRRAP基因的转录本编号为NM_001375524；或
其为相对于正常UBE2A基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N94H的蛋白质，所述正常UBE2A基因的转录本编号为NM_003336；或
其为相对于正常BRSK2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.G652S的蛋白质，所述正常BRSK2基因的转录本编号为NM_001256627；或
其为相对于正常SMYD2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.L21fs的蛋白质，所述正常SMYD2基因的转录本编号为NM_020197，其中，p.L21fs是指缺失突变造成对应氨基酸的第21位开始移码突变；或
其为相对于正常KDM5B基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.P45S的蛋白质，所述正常KDM5B基因的转录本编号为NM_006618。
在一个实施例中，一种蛋白质，包括下述蛋白质的至少一种：
其为相对于正常MCM6基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N700K和p.Y567C的蛋白质，所述正常MCM6基因的转录本编号为NM_005915；或
其为相对于正常MSH2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N242S和p.Q419K的蛋白质，所述正常MSH2基因的转录本编号为NM_000251；或
其为相对于正常INCENP基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R702W和p.R726W的蛋白质，所述正常INCENP基因的转录本编号为NM_001040694；或
其为相对于正常MTA1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.A382V和p.R480Q的蛋白质，所述正常MTA1基因的转录本编号为NM_004689；或
其为相对于正常LATS2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.P454L和p.A944V的蛋白质，所述正常LATS2基因的转录本编号为NM_014572。
本发明第十一个方面，在于提供：一种与胃肠道疾病相关的标志物，包含：b1)～b3)中的至少一种：
b1)：本发明第八个方面的核酸中a1)～a33)中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种、二十一种、二十二种、二十三种、二十四种、二十五种、二十六种、二十七种、二十八种、二十九种、三十种、三十一种、三十二种或三十三种；
b2)：本发明第八个方面的核酸中a1)～a33)编码的多肽中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种、二十一种、二十二种、二十三种、二十四种、二十五种、二十六种、二十七种、二十八种、二十九种、三十种、三十一种、三十二种或三十三种；
b3)：本发明第十个方面的蛋白质中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种、二十一种、二十二种、二十三种、二十四种、二十五种、二十六种、二十七种、二十八种、二十九种、三十种、三十一种、三十二种或三十三种。
本发明第十二个方面，在于提供：本发明第十一个方面的标志物的检测试剂在制备胃肠道疾病的诊断或易感筛选的试剂中的用途。
本发明第十三个方面，本发明第八个方面的核酸、或本发明第九个方面的多肽、或本发明第九个方面的蛋白质、或本发明第十一个方面的标志物在构建胃肠道疾病模型中的用途。
本发明人发现，使所述核酸或者多肽或者蛋白质或者标志物表达，能够按需构建成为炎症性肠病、结肠炎或结肠癌等胃肠道疾病模型。
基因组稳定性相关基因在构建胃肠道疾病模型中的用途，其特征在于，使所述基因组稳定性相关基因敲除、沉默、或降低其表达量、或使其不表达，所述基因组稳定性相关基因选自RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B。
本发明人发现，使所述基因组稳定性相关基因敲除、沉默、或降低其表达量、或使其不表达，调节其中的条件(如通过调节给药时间、影响它们表达降低的程度等方式)，能够按需构建成为炎症性肠病、结肠炎或结肠癌等胃肠道疾病模型。
优选地，所述模型包含动物模型、细胞模型中的至少一种。
优选地，所述动物模型包含小鼠模型、大鼠模型中的至少一种。
本发明的第十四个方面，在于提供：特异性改变本发明第八个方面的核酸和/或本发明第九或十个方面的多肽或蛋白质的物质在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用。
如前所述，肠道疾病患者携带前面所述的基因/蛋白突变，如果能够将前面所述的核酸、或蛋白恢复为野生型的药物，则具有治疗和/或预防肠道疾病的潜能。
优选地，所述特异性改变为将本发明本发明第八个方面的核酸和/或本发明第九或十个方面的多肽或蛋白质恢复为野生型。
本发明的第十五个方面，在于提供：一种药物，包含：特异性改变本发明第八个方面的核酸和/或本发明第九或十个方面的多肽或蛋白质的物质。
优选地，所述特异性改变为将本发明本发明第八个方面的核酸和/或本发明第九个方面的多肽或蛋白质恢复为野生型。
优选地，所述物质为基于包括单碱基基因编辑、锌指核酸酶(ZFN)、转录激活样效应因子核酸酶(TALEN)、CRISPR/Cas9(可同时联合iPSC和AAV载体技术)等至少之一基因编辑方法的物质。
优选地，所述药物用于治疗和/或预防胃肠道疾病。
本发明的第十六个方面，在于提供：一种产品，包含：检测本发明第十一个方面的标志物的物质。
优选地，所述产品用于诊断胃肠道疾病或诊断患直肠癌/结肠癌风险度。
优选地，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸、芯片中的至少一种。
本发明的第十七个方面，在于提供与本发明第十个方面的多肽相关的生物材料，所述生物材料包含(c1)～(c7)中的至少一种：
c1)编码本发明第九个方面的多肽的核酸；
c2)包含c1)所述核酸的表达盒；
c3)包含c1)所述核酸的载体；
c4)包含c2)所述表达盒的载体；
c5)包含c1)所述核酸的转基因细胞系；
c6)包含c2)所述表达盒的转基因细胞系；
c7)包含c3)所述载体的转基因细胞系；
c8)包含c4)所述载体的转基因细胞系。
优选地，所述转基因细胞系不包含繁殖材料。
优选地，本发明第六、七、八、九、十、十一、十二或十四、十五、十六、十七个方面中所述检测试剂与本发明第一、二、三、四或五个方面中的检测试剂相同。
优选地，本发明第六、七、八、九、十、十一、十二或十四、十五、十六、十七个方面中所述肠道疾病与本发明第一、二、三、四或五个方面中的肠道疾病相同。
本发明的有益效果是：
本发明通过实验表明，33个维稳基因(包括RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B)的功能异常(例如发生了突变导致相应功能蛋白的表达水平下降或活性下降)，与炎症性肠病(包括未分化结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病)的发病和发展密切相关，因而，它们可单独地作为单基因突变用于IBD及其炎癌转变疾病(例如结直肠癌)的诊断中，亦可组合应用。同时，本发明所给出的33个基因的具体突变位点已在千人东亚健康人群中进行了验证，属于新发突变，因此，本发明的突变不仅能作为IBD及其炎癌转变的诊断依据，还能被本领域技术人员意识到，它们仅仅是有限的实施例中所检测到的个案中发生的情形，而根据上述33个基因作为维稳基因的功能结合其他实施例的验证结果，可以理解，除了这些基因的突变以外，其他与这些基因相关的已知位点突变，以及其他未发现的相同基因上的突变也不能排除在外，因为整个基因哪个地方发现的突变(不管是纯合的还是杂合的)都会影响该基因的功能，而影响了该基因的功能(例如蛋白表达水平、蛋白活性等方面的功能)，也仍然会导致相应疾病，例如本发明所涉及的IBD和结直肠癌疾病的发生，所以，其它影响基因功能或其蛋白表达的突变都是成立的，也均是能够解决本发明的技术问题、能够用于IBD和结直肠癌诊断靶点的其他替代方案。
进一步地，本发明示例性地采用上述维稳基因突变所导致的IBD患者的血样分析或上述维稳基因的敲低细胞实验分析，均证明当上述维稳基因不能正常发挥其基因功能时，炎症因子(IL-1β、TNF-α以及IL-6等)信号显著升高、炎症反应及炎症相关信号通路(NF-κB信号)异常激活、相应蛋白的表达水平也明显下降。而且，与非维稳基因突变的IBD患者相比，所述维稳基因突变的患者，在面对外来病原微生物等方面的刺激时，会产生更高的炎症因子水平和DNA损伤水平，说明维稳基因的IBD患者更容易发生炎癌转变。
因此，本发明通过发现基因组稳定性相关基因是导致相关的病症如炎症性肠病或结肠癌发生或发展的重要因素，从而提供了所述疾病的系列诊断标的之物，也可以以相关基因的突变或异常作为相关病症如炎症性肠病或结肠癌的患病风险度或易感度的预测，进而通过进一步确认了本发明提供的基因组稳定性相关基因的突变作为更精确的基因诊断标志的用途。而且，本发明在对患者做出诊断结果的同时，明确了基因检测阳性患者的发病机制，很可能为患者的预防和/或治疗方案提供了新思路，尤其是对于传统疗法无效的患者，可以采用增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂，例如可选为小分子化学药物、核酸类药物、多肽类药物、蛋白质类药物、抗体类药物、聚糖类药物等，来防治胃肠道疾病的发生和发展。此外，本发明中的基因或基因群组除了用于IBD的诊断，同时可提示基因检测阳性患者日后发展为结直肠癌风险较高，引起患者和临床医生的关注，同样起到早期防治结直肠癌的效果。
附图说明
图1是PIBD中发生基因组稳定性相关基因突变的家系筛选及分析结果图：其中，A为PIBD中发生基因组稳定性相关基因突变的家系筛选结果图：通过对121例IBD家系的全外显子数据分析，其中有29个患者发生了维稳基因的突变，涉及31个基因，有部分患者携带两个基因的突变；B为正常对照(Control)、非维稳基因突变患者(PIBDWT)和维稳基因突变患者(PIBDGIS)的肠粘膜中γH2AX、IL-1β、IL-6和TNF-α的免疫荧光分析结果统计图，nControl＝10，n PIBDWT＝10，n PIBDGIS＝5；C为非维稳基因突变患者(PIBDWT)和维稳基因突变患者(PIBDGIS)的肠粘膜中DNA损伤水平与IL-1β表达水平的相关性分析结果图，n PIBDWT＝10，nPIBDGIS＝5；D为正常对照(Control)、非维稳基因突变患者(PIBDWT)和维稳基因突变患者(PIBDGIS)的肠粘膜中Mx1和BST2的免疫荧光分析结果统计图，nControl＝10，n PIBDWT＝10，n PIBDGIS＝5(每个组织约统计4个视野)。
图2是正常对照(Control)、非维稳基因突变患者(PIBDWT)和维稳基因突变患者(PIBDGIS)的肠粘膜中γH2AX、IL-1β免疫荧光分析结果图(比例尺为100μm)：表明维稳基因突变患者肠粘膜中存在显著的DNA损伤情况以及更高的炎症信号激活。
图3是γH2AX在区分非肠炎对照(Controls)和非维稳基因突变的IBD患者(PIBDWT)/维稳基因突变携带的IBD患者(PIBDGIS)的预测性能的接受者操作特征(ROC)曲线图。
图4是RADX突变携带患者PBMCs的炎症响应能力和RADX蛋白水平检测结果图：其中，A是携带RADX突变的两名男性IBD患者的肠道内窥镜图；B是RADX突变携带患者的家系遗传图；C是RADX突变携带患者及其母亲的外周血单个核细胞Sanger测序结果图；D是LPS处理六名健康对照以及两名RADX突变携带患者的外周血单个核细胞的结果图(三次重复)：用LPS对六名健康对照以及两名RADX突变携带患者的外周血单个核细胞分别刺激0、12、24小时，收取培养上清并用于酶联免疫吸附实验(ELISA)分析，检测IL-1β、TNF-α和IL-6的蛋白释放水平；E是LPS处理RADX突变携带患者1及其母亲的外周血单个核细胞的结果图：用LPS处理RADX突变携带患者1及其母亲的外周血单个核细胞0、0.5、2小时，收取细胞裂解液并进行免疫印迹分析，检测DNA损伤标志物γH2AX和P65的磷酸化水平；F是LPS处理RADX突变携带患者2及其母亲的外周血单个核细胞的结果图：用LPS处理RADX突变携带患者2及其母亲的外周血单个核细胞0、0.5、2小时，收取细胞裂解液并进行免疫印迹分析，检测DNA损伤标志物γH2AX和P65的磷酸化水平；G是正常对照以及两名RADX突变携带患者的肠粘膜组织免疫荧光分析结果图：对正常对照以及两名RADX突变携带患者的肠粘膜组织进行免荧光分析，检测肠粘膜组织中的RADX、γH2AX和IL-1β的蛋白水平；H是正常对照以及两名RADX突变携带患者的肠粘膜组织进行免荧光分析统计结果图；nControl＝5，nPatient 1＝6(Patient 1的6次肠镜组织)，nPatient 2＝4(Patient 2的4次肠镜组织)(每个组织约统计4个视野)。
图5是敲除TRANK1对巨噬细胞中的炎症因子释放的影响图(三次重复)：在THP-1分化得到的巨噬细胞中分别转染非靶向性siRNA(siCtrl)和TRANK1靶向性敲低的siRNA(siTRANK1)24小时后，加入LPS或溶剂对照(Mock)处理24小时，收集细胞培养上清进行ELISA实验检测。
图6是治疗RADX表达缺陷的IBD的结果图：其中，A是DrugRT对敲低RADX的巨噬细胞的影响图；B是DrugRT对DSS诱导的急性结肠炎小鼠(包括Radx基因敲除小鼠和野生型小鼠)的疾病活动评分(DAI)影响图；C是DrugRT对DSS诱导的急性结肠炎小鼠(包括Radx基因敲除小鼠和野生型小鼠)的结肠长度影响图；D是DrugRT对DSS诱导的急性结肠炎小鼠(包括Radx基因敲除小鼠和野生型小鼠)的结肠粘膜、隐窝结构、IL-1β、Mucin2的影响图。其中，nWT-H2O＝7；nWT-DSS＝5；nWT-DSS+V＝6；nWT-DSS+DrugRT＝4；nKO-H2O＝6；nKO-DSS＝5；nKO-DSS+V＝7；nKO-DSS+DrugRT＝7。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
本实施例中所使用的材料、试剂等，如无特别说明，为从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1基因组不稳定导致的IBD诊断标志物筛选
为了筛选基因组不稳定导致的IBD诊断标志物，对121例IBD患者家系进行了筛查。
首先，通过临床收集了121例经肠镜确诊为IBD的儿童患者的队列(其中儿童IBD患者仅单纯性地被诊断为IBD疾病，包括未分化性结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病，不含有其他已知疾病)，经同意后取得患者及其父母的外周血(经过抗凝处理，2mL)。对血液标本进行编号登记后，将血液标本送艾吉泰康(iGeneTech)进行全外显子测序(测序平台为Illuminanovaseq 6000)。获得测序的原始数据后，通过与人参考基因组序列(GRCh38，https://www.ncbi.nlm.nih.gov)比对后得到每个样本的单碱基突变(single nucleotidevariation,SNV)。并在此基础上，将患儿的SNV与其父母的SNV结果进行比较和过滤，从而筛选得到患儿特有的复合杂合型突变、X染色体连锁突变或者新发突变。将筛选得到的所有121例IBD患儿的突变合并，并基于具有基因功能注释的数据库，发现这121例IBD患儿的突变中有31个是与基因组稳定性相关(图1中A)，将上述31个基因分析其中具体的突变，其中包括了纯合子突变、也包括了杂合子突变，分析结果如下，包括：RADX基因的突变，位点为rs184295976，NM_018015:c.2485G>A:p.G829S或位点为rs749335623，NM_018015:c.2330T>C:p.I777T；MCM6基因的突变，位点为rs147511020，NM_005915:c.2100T>G:p.N700K和NM_005915:c.1700A>G:p.Y567C；MSH2基因的突变，位点为rs779051492，NM_000251:c.725A>G:p.N242S和位点为rs63750006，NM_000251:c.1255C>A:p.Q419K；POLA1基因的突变，位点为rs2230928，NM_016937:c.2249A>G:p.K750R或位点为rs192188948，NM_016937:c.1615G>A：p.V539M；ATRX基因的突变，位点为rs782601904，NM_000489:c.2273A>G:p.H758R；RPA4基因的突变，位点为rs199631132，NM_013347:c.593G>T:p.R198L；MECP2基因的突变，位点为rs782419414，NM_004992:c.587C>G:p.T196S；ERCC6L基因的突变，位点为rs140225715，NM_017669:c.3617G>A:p.R1206H；TAF1基因的突变，位点为rs776093280，NM_004606:c.5389C>T:p.R1786C；EMD基因的突变，位点为rs782627156，NM_000117:c.704T>C:p.F235S，或位点为rs2070818，NM_000117:c.445G>C:p.D149H；HDAC6基因的突变，位点为rs184473518，NM_006044:c.3308C>G:p.S1103W；或位点为rs782024099，NM_006044:c.2741C>T:p.T914I；NAA10基因的突变，位点为rs782036754，NM_003491:c.554A>G:p.N185S；STAG2基因的突变，位点为新发突变，NM_001042750:c.1276G>A：p.V426I；HCFC1基因的突变，位点为rs374509773，NM_005334:c.5963C>T:p.P1988L；SMARCA1基因的突变，位点为rs34182579，NM_003069:c.2510G>A:p.G837E；KDM5C基因的突变，位点为rs781803231，NM_004187:c.4421G>A:p.R1474Q；AR基因的突变，位点为rs200700978，NM_000044:c.1769-61G>A，或位点为rs867607173，NM_000044:c.241dupG:p.E81fs；ATR基因的突变，位点为rs200490116，NM_001184:c.7667C>G:p.T2556S，或位点为rs749132375，NM_001184:c.1394C>A:p.A465E；WRN基因的突变，位点为rs538178496，NM_000553:c.104T>C:p.V35A，或位点为rs17847577，NM_000553:c.1105C>T:p.R369*；INCENP基因的突变，位点为rs533741220，NM_001040694:c.2104C>T:p.R702W，和位点为rs760914724，NM_001040694:c.2176C>T:p.R726W；MTA1基因的突变，位点为rs141174151，NM_004689:c.1145C>T:p.A382V，和位点为rs782617266，NM_004689:c.1439G>A:p.R480Q；RECQL5基因的突变，位点为rs372193899，NM_004259:c.*1857C>T；CCNB1基因的突变，位点为rs745557563，NM_031966:c.167T>C:p.L56P，或NM_031966:c.364-2A>G；LATS2基因的突变，NM_014572:c.2831C>T:p.A944V,和位点为rs769757498，NM_014572:c.1361C>T:p.P454L；TRIM33基因的突变，位点为新发突变，NM_015906:c.326C>T:p.P109L，或位点为rs374161587，NM_015906:c.227A>C:p.Q76P；CTBP2基因的突变，位点为新发突变，NM_022802:c.685C>T:p.P229S，或位点为rs192161895，NM_022802:c.125C>T:p.T42M；TRRAP基因的突变，位点为新发突变，NM_001375524:c.7073C>G:p.S2358*；UBE2A基因的突变，位点为新发突变，NM_003336:c.280A>C:p.N94H；BRSK2基因的突变，位点为rs747429345，NM_001256627:c.1954G>A:p.G652S；SMYD2基因的突变，位点为rs757171084，NM_020197:c.60delG:p.L21fs；KDM5B基因的突变，位点为新发突变，NM_006618:c.133C>T:p.P45S。
此外，进一步将正常对照组，与前述121例患者的内含子序列进行比对，还发现在PIBD患者中另外2个与基因组稳定性相关的基因也存在突变的情形，涉及的基因分别是MCM8基因、TRANK1基因，它们所涉及的维稳基因的突变包括：MCM8基因的突变，位点为rs61752028，NM_001281521:c.826G>C:p.A276P，或位点为rs749490653，NM_001281521:c.839C>G:p.S280C，或位点为rs28403619，NM_001281521:c.1094G>A:p.S365N，或位点为rs149662059，NM_001281521:c.2411C>T:p.S804F；TRANK1基因的突变，位点为NM_014831:c.229C>T:p.R77X。
其中，rs(Reference SNP)代表基因上的突变位点信息，每一个rs号表示某个确切位点突变的某个基因变体；NM号表示某个基因的转录产物序列信息，每个NM号表示某个基因的某个转录本的序列号；其突变信息示例，如c.2485G>A代表该转录本上的第2485位的碱基G(鸟嘌呤)突变为碱基A(腺嘌呤)；p.G829S代表氨基酸序列上的第829位的氨基酸G(甘氨酸)错意突变为S(丝氨酸)。
上述涉及的33个基因未突变时的序列见序列表中的SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:33。具体如下：序列1：RADX突变前(2568nt)；序列2：MCM6突变前(2466nt)；序列3：MSH2突变前(2805nt)；序列4：POLA1突变前(4389nt)；序列5：ATRX突变前(7365nt)；序列6：RPA4突变前(786nt)；序列7：MECP2突变前(1461nt)；序列8：MCM8突变前(2643nt)；序列9：TRANK1突变前(8778nt)；序列10：ERCC6L突变前(3753nt)；序列11：TAF1突变前(5682nt)；序列12：EMD突变前(765nt)；序列13：HDAC6突变前(3648nt)；序列14：NAA10突变前(708nt)；序列15：STAG2突变前(3807nt)；序列16：HCFC1突变前(6108nt)；序列17：SMARCA1突变前(3165nt)；序列18：KDM5C突变前(4683nt)；序列19：AR突变前(2763nt)；序列20：ATR突变前(7935nt)；序列21：WRN突变前(4299nt)；序列22：INCENP突变前(2757nt)；序列23：MTA1突变前(2148nt)；序列24：RECQL5突变前(2976nt)；序列25：CCNB1突变前(1302nt)；序列26：LATS2突变前(3267nt)；序列27：TRIM33突变前(3384nt)；序列28：CTBP2突变前(2958nt)；序列29：TRRAP突变前(12675nt)；序列30：UBE2A突变前(459nt)；序列31：BRSK2突变前(2025nt)；序列32：SMYD2突变前(1302nt)；序列33：KDM5B突变前(4635nt)。
实施例2.维稳基因突变患者肠粘膜组织的基因组损伤与炎症水平验证
为了验证维稳基因突变患者病变部位的基因组损伤水平和炎症水平，进一步收集了10例正常对照(经肠镜确定非肠炎的患者)、10例非维稳基因突变IBD患者(PIBDWT)和5例维稳基因突变IBD患者(PIBDGIS)，包括RADX,MCM6,POLA1,MSH2和ATRX突变患者的肠粘膜组织进行免疫荧光分析(对照组和PIBDWT组中部分病人存在多次肠镜的肠粘膜组织)。具体方法如下：
通过临床科室或病理科获得相关患者的肠粘膜组织后，将组织置于4％多聚甲醛中浸泡24小时并送赛维尔公司(ServiceBio)进行包埋、切片。对组织切片进行免疫荧光分析，具体操作步骤如下：
a.切片用切片架装好并置于烘箱中60℃烘片10-30分钟；
b.烘片完成后，常温下在通风橱内将切片浸泡入二甲苯中洗3次，每次3分钟，进行脱蜡处理；
c.脱蜡完成后，将切片依次泡入100％(2分钟×3次)、95％(2分钟×2次)、80％(2分钟×2次)、70％乙醇(2分钟×2次)以及纯水(5分钟×2次)、PBS(5min×1次)中进行水化洗片。继续使用0.1％Tween-20的PBS清洗(5min×2次)后纯水冲洗2次；
d.切片从水中取出后快速放入装有抗原修复液(购于ServiceBio)的耐热器皿中，将抗原修复盒放在水浴锅95-100℃，放置20分钟进行抗原修复(抗原修复液使用前需要预加热)，抗原修复盒从水浴锅取出后放置常温下缓慢降温；
e.抗原修复液降至常温后，用PBS清洗3次，每次5分钟，将切片泡入-20℃预冷甲醇浸泡20分钟进行透化处理；
f.透化结束后，用PBS清洗3次，每次5分钟。轻轻印干切片上的液体后，用组化笔将组织位置圈住，并滴上山羊血清覆盖组织部位，常温封闭30-60分钟；
g.封闭结束后轻轻印干切片上的液体，用10％山羊血清稀释一抗并覆盖于组织位置，将切片置于避光湿盒中4℃过夜进行一抗孵育，第二天取出复温45分钟。PBS洗三遍，每次5分钟；
h.轻轻印干切片上的液体，用10％山羊血清稀释二抗并覆盖于组织位置，将切片置于避光湿盒中常温放置1小时进行二抗孵育；
i.二抗孵育结束后，切片用PBS洗三遍，每次5分钟，每个组织部位加入80μL DAPI封片剂进行染核并封片；
j.利用荧光显微镜观察并拍摄切片；
k.利用Image J进行统计分析。
免疫荧光分析方法：利用Image J统计照片中的荧光亮点面积和细胞个数，用荧光面积除以细胞个数后得到标准化后的荧光强度。每张切片统计3-4个视野，其中图2为代表性荧光图片(γH2AX和IL-1β)，统计数据并通过GraphPad作图得出图1中B。
图1中B、D结果表明：PIBDGIS患者的结肠粘膜中，DNA损伤水平(γH2AX)、炎症因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)和I型干扰素信号(Mx1和BST2)显著高于对照组和PIBDWT组；说明维稳基因的突变导致患者肠粘膜部位的DNA损伤和I型干扰素信号通路增强，维稳基因突变患者的炎症水平要显著强于非维稳基因突变患者，即维稳基因突变的IBD患者更容易发生炎癌转变。进一步对PIBDGIS组和PIBDWT组的γH2AX以及IL-1β的表达水平进行相关性分析，结果显示：PIBDGIS患者结肠粘膜中DNA损伤水平(γH2AX)与炎症因子(IL-1β)的表达水平高度相关(R2＝0.7947)，而PIBDWT组中DNA损伤水平(γH2AX)与炎症因子(IL-1β)的表达水平的相关度不及PIBDGIS组(图1中C)。
同时，由于33个突变基因的共同点是通过促进DNA损伤来诱导炎症信号过度激活，促进IBD发生发展。因此，运用接受者操作特征(ROC)曲线分析γH2AX在区分非肠炎对照(Controls)和非维稳基因突变的IBD患者(PIBDWT)/维稳基因突变携带的IBD患者(PIBDGIS)的预测性能，结果如图3所示：γH2AX的蛋白水平可以很好地将维稳基因突变携带的IBD患者(PIBDGIS)(AUC＝0.9315)与非维稳基因突变携带患者(PIBDWT)(AUC＝0.6857)区分开来；由此可见，γH2AX蛋白水平有效地诊断出携带维稳基因突变的IBD患者，为后续靶向基因组稳定性药物的使用提供有效的引导作用。
实施例3维稳基因RADX突变携带患者PBMCs的炎症响应能力和RADX蛋白水平检测
为了验证上述基因突变后对该基因蛋白表达的影响以及对炎症相应能力的影响，示例性地对RADX突变携带的IBD患者的外周血单个核细胞以及肠粘膜组织进行了以下实验。
在队列中发现两例经肠镜确诊为克罗恩病的IBD男性患者(图4中A)。为了明确突变的来源，收集了两位患者和各自父母的外周血(抗凝血，2mL)，进行编号登记后，将血液标本送到华大公司进行Sanger测序。测序结果表明，患者各自的母亲都携带了相应位点的杂合突变(图4中C)。由于RADX是X连锁基因，所以两位患者的RADX突变均从其各自母亲中遗传得到，说明该基因是X染色体隐性遗传(图4中B)。
接下来，收集了6名健康对照和两名RADX突变携带患者的外周血(抗凝血，2mL)，并分离得到外周血单个核细胞(PBMCs)用于患者炎症响应能力的验证。具体步骤如下：
a.取3mL淋巴细胞分离液到15mL离心管中，将血液样品沿管壁缓慢加入，避免血样冲入分离液中；
b.用2200rpm，25℃离心15分钟，程序设置慢启慢关；
c.离心后可观察到3层液相，上层为血浆，上层与中间层之间可见白毛层，白毛层为PBMCs；
d.用大枪头插至该层上方，缓慢转圈，将白毛层全部吸起，并转移新的15mL离心管；
e.每管加入10mL PBS清洗细胞，1800rpm，4℃，离心5分钟；
f.重复步骤e，弃上清可得到PBMCs，接下来，将PBMCs以1×106个/mL的密度铺于96孔板中，每孔100μL，分别用LPS(终浓度：500ng/mL)刺激0，12，24小时。
不同时间点加刺激，同一时间点收上清。用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测细胞培养上清的IL-1β，TNF-α以及IL-6的释放水平。ELISA结果表明，在同样的刺激条件下，两位患者释放的IL-1β(LPS刺激12小时-健康对照组1：Mean＝9.23,SD＝2.18；患者1：Mean＝19.49,SD＝2.90；P值(健康对照组1VS患者1)＝0.0081)、TNF-α(LPS刺激12小时-健康对照组1：Mean＝145.45,SD＝56.23；患者1：Mean＝3297.84,SD＝1112.76；P值(健康对照组1VS患者1)＝0.0081)和IL-6(LPS刺激12小时-健康对照组1：Mean＝2503.28,SD＝47.30；患者1：Mean＝3813.11,SD＝113.82；P值(健康对照组1VS患者1)<0.0001)炎症因子水平显著高于健康对照组，说明两患者在受到外界病原微生物感染时会呈现出高度敏感的炎症响应能力(图4中D)。
此外，也对患者及其各自母亲的PBMCs在LPS刺激下的DNA损伤水平以及NF-κB信号激活水平进行了检测(NF-κB信号通路激活可以促进多种炎症因子的转录)。将PBMCs以1×106个/mL的密度铺于24孔板中，每孔500μL，分别用LPS(终浓度：500ng/mL)刺激0，0.5，2小时。不同时间点加刺激，同一时间点弃掉培养基并加入细胞裂解液，用于免疫印迹实验。具体步骤如下：
a.细胞裂解液配制：在碧云天购买的低盐裂解液中加入蛋白酶抑制剂以及磷酸酶抑制剂；
b.弃掉细胞培养板中的培养基，每孔加入120μL细胞裂解液，冰上裂解30min；
c.每个样品取20μL与5×loading混匀，上样；
d.80V恒压电泳约30min后，改成120V电泳，直到溴酚蓝跑到凝胶底部；
e.电泳完毕后的凝胶使用转膜仪，100V恒压，100min，将凝胶上的蛋白转移到PVDF膜上；
f.将PVDF膜置于TBST配制的5％脱脂牛奶中常温封闭1小时；
g.抗体由抗体稀释液根据说明书建议浓度配制；
h.FLAG/HA/MYC-HRP等标签抗体与PVDF膜室温孵育1小时，孵育后使用TBST洗3遍×5min；
i.对于一抗则在4℃孵育过夜后，用TBST洗3遍×10min，再用相应的二抗室温孵育1小时，然后用TBST洗3遍×10min；
j.抗体孵育完成后的PVDF膜使用ECL发光液，在Bio-Rad凝胶化学发光成像仪中成像分析。
免疫印迹的结果表明，与各自母亲的PBMCs对比，在LPS刺激下患者PBMCs中DNA损伤的信号(γH2AX)和NF-κB信号(p-p65，促进炎症因子表达)显著增强，而RADX蛋白水平则明显下降(图4中E和F)。结果说明，患者PBMCs在病原微生物感染的情况下，DNA损伤明显增强，同时促进了NF-κB通路的激活。
进一步通过免疫荧光检测了5例正常对照以及两位突变患者(Patient 1含6次肠镜的肠粘膜组织，Patient 2的4次肠镜的肠粘膜组织，一次肠镜的标本统计3-4个视野)的肠粘膜组织。图4中H为免疫荧光的统计分析结果，突变患者的组织切片中RADX信号明显下降(对照组：Mean＝2.78,SD＝1.32；患者1：Mean＝0.90,SD＝0.69；患者2：Mean＝1.59,SD＝0.78。P值(对照组VS患者1)<0.0001；P值(对照组VS患者2)＝0.0176)，而DNA损伤的信号(γH2AX)(对照组：Mean＝0.60,SD＝0.44；患者1：Mean＝3.04,SD＝1.99；患者2：Mean＝8.01,SD＝3.8。P值(对照组VS患者1)<0.0001；P值(对照组VS患者2)<0.0001)和炎症信号(IL-1β)(对照组：Mean＝0.37,SD＝0.34；患者1：Mean＝3.06,SD＝2.70；患者2：Mean＝9.56,SD＝3.31。P值(对照组VS患者1)<0.0001；P值(对照组VS患者2)<0.0001)显著上升(图4中G和H)。免疫荧光结果表明，携带RADX突变的两位患者体内RADX蛋白水平下降，同时DNA损伤水平以及炎症信号显著上调。
实施例4细胞内TRANK1蛋白水平下降导致炎症反应过度激活
为了确定其它基因的表达缺陷是否也会导致炎症响应能力的差异，也检测了33个基因中的TRANK1敲低后是否存在与RADX相似的结果。
首先利用PMA(100ng/mL)将THP-1细胞分化18小时，得到THP-1来源的巨噬细胞。分化完成后换成无PMA的1640培养基修复24小时。利用Lipofectamine RNAiMAX将非靶向性的siRNA(siCtrl)和TRANK1靶向性的siRNA(siTRANK1)分别转染到THP-1来源的巨噬细胞中，对细胞内的TRANK1进行敲低，抑制其蛋白表达水平。siRNA转染24小时后，加入LPS(100ng/mL)刺激细胞24小时，收集细胞培养上清并用于ELISA检测。Mock：溶剂对照组，LPS：炎症组。
ELISA实验结果表明，在LPS刺激后TRANK1敲低的巨噬细胞释放的炎症因子IL-1β(对照组：Mean＝457.80；TRANK1敲低组：Mean＝555.20；P值(对照组VS TRANK1敲低组)＝0.0002)和TNF-α(对照组：Mean＝57.72；TRANK1敲低组：Mean＝74.50；P值(对照组VSTRANK1敲低组)＝0.0012)释放显著高于对照组(图5)。结果说明TRANK1的蛋白表达缺陷导致炎症因子的异常高表达。
一般而言，基因/蛋白突变会存在功能亢进和功能丢失，但是由于基因组稳定需要一个动态平衡，和基因组稳定相关的基因/蛋白缺失或者过多都会影响复制叉的稳定，导致复制叉坍塌和基因组损伤。因此，只要基因突变影响了蛋白表达或者活性，就可以推断出会导致DNA损伤和炎症信号激活。以此方式验证，这33个基因的在发生影响基因/蛋白表达水平的突变时，，导致其表达量的明显下降，细胞炎症信号的异常高度激活，例如RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5、MCM6、POLA1、MSH2和ATRX等。
综上所述，上述33个基因的突变以及其它导致基因/蛋白表达异常或功能异常的突变可导致DNA损伤增加，造成炎症信号的过度激活。此外，因为这33个基因及相应突变是在IBD队列中发现，提示这33个基因可作为IBD的基因诊断靶点。
实施例5诊断IBD中的应用
发明人查看了本发明的所有突变位点在国际千人基因组计划数据库中的千人突变频率，发现，在东亚健康人群中，除了INCENP的c.2104C>T位点(rs533741220)的突变频率仅为0.14％以外，其他突变位点在该数据库中未发现，由此验证了本发明中所述的基因及其突变位点的致病性。结合发明人验证的本发明中所述基因与IBD的关系，证明本发明中所述的基因及其突变位点在IBD中的致病性，特别是在东亚人群的IBD诊断中的使用具有更加突出的优势。
进一步地，发明人在121人的患者队列里，发现有29个患者涵盖了其中31个基因的突变，在121人的患者统计中，大概25％左右的IBD患者携带了本发明中所述的基因组稳定性相关基因的突变，并且在该统计中发现，所有的体现了其中31个基因的突变(单个基因或多个基因的突变联合)的人均为患者。这进一步体现了本发明中所述的基因组稳定性相关基因及其突变位点或其组合用于IBD疾病诊断或辅助诊断的前景。
实施例6治疗RADX表达缺陷的IBD中的应用
首先，采用RADX敲除的实验方法发现，RADX表达缺陷会导致DNA损伤以及炎症过度激活，促进IBD的发生发展。
进一步地，采用“靶向RADX致病机制的药物DrugRT(即一种RADX表达上调的促进剂)”可以修复RADX表达缺陷导致的DNA损伤和过度炎症信号(p-p65)(图6中A，处理方法如下：在THP-1分化得到的巨噬细胞中分别转染非靶向性siRNA(siCtrl)和RADX靶向性敲低的siRNA(siRADX)36小时后，使用DrugRT处理细胞6小时，收样前30分钟加入LPS或溶剂对照处理；收集细胞裂解液进行免疫印迹实验)。同时，发明人利用“靶向RADX致病机制的药物DrugRT”治疗DSS诱导的急性结肠炎小鼠(包括Radx基因敲除小鼠和野生型小鼠；野生型小鼠(WT)和Radx基因敲除小鼠(Radx-/-)通过连续7天喂3％DSS溶液诱导小鼠结肠炎模型，DSS+Vehicle和DSS+DrugRT组在造模前2天起，每天分别进行Vehicle和DrugRT腹腔注射；DSS组对DSS小鼠正常喂养；H2O组对正常小鼠正常喂养)，造模期间每天对小鼠体重、腹泻及便血情况进行评分，获得疾病活动评分数据，造模第8天处理小鼠，取小鼠结肠进行长度量度；疾病活动评分(DAI)(图6中B)和小鼠结肠长度数据(图6中C)表明，DrugRT可以有效减轻结肠炎的疾病表型。发明人进一步对小鼠的结肠远端剪环，获得石蜡切片后进行HE染色和IL-1β、Mucin2免疫荧光分析。从HE染色的结果，可以观察到用药后小鼠结肠隐窝结构重现、表皮粘膜恢复完整，DrugRT有效地修复了Radx KO小鼠的结肠粘膜和隐窝结构，抑制炎症因子IL-1β的表达并促进了Mucin2(粘膜健康状态的指标之一)的蛋白表达。此外，DrugRT对DSS诱导结肠炎模型中的野生型小鼠也具有一定治疗效果(图6中A-D)。
同样地，采用敲除实验或siRNA实验的方式，针对本发明中所述的三十三个基因，在DSS诱导结肠炎模型中的野生型小鼠中均表现出了一定的治疗效果。
实施例7Mcm8基因敲除小鼠出现自发结肠癌表型
为了验证本发明中Mcm8基因敲除对小鼠结肠癌模型的影响进行了本实验：
(1)基因敲除小鼠由上海南方模式生物科技公司进行构建：将构建好的鼠源Mcm8基因的gRNA与Cas9 mRNA共同注射到小鼠受精卵中，进行靶向敲除。共设计两条靶向Radx的sgRNA序列：5'-GAAAGCTTCTCAGATATTTG-3'(SEQ ID NO.34)和5'-TGAGCGTGAGCAGTGCAGCT-3'(SEQ ID NO.35)。将阳性的F0小鼠与野生型C57BL/6N小鼠合笼繁殖，获得F1代的Mcm8敲除杂合子。进一步将雄性纯合子与雌性杂合子合笼繁殖，获得Mcm8敲除的纯合子。
(2)对野生型小鼠和Mcm8的基因敲除小鼠进行三轮DSS喂养，但是不加入AOM(偶氮甲烷)。2个月后对小鼠进行安乐死，观察小鼠结肠肿瘤形成情况并通过HE染色观察基因敲除鼠的病理情况。其中，小鼠造模及指标观察的具体方法还可以参考PMID:31427737；27528734。
结果：
在常规结肠癌模型的造模方法基础上，去除了AOM(偶氮甲烷)。在造模结束后，处死小鼠并取出小鼠结肠部位，将结肠剖开，便于观察结肠内的成瘤数量，Mcm8敲除鼠的结肠(包括杂合子与纯合子)形成了明显的结肠肿瘤，而野生型小鼠在该模型中并没有形成肿瘤。由此说明，Mcm8敲除小鼠存在自发性结肠癌表型，这意味着可以用作结肠癌的动物模型，且Mcm8是结肠癌的致病基因之一。
发明人还在Radx敲除小鼠的实验中发现，Radx敲除小鼠表现出自发性结肠炎的表型，在正常喂养状态下的Radx敲除小鼠结肠存在明显的炎症信号异常激活以及显著的DNA损伤信号。
进一步地，本发明中的其他基因组稳定性相关基因的表达缺陷同样会导致机体出现自发性结肠炎或表现出更为严重的结肠癌表型。这意味着，本发明中的基因组稳定性相关基因的稳定维持或者增加可以用于胃肠道疾病例如结直肠炎、结直肠癌的治疗或者预防，以及通过本发明中的基因组稳定性相关基因的核酸或者多肽或者蛋白质进行影响，例如敲除、沉默、或降低其表达量、或使其不表达，可以制备相应的胃肠道疾病例如结直肠炎或结直肠癌的动物模型。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (18)

1.一种用于诊断胃肠道疾病的基因组稳定性相关的核酸，其特征在于，所述核酸为a1)～a33)中的任一种：
a1)所述核酸与野生型RADX基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.2485G>A、c.2330T>C，所述野生型RADX基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；
a2)所述核酸与野生型MCM6基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.2100T>G、c.1700A>G，优选为两种，所述野生型MCM6基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示；
a3)所述核酸与野生型MSH2基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.725A>G、c.1255C>A，优选为两种，所述野生型MSH2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示；
a4)所述核酸与野生型POLA1基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.2249A>G、c.1615G>A，所述野生型POLA1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.4所示；
a5)所述核酸与野生型ATRX基因相比，具有如下突变：c.2273A>G，所述野生型ATRX基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.5所示；
a6)所述核酸与野生型RPA4基因相比，具有如下突变：c.593G>T，所述野生型RPA4基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.6所示；
a7)所述核酸与野生型MECP2基因相比，具有如下突变：c.587C>G，所述野生型MECP2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.7所示；
a8)所述核酸与野生型MCM8基因相比，具有如下突变中的一种、两种、三种或四种：c.826G>C、c.839C>G、c.1094G>A、c.2411C>T，所述野生型MCM8基因的核苷酸序列如SEQ IDNO.8所示；
a9)所述核酸与野生型TRANK1基因相比，具有如下突变：c.229C>T，所述野生型TRANK1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.9所示；
a10)所述核酸与野生型ERCC6L基因相比，具有如下突变：c.3617G>A，所述野生型ERCC6L基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.10所示；
a11)所述核酸与野生型TAF1基因相比，具有如下突变：c.5389C>T，所述野生型TAF1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.11所示；
a12)所述核酸与野生型EMD基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.704T>C、c.445G>C，所述野生型EMD基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.12所示；
a13)所述核酸与野生型HDAC6基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.3308C>G、c.2741C>T，所述野生型HDAC6基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.13所示；
a14)所述核酸与野生型NAA10基因相比，具有如下突变：c.554A>G，所述野生型NAA10基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.14所示；
a15)所述核酸与野生型STAG2基因相比，具有如下突变：c.1276G>A，所述野生型STAG2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.15所示；
a16)所述核酸与野生型HCFC1基因相比，具有如下突变：c.5963C>T，所述野生型HCFC1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.16所示；
a17)所述核酸与野生型SMARCA1基因相比，具有如下突变：c.2510G>A，所述野生型SMARCA1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.17所示；
a18)所述核酸与野生型KDM5C基因相比，具有如下突变：c.4421G>A，所述野生型KDM5C基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.18所示；
a19)所述核酸与野生型AR基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.1769-61G>A、c.241dupG，所述野生型AR基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.19所示；
a20)所述核酸与野生型ATR基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.7667C>G、c.1394C>A，所述野生型ATR基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.20所示；
a21)所述核酸与野生型WRN基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.104T>C、c.1105C>T，所述野生型WRN基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.21所示；
a22)所述核酸与野生型INCENP基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.2104C>T、c.2176C>T，优选为两种，所述野生型INCENP基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.22所示；
a23)所述核酸与野生型MTA1基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.1145C>T、c.1439G>A，优选为两种，所述野生型MTA1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.23所示；
a24)所述核酸与野生型RECQL5基因相比，具有如下突变：c.*1857C>T，所述野生型RECQL5基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.24所示；
a25)所述核酸与野生型CCNB1基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.167T>C、c.364-2A>G，所述野生型CCNB1基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.25所示；
a26)所述核酸与野生型LATS2基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.2831C>T、c.1361C>T，优选为两种，所述野生型LATS2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.26所示；
a27)所述核酸与野生型TRIM33基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.326C>T、c.227A>C，所述野生型TRIM33基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.27所示；
a28)所述核酸与野生型CTBP2基因相比，具有如下突变中的一种或两种：c.685C>T、c.125C>T，所述野生型CTBP2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.28所示；
a29)所述核酸与野生型TRRAP基因相比，具有如下突变：c.7073C>G，所述野生型TRRAP基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.29所示；
a30)所述核酸与野生型UBE2A基因相比，具有如下突变：c.280A>C，所述野生型UBE2A基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.30所示；
a31)所述核酸与野生型BRSK2基因相比，具有如下突变：c.1954G>A，所述野生型BRSK2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.31所示；
a32)所述核酸与野生型SMYD2基因相比，具有如下突变：c.60delG，所述野生型SMYD2基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.32所示；
a33)所述核酸与野生型KDM5B基因相比，具有如下突变：c.133C>T，所述野生型KDM5B基因的核苷酸序列如SEQ ID NO.33所示。
2.一种用于诊断胃肠道疾病的基因组稳定性相关的多肽，其特征在于，所述多肽由权利要求1中的a1)～a33)中的任一种核酸编码。
3.一种用于诊断胃肠道疾病的基因组稳定性相关的蛋白质，其特征在于，所述蛋白质包括：
其为相对于正常RADX基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.G829S和/或p.I777T的蛋白质，所述正常RADX基因的转录本编号为NM_018015；或
其为相对于正常MCM6基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N700K和/或p.Y567C的蛋白质，优选为具有突变为p.N700K和p.Y567C的蛋白质，所述正常MCM6基因的转录本编号为NM_005915；或
其为相对于正常MSH2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N242S和/或p.Q419K的蛋白质，优选为具有突变为p.N242S和p.Q419K的蛋白质，所述正常MSH2基因的转录本编号为NM_000251；或
其为相对于正常POLA1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.K750R和/或p.V539M的蛋白质，所述正常POLA1基因的转录本编号为NM_016937；或
其为相对于正常ATRX基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.H758R的蛋白质，所述正常ATRX基因的转录本编号为NM_000489；或
其为相对于正常RPA4基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R198L的蛋白质，所述正常RPA4基因的转录本编号为NM_013347；或
其为相对于正常MECP2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.T196S的蛋白质，所述正常MECP2基因的转录本编号为NM_04992；或
其为相对于正常MCM8基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.A276P和/或p.S280C和/或p.S365N和/或p.S3804F的蛋白质，所述正常MCM8基因的转录本编号为NM_001281521；或
其为相对于正常TRANK1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R77X的蛋白质，所述正常TRANK1基因的转录本编号为NM_014831；或
其为相对于正常ERCC6L基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R1206H的蛋白质，所述正常ERCC6L基因的转录本编号为NM_017669；或
其为相对于正常TAF1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R1786C的蛋白质，所述正常TAF1基因的转录本编号为NM_004606；或
其为相对于正常EMD基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.F235S和/或p.D149H的蛋白质，所述正常EMD基因的转录本编号为NM_000117；或
其为相对于正常HDAC6基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.S1103W和/或p.T914I的蛋白质，所述正常HDAC6基因的转录本编号为NM_006044；或
其为相对于正常NAA10基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N185S的蛋白质，所述正常NAA10基因的转录本编号为NM_003491；或
其为相对于正常STAG2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.Val426Ile的蛋白质，所述正常STAG2基因的转录本编号为NM_001042750；或
其为相对于正常HCFC1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.P1988L的蛋白质，所述正常HCFC1基因的转录本编号为NM_005334；或
其为相对于正常SMARCA1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.G837E的蛋白质，所述正常SMARCA1基因的转录本编号为NM_003069；或
其为相对于正常KDM5C基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R1474Q的蛋白质，所述正常KDM5C基因的转录本编号为NM_004187；或
其为相对于正常AR基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.E81fs和/或p.T2556S和/或p.A465E的蛋白质，所述正常AR基因的转录本编号为NM_000044；或
其为相对于正常WRN基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.V35A和/或p.R369*的蛋白质，所述正常WRN基因的转录本编号为NM_000553；或
其为相对于正常INCENP基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.R702W和/或p.R726W的蛋白质，优选为具有突变为p.R702W和p.R726W的蛋白质，所述正常INCENP基因的转录本编号为NM_001040694；或
其为相对于正常MTA1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.A382V和/或p.R480Q的蛋白质，优选为具有突变为p.A382V和p.R480Q的蛋白质，所述正常MTA1基因的转录本编号为NM_004689；或
其为相对于正常CCNB1基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.L56P的蛋白质，所述正常CCNB1基因的转录本编号为NM_031966；或
其为相对于正常LATS2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.P454L和/或p.A944V的蛋白质，优选为具有突变为p.P454L和p.A944V的蛋白质，所述正常LATS2基因的转录本编号为NM_014572；或
其为相对于正常TRIM33基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.Q76P和/或p.P109L的蛋白质，所述正常TRIM33基因的转录本编号为NM_015906；或
其为相对于正常CTBP2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.T42M和/或p.P229S的蛋白质，所述正常CTBP2基因的转录本编号为NM_022802；或
其为相对于正常TRRAP基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.S2358*的蛋白质，所述正常TRRAP基因的转录本编号为NM_001375524；或
其为相对于正常UBE2A基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.N94H的蛋白质，所述正常UBE2A基因的转录本编号为NM_003336；或
其为相对于正常BRSK2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.G652S的蛋白质，所述正常BRSK2基因的转录本编号为NM_001256627；或
其为相对于正常SMYD2基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.L21fs的蛋白质，所述正常SMYD2基因的转录本编号为NM_020197；或
其为相对于正常KDM5B基因表达的蛋白质的氨基酸序列，具有突变为p.P45S的蛋白质，所述正常KDM5B基因的转录本编号为NM_006618。
4.一种用于诊断胃肠道疾病的基因组稳定性相关的标志物，包含：b1)～b3)中的至少一种：
b1)：权利要求1所述的核酸中a1)～a33)中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种、二十一种、二十二种、二十三种、二十四种、二十五种、二十六种、二十七种、二十八种、二十九种、三十种、三十一种、三十二种或三十三种；
b2)：权利要求1所述的核酸中a1)～a33)编码的多肽中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种、二十一种、二十二种、二十三种、二十四种、二十五种、二十六种、二十七种、二十八种、二十九种、三十种、三十一种、三十二种或三十三种；
b3)：权利要求3所述的蛋白质中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种、二十一种、二十二种、二十三种、二十四种、二十五种、二十六种、二十七种、二十八种、二十九种、三十种、三十一种、三十二种或三十三种。
5.基因组稳定性相关基因或其信号因子或其表达的蛋白的检测试剂或权利要求1所述的核酸的检测试剂或权利要求2或3所述的多肽或蛋白质的检测试剂或权利要求4所述的标志物的检测试剂在制备胃肠道疾病的诊断试剂中的用途，其特征在于，所述基因组稳定性相关基因是RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个；优选地，所述基因组稳定性相关基因的信号因子包括炎症信号因子γH2AX、NF-κB、IL-1β、TNF-α以及IL-6中的一个或一个以上的组合；优选至少包括H2AX、NF-κB中的一个或两个。
6.基因组稳定性相关基因或其信号因子或其表达的蛋白的检测试剂或权利要求1所述的核酸的检测试剂或权利要求2或3所述的多肽或蛋白质的检测试剂或权利要求4所述的生物标志物的检测试剂在制备诊断患直肠癌或结肠癌风险度的诊断试剂中的用途，其特征在于，所述基因组稳定性相关基因是RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合，优选为三个以上；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个；优选地，所述基因组稳定性相关基因的信号因子包括炎症信号因子γH2AX、NF-κB、IL-1β、TNF-α以及IL-6中的一个或一个以上的组合；优选至少包括H2AX、NF-κB中的一个或两个。
7.一种筛选易感胃肠道疾病或诊断胃肠道疾病的产品，其特征在于，所述产品包括：基因组稳定性相关基因的检测试剂，所述基因组稳定性相关基因是RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个；
和/或，
基因组稳定性相关基因的信号因子的检测试剂，所述信号因子包括炎症信号因子γH2AX、NF-κB、IL-1β、TNF-α以及IL-6中的一个或一个以上的组合；优选至少包括H2AX、NF-κB中的一个或两个；
和/或，
检测权利要求1所述的核酸的试剂；
和/或，
检测权利要求2所述的多肽的试剂；
和/或，
检测权利要求3所述的蛋白质的试剂；
和/或，
包括检测权利要求4所述的标志物的试剂；
优选地，所述产品包括试剂组、试剂盒、试纸、芯片。
8.增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂或降低基因组稳定性相关基因的信号因子的试剂或特异性改变权利要求1所述的核酸或特异性改变权利要求2所述的多肽或特异性改变权利要求3所述的蛋白质或特异性改变权利要求4所述的标志物的试剂在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途，其中，所述基因组稳定性相关基因或蛋白是指RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个；
所述基因组稳定性相关基因的信号因子包括炎症信号因子γH2AX、NF-κB、IL-1β、TNF-α以及IL-6中的一个或一个以上的组合；优选至少包括H2AX、NF-κB中的一个或两个；所述特异性改变为将所述核酸和/或多肽和/或蛋白质恢复为野生型；
所述增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂或降低基因组稳定性相关基因的信号因子的试剂或特异性改变核酸或特异性改变多肽或特异性改变蛋白质或特异性改变标志物的试剂优选为小分子化药、核酸类药物、多肽或蛋白类药物。
9.一种预防和/或治疗胃肠道疾病的药物，包含：
增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂；
和/或，
降低基因组稳定性相关基因的信号因子的试剂；
和/或，
特异性改变权利要求1所述的核酸或权利要求2所述多肽或权利要求3所述蛋白质或权利要求4所述的标志物的试剂；
其中，所述基因组稳定性相关基因或蛋白是指RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B中的一个或一个以上的组合；优选至少包括RADX、RPA4、ERCC6L、EMD、NAA10、INCENP、RECQL5中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个；
其中，所述基因组稳定性相关基因的信号因子包括炎症信号因子γH2AX、NF-κB、IL-1β、TNF-α以及IL-6中的一个或一个以上的组合；优选至少包括H2AX、NF-κB中的一个或两个；
其中，所述特异性改变为将所述核酸和/或多肽和/或蛋白质恢复为野生型；
所述增加基因组稳定性相关基因或其蛋白表达的试剂或降低基因组稳定性相关基因的信号因子的试剂或特异性改变多肽或蛋白质或标志物的试剂优选为小分子化药、核酸类药物、多肽或蛋白类药物。
10.一种生物材料，其特征在于，所述生物材料包含以下中的至少一种：
(1)包含权利要求1所述核酸的表达盒或包含该表达盒的载体或转基因细胞系；
(2)包含权利要求1所述核酸的载体或包含该载体的转基因细胞系；
(3)包含权利要求1所述核酸的转基因细胞系。
11.一种权利要求1所述的核酸和/或权利要求2所述的多肽和/或权利要求3所述的蛋白质和/或权利要求4所述的标志物和/或权利要求10所述的生物材料在构建胃肠道疾病模型中的用途；优选地，所述模型包含动物模型、细胞模型中的至少一种；优选地，所述动物模型包含小鼠模型、大鼠模型中的至少一种。
12.基因组稳定性相关基因在构建胃肠道疾病模型中的用途，其特征在于，使所述基因组稳定性相关基因敲除、沉默、或降低其表达量、或使其不表达，所述基因组稳定性相关基因选自RADX、MCM6、MSH2、POLA1、ATRX、RPA4、MECP2、MCM8、TRANK1、ERCC6L、TAF1、EMD、HDAC6、NAA10、STAG2、HCFC1、SMARCA1、KDM5C、AR、ATR、WRN、INCENP、MTA1、RECQL5、CCNB1、LATS2、TRIM33、CTBP2、TRRAP、UBE2A、BRSK2、SMYD2、KDM5B；优选地，所述模型包含动物模型、细胞模型中的至少一种；优选地，所述动物模型包含小鼠模型、大鼠模型中的至少一种。
13.根据权利要求1所述的核酸，或权利要求2所述的多肽，或权利要求3所述的蛋白质，或权利要求4所述的标志物，或权利要求5或8所述的用途，或权利要求7所述的诊断产品，或权利要求9所述的药物，或权利要求11或12所述的用途，其特征在于，所述胃肠道疾病包含胃部疾病和肠道疾病，优选肠道疾病；
优选地，所述肠道疾病是基因组不稳定性导致的肠道疾病，优选为炎症性肠病、结肠癌、直肠癌；优选地，所述炎症性肠病为结肠炎、直肠炎；或所述炎症性肠病为基因组不稳定性导致的炎症性肠病；或所述炎症性肠病为未分化结肠炎、克罗恩病或溃疡性结肠炎，尤其是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；优选地，所述用途或产品或药物的应用对象为儿童、成年人或老人，优选儿童。
14.根据权利要求5或6所述的用途，或权利要求7所述的诊断产品，其特征在于，所述检测试剂是检测所述基因是否存在突变的试剂；优选地，所述检测试剂为检测所述基因所对应蛋白表达水平或蛋白活性的试剂；更优选地，所述基因突变导致所述蛋白表达水平下降或蛋白活性下降，从而影响了基因的维稳功能、表现出基因组不稳定性、导致肠道疾病的易感或发生或发展。
15.如权利要求1所述的核酸，或权利要求2或3所述的多肽或蛋白质，或权利要求4所述的标志物，如权利要求14所述的用途或诊断产品，其特征在于，所述突变至少包括两个所述RADX基因的突变、一个所述RPA4基因的突变、一个所述ERCC6L基因的突变、两个所述EMD基因的突变、一个所述NAA10基因的突变、两个所述INCENP基因的突变、一个所述RECQL5基因突变的一个或一个以上；更优选包括权利要求6所述的全部三十三个基因、52个突变。
16.如权利要求5-7、13-15任一所述的用途或诊断产品，其特征在于，所述检测试剂是用于执行以下检测方法中的一种或多种：聚合酶链反应、微数字聚合酶链反应、荧光聚合酶链反应、环介导等温扩增反应、核苷酸或氨基酸序列测序法、变性梯度凝胶电泳、核酸分型芯片检测、高效液相色谱法、原位杂交、生物质谱法、高分辨率溶解曲线分析、单链构象异构多态分析、探针扩增阻滞突变系统分析。
17.如权利要求16所述的用途或诊断产品，其特征在于，所述检测产品包含检测所述突变的引物和/或探针；或还含有样品的处理试剂，包括但不限于样品裂解试剂、样品纯化试剂和/或样品核酸提取试剂；或还含有DNA提取试剂、dNTP、DNA聚合酶、双链特异性荧光染料以及水中的一种或一种以上的组合。
18.根据权利要求5-7、13-17任一项所述的用途或诊断产品，其特征在于，所述诊断产品的受试样品选自待测对象的血液、体液、尿液、组织、细胞样品、干血斑中的一种或一种以上的组合。
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