CN116139959A - 一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，涉及生物医学检测领域及微流控芯片领域，包括：芯片主体、盖板和液囊；芯片主体表面由旋转中心向边沿开设有依次连通的样品分离区、反应池和废液池，反应池内设有固相载体，反应池和废液池之间的连通通道上具有控制阀；芯片主体表面还开设有与反应池连通的试剂释放池，试剂释放池内具有刺破体；盖板密封贴合在芯片主体表面，盖板上开设有与样品分离区对应的加样口、与废液池对应的透气孔，以及与试剂释放池对应的试剂释放口；液囊置于试剂释放口，且与刺破体对应。本发明将反应所需试剂预存在微流控芯片中，并配合相关仪器，可真正实现的“样本进‑结果出”的样品检测模式。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学检测领域及微流控芯片领域，更具体的说是涉及一种具有试剂预存功能，用于化学发光检测的微流控芯片。
背景技术
IVD（In Vitro Diagnosis）即体外诊断，作为医疗器械的一个独立分支，体外诊断的即时性和易操作性使其成为临床诊断信息的重要来源，能够为医生治疗方案及用药提供重要参考指标，是保证人类健康的医疗体系中不可或缺的一环。近年来，随着新冠疫情的爆发，更加速促进了体外诊断相关行业的发展。体外诊断按照检测方法分类，主要分为生化诊断、免疫诊断、分子诊断、血液和体液学诊断等诊断方法。其中免疫诊断是利用抗原与抗体互相结合的特异性反应来进行定性、定量的诊断，在肝炎、性病、肿瘤、代谢、心血管疾病、传染病以及优生优育等多个领域广泛应用。
免疫诊断从结果判断的方法学上可分为放射免疫法、酶联免疫吸附法（ELISA）、时间分辨荧光免疫法、化学发光免疫法等不同类别。在众多免疫诊断方法中，化学发光法以灵敏度高、检测范围宽、操作简便快速、标记物稳定性好、无污染等优点被广泛应用在医疗、环境、生命科学等行业。但是传统化学发光检测以大型三甲医院的全自动工作站为主，这类仪器造价高、体积大，难以在二级及以下医院进行普及。而现如今国家药品监督管理局认可的化学发光检测项目已有数百有余，化学发光检测已经深入到普通人民看病医疗的众多方面。所以，降低仪器成本，降低单次检测成本，降低相关从业人员门槛已经成为时下化学发光行业迫切的需求。
微流控（Microfluidics）指的是使用微管道（尺寸为数十到数百微米）处理或操纵微小流体（体积为纳升到阿升）的系统所涉及的科学和技术，是一门涉及化学、流体物理、微电子、新材料、生物学和生物医学工程的新兴交叉学科。微流控平台可将化学发光免疫检测所涉及到的全部反应集成在一张芯片之中，只需一步加样，即可由配套仪器自动完成全部流程，从而降低相关从业人员的门槛。现如今发展的微流控化学发光检测平台，并未真正实现全集成，多为芯片与试剂分开贮存，使用时不仅需要进行上样操作，还需要按体系要求多次加入反应所需试剂，不仅增加了操作步骤，还对试剂存储提出了更高要求。
总结来说，现有技术中存在的问题主要包括：
1、现有微流控化学发光产品不具有血清分离定量功能，而血清作为免疫分析的通用样本类型，分离为必不可少的步骤，同时样本定量加入是结果定量的前提条件，因此，集成此项功能对POCT领域具有重要意义。
2、现有微流控化学发光产品多为单向流反应，试剂在流道中单向流过的过程中难以完全参与反应，造成试剂浪费及影响检测精度。
3、现有微流控化学发光产品并未真正实现全集成，试剂需单独存储、手动加液，增加储藏运输成本以及实验操作步骤。
4、现有微流控化学发光产品采用微泵微阀控制反应液体的依序控制，且需要配套复杂的外围设备控制，设备、耗材成本高，难以普及。
因此，为解决相关痛点，提供一种具有试剂预存功能的化学发光免疫微流控芯片，将反应所需试剂预存在微流控芯片中，并配合相关仪器，可真正实现的“样本进-结果出”的使用效果，是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，旨在解决传统化学发光设备投入大难以普及的问题，进一步解决现有微流控化学发光产品的痛点问题。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，包括：芯片主体、盖板和液囊；
所述芯片主体表面由旋转中心向边沿开设有依次连通的样品分离区、反应池和废液池，所述反应池内设有固相载体，所述反应池和所述废液池之间的连通通道上具有控制阀；所述芯片主体表面还开设有与所述反应池连通的试剂释放池，所述试剂释放池内具有刺破体；
所述盖板密封贴合在所述芯片主体表面，所述盖板上开设有与所述样品分离区对应的加样口、与所述废液池的气体通道对应的透气孔，以及与所述试剂释放池对应的试剂释放口；
所述液囊置于所述试剂释放口上方，且与所述刺破体对应。
通过上述技术方案，本发明的试剂释放池中设有用于刺破液囊的刺破体，使用该结构配合配套仪器的挤压结构可实现释放液囊中预存试剂的功能，释放完成的试剂通过离心力转移至反应池，反应池中设有抗体固定载体，可将捕获待测抗原的抗体固定在载体表面进行检测；所有试剂将依次进入反应池，在反应池中通过震荡来提高各个反应的效率，当每步反应结束后，反应池中液体通过高速离心进入废液池，当上一步反应液体完全进入废液池时，再释放下一步反应所需试剂，依序完成反应全部流程。
本发明提供的微流控芯片设有预存试剂的液囊，整个流程仅需要手动添加血液样本，大幅度降低了操作难度。该芯片体积小、加样简单、集成度高，非常适用于POCT领域的化学发光免疫检测，如肾功能系列、炎症系列、代谢系列、甲状腺功能系列和感染性疾病系列，过敏原系列等指标的检测。除此，该芯片呈扇形结构，可多片组合并行分析，以满足不同应用场景对样本通量的需求。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述样品分离区包括开设在所述芯片主体表面，且由旋转中心向边沿依次连通的样品池、血清池和血球池；所述血清池与所述反应池通过开设在所述芯片主体表面的血清转移毛细通道连通，所述血清池和所述血球池通过开设在所述芯片主体表面的溢液通道连通。
样品池位于芯片主体最上方，血清池位于样品池下方，血清池可实现定量功能；血球池位于血清池下方，溢液通道位于血清池左上方，该结构可有效应对个体化压积差异，辅助血清池进行定量；血清转移毛细通道位于血清池右下方，可将从全血中分离出的血清通过毛细作用转移至反应池。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述样品池为U型槽体，且所述U型槽体的一端端头与所述加样口对应，所述盖板开设有与所述U型槽体另一端端头对应的加样池气孔。
由于U型槽体的结构设计，血液样本通过加样口加入样品池，样品池顶部的隔断结构可有效防止加样时，样本从加样池气孔溢出；加样完成后，封闭加样口及加样池气孔，将微流控芯片放入配套仪器开始自动进行检测工作。
在特定转速范围内对样本进行离心，离心完成后，血清转移至血清池中，红细胞转移至血球池中，在血清池左上方设有溢液通道，可将多余的血清转移至血球池，以血清池结合体积实现样本的精准定量。血清池中的血清通过血清转移毛细通道转移至反应池中，进行下一步反应。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述样品分离区包括开设在所述芯片主体表面的样品池，所述样品池与所述加样口对应，所述样品池与所述反应池之间设置有滤膜。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述固相载体为固定在所述反应池底面的柱体结构，或者为磁珠。
柱体结构主要功能是将能与待测物特异性结合的抗原或抗体固定在该结构表面，抗原标记柱材质可选用经过硝化纤维表面处理的薄膜覆盖在亚克力（PMMA），聚碳酸酯（PC），聚丙烯（PP）等高分子聚合物表面，亦可直接固定在聚苯乙烯（PS）、硅胶材料（VMP）、聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等合成材料表面。
所有经过反应池的试剂均需通过震荡动作进行充分反应，包括但不限于血清中抗原与固相载体上标记的特异性蛋白结合。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述刺破体为固定在所述试剂释放池内的带有尖头的顶杆结构。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述液囊与所述刺破体对应的表面为金属材质或高分子聚合物材质。
所述液囊材质主要金属材料，包括铝箔，铝塑膜，银箔，但也可以使用高分子聚合物，包括但不限于聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚碳酸酯（PC）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚苯乙烯（PS）、聚二甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、丙烯腈-丁二烯-聚乙烯共聚合物（ABS）。所述液囊结构中预存试剂通过配套仪器中的挤压机构配合芯片中各个试剂释放池中的穿刺结构实现释放。所述挤压机构包括但不限于顶杆，滚筒等具有限位功能的机械结构，满足各个试剂依次释放的需求。所述液囊中预存液体释放完成后，开始离心工作，将释放完成的试剂转移至反应池中，该次离心工作将不会使试剂进入废液池中。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述试剂释放池包括抗体池、第一清洗池、第二清洗池和底物池。
抗体池、第一清洗池、第二清洗池和底物池位于血球池下方，每个液池中设有刺破液囊的穿刺结构，使用该结构配合配套仪器的挤压结构可实现液囊中预存试剂的释放，释放完成的试剂通过离心力转移至反应池。第一清洗液洗去样本未结合物质；抗体池中酶标二抗与待测物抗原的另一特异性结合位点结合；第二清洗池中清洗液去除反应池中游离的酶标二抗；底物池中底物在二抗上标记的酶促下发出特定波长的光。
控制阀位于反应池下方，该阀可实现芯片在进行试剂释放，震荡混匀时，阻隔试剂提前进入废液池；废液池位于控制阀下方，用于存放完成反应的试剂。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述液囊用于贮存化学发光反应所需要的试剂。
优选的，在上述一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片中，所述废液池通过气体通道与所述透气孔连通。
所有试剂在反应池完成反应后，在配套仪器高速离心作用下，经过控制阀进入废液池，废液池左上方设有透气孔，用来保持废液池中大气压与外界大气压的一致性。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，具有以下有益效果：
1、以液囊的形式预存储检测所需全部全试剂，并集成在微流控芯片上，测试前，只需一步加样动作，即可由配套仪器自动挤压液囊依序完成每步试剂的释放，进一步，液囊预存试剂结构小巧，取用方便，更加便于保存运输，抵抗运输过程中振荡带来的漏液、串液问题。
2、芯片具有血清自动分离、定量功能，检测时直接加入全血样本，无需人工完成血清提取步骤，极大简化了操作，降低对附加设备的需求，这种“样本进-结果出”的分析模式更符合POCT应用场景的需求，助力化学发光免疫检测的普及。
3、化学发光免疫检测涉及多步骤的流体操控，流程较为复杂，本发明采用离心力与被动式流速控制阀，仅依靠离心来驱动液体的流动，配合流道结构尺寸设计实现流体的阻隔与连通，对配套仪器的要求更低，可靠性更强。
4、芯片反应池往复流结构功能设计，基于离心驱动设置，进一步结合弧形反应池，离心方向的反复切换可以实现试剂在反应池的振荡，提高反应效率，减小试剂浪费。
5、芯片外形呈规则扇形，可实现多个芯片组合在同一台仪器上并行检测，大幅度提高检测通量，不仅适用于常规门诊检测，亦满足急诊等特殊场景需求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明提供的微流控芯片的组成示意图；
图2附图为本发明提供的实施例1的芯片主体的示意图；
图3附图为本发明提供的盖板的示意图；
图4附图为本发明提供的液囊的示意图；
图5附图为本发明提供的刺破体的示意图；
图6附图为本发明提供的实施例2的芯片主体的示意图；
图7附图为本发明提供的实施例3的芯片主体的示意图；
图8附图为本发明提供的实施例4的芯片主体的示意图。
1-芯片主体；2-样品池；3-血清池；4-溢液通道；5-血清转移毛细通道；6-血球池；7-底物池；8-抗体池；9-第一清洗池；10-第二清洗池；11-气体通道；12-固相载体；13-反应池；14-废液池；15-控制阀；16-加样口；17-加样池气孔；18-试剂释放口；19-透气孔；20-滤膜；21-盖板；22-液囊；23-刺破体。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参见附图1至附图5，本发明实施例公开了一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，包括：芯片主体1、盖板21和液囊22；
芯片主体1表面由旋转中心向边沿开设有依次连通的样品分离区、反应池13和废液池14，反应池13内设有固相载体12，反应池13和废液池14之间的连通通道上具有控制阀15；芯片主体1表面还开设有与反应池13连通的试剂释放池，试剂释放池内具有刺破体23；
盖板21密封贴合在芯片主体1表面，盖板21上开设有与样品分离区对应的加样口16、与废液池14对应的透气孔19，以及与试剂释放池对应的试剂释放口18；
液囊22置于试剂释放口18，且与刺破体23对应。
实施例1：
本发明实施例公开的具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片如图2所示：针对抗原待测物采用夹心法检测，固相载体12采用柱体结构，把特异性捕获抗体标记在柱体结构12表面，液囊22中分别预存酶标二抗，清洗液一，清洗液二，底物。加入待测血液样本，上机后仪器自动进行血清分离工作。然后依次按压液囊释放清洗液一，酶标二抗，清洗液二，底物四种试剂，反应过程中恒温孵育，试剂在反应池中来回振荡以与柱体结构上的免疫物质充分接触反应，最后进行化学发光信号检测。
实施例2：
本实施例提供芯片结构示意图如图6所示，固相载体12采用磁珠结构。磁珠包含链霉亲和素磁珠、抗体修饰磁珠和抗原修饰磁珠中的一种或多种。
本实施例采用磁珠主动捕获的方式进行化学发光免疫检测。液囊22中分别预存清洗液一，酶标二抗，清洗液二，底物。首先将捕获抗体包被在磁珠表面，并将磁珠预存在反应池13中，而后加入待测血液样本，上机后仪器自动进行血清分离工作。依次释放清洗液一，酶标二抗，清洗液二，底物四种试剂，每种试剂释放到反应池后，磁珠在芯片外围磁发生装置的控制下来回移动以充分与试剂集合，反应完成后，磁珠在磁场作用下汇聚在芯片的反应池13左下方半圆液池中，以保证离心转移废液过程中磁珠不随之转移，直至下一试剂进入反应池13，再将磁珠定向迁移至反应池，最后进行化学发光信号检测。
实施例3：
本实施例提供的芯片结构示意图如图7所示，将原实施例1中离心式全血分离装置替换为滤膜式全血分离装置。滤膜20材质主要为聚砜膜，但也包括玻璃纤维滤膜，粘合玻璃纤维等相关血液过滤膜。
本实施例针对抗原待测物采用夹心法检测。液囊中分别预存清洗液一，酶标抗体，清洗液二，底物。血液样本通过加样口16加入样品池2，血液样本将在样品池进行过滤工作，并且使用低转速离心提高滤膜20过滤效率，过滤完成的血清将直接进入反应池13中进行下一步反应。
所有经过反应池的试剂均需通过震荡动作进行充分反应，包括但不限于血清中待测抗原与固相载体上标记的特异性蛋白结合；第一清洗池9洗去反应完的样品；抗体池8中酶标二抗与标记在固相载体上的抗原-抗体复合物结合；第二清洗池10洗去反应池13中未参与反应游离的酶标二抗；底物池7中底物免疫复合物尾部标记的酶促下发光，最后进行特定波长光的定量检测。
固相载体12的主要功能是将可与待测抗原特异性结合的捕获抗体标记在表面。液囊22中预存试剂通过配套仪器中的挤压机构配合芯片中各个试剂释放池中的穿刺结构实现释放。液囊22中预存液体释放完成后，开始离心工作，将释放完成的试剂转移至反应池13中，该次离心工作将不会使试剂进入废液池14中。
微流控芯片所有试剂在反应池完成反应后，通过配套仪器高速离心所产生的离心力，经过控制阀15进入废液池14，废液池14左上方设有透气孔19，用来保持废液池14中大气压与外界大气压的一致性。
实施例4：
本实施例提供的芯片结构示意图如图8所示，固相载体12采用磁珠结构，液囊22中分别预存酶标二抗，清洗液一，清洗液二，底物。
本实施例采用磁珠主动捕获法的方式进行化学发光免疫检测。液囊22中分别预存清洗液一，酶标二抗，清洗液二，底物。首先将捕获抗体包被在磁珠表面，并将磁珠预存在反应池13中，而后加入待测血液样本，上机后仪器自动进行血清分离工作。依次释放清洗液一，酶标二抗，清洗液二，底物四种试剂，每种试剂释放反应完成后，配套设备中磁发生装置会将磁珠汇聚在芯片反应池13左下方，聚集完成后进行废液排除工作，直至下一试剂进入反应池13，再解除配套设备磁发生装置的磁场，以上动作将不断重复直至所有试剂全部进入废液池14中，最后进行化学发光信号检测。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，包括：芯片主体（1）、盖板（21）和液囊（22）；
所述芯片主体（1）表面由旋转中心向边沿开设有依次连通的样品分离区、反应池（13）和废液池（14），所述反应池（13）内设有固相载体（12），所述反应池（13）和所述废液池（14）之间的连通通道上具有控制阀（15）；所述芯片主体（1）表面还开设有与所述反应池（13）连通的试剂释放池，所述试剂释放池内具有刺破体（23）；
所述盖板（21）密封贴合在所述芯片主体（1）表面，所述盖板（21）上开设有与所述样品分离区对应的加样口（16）、与所述废液池（14）的气体通道（11）对应的透气孔（19），以及与所述试剂释放池对应的试剂释放口（18）；
所述液囊（22）置于所述试剂释放口（18）上方，且与所述刺破体（23）对应。
2.根据权利要求1所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述样品分离区包括开设在所述芯片主体（1）表面，且由旋转中心向边沿依次连通的样品池（2）、血清池（3）和血球池（6）；所述血清池（3）与所述反应池（13）通过开设在所述芯片主体（1）表面的血清转移毛细通道（5）连通，所述血清池（3）和所述血球池（6）通过开设在所述芯片主体（1）表面的溢液通道（4）连通。
3.根据权利要求2所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述样品池（2）为U型槽体，且所述U型槽体的一端端头与所述加样口（16）对应，所述盖板（21）开设有与所述U型槽体另一端端头对应的加样池气孔（17）。
4.根据权利要求1所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述样品分离区包括开设在所述芯片主体表面的样品池（2），所述样品池（2）与所述加样口（16）对应，所述样品池（2）与所述反应池（13）之间设置有滤膜（20）。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述固相载体（12）为固定在所述反应池（13）底面的柱体结构，或者为磁珠。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述刺破体（23）为固定在所述试剂释放池内的带有尖头的顶杆结构。
7.根据权利要求6所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述液囊（22）与所述刺破体（23）对应的表面为金属材质或高分子聚合物材质。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述试剂释放池包括抗体池（8）、第一清洗池（9）、第二清洗池（10）和底物池（7）。
9.根据权利要求1所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述液囊（22）用于贮存化学发光反应所需要的试剂。
10.根据权利要求1所述的一种具有试剂预存功能用于化学发光检测的微流控芯片，其特征在于，所述废液池（14）通过气体通道（11）与所述透气孔（19）连通。
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