CN116139948A - 一种通过微阀结构控制的单液滴分离芯片 - Google Patents

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周扬
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Abstract

本发明提供一种通过微阀结构控制的单液滴分离芯片，由上层基片、弹力膜和下层基片自上而下键合而成；上层基片中设有依次连接的液滴密排腔室、流体通道、液滴滴落腔室，与流体通道交汇的油相通道，与液滴滴落腔室连接的毛细管；下层基片中设有气体通道，其与流体通道至少具有一个在竖直方向上的交叠部分，弹力膜在该交叠部分形成具有调节流阻能力的微阀结构；液滴密排腔室用于实现液滴的紧密排列，流体通道与油相通道的交汇结构以及微阀结构共同构成一种液滴间隔控制单元，液滴滴落腔室和毛细管用于单个液滴滴落的形成和导出。根据本发明提供的单液滴分离芯片具有易于加工制作、价格低廉和操作简便等优点，同时还易于和生化分析芯片等进行集成。

Description

一种通过微阀结构控制的单液滴分离芯片
技术领域
本发明涉及液滴微流控领域，更具体地涉及一种通过微阀结构控制的单液滴分离芯片。
背景技术
基于液滴微流控的技术目前被广泛应用于生物分析领域，由于其高通量和小型化的特点，已经成为遗传学、免疫学和分子生物学等领域工作人员进行研究和实验的强有力的工具。基于液滴的数字PCR技术(ddPCR)相对于传统的PCR技术具有更高的灵敏度，基于液滴的单细胞全基因组扩增(WGA)和测序以及分泌物分析为细胞的异质性研究提供了强有力的技术手段。随着基于液滴微流控的技术的发展和单个细胞、细菌和病毒等的研究深入，将单个液滴从液滴悬浮液中分离出来成为一种需求，其对于分析单个细胞、细菌和病毒等的特征以及研究细胞群落中的少量细胞具有重要意义。
单细胞分离技术是微流控的重要研究方向之一。传统的细胞学研究从群落的角度对于细胞进行研究，所获得的指标是群落中各个细胞指标的平均值，实际的细胞不同个体之间由于基因型的差异以及相同基因型的细胞受环境影响表现型可能存在差异。而对于此差异的研究，分离出单个细胞是研究的基础和关键，一般的分离方法可分为流式细胞仪、激光显微切割和人工显微操作三种方法。流式细胞仪是应用最为广泛的一种单细胞分离方法，其通量较高，但设备昂贵且充电环充电过程可能会对细胞造成损伤；激光显微切割通量不高且只可用于固体组织切片的单细胞分离；人工显微操作通量低且对于技术人员操作水平有一定要求。
微阀是一种能够改变流体管道流阻或者通断的微流体技术，微阀形式多种多样，可以分为两大类：无源阀和有源阀。无源阀不需要施加外力或外部的控制，其使用流体本身气压或在外场作用下的性质改变来实现阀的改变；有源阀又称为主动阀，其需要外界的动力来实现阀的改变，气阀为有源阀中的一种，其分为单层气阀和多层气阀两种，单层气阀将气体通道和流体通道制作在一层，但其对于流体通道宽度有要求且需要占用较大的面积，多层气阀集成度高，最早用于实现微泵而后作为一种液滴分选手段广为应用。
基于微流控技术的单细胞分离方法主要包含细胞捕获释放和微液滴喷墨打印两种技术方法。细胞捕获释放是利用几何结构、微阀、光镊、磁力以及电力等方法对于细胞进行捕获，而后冲洗去除未被捕获的细胞，再释放捕获的细胞来达到单细胞的分离效果。冲洗过程致使未被捕获的细胞被浪费且一次操作仅能捕获有限细胞，单细胞分离需要逐个释放，因此细胞捕获释放是一种低通量的方法。喷墨打印是产业化应用最广泛的微流控单细胞分离方法，其对喷头尖嘴处的细胞或液滴距离进行探测而后反馈于压电等可形变材料控制其形变程度，喷出大小不等的液滴，此方法成本较高且设备复杂。一个理想的单液滴分离装置应该具有分离稳定、小型且易于操作的特点。
CN201610747696.3发明了一种由单细胞连续流单元、缓冲液分离单元和液滴包裹单元组成的系统。单细胞连续流单元用于打散聚集和沉降的细胞团，在芯片上壁形成细胞流，缓冲液分离单元导出多余缓冲液，而后在液滴包裹单元形成包裹单细胞的液滴，但是该系统缺少导出液滴部分，仅可用于片上单液滴处理。
CN201410069484.5描述了一种利用细导管进行单细胞分离的方法，其液滴于微流控芯片内生成，通过细管导出实现分离。其先将单细胞在生成液滴过程中进行包裹，而后使用电磁阀进行液滴分选去除未包裹和包裹多个细胞的液滴，最终通过细导管进行排出，实现单细胞分离。然而该芯片缺少液滴间距控制单元，液滴分离具有一定随机性，导致分离效果不稳定。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过微阀结构控制的单液滴分离芯片，从而解决现有技术中缺乏结构简单、分离效果稳定、成本低廉的单液滴分离装置的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
提供一种微阀控制的单液滴分离芯片，所述单液滴分离芯片由上层基片、弹力膜和下层基片自上而下依次键合而成；所述上层基片中设有依次连接的液滴密排腔室、流体通道、液滴滴落腔室，以及与所述流体通道交汇的油相通道，还设有与所述液滴滴落腔室连接的毛细管；所述下层基片中设有气体通道，所述气体通道与所述上层基片中的流体通道至少具有一个在竖直方向上的交叠部分，所述弹力膜在该交叠部分形成具有调节所述上层基片中流体通道的流阻能力的微阀结构；其中，所述液滴密排腔室用于实现液滴的紧密排列，所述流体通道与油相通道的交汇结构以及所述微阀结构共同构成一种液滴间隔控制单元，所述液滴滴落腔室和所述毛细管用于单个液滴滴落的形成和导出。
所述油相通道具有用于输入油相的第一油相入口，通过改变所述油相的流量即可调节所述流体通道中液滴之间的间距。
所述气体通道有且仅有一个气相入口用于加压，通过调节施加压力的大小使所述微阀结构产生不同的阻断效果，即可改变所述上层基片的流体通道中的流阻。
所述单液滴分离芯片通过接触式或非接触式电导探测装置、或荧光探测装置的配合，对所述气体通道的气体压力信号进行反馈调节，可保证获得预期的阻断效果。
所述上层基片中的流体通道与所述下层基片中的气体通道之间的角度为0°～90°，但不等于0°。
所述上层基片中所述流体通道与所述油相通道之间的角度为0°～90°，但不等于0°。
所述下层基片中的气体通道与所述上层基片中的流体通道的交叠部分为可使得所述气体通道完全覆盖流体通道整个宽度方向的形状。
所述液滴滴落腔室还设有一个用于补充油相的第二油相入口，用于补充液滴滴落所需的油量。
所述液滴密排腔室的入口端可与液滴生成芯片连接用于液滴流的输入，所述毛细管的出口端与软管、微针或喷墨头连接用于单液滴滴落的输出。
所述上层基片或所述下层基片与所述弹力膜之间可以通过表面修饰压紧后的氧等离子体、氢键、化学键、热压、粘合剂粘连以及双面胶带粘接中任意一种方式连接。
所述微流控芯片中，管道的宽度为10～2000微米，高度为10～300微米。
所述微流控芯片中，所述上层基片流体通道和所述下层基片气体通道交叠部分可以为方形、圆形和椭圆形等任意可使得下层基片气体通道完全覆盖上层基片流体通道宽度的形状。
所述微流体芯片中，液体或气体入口和出口可以为圆形和方形等形状。
所述微流体芯片中，所述孔洞和管道均可由倒模、压印等微加工或机加工方法进行加工。
所述微流控芯片中，所述上述上层基片至少含有两个液体入口和一个液体出口。
所述微流控芯片中，所述上层基片和所述下层基片均可由任意一种或多种混合型材料制成，如硅、陶瓷、玻璃和塑料等。
本发明进行单液滴分离时，至少具有一个存在于液滴流体与非液滴流体交汇节点后方的微阀装置用于控制流阻。
本发明对于所述液滴流和非液滴流(油相)交汇节点前流阻进行设计时，可优选设计合适的通道长宽比例和加压比例，使得非液滴流的压差改变相比于液滴流改变更为明显。长宽比例设计一般应保证液滴流通道从入口到交汇节点的流阻小于非液滴流从入口到交汇节点的流阻，加压比例一般保证正常工作状态的条件下液滴流压力越大，非液滴流压力越小，此效果越明显。
所述微流控芯片中，用于补充流量的结构流阻应大小合适且与液滴间隔单元以及外加压力源相匹配。
所述微流控芯片中，气阀后端应另设有流体管道或其他结构用于补充液滴滴落所需的流体流量。
所述微流控芯片的出口可以连接软管、微针或喷墨头等能够将液滴滴落或注入到孔板当中的装置。
所述微流控芯片的大腔室中应设有立柱以防止未注入液体时塌陷。
根据本发明提供的这样一种单液滴分离芯片，从功能上可分为液滴密排单元、液滴间隔控制单元和液滴滴落单元三个部分。1)液滴密排单元由液滴密排腔室构成，是一种可实现液滴紧密排列，具有缩小液滴间距功能的腔体结构；2)液滴间隔控制单元由液滴流与油相流体交汇结构和用于调控流阻的微阀结构组成，在交汇结构中密排液滴流和油相被并入一个管道，使得液滴之间的间距增大；微阀结构可改变通道的流阻从而控制液滴流与油相按照一定比例流入后续通道，从而使液滴以等时间间隔通过交汇节点；3)液滴滴落单元由液滴滴落腔室和毛细管组成，液滴滴落腔室外接恒等流量的油相，用于补充液滴滴落所需的油量，且与前级液滴间距调控单元所需流阻相匹配；毛细管用于导出流体，并于管口形成包裹有液滴的滴落。
本发明的关键发明点在于，提供了一种由流体通道与油相通道的交汇结构以及流体通道和气体通道交叠处的微阀结构共同构成的液滴间隔控制单元，一方面通过控制液滴流与非液滴流节点处的流压来改变两个通道的流量使其达到固定的比例，另一方面使用微阀结构调节上层基片中的流阻，从而在拉开液滴距离时保证固定时间内仅有固定数量等间距的液滴通过液滴流与油相流体的交汇节点，并根据滴落速度需求在后端腔室补充滴落所需的油相体积，实现单液滴包裹滴落，进行分离的单液滴在分离前可进行单细胞包裹，从而可以使用该系统进行单细胞分离。
根据本发明提供的单液滴分离芯片，一方面在建立稳定的流体状态前可通过完全打开微阀结构的控制来获得较大流量从而快速建立稳定状态，另一方面进入稳定状态后由于液滴距离控制对于外加气压比较敏感，而气阀的流阻控制对于流量和距离的控制效果比直接在进样口施加压力敏感度低，因此方便进一步精确调控。相较于现有技术中的微阀结构在关闭和打开两种状态之间转换以实现流体阻断和导通功能，本发明的单液滴分离芯片通过微阀结构实现了精确的流阻调控功能，具有显著的优越性。
综上所述，本发明提供了一种基于微阀的单液滴分离芯片，成功实现了单细胞或液滴的分离，具有易于加工制作、价格低廉和操作简便等优点；同时，本发明的单液滴分离芯片还易于和生化分析芯片(如PCR芯片)等进行集成。
附图说明
图1为根据本发明的一个优选实施例提供的一种单液滴分离芯片的三维结构示意图；
图2为如图1所示单液滴分离芯片的俯视结构示意图；
图3和图4分别为用于流阻控制的微阀结构在未施加压力时的主视剖面图和左视剖面图；
图5和图6分别为用于流阻控制的微阀结构在施加压力后的主视剖面图和左视剖面图；
图7为液滴密排腔室的实际效果图；
图8为液滴流与非液滴流的交汇节点处对液滴间距进行控制的示意图；
图9为液滴流与非液滴流的交汇节点处对液滴间距进行控制的实际效果图；
图10为液滴滴落腔室与毛细管的细节放大示意图；
图11为毛细管管口处单个液滴滴落形成的示意图。
图中各标记含义如下：
1上层基片；2弹力膜；3下层基片；4液滴密排腔室；5流体通道；6液滴滴落腔室；6a第二油相入口；6b腔室支撑结构；7油相通道；7a第一油相入口；8毛细管；9气体通道；9a气相入口；d液滴；D液滴滴落。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
结合图1、图2所示，是根据本发明的一个优选实施例提供的一种单液滴分离芯片，通过上层基片1、弹力膜2和下层基片3由上至下依次键合而成。
其中，上层基片1中设有依次连接的液滴密排腔室4、流体通道5、液滴滴落腔室6，以及与流体通道5交汇的油相通道7，与液滴滴落腔室6连接的毛细管8。油相通道7具有用于输入油相的第一油相入口7a，通过改变油相的流量即可调节流体通道5中液滴之间的间距。
下层基片3中设有气体通道9，该气体通道9与上层基片1中的流体通道5具有一个在竖直方向上的交叠部分，如图2中所示气体通道9和流体通道5设计成十字交叉状，当改变气体通道9中的压力时，该处的弹力膜2发生形变继而改变上层基片1中流体通道5中的流阻，换言之，弹力膜2在流体通道5和气体通道9的交叠处构成了一种微阀结构，根据施加压力的不同产生不同的阻断效果即可调节流体通道5中的流阻。为保证有较大的可调节范围，气体通道9优选完全覆盖流体通道5的整个宽度方向。
根据本发明提供的这样一种单液滴分离芯片，其工作原理为：液滴密排腔室4作为液滴密排单元用于实现液滴的紧密排列，流体通道5与油相通道7的交汇结构以及流体通道5和气体通道9交叠处的微阀结构共同提供一种液滴间隔控制单元，液滴滴落腔室6和毛细管8作为液滴滴落单元用于单个液滴滴落的形成和导出。下面结合附图对其进行进一步详细描述：
如图3-6所示，为本发明芯片中的微阀结构分别在未加压和加压状况下的结构示意图。当气体通道9外接压力源不通入气体时，结合图3-图4所示，弹力膜2此时无形变，保持初始水平状态，不对流体通道5中的流阻产生任何影响；而当气体通道9外接压力源通入气体施加压力后，结合图5-图6所示，弹力膜2此时发生形变向上凸起，对流体通道5在宽度方向上产生阻挡从而调控该通道中的流阻。应当理解的是，弹力膜的形变程度受气压调控，流体通道5的流阻与弹力膜形变程度相关。
如图2中所示，气体通道9的气相入口标出为9a，具体可将数控压力泵的输出端用软管直接与其连接或自主设计连接结构与努尔头连接。
如图7所示，经过预聚集以及液滴密排腔室中流体与液滴流动的差异，液滴在入口处聚集，形成密排液滴流，继而流入流体通道5中。
如图8和图9所示，为流体通道5与油相通道7的交汇结构处的示意图和实际效果图，从图中可见，油相通过该油相管道7输入与液滴流交汇并流入一个管道，其可将液滴间距拉大，使得固定时间和固定距离下仅有单个的液滴d通过其后端的微阀结构。向流体通道5中注入液滴前，对液滴流体进行静置和其他处理使得液滴在液滴密排腔室聚集紧贴，而注入液滴后，通过控制油相管道中的流速、两通道的流体比例等手段可使得液滴流近乎停止而后于固定时间释放液滴。
如图10所示，为液滴滴落腔室6与毛细管8的细节放大示意图，该液滴滴落腔室6设有一个用于补充油相的第二油相入口6a，用于补充液滴滴落所需的油量，该液滴滴落腔室6内还设有多个腔室支撑结构6b，以避免未注入液体时腔体塌陷。其中，液滴滴落腔室6和毛细管8分别用于单个液滴滴落的形成和导出。经过液滴间隔控制单元调节过的液滴以等间隔且等时间的从流体通道排入到该液滴滴落腔室6中，腔室中具有较大流量用于满足液滴滴落对于滴落体积的需求。之后，进入液滴滴落腔室6的液滴随腔室中的流体排入毛细管8，而后到芯片外部滴落。
如图11所示，芯片内的流体经过毛细管8管口在滴落时将流体中的小液滴d包裹，芯片内部已经实现固定流量中有且仅有一个液滴的功能，因此根据本发明提供的芯片可以保证每个液滴滴落D中有且仅有一个小液滴d，从而成功实现了流体中单液滴的分离。
根据本发明的一个优选实施例，液滴密排腔室4的入口端可与液滴生成芯片(属于现有技术)连接用于液滴流的输入，毛细管8的出口端可与软管、微针或喷墨头连接用于单液滴滴落的输出。
根据本发明的一个优选实施例，系统单液滴分离结构中液滴通道在液滴流近乎截止而后释放进行调控的情况下，可以使用脉冲波进行加压的方式实现，由于液滴注入时通过预处理，在适当脉冲压强的作用下，可在每次脉冲的压力撤销时释放一个或多个液滴通过交汇节点，并通过后续装置进行分离。
根据本发明的一个优选实施例，在使用液滴间距调控单元对液滴间距进行控制时，可以结合接触式或非接触式电导探测、荧光探测等探测方式进行配合，对于气阀压力信号进行反馈调节，以保证能够得到预期的控制效果。
根据上述优选实施例提供的这样一种单液滴分离芯片，其操作流程说明如下：
1)通过液滴密排腔室4的入口向该腔体中输入大量液滴，液滴在其中密排形成密排液滴流入流体通道5；
2)通过第一油相入口7a向油相通道7中输入油相，通过改变油相的流量调节流体通道5中液滴之间的间距，使相邻液滴之间保持较大的间距隔开；
3)通过改变气体通道9中的压力，改变上层基片1中流体通道5中的流阻，保证液滴以等间隔且等时间的从流体通道5排入到液滴滴落腔室6中；
4)大流量腔室输出流量调控使得液滴进入腔室的速度和液滴滴落的速度相匹配，保证从毛细管8末端流出的每个大液滴D中有且仅有一个小液滴d，从而最终实现单液滴分离。
实施例
根据本优选实施例，提供一种如图1所示的单液滴分离芯片，管道尺寸设计与毛细管结合部分的管道宽和高略小于毛细管尺寸，其余管道尺寸高度约等于液滴尺寸，宽度为液滴尺寸的1-2倍。、
具体地，本实施例适用于40微米直径液滴和300微米内径壁厚100微米毛细管，与毛细管结合部分两层芯片高度约为230微米，宽400微米，其余管道采用高40微米，宽50-70微米设计。液滴进样前首先通入油相排出除气体通道中外的所有通道中的气体，而后从液滴进样入口施加30-150毫巴的压力，调节微阀和侧面油相压力使得单个液滴以固定时间进入腔室，此时间应与毛细管口液滴滴落的时间间隔一致。此间隔可通过设计毛细管尺寸、端口形状以及大流量腔室输出流量进行调控。从而实现固定时间间隔有液滴到达毛细管口，并被油相包裹滴落分离。
以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。

Claims (10)

1.一种通过微阀结构控制的单液滴分离芯片，其特征在于，所述单液滴分离芯片由上层基片、弹力膜和下层基片自上而下依次键合而成；
所述上层基片中设有依次连接的液滴密排腔室、流体通道、液滴滴落腔室，以及与所述流体通道形成交汇结构的油相通道，还设有与所述液滴滴落腔室连接的毛细管；
所述下层基片中设有气体通道，其与所述上层基片中的流体通道至少具有一个在竖直方向上的交叠部分，所述弹力膜在该交叠部分形成具有调节所述上层基片中的流体通道中流阻能力的微阀结构；
其中，所述液滴密排腔室用于实现液滴的紧密排列，所述流体通道与油相通道的交汇结构以及所述微阀结构共同构成一种液滴间隔控制单元，所述液滴滴落腔室和所述毛细管用于单个液滴滴落的形成和导出。
2.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述油相通道具有用于输入油相的第一油相入口，通过改变所述油相的流量即可调节所述流体通道中相邻液滴之间的间距。
3.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述气体通道有且仅有一个气相入口用于加压，通过调节施加压力的大小使所述微阀结构产生不同的阻断效果，即可改变所述上层基片的流体通道中的流阻。
4.根据权利要求3所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述单液滴分离芯片通过接触式或非接触式电导探测装置、或荧光探测装置的配合，对所述气体通道的气体压力信号进行反馈调节，以保证获得预期的阻断效果。
5.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述上层基片中的流体通道与所述下层基片中的气体通道之间的角度为0°～90°，但不等于0°。
6.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述上层基片中所述流体通道与所述油相通道之间的角度为0°～90°，但不等于0°。
7.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述下层基片中的气体通道与所述上层基片中的流体通道的交叠部分为可使得所述气体通道完全覆盖流体通道整个宽度方向的形状。
8.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述液滴滴落腔室还设有一个用于补充油相的第二油相入口，用于补充液滴滴落所需的油量。
9.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述液滴密排腔室的入口端可与液滴生成芯片连接用于液滴流的输入，所述毛细管的出口端与软管、微针或喷墨头连接用于单液滴滴落的输出。
10.根据权利要求1所述的单液滴分离芯片，其特征在于，所述上层基片或所述下层基片与所述弹力膜之间可以通过表面修饰压紧后的氧等离子体、氢键、化学键、热压、粘合剂粘连以及双面胶带粘结中任意一种方式连接。
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