CN116099054A - 一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥及其制备方法和应用 - Google Patents
一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥及其制备方法和应用，该镁基骨水泥包括镁基骨水泥固相粉末和镁基骨水泥液相溶液，其中骨水泥固相粉末包括磷酸二氢钾粉末、死烧氧化镁粉末；骨水泥液相包括去离子水、高分子缓凝剂以及红外智能响应纳米胶囊。将镁基骨水泥固体粉末与镁基骨水泥液相溶液混合均匀，并搅拌成糊状物，得到该镁基骨水泥。本发明镁基骨水泥可用于骨质疏松等病损组织的修复，具有较低的反应热、合适的固化时间、可控的抗压强度，具有可注射性、近红外光智能药物控释、抗菌性、促成骨和血管内皮化等生物活性，能有效解决临床骨外科植入手术存在创伤大、二次手术取出以及其他并发症等难题。
Description
技术领域
本发明涉及一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥及其制备方法和应用，属于生物医用材料和组织工程领域。
背景技术
骨质疏松和骨缺损是骨科病常见，骨修复材料成为目前临床需求量最大的生物医用材料之一。目前临床上常用的骨固定和骨缺损修复材料，均存在神物活性较差的问题。因此，开发和研制合适的骨修复材料成为生物医用材料研究的热点和前沿。近些年，骨水泥作为新兴的人工骨修复材料，引起了人们的广泛关注。常见的骨水泥材料包括磷酸钙骨水泥(CPC)、聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)、和磷酸镁骨水泥(Magnesium Phosphate Cement,MPC)。磷酸钙骨水泥虽然生物相容性极佳，但是其降解速率较慢、所制得的支架的强度较低、易引发炎症反应、可注射CPC抗溃散性较差；聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥虽已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床应用，但是也存在诸多缺点，包括较高的反应生成热、单体毒性、渗漏、高刚度、生物活性缺乏和不可降解性，在临床实践中被证明会造成严重的副作用；磷酸镁骨水泥具有较快的降解速度，良好的生物相容性，早期抗压强度较高，硬化速度快，固化产物具有胶黏性和微膨胀性，能与骨组织形成高强度的界面结合，骨水泥降解所释放的镁离子对骨组织的钙化具有重要影响，被广泛应用于骨质疏松球囊成型术(PKP)和骨缺损填充修复手术等领域。磷酸镁骨水泥主要是由氧化镁、磷酸盐和固化液按照一定的固液配比制备而成的新型生物胶凝材料。作为骨修复材料，镁基骨水泥的固化时间和反应放热受水化反应速率影响；细菌感染是骨科植入手术并发症之一，甚至导致植入失败。生物膜的形成会破坏植入体与骨骼的骨性结合。因此开发一种兼具抗感染和促成骨的镁基骨水泥材料，对镁基骨水泥的临床应用具有巨大的推动作用。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥，解决的是现有技术中镁基骨水泥固化时间短、反应放热高、中后期机械强度低、降解性差、材料载药性能差等问题；本发明的第二目的是提供一种该注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备方法；本发明的第三目第是提供一种该注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥在制备骨修复材料中的应用。
技术方案：本发明所述一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥包括镁基骨水泥固相粉末与镁基骨水泥液相溶液混合制得，其中，所述镁基骨水泥固相粉末按质量百分比包括20～36份死烧氧化镁、13～20份磷酸二氢钾，所述镁基骨水泥液相溶液按质量百分比包括0.2～2份红外智能响应载药纳米胶囊、3～10份高分子缓凝剂、75～110份去离子水。
其中，所述红外智能响应载药纳米胶囊的制备包括以下步骤：
(1)合成二氧化硅纳米载体：根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨得到二氧化硅纳米载体；
(2)制备载药纳米载体：将二氧化硅纳米颗粒加入到促成骨药物溶液中，搅拌，离心，过滤，清洗多次，真空干燥，得到载药纳米载体；
(3)载体表面浸涂红外响应涂层：制备红外响应高分子溶液，取载药纳米载体分散红外响应高分子溶液中，搅拌，离心、过滤、清洗多次，真空干燥，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
其中，步骤(1)中，所述二氧化硅纳米载体包括介孔二氧化硅和中空介孔二氧化硅中的一种或多种。
其中，步骤(1)中，所述二氧化硅纳米载体的粒径为120～160nm，比表面积为500～1000m2/g，孔径为1.1～3.2nm。
其中，步骤(2)中，所述的促成骨药物为辛伐他汀、唑来膦酸、蛇床子素、淫羊藿苷及阿仑膦酸钠一种或多种。
其中，步骤(2)中，所述促成骨药物溶液的浓度为1～5mg/mL。
其中，步骤(2)中，所述二氧化硅纳米颗粒与促成骨药物溶液的质量比为45～100：80～125。
其中，步骤(2)中，搅拌的速度为300～600rpm，搅拌的时间为2～10h。
其中，步骤(2)中，真真空干燥的温度为40～60℃，真空干燥的时间为3～12h。
其中，步骤(3)中，所述的红外响应高分子为聚多巴胺及聚吡咯中的一种或多种。
其中，步骤(3)中，红外响应高分子溶液的浓度为1～5mg/mL。
其中，步骤(3)中，载药纳米载体与红外响应高分子溶液的质量比1.5～3：10～15。
其中，步骤(3)中，搅拌的速度为250～500rpm，搅拌的时间为1～5h。
其中，步骤(3)中，真空干燥的温度为25～40℃，真空干燥的时间为4～8h。
其中，高分子缓凝剂为透明质酸溶液、柠檬酸溶液、聚丙烯酸溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液、壳聚糖溶液、硫酸软骨素溶液中一种或者多种。
其中，镁基骨水泥固相粉末与镁基骨水泥液相溶液的固液比为2.5～5g/mL。
本发明所述可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
(1)取死烧氧化镁和磷酸二氢钾混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；
(2)取红外智能响应载药纳米胶囊、高分子缓凝剂和去离子水搅拌均匀，制备镁基骨水泥液相溶液；
(3)将镁基骨水泥固相粉末和液相溶液混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
其中，步骤(1)中，所述死烧氧化镁是将氧化镁经高温煅烧制得，所述高温煅烧的温度为1350～1800℃，高温煅烧的时间为3～8h。
其中，步骤(1)中，所述死烧氧化镁是在玛瑙球磨罐中将高温煅烧过的氧化镁进行球磨得到的死烧氧化镁粉末，所述球磨的时间为4～10h，并用标准筛筛分，得到粒径为65～80μm的死烧氧化镁粉末。
其中，步骤(1)中，所述磷酸二氢钾是在玛瑙球磨罐中进行球磨的磷酸二氢钾粉末，球磨的时间为5～15h，并用标准筛筛分，得到粒径为75～100μm的磷酸二氢钾粉末。
其中，步骤(2)中，所述高分子缓凝剂的浓度为1～5mg/mL。
本发明还包括所述可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥在制备骨修复材料中的应用。
本发明的固相成分中氧化镁经高温煅烧形成死烧氧化镁，可降低反应活性，降低反应放热，死烧氧化镁和磷酸二氢钾分别经球磨得到微米级粉末，可提高材料分散性，有利于骨水泥的充分反应，保证镁基骨水泥在降解过程中具有良好的生物相容性。
本发明的液相成分中高分子缓凝剂可延缓镁基骨水泥的固化时间，降低反应热，增强骨水泥的抗压强度。掺杂红外智能响应药物控释纳米胶囊，使镁基骨水泥具有优异的载药性能和光热响应智能药物控释能力，具有良好的生物活性和抗菌性，可促进成骨、促进血管内皮化，同时可作为骨水泥中弥散分布的纳米强化相，协同增强骨水泥的抗压强度。
镁基骨水泥降解释放的镁离子和纳米胶囊控释的促成骨药物可协同促成骨，镁基骨水泥释放的微量镁离子可在骨缺损周围形成离子富集区，调控体内矿物质代谢，与周围健康自体骨形成骨性结合，加速骨修复过程，所负载的促骨生长药物也可以促进骨修复，从而更加有效地治疗骨质疏松等骨科疾病。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优势：
(1)本发明的可注射红外智能响应药物控释生物可降解镁基骨水泥包括固相粉末和掺杂纳米胶囊的液相溶液，原料易得，操作简单，无需特殊工艺设备，制备工艺简单易行，具有较低的反应热，适合的固化时间，可调控的抗压强度，具有生物可注射性，可直接注射进骨缺损部位。
(2)本发明的骨水泥具有良好的生物活性和生物相容性，与骨组织间具有良好的力学相容性，能够刺激成骨细胞生长，加速骨愈合。
(3)本发明的骨水泥具有优异的载药性能和光热响应智能药物控释性能，具有良好的生物活性和抗菌性，可促进成骨、促进血管内皮化。
(4)本发明的骨水泥植入后不会引起炎症反应，其力学性能与人体骨骼相匹配，能有效解决临床骨外科植入手术存在创伤大、二次手术取出以及其他并发症等难题。
附图说明
图1为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的SEM图；
图2为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的XRD图；
图3为实施例1得到的镁基骨水泥药物累计释放率图；
图4为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的固化温度图；
图5为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的抗压强度图；
图6为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的细胞活性测试图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步地说明。
实施例1
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为介孔二氧化硅，粒径为133nm，比表面积为786m2/g，孔径为2.1nm；将80份介孔二氧化硅纳米载体加入到110份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为辛伐他汀，促成骨药物溶液的浓度为2.5mg/mL，搅拌速度为500rpm，搅拌时间为7h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为5h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚吡咯，红外响应高分子溶液的浓度为3mg/mL，取2.5份载药纳米载体分散于12.5份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为300rpm，搅拌时间为1h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为32℃，干燥时间为5h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1600℃，煅烧时间为4.5h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为5.5h，使用标准筛筛分，得到粒径为70μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为8h，使用标准筛筛分，得到粒径为85μm的磷酸二氢钾粉末，分别取27份死烧氧化镁粉末、17份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取0.5份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、5份高分子缓凝剂、85份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为聚丙烯酸溶液，浓度为2.5mg/mL；将镁基骨水泥固相粉末和镁基骨水泥液相溶液按照4g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥(NPs-PAA-MPC)。
实施例2
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为介孔二氧化硅，粒径为135nm，比表面积为660m2/g，孔径为2.5nm；将85份二氧化硅纳米颗粒加入到100份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为蛇床子素，促成骨药物溶液的浓度为4mg/mL，搅拌速度为350rpm，搅拌时间为9h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为45℃，干燥时间为6h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚多巴胺溶液，聚多巴胺溶液的浓度为5mg/mL，取2.8份载药纳米载体分散于14.5份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为400rpm，搅拌时间为2h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为37℃，干燥时间为5h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1450℃，煅烧时间为3h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为5h，使用标准筛筛分，得到粒径为75μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为12h，使用标准筛筛分，得到粒径为85μm的磷酸二氢钾粉末，分别取24份死烧氧化镁粉末、15份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取1.4份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、3份高分子缓凝剂、85份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为透明质酸溶液，质酸溶液的浓度为5mg/mL；将镁基骨水泥固相粉末和镁基骨水泥液相溶液按照4g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
实施例3
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为中空介孔二氧化硅，粒径为153nm，比表面积为897m2/g，孔径为2.1nm；将65份二氧化硅纳米载体加入到108份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为唑来膦酸，促成骨药物溶液的浓度为3mg/mL，搅拌速度为420rpm，搅拌时间为8.5h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为55℃，干燥时间为8h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚多巴胺，红外响应高分子溶液的浓度为2.3mg/mL，取1.9份载药纳米载体分散于12.5份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为500rpm，搅拌时间为4.5h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为27℃，干燥时间为5.5h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1750℃，煅烧时间为4.5h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为10h，使用标准筛筛分，得到粒径为70μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为10h，使用标准筛筛分，得到粒径为95μm的磷酸二氢钾粉末，分别取25份死烧氧化镁粉末、13份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取0.5份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、4.5份高分子缓凝剂、89份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为柠檬酸，柠檬酸溶液的浓度为4.6mg/mL；将镁基骨水泥固相粉末和镁基骨水泥液相溶液按照3.8g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
实施例4
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为介孔二氧化硅，粒径为128nm，比表面积为548m2/g，孔径为2.6nm；将67份二氧化硅纳米载体加入到99份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为辛伐他汀和唑来膦酸，促成骨药物溶液的浓度为1mg/mL，搅拌速度为500rpm，搅拌时间为5.5h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为54℃，干燥时间为5h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚多巴胺和聚吡咯，红外响应高分子溶液的浓度为3.5mg/mL(其中，聚多巴胺和聚吡咯的含量分别为聚多巴胺1.1mg/mL、聚吡咯2.4mg/mL)，取2.1份载药纳米载体分散于12.5份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为500rpm，搅拌时间为4h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为35℃，干燥时间为6h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1650℃，煅烧时间为7h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为8h，使用标准筛筛分，得到粒径为72μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为12.5h，使用标准筛筛分，得到粒径为78μm的磷酸二氢钾粉末，分别取30份死烧氧化镁粉末、15份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取0.9份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、7.8份高分子缓凝剂、102份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为聚乙烯吡咯烷酮溶液，聚乙烯吡咯烷酮溶液的浓度为3.6mg/mL；将镁基骨水泥固相粉末和液相溶液按照3.7g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
实施例5
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为中空介孔二氧化硅，粒径为134nm，比表面积为741m2/g，孔径为2.1nm；将88份二氧化硅纳米载体加入到108份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为阿仑膦酸钠，促成骨药物溶液的浓度为3.5mg/mL，搅拌速度为300rpm，搅拌时间为10h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为55℃，干燥时间为6h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚多巴胺，红外响应高分子溶液的浓度为4.3mg/mL，取2.8份载药纳米载体分散于15份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为400rpm，搅拌时间为3.4h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为39℃，干燥时间为4h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1350℃，煅烧时间为6h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为5h，使用标准筛筛分，得到粒径为74μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为12h，使用标准筛筛分，得到粒径为90μm的磷酸二氢钾粉末，分别取26份死烧氧化镁粉末、17份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取0.9份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、10份高分子缓凝剂、103份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为透明质酸溶液，透明质酸溶液的浓度为3.3mg/mL；将镁基骨水泥固相粉末和液相溶液按照4.1g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
实施例6
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为介孔二氧化硅，粒径为138nm，比表面积为749m2/g，孔径为2.5nm；将75份二氧化硅纳米载体加入到104份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为淫羊藿苷，促成骨药物溶液的浓度为5mg/mL，搅拌速度为500rpm，搅拌时间为8h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为54.5℃，干燥时间为4h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚多巴胺和聚吡咯，红外响应高分子溶液的浓度为5mg/mL(其中聚多巴胺和聚吡咯的含量分别为聚多巴胺2.4mg/mL、聚吡咯2.6mg/mL)，取2.1份载药纳米载体分散于12份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为350rpm，搅拌时间为4h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为37℃，干燥时间为5h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1700℃，煅烧时间为7h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为8h，使用标准筛筛分，得到粒径为78μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为6.5h，使用标准筛筛分，得到粒径为95μm的磷酸二氢钾粉末，分别取30份死烧氧化镁粉末、16份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取1.2份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、6.5份高分子缓凝剂、110份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为壳聚糖溶液，壳聚糖溶液的浓度为3.5mg/mL；将镁基骨水泥固相粉末和液相溶液按照3g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
实施例7
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为中空介孔二氧化硅，粒径为125nm，比表面积为745m2/g，孔径为2.3nm；将95份二氧化硅纳米载体加入到105份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为蛇床子素，促成骨药物溶液的浓度为2.5mg/mL，搅拌速度为600rpm，搅拌时间为4.5h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为50C，干燥时间为10h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚多巴胺，红外响应高分子溶液的浓度为3.5mg/mL，取2.2份载药纳米载体分散于12份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为300rpm，搅拌时间为4h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为37℃，干燥时间为8h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1800℃，煅烧时间为4h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为8h，使用标准筛筛分，得到粒径为71μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为12h，使用标准筛筛分，得到粒径为88μm的磷酸二氢钾粉末，分别取23份死烧氧化镁粉末、15份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取0.5份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、4份高分子缓凝剂、80份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮的混合水溶液，高分子缓凝剂溶液的浓度为3.6mg/mL(其中，透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮的含量分别为透明质酸1.8mg/mL、聚乙烯1.8mg/mL)；将镁基骨水泥固相粉末和液相溶液按照4.4g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
实施例8
(1)红外智能响应载药纳米胶囊的制备
根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨合成二氧化硅纳米载体，二氧化硅纳米载体为介孔二氧化硅，粒径为134nm，比表面积为619m2/g，孔径为2.5nm；将59份二氧化硅纳米载体加入到99份促成骨药物溶液中搅拌，促成骨药物为辛伐他汀，促成骨药物溶液的浓度为2mg/mL，搅拌速度为600rpm，搅拌时间为3h，使小分子量药物分子直接负载于二氧化硅纳米载体的介孔空隙中，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为10h，得到载药纳米载体；红外响应高分子为聚多巴胺，红外响应高分子溶液的浓度为2.4mg/mL，取3份载药纳米载体分散于12.5份红外响应高分子溶液中搅拌，搅拌速度为450rpm，搅拌时间为2.5h，离心、过滤、清洗3次，真空干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为7h，在载药纳米载体外表面浸涂红外响应高分子涂层，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
(2)可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备
将氧化镁高温煅烧，温度为1400℃，煅烧时间为6h，在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为8h，使用标准筛筛分，得到粒径为74μm的死烧氧化镁粉末，将颗粒状磷酸二氢钾在玛瑙球磨罐中进行球磨的，球磨时间为5h，使用标准筛筛分，得到粒径为89μm的磷酸二氢钾粉末，分别取20份死烧氧化镁粉末、14份磷酸二氢钾粉末，混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；分别取1.3份步骤(1)制得的红外智能响应载药纳米胶囊、5.5份高分子缓凝剂、1.3份去离子水，搅拌均匀制备镁基骨水泥液相溶液，高分子缓凝剂为硫酸软骨素溶液，硫酸软骨素溶液的浓度为5mg/mL；将镁基骨水泥固相粉末和液相溶液按照2.8g/mL的固液比混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
对比例1
本对比例中骨水泥的制备过程除了仅取去离子水作为镁基骨水泥液相溶液，其他条件均与实施例1相同，与实施例1的方法作为对比，制得H2O-MPC。
对比例2
本对比例中骨水泥的制备过程除了仅取高分子缓凝剂(聚丙烯酸溶液)和去离子水作为镁基骨水泥液相溶液，其他条件均与实施例1相同，与实施例1的方法作为对比，制得PAA-MPC。
对实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥样品进行扫描电镜测试，结果如图1所示。图1为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的SEM图，其中，a为对比例1，b为对比例2，c为实施例1。由图1可以看出，实施例1中掺纳米胶囊高分子溶液的镁基骨水泥样品相较于对比例1中掺水和对比例2中掺高分子溶液的样品表面更为致密且具有更少的裂纹，因此，本申请掺纳米胶囊高分子溶液可以提高镁基骨水泥的力学性能。
对实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥样品进行XRD测试，结果如图2所示。图2为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的XRD图，其中，H2O-MPC为对比例1，PAA-MPC为对比例2，NPs-PAA-MPC为实施例1。由图2可以看出，三种骨水泥的XRD谱图中都含有KMgPO4·H2O和MgO的吸收峰，表明骨水泥的最终产物为KMgPO4·H2O。
实施例9
对实施例1得到的镁基骨水泥样品进行808nm近红外响应药物控释测试，结果如图3所示，图3为实施例1得到的镁基骨水泥药物累计释放率图，由图3可以看出，实施例1掺纳米胶囊高分子溶液的镁基骨水泥样品在0.5 W/cm2、1.0W/cm2和2.0W/cm2的808nm近红外辐射下，均可以控制药物的释放速率，表现出良好的红外响应药物控释行为。
实施例10
对实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥样品进行固化时间和压缩强度测试，结果如图4-5所示。图4为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的固化温度图，其中，H2O-MPC为对比例1，PAA-MPC为对比例2，NPs-PAA-MPC为实施例1。图5为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的抗压强度图，其中，H2O-MPC为对比例1，PAA-MPC为对比例2，NPs-PAA-MPC为实施例1。由图4可以看出，以实施例1掺纳米胶囊高分子作为固化液的最大固化温度最低，为40.4℃。由图5可以看出，实施例1的镁基骨水泥抗压强度最好，说明液相成分中高分子缓凝剂和掺杂红外智能响应药物控释纳米胶囊能显著协同增强骨水泥的抗压强度。
实施例11
对实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥样品进行细胞活性测试，结果如图6所示。图6为实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥的细胞活性测试图，其中，H2O-MPC为对比例1，PAA-MPC为对比例2，NPsPAA-MPC为实施例1。由图6可以看出，实施例1及对比例1和对比例2得到的镁基骨水泥均具有良好的促成骨生长活性，但是本发明实施例1的掺纳米胶囊高分子溶液的镁基骨水泥样品成骨活性最高。且远远高出对比例1和对比例2的活性。
Claims (10)
1.一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥，其特征在于，所述镁基骨水泥包括镁基骨水泥固相粉末与镁基骨水泥液相溶液混合制得，其中，所述镁基骨水泥固相粉末(按质量计)包括20～36份死烧氧化镁、13～20份磷酸二氢钾，所述镁基骨水泥液相溶液(按质量计)包括0.2～2份红外智能响应载药纳米胶囊、3～10份高分子缓凝剂、75～110份去离子水。
2.根据权利要求1所述的可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥，其特征在于，所述红外智能响应载药纳米胶囊的制备包括下述步骤：
(1)合成二氧化硅纳米载体：根据模板法经搅拌、离心、过滤、煅烧去模板、研磨得到二氧化硅纳米载体；
(2)制备载药纳米载体：将二氧化硅纳米颗粒加入到促成骨药物溶液中，搅拌，离心，过滤，清洗多次，真空干燥，得到载药纳米载体；
(3)载体表面浸涂红外响应涂层：制备红外响应高分子溶液，取载药纳米载体分散红外响应高分子溶液中，搅拌，离心、过滤、清洗多次，真空干燥，得到红外智能响应载药纳米胶囊。
3.根据权利要求2所述的可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥，其特征在于，步骤(1)中，所述二氧化硅纳米载体包括介孔二氧化硅和中空介孔二氧化硅中的一种或多种，所述二氧化硅纳米载体的粒径为120～160nm，比表面积为500～1000m2/g，孔径为1.1～3.2nm。
4.根据权利要求2所述的可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥，其特征在于，步骤(2)中，所述的促成骨药物为辛伐他汀、唑来膦酸、蛇床子素、淫羊藿苷及阿仑膦酸钠一种或多种，所述促成骨药物溶液的浓度为1～5mg/mL，所述二氧化硅纳米颗粒与促成骨药物溶液的质量比为45～100：80～125，搅拌的速度为300～600rpm，搅拌的时间为2～10h，真真空干燥的温度为40～60℃，真空干燥的时间为3～12h。
5.根据权利要求2所述的可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥，其特征在于，步骤(3)中，所述的红外响应高分子为聚多巴胺及聚吡咯中的一种或多种，红外响应高分子溶液的浓度为1～5mg/mL；载药纳米载体与红外响应高分子溶液的质量比1.5～3：10～15，搅拌的速度为250～500rpm，搅拌的时间为1～5h，真空干燥的温度为25～40℃，真空干燥的时间为4～8h。
6.根据权利要求1所述的可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥，其特征在于，高分子缓凝剂为透明质酸溶液、柠檬酸溶液、聚丙烯酸溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液、壳聚糖溶液、硫酸软骨素溶液中一种或者多种，镁基骨水泥固相粉末与镁基骨水泥液相溶液的固液比为2.5～5g/mL。
7.权利要求1-6任一项所述可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取死烧氧化镁和磷酸二氢钾混掺均匀，制得镁基骨水泥固相粉末；
(2)取红外智能响应载药纳米胶囊、高分子缓凝剂和去离子水搅拌均匀，制备镁基骨水泥液相溶液；
(3)将镁基骨水泥固相粉末和液相溶液混合并搅拌形成均匀的糊状物，制得可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述死烧氧化镁是将氧化镁经高温煅烧制得，所述高温煅烧的温度为1350～1800℃，高温煅烧的时间为3～8h，步骤(2)中，所述高分子缓凝剂的浓度为1～5mg/mL。
9.根据权利要求7述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述死烧氧化镁是在玛瑙球磨罐中将高温煅烧过的氧化镁进行球磨得到的死烧氧化镁粉末，所述球磨的时间为4～10h，并用标准筛筛分，得到粒径为65～80μm的死烧氧化镁粉末，所述磷酸二氢钾是在玛瑙球磨罐中进行球磨的磷酸二氢钾粉末，球磨的时间为5～15h，并用标准筛筛分，得到粒径为75～100μm的磷酸二氢钾粉末。
10.权利要求1-6任一项所述可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥在制备骨修复材料中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211403629.1A CN116099054A (zh) | 2022-11-10 | 2022-11-10 | 一种可注射红外智能响应药物控释的镁基骨水泥及其制备方法和应用 |
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| CN116099054A true CN116099054A (zh) | 2023-05-12 |
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2022
- 2022-11-10 CN CN202211403629.1A patent/CN116099054A/zh active Pending
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