CN116139129A - 氯马斯汀在制备治疗抑郁症的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氯马斯汀在制备治疗抑郁症的药物的用途。本发明首次发现氯马斯汀具备治疗抑郁症的功效，氯马斯汀可通过促进少突胶质细胞髓鞘化有效缓解由慢性不可预知温和刺激或者脂多糖诱导的小鼠抑郁样表型。

Description

氯马斯汀在制备治疗抑郁症的药物的用途
技术领域
本发明涉及精神疾病技术领域，更具体地，涉及抑郁症技术领域，特别是指氯马斯汀在制备治疗抑郁症的药物的用途。
背景技术
抑郁症是以情感沮丧、兴趣减退以及植物神经功能紊乱等为特征的精神疾病，具有高发病率、高致残率、高复发率以及高医疗负担的特点，严重危害人类健康与生命安全。全球范围内，抑郁症影响大约3.5亿人，是导致成人残疾的主要因素之一。同时，抑郁症患者的自杀率高达6％，比健康人群高约20倍，严重危害人类健康与生命安全。2013年WHO数据显示在所有慢性疾病造成的医疗负担中抑郁症占据第二位，同时抑郁症可增加糖尿病、心脏病、高血压以及肿瘤等其他疾病的风险，进一步加剧了该疾病带来的医疗负担。据WHO估计，2030年抑郁症所造成的医疗负担将居于所有疾病之首。
目前，抑郁症的病理研究已经取得很大进展，神经元单胺类神经递质传递功能下降、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的过度激活、神经环路结构和功能异常与神经炎性反应等均不同程度参与了疾病进展。然而，针对上述病理机制开发的抑郁症治疗策略的疗效却不甚理想，存在起效慢、副作用严重甚至对许多患者无效的问题。例如，基于单胺类神经递质紊乱的药物对大约35％患者无效；即使对于那些治疗响应患者，通常也会在用药3～6周后才出现情绪方面的明显改善。同时，广泛使用于临床治疗中的电休克疗法(Electroconvulsive therapy)虽然疗效显著，但却伴有严重的副作用。因此，抑郁症治疗现状的不甚理想与药物研发的滞后强烈提示抑郁症病理因素具有多样性与复杂性，可能存在新的未被阐明的病理机制。
影像学研究表明：抑郁症患者以及啮齿类动物模型脑组织广泛存在髓鞘病变；同时，在多发性硬化这种以脱髓鞘为特征的疾病中，大约50％患者存在抑郁症状。提示脱髓鞘是促进抑郁症病理进展的重要病理机制，对促髓鞘形成策略进行深入挖掘可望为抑郁防治提供新思路。
氯马斯汀作为第一代抗组胺药，临床中常用于改善过敏性鼻炎和普通感冒的症状。近来也有研究提示：氯马斯汀在多种中枢神经系统疾病中可有效延缓病理进展。例如：氯马斯汀可通过抑制神经细胞凋亡减少脑出血损伤。在小鼠肌萎缩侧索硬化模型中，氯马斯汀可通过抑制神经炎症缓解症状。同时，也有临床前和临床试验证据表明氯马斯汀可通过促进少突胶质细胞髓鞘化用于多发性硬化的治疗。
发明内容
本发明主要针对上面的问题，提供了一种氯马斯汀在制备治疗抑郁症的药物的用途。
为了实现上述的目的，本发明提供了一种氯马斯汀在制备改善具有抑郁症状的精神疾病的药物的用途。
优选地，所述的具有抑郁症状的精神疾病包括抑郁症。
本发明提供了氯马斯汀在制备治疗抑郁症的药物的用途。
本发明首次发现氯马斯汀具备治疗抑郁症的功效，氯马斯汀可通过促进少突胶质细胞髓鞘化有效缓解由慢性不可预知温和刺激或者脂多糖诱导的小鼠抑郁样表型。
附图说明
图1中的A～H显示CUMS或者LPS刺激诱导小鼠抑郁样行为的结果图。
图2中的A和E分别为由CUMS或LPS诱导小鼠抑郁样行为的实验具体流程图。
图2中的B～D、F～H显示氯马斯汀对由CUMS或LPS诱导的小鼠抑郁样行为的影响结果图。
图3中的A～G显示氯马斯汀对小鼠大脑内髓鞘病变的影响结果图。
图4中的A～D显示氯马斯汀对小鼠脑内突触结构的影响结果图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
通过慢性不可预知温和刺激(CUMS)和脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁样模型为对象，利用已在临床和基础研究中被证实可有效促进髓鞘形成的药物氯马斯汀对CUMS或LPS小鼠进行干预，对氯马斯汀可能通过促髓鞘化改善小鼠抑郁样行为进行充分细致评估，发现氯马斯汀可有效缓解小鼠抑郁样表型，从而为抑郁症的有效防治提供新途径。
以下实施例中涉及的化合物的获取方式可选但不限于：自己化学分离或合成或者从商业途径购买。
实施例1
慢性不可预知温和刺激与脂多糖刺激可诱导小鼠呈现抑郁样表型
材料：健康雄性SPF级C57BL/6J小鼠，脂多糖(LPS，Sigma，L-2280)，Topscan行为学分析系统(CleverSys)。
方法：
a)采用慢性不可预知温和刺激(Chronic unpredictable mild stress，CUMS)制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(7～8周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与小鼠连续6周温和刺激，具体刺激因素包括：禁食(24小时)，禁水(24小时)，饲养笼倾斜45℃(7小时)，潮湿垫料(24小时)，昼夜节律颠倒(24小鼠)，束缚(2小时)，强迫游泳(4℃，5分钟)以及夹鼠尾(离尾尖1cm处，1分钟)。这些刺激因素每天随机分配给CUMS组小鼠。6周后，利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
b)脂多糖(LPS)腹腔注射制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(9～10周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与LPS(0.5mg/kg)连续10天腹腔注射，同样利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
结果：
如图1中A～H所示：给与CUMS或者LPS刺激后，小鼠出现快感缺失(见图1中的A和E)、焦虑样(见图1中的C和G)以及绝望样行为(见图1中的D和H)。同时，对整个糖水偏好实验期间小鼠的总摄入液体量进行统计，各处理组数据与正常对照小鼠相比没有显著性差异(见图1中的B和F)。
实施例2
氯马斯汀能有效缓解由CUMS或者LPS诱导的小鼠抑郁样行为
材料：健康雄性SPF级C57BL/6J小鼠，脂多糖(LPS，Sigma，L-2280)，氯马斯汀(Selleck Chemicals，S1847)，Topscan行为学分析系统(CleverSys)。
方法：
a)采用慢性不可预知温和刺激(Chronic unpredictable mild stress，CUMS)制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(7～8周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与小鼠连续6周温和刺激，具体刺激因素包括：禁食(24小时)，禁水(24小时)，饲养笼倾斜45℃(7小时)，潮湿垫料(24小时)，昼夜节律颠倒(24小鼠)，束缚(2小时)，强迫游泳(4℃，5分钟)以及夹鼠尾(离尾尖1cm处，1分钟)。这些刺激因素每天随机分配给CUMS组小鼠。6周后，利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
b)脂多糖(LPS)腹腔注射制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(9～10周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与LPS(0.5mg/kg)连续10天腹腔注射，同样利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
c)腹腔注射氯马斯汀评估其抗抑郁效果。
图2中的A和E为实验具体流程图。具体地，
在CUMS刺激第5周开始时，治疗组小鼠每天给与10mg/kg氯马斯汀腹腔注射，连续注射14天评估其对小鼠抑郁样行为的影响。
在LPS模型中，小鼠在每天给与LPS注射后，同时给与10mg/kg氯马斯汀腹腔注射10天。第11天利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open fieldtest，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估氯马斯汀对小鼠的快感缺失、焦虑样以及绝望样等行为的影响。
给与CUMS或者LPS刺激的同时，对部分模型组小鼠同时给与氯马斯汀腹腔注射治疗。其中，图2中的B～D分别显示氯马斯汀治疗能显著改善由CUMS引起的小鼠的快感缺失(图2中的B)、焦虑样(图2中的C)以及绝望样行为(图2中的D)。图2中的F～H分别显示为氯马斯汀治疗能显著改善由LPS引起的小鼠的快感缺失(图2中的F)、焦虑样(图2中的G)以及绝望样行为(图2中的H)。
实施例3
氯马斯汀治疗可抑制由CUMS引起的小鼠脑内脱髓鞘
材料：健康雄性SPF级C57BL/6J小鼠，脂多糖(LPS，Sigma，L-2280)，氯马斯汀(Selleck Chemicals，S1847)，透射电镜(Hitachi，HT7700)
免疫印迹使用抗体信息：
MBP抗体(Servicebio，GB12226)；
α-Tubulin抗体(Bioworld,AP0064)。
方法：
a)采用慢性不可预知温和刺激(Chronic unpredictable mild stress，CUMS)制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(7～8周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与小鼠连续6周温和刺激，具体刺激因素包括：禁食(24小时)，禁水(24小时)，饲养笼倾斜45℃(7小时)，潮湿垫料(24小时)，昼夜节律颠倒(24小鼠)，束缚(2小时)，强迫游泳(4℃，5分钟)以及夹鼠尾(离尾尖1cm处，1分钟)。这些刺激因素每天随机分配给CUMS组小鼠。6周后，利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
b)脂多糖(LPS)腹腔注射制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(9～10周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与LPS(0.5mg/kg)连续10天腹腔注射，同样利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
c)腹腔注射氯马斯汀评估其促髓鞘化效果。
在CUMS刺激第5周开始时，治疗组小鼠每天给与10mg/kg氯马斯汀腹腔注射，连续注射14天评估其对小鼠抑郁样行为的影响。
在LPS模型中，小鼠在每天给与LPS注射后，同时给与10mg/kg氯马斯汀腹腔注射10天。第11天利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open fieldtest，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估氯马斯汀对小鼠的快感缺失、焦虑样以及绝望样等行为的影响。
行为学实验完毕后，灌流取出小鼠大脑，对其腹侧海马组织的髓鞘化程度通过透射电镜和分子实验进行评估。
d)组织蛋白提取与MBP蛋白表达检测：小鼠经过生理盐水灌流后，分离其腹侧海马组织，经过研磨后提取组织总蛋白检测MBP的蛋白表达水平。
结果：
如图3中的A～D所示，在小鼠给与CUMS或者LPS刺激后，髓鞘关键性分子标志物MBP显著下调；而在利用氯马斯汀对模型组小组进行治疗后，MBP蛋白表达水平恢复至正常对照水平。进一步，如图3中的E～G利用透射电镜对腹侧海马组织进行细致形态学观察，结果显示由CUMS引起的髓鞘厚度减少可以显著由氯马斯汀逆转。
实施例4
氯马斯汀治疗可恢复由CUMS引起的小鼠脑内突触丢失
材料：健康雄性SPF级C57BL/6J小鼠，脂多糖(LPS，Sigma，L-2280)，氯马斯汀(Selleck Chemicals，S1847)，透射电镜(Hitachi，HT7700)
方法：
a)采用慢性不可预知温和刺激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(7～8周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与小鼠连续6周温和刺激，具体刺激因素包括：禁食(24小时)，禁水(24小时)，饲养笼倾斜45℃(7小时)，潮湿垫料(24小时)，昼夜节律颠倒(24小鼠)，束缚(2小时)，强迫游泳(4℃，5分钟)以及夹鼠尾(离尾尖1cm处，1分钟)。这些刺激因素每天随机分配给CUMS组小鼠。6周后，利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
b)脂多糖(LPS)腹腔注射制作小鼠抑郁研究模型。
C57BL/6J小鼠(9～10周大)到达后，在饲养环境中适应一周后给与LPS(0.5mg/kg)连续10天腹腔注射，同样利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open field test，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test，TST)等行为学实验评估小鼠的快感缺失、焦虑以及绝望样等行为。
c)腹腔注射氯马斯汀评估其对突触结构的影响。
在CUMS刺激第5周开始时，治疗组小鼠每天给与10mg/kg氯马斯汀腹腔注射，连续注射14天评估其对小鼠抑郁样行为的影响。
在LPS模型中，小鼠在每天给与LPS注射后，同时给与10mg/kg氯马斯汀腹腔注射10天。第11天利用糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)，旷场实验(Open fieldtest，OFT)以及悬尾实验(Tail suspension test,TST)等行为学实验评估氯马斯汀对小鼠的快感缺失、焦虑样以及绝望样等行为的影响。
行为学实验完毕后，灌流取出小鼠大脑，对其腹侧海马组织的突触结构通过透射电镜进行评估。
结果：
如图4中的A～D所示，在小鼠给与CUMS或者LPS刺激后，模型组小鼠腹侧海马组织中非对称性突触数目(见图4中的B)以及突触后致密物厚度(见图4中的C～D)均显著减少，在给与氯马斯汀治疗后，以上指标均得到有效改善。
通过CUMS或者LPS诱导的小鼠抑郁样模型为研究对象，申请人确定10天连续腹腔注射氯马斯汀(10mg/kg)能有效改善小鼠的抑郁样行为。体内动物实验表明氯马斯汀能抑制突触丢失与脱髓鞘，可能是其发挥抗抑郁效应的重要原因。因此，本发明发现了氯马斯汀在防治抑郁症中的用途。可以将氯马斯汀及各种制剂制成的药物组合物用在防治抑郁症方面。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (3)

1.氯马斯汀在制备改善具有抑郁症状的精神疾病的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的具有抑郁症状的精神疾病包括抑郁症。
3.氯马斯汀在制备治疗抑郁症的药物的用途。
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