CN116103152B - 一种用于药物测试的类器官芯片模型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于药物测试的类器官芯片模型，涉及类器官芯片技术领域，主要解决测试药物对于各类器官的不良症状。所述类器官芯片模型包括超疏水微孔阵列类器官微流控芯片、控制模块、药物输送系统和检测扫描系统，通过设置控制模块采用基于自适应蚁群算法和粒子群优化算法的混合算法，首先控制超疏水微孔阵列类器官微流控芯片培养多种类器官，然后控制药物输送系统将适量测试药物输送到病变器官，最后控制检测扫描系统将每个器官的生理特性变化在LCD触摸屏展示，更加方便以人机交互以观察更加细微的生理变化，确定每个器官针对此类药物的不良反应症状。

Description

一种用于药物测试的类器官芯片模型
技术领域
本发明涉及器官芯片控制技术领域，且更确切地涉及一种用于药物测试的类器官芯片模型。
背景技术
类器官由干细胞或者从病人身上提取的肿瘤组织在特定的3D体外微环境下自组织发育而来的、高度模拟体内真实器官特征的小型化的体外器官模型。因其可以在很大程度模拟目标组织或器官的遗传特征和表观特征，在器官发育、精准医疗、再生医学、药物筛选、基因编辑、疾病建模等领域都有广泛的应用前景。随着细胞生物学与类器官技术的发展，类器官芯片模型正逐渐取代传统药物实体测试技术，传统的体外2D细胞培养模型广泛应用在生物学研究中，这些二维细胞培养进行在培养皿或培养板中，难以模拟人体生理应力等微环境，无法体现人体组织器官复杂的生理功能。
目前，现有技术在类器官的药物测试方面，仅能将药物的所有作用效果在病变器官内体现，但是一些药物的副作用在非病变器官内也会产生不同程度的不良反应，为病人的身体带来了更大药物危害和精神负担，从而引发了不同程度的并发症和精神压力。如何利用类器官芯片模型进行药物测试是亟待解决的问题。
基于上述技术的不足，该研究考虑一种类器官芯片模型，该模型中，数据新型器官芯片能够弥补传统2D细胞培养和动物实验的诸多缺点，建立更加真实、低成本、高效的生理学研究及药物开发的体外模型。
发明内容
针对上述技术的不足，本发明公开一种用于药物测试的类器官芯片模型，采用超疏水微孔阵列类器官微流控芯片将多种类器官在上面培养而成，通过药物输送系统将测试药物输送到病变器官，再将药物对每种器官的影响通过检测扫描系统将每个器官的生理特性变化显示成图像，并通过LCD触摸屏进行人机交互以观察更加细微的生理变化，确定每个器官针对此类药物的不良反应症状。
为了实现上述技术效果，本发明采用以下技术方案，
一种用于药物测试的类器官芯片模型，包括超疏水微孔阵列类器官微流控芯片、药物输送系统、检测扫描系统和控制模块；
所述控制模块分别连接超疏水微孔阵列类器官微流控芯片、药物输送系统和检测扫描系统，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片分别连接药物输送系统和检测扫描系统，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片设置类脑器官、类心器官、类肝器官、类胃器官、类肠器官和类肺器官；
控制模块用于调控每个系统的工作状态；
超疏水微孔阵列类器官微流控芯片用于将不同器官和组织的细胞在芯片上培养，以微通道相连，实现多器官集成化；
药物输送系统用于将测试药物输送至指定器官；
检测扫描系统用于检测类器官的生理特性并显示成像；
其中所述类脑器官通过类神经系统分别连接类心器官、类肝器官、类胃器官、类肠器官和类肺器官，所述类心器官连接类肺器官，所述类肝器官连接类胃器官，所述类胃器官连接类肠器官。
作为上述技术方案的进一步描述，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片集成数个经过特殊设计的微培养室、灌注通道并同时培养多种细胞，利用微流控技术产生精确可控的流体剪切力、周期性变化的机械力和溶质浓度梯度变化的灌注液，所述灌注液为软硬度可调的含有RGD黏附肽的功能性PEG水凝胶，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片包括上层芯片、密封膜以及下层芯片，所述上层芯片上设有主通道、进口通道、特斯拉微混合器、汇集通道和出口通道，多个所述特斯拉微混合器的通道入口均与第一主通道连接，所述进口通道与第一主通道连接，所述特斯拉微混合器的通道出口与汇集通道连接，所述出口通道与汇集通道连接，密封膜上设有镂空区，所述下层芯片上设有类器官培养室、微孔阵列层，所述镂空区分别对应汇集通道、类器官培养室、基底层和微孔阵列层，所述微孔阵列层上除微孔或微孔底部以外的表面为超疏水表面，所述微孔以外的表面为超疏水表面,所述微孔阵列层表面为超疏水层，所述微孔底部以外的表面为超疏水面，所述微孔阵列层由超疏水材料制作。
作为上述技术方案的进一步描述，所述药物输送系统为柔性药物输送器，所述柔性药物输送器集成生理数据传感器和给药设备的智能隐形眼镜和微针贴片，所述生理数据传感器为PVSS-BP1，所述智能隐形眼镜和所述微针贴片可用于向脑部输送药物。
作为上述技术方案的进一步描述，其中柔性药物输送器包括药物信息自动识别模块、药物信息匹配模块、药物信息分类模块和输送计算模块，其中所述药物信息自动识别模块用于实现药物信息的自动化识别，所述药物信息匹配模块用于将不同类型的药物信息进行匹配，以将待输送的药物信息进行自动化匹配，药物信息分类模块用于将不同类型的药物数据信息按照分类规则或者属性进行归类，其中所述输送计算模块用于计算分类后的数据信息；其中：
药物信息自动识别模块对输送的药物数据信息进行属性不匹配数值计算函数为:
Figure SMS_1
式（1）中，d为药物信息属性不匹配数值计算信息值，q为药物信息属性计算的范围，计算信息值范围为[0,q]；i表示的是药物数据信息计算种类；δ(a i ,b i )表示属性不匹配数值在药物输送过程中药物信息自动识别条件，a i 表示药物输送过程中的横向位置坐标点，b i 表示药物输送过程中的横向位置坐标点，其中药物输送过程中的信息选择条件函数为：
Figure SMS_2
式（2）中，当
Figure SMS_3
时，表示药物信息自动识别模块输送药物信息，当
Figure SMS_4
时，表示输送药物的位置需要调整；
药物信息分类模块对输送的药物信息进行类别诊断，衡量分类型性质相异性的公式为：
Figure SMS_5
式（3）中，q表示药物信息属性计算的范围，a ip ，a jp表示的是第P维属性数据中i和j的值；δ(a ip ,a jp )的取值为：
Figure SMS_6
（4）
式（4）中，所采集到的药物数据的样本中包含m个分类型性质的数据，以及n个数据项，数据之间的相异性与同一性质下数据出现的频率有着直接的关系，衡量分类型性质数据的相异性公式为：
Figure SMS_7
（5）
式（5）中，d 2 (a i ,a j )表示的是分类型性质数据的相异性，n ip ，n jp 表示数据中i和j出现的次数，n表示相同频次输送药物数据出现的次数；
对于采集的药物数据样本中数值型性质数据，主要采用小波分析方法对转换的药物数据信号进行量化处理，进而对数据之间的相异性进行衡量，数值型属性数据相异性度量公式为：
Figure SMS_8
（6）
式（6）中，d 3 (a i ,a j )表示数值型性质数据的相异性。
作为上述技术方案的进一步描述，所述检测扫描系统为高分辨率LAPS扫描成像系统，所述高分辨率LAPS扫描成像系统由数据采集卡和自制的PCB模块构成，所述自制的PCB模块包括SOG-LAPS芯片和LCD显示屏，所述数据采集卡为USB-6343，所述USB-6343具有32路模拟输入通道，4路模拟输出通道，以及USB通信接口。
作为上述技术方案的进一步描述，所述类脑器官为多能干细胞在生长因子BMP、Wnt、Shh、RA和FGF诱导条件下，可促进皮质神经元、中脑多巴胺神经元和脊髓运动神经元亚型细胞形态发生，无血清胚样小体悬浮培养用于培育大脑皮层和脑垂体。
作为上述技术方案的进一步描述，所述类心器官为通过参与胚胎心脏发育的6个信号通路诱使人类多能干细胞增殖分化成单独的细胞层，形成人类的心脏壁结构。
作为上述技术方案的进一步描述，所述类肝器官由几种非实质细胞与肝实质细胞共培养，内皮细胞和巨噬细胞形成血管细胞层，星状细胞和肝细胞形成肝细胞层，模拟肝小叶结构由介电泳产生的放射状电场梯度诱导所述肝细胞和所述内皮细胞均沿电场方向有序排列形成，血管化的肝组织为PDMS蜂巢微孔结构阵列形成的肝细胞和内皮细胞的聚集体。
作为上述技术方案的进一步描述，所述类肺器官由上下两个细胞培养通道组成，所述上下两个细胞培养通道中间由ECM包被的多孔薄膜分隔开，上层细胞培养通道由人肺泡上皮细胞组成模拟肺泡层，下层细胞培养通道由下层肺微血管内皮细胞组成模拟微血管，所述类肺器官两侧有两个中空通道，通过施加循环真空使有细胞黏附的PDS多孔膜拉伸形变模拟呼吸过程中肺泡－毛细血管界面的循环机械应变。
作为上述技术方案的进一步描述，所述类肠器官包含上下两个微流体通道，被ECM包被的多孔膜分隔开，将人肠道肿瘤细胞在施加流体流动和循环机械应变力模拟生理性的肠蠕动的膜上层培养，所述人肠道肿瘤细胞迅速分化成极性的肠绒毛和黏蛋白。所述类胃器官由肠神经胶质细胞、间充质细胞和上皮前体细胞催化，所述类胃器官包含产酸腺体、平滑肌层，和控制工程胃窦组织收缩的功能性肠神经元。
作为上述技术方案的进一步描述，所述控制模块包含FPGA+DSP处理模块，所述DSP处理模块为ATMega328型号的采集芯片，所述DSP处理模块集成14路GPIO接口、6路PWM接口、12位ADC接口、UART串口、1路SPI接口和1路I2C接口，所述FPGA处理模块为ARTIX-7系列XC7A100T-2FGG484I芯片，所述FPGA处理模块采用基于自适应蚁群算法和粒子群优化算法的混合算法定量输送测试药物，所述自适应蚁群算法根据概率公式寻找路径，所述概率公式为：
Figure SMS_9
（7）
式（7）中，
Figure SMS_10
为第k个蚂蚁在路径(i,j)概率，
Figure SMS_11
为t时刻路径(i,j)信息素，
Figure SMS_12
为t时刻路径(i,j)启发式因子，
Figure SMS_13
为蚂蚁k下一步被允许访问的城市集合，s为允许访问的城市集合元素，
Figure SMS_14
，
Figure SMS_15
为迭代因子；
蚂蚁在经过的路径释放信息素，所述信息素更新公式为：
Figure SMS_16
（8）
式（8）中，
Figure SMS_17
为挥发程度，
Figure SMS_18
为路径(i,j)信息素浓度,
Figure SMS_19
为连续收敛次数,
Figure SMS_20
为最大信息素浓度，t为时间；
所述粒子群优化算法模型为：
Figure SMS_21
(9)
Figure SMS_22
（10）
式（9）-（10）中，
Figure SMS_23
为自身速度，
Figure SMS_24
为个体经历过的最终选择位置，
Figure SMS_25
为种群经历的最终选择位置，
Figure SMS_26
为修正系数，
Figure SMS_27
为上一刻位置，r 1,r 2为速度矢量。
综上所述，由于采用上述技术方案，本发明的有益效果是，
本发明公开一种用于药物测试的类器官芯片模型，通过设置控制模块采用基于自适应蚁群算法和粒子群优化算法的混合算法，首先控制超疏水微孔阵列类器官微流控芯片培养多种类器官，然后控制药物输送系统将适量测试药物输送到病变器官，最后控制检测扫描系统将每个器官的生理特性变化在LCD触摸屏进行展示，更加方便以人机交互以观察更加细微的生理变化，确定每个器官针对此类药物的不良反应症状。
区别于现有技术，本发明还构建或者设计了一种柔性药物输送器，该柔性药物输送器包括药物信息自动识别模块、药物信息匹配模块、药物信息分类模块和输送计算模块，并通过属性不匹配数值计算函数实现药物信息自动识别，大大提高了类器官芯片模型药物测试能力。
区别于现有技术，本发明还应用基于自适应蚁群算法和粒子群优化算法的混合算法，以实现测试药物的定量输送，提高了类器官芯片模型的药物测试能力和控制能力。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图，
图1为本发明总体架构示意图；
图2为超疏水微孔阵列类器官微流控芯片结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本文实施例中的附图，对本文实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本文一部分实施例，而不是全部的实施例。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
如图1-图2示，一种用于药物测试的类器官芯片模型，包括超疏水微孔阵列类器官微流控芯片、药物输送系统、检测扫描系统和控制模块；
所述控制模块分别连接超疏水微孔阵列类器官微流控芯片、药物输送系统和检测扫描系统，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片分别连接药物输送系统和检测扫描系统，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片设置类脑器官、类心器官、类肝器官、类胃器官、类肠器官和类肺器官；
控制模块用于调控每个的系统工作状态；
超疏水微孔阵列类器官微流控芯片用于将不同器官和组织的细胞在芯片上培养，以微通道相连，实现多器官集成化；
药物输送系统用于将测试药物输送至指定器官；
检测扫描系统用于检测类器官的生理特性并显示成像；
其中所述类脑器官通过类神经系统分别连接类心器官、类肝器官、类胃器官、类肠器官和类肺器官，所述类心器官连接类肺器官，所述类肝器官连接类胃器官，所述类胃器官连接类肠器官。
进一步地实施例，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片集成数个经过特殊设计的微培养室、灌注通道并同时培养多种细胞，利用微流控技术产生精确可控的流体剪切力、周期性变化的机械力和溶质浓度梯度变化的灌注液，所述灌注液为软硬度可调的含有RGD黏附肽的功能性PEG水凝胶，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片包括上层芯片、密封膜以及下层芯片，所述上层芯片上设有主通道、进口通道、特斯拉微混合器、汇集通道和出口通道，多个所述特斯拉微混合器的通道入口均与第一主通道连接，所述进口通道与第一主通道连接，所述特斯拉微混合器的通道出口与汇集通道连接，所述出口通道与汇集通道连接，密封膜上设有镂空区，所述下层芯片上设有类器官培养室、微孔阵列层，所述镂空区分别对应汇集通道、类器官培养室、基底层和微孔阵列层，所述微孔阵列层上除微孔或微孔底部以外的表面为超疏水表面，所述微孔以外的表面为超疏水表面,所述微孔阵列层表面为超疏水层，所述微孔底部以外的表面为超疏水面，所述微孔阵列层由超疏水材料制作。
所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片的工作原理为：将肠神经胶质细胞、间充质细胞、上皮前体细胞、多功能干细胞、非实质细胞和肝实质细胞放在不同的微培养室，通过各种生长因子和信号通路将不同种类的功能干细胞分化形成各种类器官，通过微流控技术将各种外作用力和灌注液形成血液流动，将药物传输到指定病变器官，模拟病变器官在药物作用下产生的应激反应。
进一步地实施例，所述药物输送系统为柔性药物输送器，所述柔性药物输送器集成生理数据传感器和给药设备的智能隐形眼镜和微针贴片，所述生理数据传感器为PVSS-BP1，所述智能隐形眼镜和所述微针贴片可用于向脑部输送药物，其中柔性药物输送器包括药物信息自动识别模块、药物信息匹配模块、药物信息分类模块和输送计算模块，其中所述药物信息自动识别模块用于实现药物信息的自动化识别，所述药物信息匹配模块用于将不同类型的药物信息进行匹配，以将待输送的药物信息进行自动化匹配，药物信息分类模块用于将不同类型的药物数据信息按照分类规则或者属性进行归类，其中所述输送计算模块用于计算分类后的数据信息；其中：
药物信息自动识别模块对输送的药物数据信息进行属性不匹配数值计算函数为:
Figure SMS_28
（1）
式（1）中，d为药物信息属性不匹配数值计算信息值，q为药物信息属性计算的范围，计算信息值范围为[0,q]；i表示的是药物数据信息计算种类；δ(a i ,b i )表示属性不匹配数值在药物输送过程中药物信息自动识别条件，a i 表示药物输送过程中的横向位置坐标点，b i 表示药物输送过程中的横向位置坐标点。
在具体实施例中，药物信息自动识别模块可以通过设置芯片自动化射频识别模块提高药物数据信息的计算，在其他实施例中，还可以设置射频识别标签。在具体实施例中，通过药物信息匹配模块将传输过程中的不同药物信息进行配对，以提高不同数据类型药物数据信息的识别。药物信息分类模块在具体实施例中，将传输过程中的不同药物数据信息按照数据信息标签、数据信息属性或者数据测试故障等数据信息进行分类，以提高数据信息分类能力。在具体实施例中，输送计算模块通过选择输送过程中的信息函数，将药物输送过程中的信息选择条件函数定义为：
Figure SMS_29
式（2）中，当
Figure SMS_30
时，表示药物信息自动识别模块输送药物信息，当
Figure SMS_31
时，表示输送药物的位置需要调整。在具体实施例中，在进行数据信息识别时，通过设置故障诊断模型，以提高药物输送过程中的信息识别和故障定位。药物信息分类模块对输送的药物信息进行类别诊断，衡量分类型性质相异性的公式为：
Figure SMS_32
式（3）中，q表示药物信息属性计算的范围，a ip ，a jp表示的是第P维属性数据中i和j的值；在进行药物信息进行类别诊断时，将药物输送信息调整不同维度，比如一级分类、二级分类、三级分类等，将不同数据信息分类后，能够选择合适的种类进行信息输送，以提高数据信息传输能力。其中δ(a ip ,a jp )的取值为：
Figure SMS_33
（4）
式（4）中，所采集到的药物数据的样本中包含m个分类型性质的数据，以及n个数据项，数据之间的相异性与同一性质下数据出现的频率有着直接的关系。在具体实施例中，将不同类型的数据信息按照不同的属性分类后，不同数据信息之间也会存在一定的差异，这些数据信息差异与传递的频率或者时间有一定的关系。在具体实施例中可以通过衡量分类型性质数据的相异性公式进行表示，其中相异性函数表示为：
Figure SMS_34
（5）
式（5）中，d 2 (a i ,a j )表示的是分类型性质数据的相异性，n ip ，n jp 表示数据中i和j出现的次数，n表示相同频次输送药物数据出现的次数。在具体实施例中，通过相异性函数能够计算出所采集到的药物数据的样本中不同信息是否被输送，以提高数据信息判断类型。
为了提高数据信息的分析能力，对于采集的药物数据样本中数值型性质数据，主要采用小波分析方法对转换的药物数据信号进行量化处理，进而对数据之间的相异性进行衡量，数值型属性数据相异性度量公式为：
Figure SMS_35
（6）
式（6）中，d 3 (a i ,a j )表示数值型性质数据的相异性。通过这种方式进而提高数据的相异性计算能力。
所述药物输送系统的工作原理为：通过所述生理数据传感器见过各种病变类器官的基本数据进行收集、整理和分析，再利用所述给药设备将治疗病变器官所需的药按照剂方进行服用，最后再次利用所述生理数据传感器将受到药物治疗的病变器官的生理数据进行收集，并与未经治疗的病变器官数据进行比较。
进一步地实施例，所述检测扫描系统为高分辨率LAPS扫描成像系统，所述高分辨率LAPS扫描成像系统由数据采集卡和自制的PCB模块构成，所述自制的PCB模块包括SOG-LAPS芯片和LCD显示屏，所述数据采集卡为USB-6343，所述USB-6343具有32路模拟输入通道，4路模拟输出通道，以及USB通信接口，
所述高分辨率LAPS扫描成像系统的工作原理为：所述LAPS是一种基于场效应的电位传感器，通过检测传感器表面电势从而获得分析物的浓度信息。敏感层对分析物的特定吸附会改变传感器的表面电势，这种检测机制本质上与ISFET相同。与ISFET不同的是，LAPS器件不含PN结，其载流子主要来自半导体对光子的本征病变产生的电子-空穴对。所述LAPS最大的特点和优势就是其具有可自由、灵活定义的传感区域。使用调制光束，可在同一芯片上获得任意形状和大小的测量区域。借助光寻址能力，可以用单LAPS芯片实现多参数、多位点检测以及生化图像检测等应用。
进一步地实施例，所述类脑器官为多能干细胞在生长因子BMP、Wnt、Shh、RA和FGF诱导条件下，可促进皮质神经元、中脑多巴胺神经元和脊髓运动神经元亚型细胞形态发生，无血清胚样小体悬浮培养用于培育大脑皮层和脑垂体。
所述类脑器官的工作过程为：类器官将病变部位的生理信息通过类神经系统传输到所述类脑器官，所述类脑器官产生相应激素和信息素通过所述灌注液一起流经病变类器官；当注射测试药物时，所述类脑器官产生信息素用以调度测试药物并运输到病变器官。
进一步地实施例，所述类心器官通过参与胚胎心脏发育的6个信号通路诱使人类多能干细胞增殖分化成单独的细胞层，形成人类的心脏壁结构。
所述类心器官的工作过程为：推动灌注液流动，向器官、组织提供充足的类血流量，以供应测试药物、氧和各种营养物质（如水、无机盐、葡萄糖、蛋白质、各种水溶性维生素等），并带走代谢的终产物（如二氧化碳、尿素和尿酸等），使细胞维持正常的代谢和功能。体内各种内分泌的激素和一些其它体液因素，也要通过血液循环将它们运送到靶细胞，实现机体的体液调节，维持机体内环境的相对恒定。
进一步地实施例，所述类肝器官由几种非实质细胞与肝实质细胞共培养，内皮细胞和巨噬细胞形成血管细胞层，星状细胞和肝细胞形成肝细胞层，模拟肝小叶结构由介电泳产生的放射状电场梯度诱导所述肝细胞和所述内皮细胞均沿电场方向有序排列形成，血管化的肝组织为PDMS蜂巢微孔结构阵列形成的肝细胞和内皮细胞的聚集体。
所述类肝器官的工作过程为，所述类肝器官具有调节神经及体液的作用以参与水的代谢过程和调酸碱平衡及矿物质代谢的作用，从而抵消类脑下垂体后叶抗利尿激素；当所述类肝器官出现病变时，所述类肝器官通过类神经系统分别发送信息素通知所述类脑器官，所述类脑器官调配所述类心器官增大所述灌注液量，将测试药物传送到所述类肝器官的病变部位。
进一步地实施例，所述类肺器官由上下两个细胞培养通道组成，所述上下两个细胞培养通道中间由ECM包被的多孔薄膜分隔开，上层细胞培养通道由人肺泡上皮细胞组成模拟肺泡层，下层细胞培养通道由下层肺微血管内皮细胞组成模拟微血管，所述类肺器官两侧有两个中空通道，通过施加循环真空使有细胞黏附的PDS多孔膜拉伸形变模拟呼吸过程中肺泡－毛细血管界面的循环机械应变。
所述类肺器官的工作过程为，所述类肺器官主呼吸的功能，实际上是肺气的宣发与肃降作用在气体交换过程中的具体表现：肺气宣发，浊气得以呼出；肺气肃降，清气得以吸入。肺气的宣发与肃降作用协调有序，则呼吸均匀通畅。
进一步地实施例，所述类肠器官包含上下两个微流体通道，被ECM包被的多孔膜分隔开，将肠道肿瘤细胞在施加流体流动和循环机械应变力模拟生理性的肠蠕动的膜上层培养，所述肠道肿瘤细胞迅速分化成极性的肠绒毛和黏蛋白。所述类胃器官由肠神经胶质细胞、间充质细胞和上皮前体细胞催化，所述类胃器官包含产酸腺体、平滑肌层，和控制工程胃窦组织收缩的功能性肠神经元。
所述类胃器官的工作过程为，胃壁一般由3层组织构成，内层是粘膜层，外层是浆膜层，中间由平滑肌组成的肌层。肌层因肌纤维走向不同而分为斜行、环行和纵行3层。胃粘膜的结构比较复杂，大部分胃粘膜都有胃腺，但也有不含胃腺的，所述胃腺一般有3类：即贲门腺、幽门腺和泌酸腺。前两者分别分布于贲门区和幽门区，均分泌粘液。泌酸腺主要存在于胃体和胃底的粘膜内，系直管腺，所述泌酸腺有3类细胞，即主细胞、壁细胞和粘液细胞，除均可分泌水和无机盐外，每种细胞各有其特殊的分泌物；主细胞分泌胃蛋白酶原，壁细胞分泌盐酸和内因子，粘液细胞分泌粘液。
进一步地实施例，所述控制模块包含FPGA+DSP处理模块，所述DSP处理模块为ATMega328型号的采集芯片，所述DSP处理模块集成14路GPIO接口、6路PWM接口、12位ADC接口、UART串口、1路SPI接口和1路I2C接口，所述FPGA处理模块为ARTIX-7系列XC7A100T-2FGG484I芯片，所述FPGA处理模块采用基于自适应蚁群算法和粒子群优化算法的混合算法定量输送测试药物，所述自适应蚁群算法根据概率公式寻找路径，所述概率公式为：
Figure SMS_36
（7）
式（7）中，
Figure SMS_37
为第k个蚂蚁在路径(i,j)概率，
Figure SMS_38
为t时刻路径(i,j)信息素，
Figure SMS_39
为t时刻路径(i,j)启发式因子，
Figure SMS_40
为蚂蚁k下一步被允许访问的城市集合，s为允许访问的城市集合元素，
Figure SMS_41
，
Figure SMS_42
为迭代因子；
蚂蚁在经过的路径释放信息素，所述信息素更新公式为：
Figure SMS_43
（8）
式（8）中，
Figure SMS_44
为挥发程度，
Figure SMS_45
为路径(i,j)信息素浓度,
Figure SMS_46
为连续收敛次数,
Figure SMS_47
为最大信息素浓度，t为时间；
所述粒子群优化算法模型为：
Figure SMS_48
(9)
Figure SMS_49
（10）
式（9）-（10）中，
Figure SMS_50
为自身速度，
Figure SMS_51
为个体经历过的最终选择位置，
Figure SMS_52
为种群经历的最终选择位置，
Figure SMS_53
为修正系数，
Figure SMS_54
为上一刻位置，r 1,r 2为速度矢量。
所述自适应蚁群算法的原理为：蚁群算法在构造解的过程中，利用随机选择策略，这种选择策略使得进化速度较慢，正反馈原理旨在强化性能较好的解，却容易出现停滞现象；在选择策略方面采用确定性选择和随机选择相结合的选择策略，并且在搜索过程中动态的调整确定性选择的概率；当进化到一定代数后，进化方向已经基本确定，这时对路径上信息量做动态调整。缩小最好和最差路径上的信息量的差距，并且适当放大随机选择的概率，以小于1对解空间的更完全搜索，可以有效地克服基本蚁群算法的不足；
所述粒子群优化算法的原理为：首先初始化粒子群体随机位置和速度，然后评价粒子的适应度，然后找到历史最佳位置，再然后找到群体最佳位置，最后更新位置和速度；将两者结合在一起可以加快算法收敛速度，跳出局部最优解。
本发明的具体工作过程为：所述控制模块接受所述类脑器官获取的病变器官基本信息，所述控制模块根据所述基本信息启动并控制所述扫描检测系统对全部类器官进行基本扫描，获取基本病变图像及非病变类器官的基本信息，然后控制所述药物输送系统对所需药物进行称量和采用混合算法找出最优路径输送到病变部位，在36-48小时后，再次启动所述扫描检测系统对全部类器官进行基本扫描，获取每个类器官经治疗后的生理信息，结合治疗前的基本信息判断此测试药物的不良症状并记录。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些具体实施方式仅是举例说明，本领域的技术人员在不脱离本发明的原理和实质的情况下，可以对上述方法和系统的细节进行各种省略、替换和改变。例如，合并上述方法步骤，从而按照实质相同的方法执行实质相同的功能以实现实质相同的结果则属于本发明的范围。因此，本发明的范围仅由所附权利要求书限定。

Claims (8)

1.一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：包括超疏水微孔阵列类器官微流控芯片、药物输送系统、检测扫描系统和控制模块；
所述控制模块分别连接超疏水微孔阵列类器官微流控芯片、药物输送系统和检测扫描系统，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片分别连接药物输送系统和检测扫描系统，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片设置类脑器官、类心器官、类肝器官、类胃器官、类肠器官和类肺器官；
控制模块用于调控每个系统的工作状态；
超疏水微孔阵列类器官微流控芯片用于将不同器官和组织的细胞在芯片上培养，以微通道相连，实现多器官集成化；
药物输送系统用于将测试药物输送至指定器官；
检测扫描系统用于检测类器官的生理特性并显示成像；
其中所述类脑器官通过类神经系统分别连接类心器官、类肝器官、类胃器官、类肠器官和类肺器官，所述类心器官连接类肺器官，所述类肝器官连接类胃器官，所述类胃器官连接类肠器官；
所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片集成数个微培养室、灌注通道并同时培养多种细胞，利用微流控技术产生精确可控的流体剪切力、周期性变化的机械力和溶质浓度梯度变化的灌注液，所述灌注液为软硬度可调的含有RGD黏附肽的功能性PEG水凝胶，所述超疏水微孔阵列类器官微流控芯片包括上层芯片、密封膜以及下层芯片，所述上层芯片上设有主通道、进口通道、特斯拉微混合器、汇集通道和出口通道，多个所述特斯拉微混合器的通道入口均与第一主通道连接，所述进口通道与第一主通道连接，所述特斯拉微混合器的通道出口与汇集通道连接，所述出口通道与汇集通道连接，密封膜上设有镂空区，所述下层芯片上设有类器官培养室、微孔阵列层，所述镂空区分别对应汇集通道、类器官培养室、基底层和微孔阵列层，所述微孔阵列层上除微孔或微孔底部以外的表面为超疏水表面，所述微孔以外的表面为超疏水表面,所述微孔阵列层表面为超疏水层，所述微孔底部以外的表面为超疏水面，所述微孔阵列层由超疏水材料制作；
所述药物输送系统为柔性药物输送器，所述柔性药物输送器集成生理数据传感器和给药设备的智能隐形眼镜和微针贴片，所述生理数据传感器为PVSS-BP1，所述智能隐形眼镜和所述微针贴片用于向脑部输送药物；其中柔性药物输送器包括药物信息自动识别模块、药物信息匹配模块、药物信息分类模块和输送计算模块，其中所述药物信息自动识别模块用于实现药物信息的自动化识别，所述药物信息匹配模块用于将不同类型的药物信息进行匹配，以将待输送的药物信息进行自动化匹配，药物信息分类模块用于将不同类型的药物数据信息按照分类规则或者属性进行归类，其中所述输送计算模块用于计算分类后的数据信息；其中：
药物信息自动识别模块对输送的药物数据信息进行属性不匹配数值计算函数为:
Figure FDA0004230990350000021
式(1)中，d为药物信息属性不匹配数值计算信息值，q为药物信息属性计算的范围，计算信息值范围为[0,q]；i表示的是药物数据信息计算种类；δ(ai,bj)表示属性不匹配数值在药物输送过程中药物信息自动识别条件，ai表示药物输送过程中的横向位置坐标点，bj表示药物输送过程中的纵向位置坐标点，其中药物输送过程中的信息选择条件函数为：
Figure FDA0004230990350000022
式(2)中，当δ(ai，bi)＝1时，表示药物信息自动识别模块输送药物信息，当δ(ai，bi)＝0时，表示输送药物的位置需要调整；
药物信息分类模块对输送的药物信息进行类别诊断，衡量分类型性质相异性的公式为：
Figure FDA0004230990350000023
式(3)中，q表示药物信息属性计算的范围，aip，ajp表示的是第P维属性数据中i和j的值；δ(aip,ajp)的取值为：
Figure FDA0004230990350000024
式(4)中，所采集到的药物数据的样本中包含m个分类型性质的数据，以及n个数据项，数据之间的相异性与同一性质下数据出现的频率有着直接的关系，衡量分类型性质数据的相异性公式为：
Figure FDA0004230990350000031
式(5)中，d2(ai,aj)表示的是分类型性质数据的相异性，nip，njp表示数据中i和j出现的次数，n表示相同频次输送药物数据出现的次数；
对于采集的药物数据样本中数值型性质数据，主要采用小波分析方法对转换的药物数据信号进行量化处理，进而对数据之间的相异性进行衡量，数值型属性数据相异性度量公式为：
Figure FDA0004230990350000032
式(6)中，d3(ai,aj)表示数值型性质数据的相异性；
所述控制模块包含FPGA+DSP处理模块，所述DSP处理模块为ATMega328型号的采集芯片，所述DSP处理模块集成14路GPIO接口、6路PWM接口、12位ADC接口、UART串口、1路SPI接口和1路I2C接口，所述FPGA处理模块为ARTIX-7系列XC7A100T-2FGG484I芯片，所述FPGA处理模块采用基于自适应蚁群算法和粒子群优化算法的混合算法定量输送测试药物。
2.根据权利要求1所述的一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：所述检测扫描系统为高分辨率LAPS扫描成像系统，所述高分辨率LAPS扫描成像系统由数据采集卡和自制的PCB模块构成，所述自制的PCB模块包括SOG-LAPS芯片和LCD显示屏，所述数据采集卡为USB-6343，所述USB-6343具有32路模拟输入通道、4路模拟输出通道以及USB通信接口。
3.根据权利要求1所述的一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：所述类脑器官为多能干细胞在生长因子BMP、Wnt、Shh、RA和FGF诱导条件下，可促进皮质神经元、中脑多巴胺神经元和脊髓运动神经元亚型细胞形态发生，无血清胚样小体悬浮培养用于培育大脑皮层和脑垂体。
4.根据权利要求1所述的一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：所述类心器官为通过参与胚胎心脏发育的6个信号通路诱使人类多能干细胞增殖分化成单独的细胞层，形成人类的心脏壁结构。
5.根据权利要求1所述的一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：所述类肝器官由几种非实质细胞与肝实质细胞共培养，内皮细胞和巨噬细胞形成血管细胞层，星状细胞和肝细胞形成肝细胞层，模拟肝小叶结构由介电泳产生的放射状电场梯度诱导所述肝细胞和所述内皮细胞均沿电场方向有序排列形成，血管化的肝组织为PDMS蜂巢微孔结构阵列形成的肝细胞和内皮细胞的聚集体。
6.根据权利要求1所述的一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：所述类肺器官由上下两个细胞培养通道组成，所述两个细胞培养通道中间由ECM包被的多孔薄膜分隔开，所述上层细胞培养通道由人肺泡上皮细胞组成模拟肺泡层，所述下层细胞培养通道由下层肺微血管内皮细胞组成模拟微血管，所述类肺器官两侧有两个中空通道，通过施加循环真空使有细胞黏附的PDS多孔膜拉伸形变模拟呼吸过程中肺泡－毛细血管界面的循环机械应变。
7.根据权利要求1所述的一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：所述类肠器官包含上下两个微流体通道，被ECM包被的多孔膜分隔开，将人肠道肿瘤细胞在施加流体流动和循环机械应变力模拟生理性的肠蠕动的膜上层培养，所述人肠道肿瘤细胞迅速分化成极性的肠绒毛和黏蛋白；所述类胃器官由肠神经胶质细胞、间充质细胞和上皮前体细胞催化，所述类胃器官包含产酸腺体、平滑肌层和控制工程胃窦组织收缩的功能性肠神经元。
8.根据权利要求1所述的一种用于药物测试的类器官芯片模型，其特征在于：所述自适应蚁群算法根据概率公式寻找路径，所述概率公式为：
Figure FDA0004230990350000041
式(7)中，
Figure FDA0004230990350000042
为第k个蚂蚁在路径(i,j)概率，τij(t)为t时刻路径(i,j)信息素，ηij(t)为t时刻路径(i,j)启发式因子，ak为蚂蚁k下一步被允许访问的城市集合，s为允许访问的城市集合元素，α，β为迭代因子；
蚂蚁在经过的路径释放信息素，所述信息素更新公式为：
Figure FDA0004230990350000043
式(8)中，ρ为挥发程度，τij为路径(i,j)信息素浓度,
Figure FDA0004230990350000044
为连续收敛次数,τmax为最大信息素浓度，t为时间；
所述粒子群优化算法模型为：
Figure FDA0004230990350000051
Figure FDA0004230990350000052
式(9)-(10)中，
Figure FDA0004230990350000053
为自身速度，pbest为个体经历过的最终选择位置，gbest为种群经历的最终选择位置，c0,c1,c2为修正系数，
Figure FDA0004230990350000054
为上一刻位置，r1,r2为速度矢量。
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