CN116096423A - 微量元素组合物、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

提供了可添加到胃肠外营养的可注射组合物。特别地，提供了稳定的可注射组合物，其包含水，和每1mL可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。还提供了制备和使用所述稳定的可注射组合物的方法。

Description

微量元素组合物、制备方法及应用
本申请要求2020年7月2日提交的美国临时申请流水号63/047,708的优先权，其全部公开内容在此通过引用整体并入本文。
背景技术
胃肠外营养(Parenteral nutrition，PN)向患者提供营养物和流体并且其通常通过静脉内施用。其不同于正常的口服食物摄入之处在于营养物和流体是通过静脉内输注的方式施用。通过这种方式，绕过了整个消化道。当经消化道口服摄入营养不可能、不需要或太危险时，指示胃肠外营养。因此，胃肠外营养应用于当消化和吸收有相当大的障碍时，以及在重症监护医学的框架下。完整的胃肠外营养可以提供与正常肠道营养相同的营养物，其包含碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、电解质、水和还有微量元素(如微量金属)。
微量元素和维生素是特定代谢功能所需的。微量元素在人体内以很低的浓度存在，并且有助于维持身体和心理健康。作为众多金属蛋白酶(如铜、锌)、酶(如硒)、激素(如碘)或维生素(如钴)的结构和/或功能成分，微量元素参与了许多代谢过程。微量元素的缺乏损害体内重要生理过程的最佳发展。
通常，在严格的无菌条件下，利用特定药品生产规定将一种或多种微量元素添加到胃肠外营养中。在胃肠外营养中添加微量元素是胃肠外营养治疗框架中的一个重要组成部分。微量元素的添加还可以弥补已经存在的微量元素的不足，帮助患者获得提高的生活质量。虽然微量元素的添加促进了许多酶促过程，但长期使用可能会导致大量的积累而产生毒性。
近年来，微量元素(如铜、锰和铬)的推荐日剂量已经减少，并且有些情况下一般不需要铬的日剂量。有时，微量元素的日剂量需要根据胃肠外营养中可能已经存在的污染物进行调整。
由于多种微量元素(例如，锌、铜、硒、锰和铬)目前可在全合一制剂中以较高的日剂量获得，一种或多种微量元素当被添加到胃肠外营养中时，不容易根据患者的具体微量元素需求进行定制。
通常，胃肠外营养一旦混合后，在不向该胃肠外营养中添加微量元素的情况下，该胃肠外营养在相对较短的时间内保持稳定。例如，一旦混合，
Figure BDA0004102648740000021
胃肠外营养在室温或25℃下保持稳定48小时。这种稳定性是在不向胃肠外营养添加微量元素时。如果不立即使用，则不在胃肠外营养中添加微量元素的情况下，混合的
Figure BDA0004102648740000022
胃肠外营养在2℃至8℃冷藏下可以储存多达7天。从冷藏取出后，混合的
Figure BDA0004102648740000023
胃肠外营养应在48小时内使用。如果不然，则应丢弃。这种类型的稳定性也用于其他不同品牌的胃肠外营养。
胃肠外营养是根据患者的具体代谢需要进行混合的。对于在无菌条件下制备，混合胃肠外营养可能是费时、费钱并且复杂的。通常当微量元素被添加到胃肠外营养中并且胃肠外营养在室温下储存超过24至48小时，可能会出现稳定性问题，诸如例如，颗粒的形成和沉淀。这就要求保健提供者(如药剂师、护士、医疗机构、护理人员等)在24至48小时时间段后处理掉任何未使用的胃肠外营养，这增加了患者和保健提供者的成本。
此外，如果将患者的胃肠外营养搁置了短的时间段(例如48小时)，那么含有添加的微量元素的混合胃肠外营养也需要被丢弃。这可能导致药物供应短缺，因为现在必须丢弃胃肠外营养和微量元素，并且必须重新混合新的含有微量元素的胃肠外营养处方。由于稳定期短，添加了微量元素的胃肠外营养接近于每天将其施用于患者的时间段准备，这可能需要经常前往医疗机构。这也阻止了添加有微量元素的胃肠外营养以每日多剂量或批量的制备。
因此，需要含有一种或多种微量元素的可注射的胃肠外营养，其在较长的时间内是稳定的，从而减少与频繁混合有关的时间和成本。患者和护理人员的生活质量也通过避免为混合可注射胃肠外营养而频繁前往医疗机构而得到改善。此外，还需要添加一种或多种微量元素的胃肠外营养，由于其在较长时间内是稳定的，其可以每日多剂量或批量的制备。还需要微量元素组合物和方法，与目前可用的微量元素产品中的那些相比，其具有更低的一种或多种微量元素的日剂量。
发明概述
提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，与现有的其中添加了微量元素的胃肠外营养产品相比，其稳定时间段更长，从而减少了与频繁混合相关的时间和成本。患者和护理人员的生活质量也通过避免为混合可注射胃肠外营养而频繁前往医疗机构而得到改善。还提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，由于其在较长时间段内稳定，可以按日剂量或批量制备。还提供了微量元素组合物和方法，与可以对成人、儿童或新生儿患者给予的目前可用的微量元素产品(如
Figure BDA0004102648740000031
浓缩物、AddamelTM)相比，其具有更低的一种或多种微量元素的日剂量。
在一个实施方案中，存在可注射组合物，包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
在另一个实施方案中，存在可注射组合物，其包含水，以及至少一种微量元素，其由每1mL可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，或约1μg至约80μg的锰组成。
在另一个实施方案中，存在制备可注射组合物的方法，所述方法包括将约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种与水混合，以形成1mL的可注射组合物。
在另一个实施方案中，存在在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者至少施用可注射组合物，所述可注射组合物包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
在一个示例性实施方案中，存在可注射微量元素组合物，包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
在各个实施方案中，本申请中描述的可注射组合物包含、组成基本上为(consistessentially of)或组成为(consist of)水，每1mL所述可注射组合物的约600μg、700μg或800μg至约4000μg量的锌、约40μg至约400μg量的铜、约4μg至约90μg量的硒以及约1μg至约80μg的量的锰中的至少一种。
提供了稳定的微量元素可注射组合物或可注射组合物，其可以添加到胃肠外营养。在各方面，稳定的可注射组合物包含水，每1mL所述注射剂的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。在某些方面，所述稳定的微量元素可注射组合物基本上由或由水，每1mL的所述注射剂的约900μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒以及约1μg至约80μg的锰组成。
在一些实施方案中，提供了制备和使用本申请的稳定的可注射组合物的方法。在一个方面，制备微量元素可注射组合物的方法包括将约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰与水混合，以形成1mL的可注射组合物。
在另一个实施方案中，存在在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者至少施用可注射组合物，所述可注射组合物包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。
在各方面，提供了稳定的胃肠外营养，包含氨基酸、右旋糖、脂质、水、电解质或其混合物中的至少一种和至少一种微量元素，所述胃肠外营养稳定约至少3天至约14天。在各个实施方案中，所述稳定的胃肠外营养的至少一种微量元素包含锌、铜、硒和锰或其混合物。
在许多实施方案中，胃肠外营养包含、组成基本上为或组成为氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物以及每约250mL至约4000mL胃肠外营养的至少一种微量元素组合物。可添加到胃肠外营养中的稳定的微量元素可注射组合物包含、组成基本上为或组成为水，每1mL所述注射剂的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒以及约1μg至约80μg的锰。在一些实施方案中，可添加到胃肠外营养的微量元素可注射组合物含有注射用水和微量元素，所述微量元素包含、组成基本上为或组成为每1mL的所述可注射组合物的约2000μg至约4,000μg的锌、约200μg至约400μg的铜、约30μg至约90μg的硒以及约20μg至约80μg的锰。
在一些实施方案中，所述微量元素可注射组合物包含、组成基本上为或组成为每1mL所述可注射组合物的3,000μg锌、300μg铜、60μg硒和55μg锰。这些微量元素组合物是成人或儿童患者的胃肠外营养的有用添加剂。
在另一些实施方案中，可添加到胃肠外营养的稳定的微量元素组合物包含、组成基本上为或组成为每1mL所述可注射组合物的1000μg锌、60μg铜、6μg硒和3μg锰。这些微量元素组合物是新生儿患者胃肠外营养的有用添加剂。
在各种实施方案中，包含微量元素的可注射组合物可以添加到市场上可获得的胃肠外营养，例如
Figure BDA0004102648740000051
和
Figure BDA0004102648740000052
因此，本申请提供了胃肠外营养，其包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种以及锌、铜、硒和锰中的至少一种，其稳定约至少3天至约14天。
在一些实施方案中，存在制备含有微量元素的胃肠外营养的方法，所述方法包括向所述胃肠外营养中添加微量元素，所述微量元素包含每250mL至约4000mL的胃肠外营养的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，以及约1μg至约80μg的锰，所述胃肠外营养包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种。
在某些方面，存在为需要胃肠外营养的成人、儿童或新生儿患者提供热量、蛋白质、电解质、水或必需脂肪酸来源的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用可注射胃肠外营养制剂，所述可注射胃肠外营养制剂包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种，所述胃肠外营养包含每250mL至4000mL胃肠外营养的约800μg至约4000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。
在一些实施方案中，存在在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者施用胃肠外营养，所述胃肠外营养包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种和锌、铜、硒和锰中的至少一种，其保持稳定约至少3天至约14天以防止锌、铜、硒、或锰中的至少一种的内源性储存耗竭和随后的缺乏症状。
对有此需要的患者维持、补充或增加一种或多种微量元素的方法，所述方法包括向患者施用每约250mL至4000mL的水性流体的约800μg至约4000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒、或约1μg至约80μg的锰，该水性流体包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物。
对有此需要的患者维持、补充或增加一种或多种微量元素的方法，所述方法包括向所述患者施用每约250mL至约4000mL流体的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰，所述流体包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物。
各种实施方案的其他特征和优点将部分地在后面的说明书中阐述，并且部分地从说明书中是显而易见的，或者可以通过各种实施方案的实践了解。各种实施方案的目标和其他优点将通过说明书和所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和达到。
发明详述
定义
就本说明书和所附权利要求书而言，除非另有说明，否则表示成分的数量、材料的百分比或比例、反应条件的所有数字以及说明书和权利要求书中使用的其他数值，都应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值，可根据本公开所寻求获得的理想特性而变化。至少且不是为了限制等同原则对权利要求范围的应用，每个数字参数应至少根据报告的有效数字的数量并通过应用普通舍入的方法来解释。
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除非另有说明，本文整个公开内容中提到的专利、专利申请、公布的申请和出版物、网站以及其他已发表的材料均通过引用整体并入。如果本文存在术语的多个定义，则以本节中的定义为准。在引用URL或其他此类标识符或地址时，应理解此类标识符可能会改变，并且互联网上的特定信息可能会出现和消失，但通过搜索互联网可以找到等同的信息。对其的引用表明此类信息的可用性和公开传播。
术语“组合物”是指由两种或更多的物质、原料或成分形成的集合材料；以构成整体或混合物的方式。当提及制药的药物产品时，组合物通常被称为“制剂”。
术语“杂质”是指损害药物活性成分或药物组合物的纯度的成分、组分或因素。
如本文所用，术语“注射剂”或“可注射组合物”是指可注射到较大体积的容器中，并通过发现在上肢(手和臂)的外周静脉或中央静脉进行静脉内输注的组合物，所述中央静脉是中央循环系统中的大静脉。导管用于到达外周静脉或中央静脉。例如，中央静脉导管可以经皮或手术方式通过颈静脉、锁骨下静脉或股静脉插入，或通过胸部或上臂的外周静脉插入。
微量元素组合物可以胃肠外(包括静脉内等)施用到患者(例如，哺乳动物)。术语“哺乳动物”是指来自分类学类别“哺乳动物”的生物体，包含但不限于人类，其他灵长类如猴、黑猩猩、猿、猩猩和猴，大鼠，小鼠，兔，猫，狗，猪，牛，马等。
术语“参考列出药物”是指与通用形式比较以显示它们为生物等同的已批准的药物产品。
术语“稳定性”是指药物活性成分或药物组合物保持在特定标准或规格内的能力。
如本文所用，术语“稳定”意味着保持在适于向患者施用的状态或条件下，并且在规定的时间段内制剂中的活性成分的效力没有经历实质性变化。在一些实施方案中，在实际使用中可能遇到的环境条件下，如果含有微量元素的胃肠外营养组合物能在最大预期的保质期(例如，从生产日到给动物例如人类患者施用的时间段)内保持其强度处于标签上规定的水平，则认为本申请的含有微量元素的可注射胃肠外营养组合物是稳定的。通常，可以按照FDA的指南来确定稳定性，例如，Guidance for Industry:Drug StabilityGuidelines(p.1-48),2008年12月9日。
效力的实质性变化是指在指定的时间段内将药物浓度从目标浓度降低超过15％的变化。除非另有说明，稳定的组合物是指在至少72小时的期间内，在那种状态(例如，未沉淀、降解或吸附于容器)下保留可注射组合物的原始量的至少85％的组合物。
载体和赋形剂以及药物组合物的其他组分必须是“药学上可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对其接受者无毒性。因此，术语“药学上可接受的盐”是指用在使用条件下无毒并与稳定的制剂相容的反荷离子制备的活性化合物的盐形式。对于含有相对酸性功能的化合物，可以通过将此类化合物的中性形式与足量的期望纯的或在合适的惰性溶剂中的碱接触来获得碱加成盐。
术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指在制备药物组合物中有用的载体或赋形剂，所述载体或赋形剂具有可接受的副作用概况并且用于在组合物配制或使用的施用条件下为活性成分的贮存或施用提供介质。载体或赋形剂与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体或赋形剂”包含一种和超过一种此类载体或赋形剂两者。药学上可接受的载体部分地由施用的特定组合物以及用于施用组合物的特定方法决定。对于本公开的可注射组合物，水是药学上可接受的载体。本公开的药物组合物有极其多种合适的制剂(例如，见Remington’sPharmaceuticalSciences,第20版,2018,同上)。
术语“张力调节剂”是指用于改变制剂的渗量(osmolality)以使其更接近体液如血液或血浆的渗透压的药剂。如果组合物是生理上相容的，则组合物不需要任何特定的渗量。因此，组合物可以是低渗、等渗或高渗的。通常，药物组合物具有约250至350mOsm/kg的渗量。药物组合物的张力可以通过调整张度剂、共溶剂、络合剂、缓冲剂或赋形剂中的任何一种或多种的浓度来进行调整。合适的张力调节剂包含但不限于脱水和水性形式的右旋糖，例如，水中的5％右旋糖、10％右旋糖、20％右旋糖、25％右旋糖或50％右旋糖或其组合。
可注射组合物的pH可以通过酌情添加酸或酸性盐或碱或碱性盐调节到所列的pH范围或目标pH。例如，可以通过碱如碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，或碱土金属氢氧化物，如Mg(OH)2或Ca(OH)2，或碳酸盐来调节pH。可用于调整pH的酸包含但不限于例如盐酸或硫酸。
术语“药物组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或更多成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由本文所述一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用，直接或间接产生的任何产品。
术语“一次性容器”是指在无菌环境中容纳药物产品的密封药学制备容器，其意图在转移全部内容物或基本上全部内容物的单次操作中使用。应认识到，一次性容器一般不含防腐剂，并且如果试图进行多次转移，其应在短持续时间内完成，即从第一次破坏无菌环境起小于约8-10小时。在某些方面，一次性容器可用于将其所有内容物施用于一个有此需要的受试者。在某些方面，一次性容器可用于将其内容物施用于超过一个有此需要的受试者。
如本文所使用的，术语“混合”是指混合、接触、调配、搅拌，或允许混合、搅拌、调配和搅拌等。
术语“溶解氧”是指在组合物的水性载体中发现的氧。区别于溶解氧的是顶部空间氧。如本文所用，术语“顶部空间氧”是指在包含组合物的密封容器的顶部空间容积中发现的氧。
对于本领域技术人员来说显然可以对本文所述的各种实施方案进行各种修改和变化，而不背离本文教导的精神或范围。因此，意图的是，各种实施方案涵盖在本教导的范围内各种实施方案的其他修改和变化。
下面的标题并不意味着以任何方式限制本公开；任何标题下的实施方案可以与任何其他标题下的实施方案结合使用。
微量元素可注射组合物
本申请涉及包含锌、铜、锰和硒中至少一种的可注射组合物的开发。相比于目前可用的产品，本申请的可注射组合物包含每1mL组合物的锌、铜、锰、铬或硒中至少一种的较低日用量。
微量元素，如锌、铜、锰和硒，对代谢功能以及哺乳动物中恢复和维持正常的生长和发育很重要。锌是一种微量元素。锌是包含碳酸酐酶、醇和乳酸脱氢酶以及各种肽酶的许多酶的组分。锌已被确认是70多种不同酶的辅因子，包括碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶以及RNA和DNA聚合酶两者。锌促进伤口愈合，帮助维持正常的生长速度、正常的皮肤水合以及味觉和嗅觉。锌被认为是必需营养物，其参与多种金属酶，所述金属酶涉及大多数中央代谢途径，包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢；DNA结合；基因调节；DNA到RNA的转录；血红素、长链脂肪酸和前列腺素的合成；胆固醇运输；细胞膜脂质的稳定化；性成熟和生殖；以及免疫功能。
铜是一种微量元素。铜作为血浆铜蓝蛋白的辅因子是必不可少的，所述血浆铜蓝蛋白是对于铁载体蛋白转铁蛋白的正确形成所必需的氧化酶。铜还有助于维持红细胞和白细胞形成的正常速率。铜的代谢功能与其在酪氨酸酶、尿酸氧化酶、多巴胺-β-羟化酶、胺氧化酶、细胞色素氧化酶和细胞质超氧化物歧化酶中的存在有关，在后者中与锌结合。铜被并入金属酶，其参与结缔组织形成；铁(血浆铜蓝蛋白)、胆固醇和葡萄糖的代谢；髓磷脂合成；脑中多巴胺向去甲肾上腺素的转化、血清素合成、黑色素色素形成；以及参与免疫系统的抗氧化剂。
锰是另一种微量元素。锰被认为对许多酶如葡萄糖磷酸变位酶、胆碱酯酶、氧化性β-酮基脱羧酶、某些肽酶和肌肉ATP酶具有激活功能。锰是例如多糖聚合酶、肝精氨酸酶、胆碱酯酶和丙酮酸羧化酶的酶的激活剂。锰被并入金属酶，所述金属酶参与能量释放、脂肪酸和胆固醇合成以及来自肝脏的脂质的释放。
硒也是一种微量元素。硒是谷胱甘肽过氧化物酶的一部分，所述谷胱甘肽过氧化物酶保护细胞成分免受由细胞代谢中产生的过氧化物导致的氧化损伤。硒被并入在谷胱甘肽过氧化物酶的活性部位，所述谷胱甘肽过氧化物酶是催化氢过氧化物分解并且与抗氧化剂维生素E具有代谢上的相互作用的酶(Vanek et al.,A.S.P.E.N.Position Paper,Nutrition in Clinical Practice,Vol.27,No.4,pp.440-491,2012年8月)。
在各个实施方案中，本申请所述的可注射组合物包含、组成基本上为或组成为水，每1mL可注射组合物的约900μg至约4,000μg量的锌、约40μg至约400μg量的铜、约4μg至约90μg量的硒或约1μg至约80μg量的锰中的至少一种。因此，在一些实施方案中，可注射组合物可以具有仅锌、仅铜、仅硒、仅锰作为微量元素或者其可以以任何组合在组合物中。
在一些实施方案中，本申请所述的可注射组合物包含水，和每1mL可注射组合物的约2000μg至约4,000μg量的锌、约200μg至约400μg量的铜、约30μg至约90μg量的硒和约20μg至约80μg量的锰中的至少一种。在一些其他实施方案中，锌的量为约900μg、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900至约4,000μg。在各种实施方案中，铜的量为约40μg、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390至约400μg。在其他实施方案中，硒的量为约4μg、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80至约90μg。在另外其他实施方案中，锰的量为约1μg、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70至约80μg。在各种实施方案中，本申请所述的可注射组合物包含、组成基本上为或组成为水，每1mL可注射组合物的约2000μg至约4000μg量的锌、约200μg至约400μg量的铜、约30μg至约90μg量的硒和约20μg至约80μg量的锰。
在一些实施方案中，可注射组合物包含水，和每1mL可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰中的至少一种。在其他实施方案中，可注射组合物基本上由或由水，每1mL可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰组成。这些实施方案可用作适用于成人或儿童患者的胃肠外营养的添加剂。
在其他实施方案中，可注射组合物包含水，每约250mL至4000mL胃肠外营养的1000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰。在另外其他实施方案中，微量元素可注射组合物基本上由或由水，每约250mL至4000mL胃肠外营养的1000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰组成。这些实施方案可用作适用于新生儿患者的胃肠外营养的添加剂。
在各方面，可注射组合物仅包含微量元素中的一种，例如仅锌或铜，或锰或硒。锌的至少一种可以包含约0.23wt.％至约1.33wt.％。铜的至少一种可以是约0.03wt.％至约0.13wt.％的量。锰的至少一种包含从约0.0055wt.％至约0.013wt.％。硒的至少一种包含约0.002wt.％至约0.02wt.％并且水包含可注射组合物的约96wt.％至约99.66wt.％，基于可注射组合物的总重量。在其他实施方案中，基于可注射组合物的总重量，以下至少一项，锌包含约0.3wt.％，铜包含约0.03wt.％，锰包含约0.0055wt.％，硒包含约0.006wt.％，或水包含约99.66wt.％的可注射组合物。
在许多方面，可注射组合物中的锌是元素锌，铜是元素铜，硒是元素硒，锰是元素锰，并且水是无菌注射用水。在其他情况下，元素锌从硫酸锌或七水合硫酸锌获得，元素铜是从硫酸铜或五水合硫酸铜产生，元素锰来自硫酸锰或一水合硫酸锰并且元素硒是从亚硒酸获得。本申请所述的可注射组合物在某些方面含有从七水合硫酸锌获得的锌，其中锌并且剂量为约2.5至约7mg/天。可注射组合物的铜可以从五水合硫酸铜获得并且剂量为约0.3至约1.5mg/天，锰是一水合硫酸锰并且剂量为约0.015至约0.08mg/天，以及硒是从亚硒酸中获得并且剂量为约20至约60μg/天。在其他方面，可注射组合物含有来自七水合硫酸锌的锌，其中锌的剂量为约2.5至约7mg/天，铜是从五水合硫酸铜获得并且剂量为约0.5至约1.5mg/天，锰是从一水合硫酸锰获得并且剂量为约0.15至约0.8mg/天，以及硒是从亚硒酸获得并且剂量为约20至约40μg/天。
在各方面，本申请的组合物的微量元素包含、组成基本上为或组成为每1mL可注射组合物的约13.1mg(13000μg)至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌、约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜、约0.16mg至约0.18mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰和约95μg至约99μg量的亚硒酸。在其他方面，在可注射组合物中，微量元素包含、组成基本上为或组成为每1mL可注射组合物的约13.1mg(13000μg)至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌、约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜、约0.16mg至约0.18mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰和约95μg至约99μg量的亚硒酸。在其他方面，每1mL可注射组合物的硫酸锌或七水合硫酸锌的量为约13.2mg，硫酸铜或五水合硫酸铜的量为约1.179mg，硫酸锰或一水合硫酸锰的量为约0.169mg以及亚硒酸的量为约98μg。
七水合硫酸锌获自Avantor Performance Materials,LLC于Phillipsburg,NJ。五水合硫酸铜USP可以获自德国的Merck KGaA。一水合硫酸锰获自德国Merck KGa。亚硒酸获自Sigma Aldrich。
微量元素组合物可以添加到氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的一种并且胃肠外(例如，静脉内)施用于患者。通常，微量元素组合物可以通过静脉内输注施用。例如，可以将微量元素组合物添加到胃肠外营养并且静脉内施用，其中约100mL至4000mL可以通过静脉内输注施用于患者，例如约4小时至24小时，或约8小时至48小时内。
可用于成人或儿童患者的本申请的微量元素可注射组合物的一个实施方案总结于表1。
表1：可注射组合物
Figure BDA0004102648740000131
N/A是指不适用；USP是指美国药典；NF是指国家处方集。
微量元素可注射组合物的主要杂质
微量元素可注射组合物USP是药典药物产品。因此，可注射组合物的特征是基于产品药典专著、FDA指南和人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)推荐所建立的药物产品放行规范。表2中显示了药物产品放行规范，包含所有关键的药物产品属性。
表2-微量元素可注射组合物的规范及性质
Figure BDA0004102648740000132
Figure BDA0004102648740000141
Figure BDA0004102648740000151
Figure BDA0004102648740000161
虽然这些可注射组合物含有很少杂质或无杂质，但在某些方面，这些组合物可以包含不超过约1μg的量的杂质铬，并且在其他方面，不超过0.5μg的量的杂质铬。在其他情况下，可注射组合物含有约0.0001μg/mL至约0.25μg/mL的铬。在许多情况下，本公开的可注射组合物不含任何可检测的铬或根本不含铬。
在一些实施方案中，铬可以在含有微量元素组合物的PN或微量元素组合物自身中，其量不超过约0.15μg/mL、0.14μg/mL、0.13μg/mL、0.12μg/mL、0.11μg/mL、0.10μg/mL、0.09μg/mL、0.08μg/mL、0.07μg/mL、0.06μg/mL、0.05μg/mL、0.04μg/mL、0.03μg/mL、0.02μg/mL至不超过约0.01μg/mL或更低。因此，在本实施方案中，期望不含铬或含有少量铬。
在各种实施方案中，已经考虑了其他元素杂质，例如铅、砷、镉、汞、铁、铬(潜在的制造过程污染物)以及硼、钙、镁和硅(来自药物产品I型玻璃小瓶和用作直接包装的Westelastomeric formulation 4432/50灰塞的潜在可滤出元素杂质)。
对于儿童患者的给药推荐是基于体重并且范围为每天约0.2mL至约0.8mL，如表3所示，其中MDD是指最大日剂量。
表3-对于微量元素组合物以mL/kg体重的给药要求
Figure BDA0004102648740000162
在一些实施方案中，本申请的可注射微量元素的允许日限(PDL)包含，尽可能少的镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、铊、金、钯、铱、锇、铑、钌、银、铂、锂、锑、钡、钼、锡、铬、铝、硼、钙、铁、钾、镁、钠、钨和/或硅。
在一些实施方案中，本申请的可注射微量元素的允许日限(PDL)不超过约0.4μg/天的镉、约0.5μg/天的铅、约1.5μg/天的砷、约0.4μg/天的汞、约1μg/天的钴、约2μg/天的钒、约4μg/天的镍、约1.6μg/天的铊、约20μg/天的金、约2μg/天的钯、约2μg/天的铱、约2μg/天的锇、约2μg/天的铑、约2μg/天的钌、约2μg/天的银、约2μg/天的铂、约50μg/天的锂、约18μg/天的锑、约140μg/天的钡、约300μg/天的钼、约120μg/天的锡、约1μg/天的铬、约6μg/天的铝、约50μg/天的硼、约50μg/天的钙、约10μg/天的铁、约94,000μg/天的钾、约50μg/天的镁、约24,000μg/天的钠、约1μg/天的钨，和/或约100μg/天的硅。
对于儿童患者组的允许日暴露量(PDE)使用以下公式计算：对于儿童的PDE(μg/天)＝每ICH(μg/天)/(50kg)(10kg)的PDE。
对每种元素的浓度限制是基于PDE、最大日用量和ICH控制阈值，定义为药物产品中既定PDE的30％的水平，使用以下公式计算：
浓度限制(μg/mL)＝PDE(μg/天)/最大日用量(mL)
控制阈值(μg/mL)＝浓度限制(μg/mL)/100％·30％
被评估元素的PDE、浓度限制和30％的控制阈值的总结提供在表4中。
表4-对于儿童患者群体的微量元素可注射组合物，USP的主要杂质浓度限制
Figure BDA0004102648740000171
Figure BDA0004102648740000181
在各种实施方案中，本申请的微量元素注射组合物不包含任何可检测的铬或根本不包含任何铬。然而，在其他实施方案中，例如在亚硒酸注射剂或硫酸锌注射剂中，甚至在含有锌、铜、硒和锰的注射组合物中，铬的含量可不超过约0.3μg/mL。
在各种实施方案中，本申请的可注射组合物还包含(i)约0.0001至约0.2mcg/kg/天的碘、约0.0001至约2.7mcg/kg/天的氟化物、约0.0001至约0.6mcg/kg/天的铝或其混合物；或(ii)约0至约0.2mcg/kg/天的碘、约0至约2.7mcg/kg/天的氟化物、约0至约0.6mcg/kg/天的铝或其混合物。在其他实施方案中，本申请的可注射组合物还包含(i)约0.0001至约10μg/mL的铁、约0.0001至约100μg/mL的硅、约0.0001至约50μg/mL的镁、约0.0001至约50μg/mL的钙、约0.0001至约50μg/mL的硼或其混合物；或(ii)约0至约10μg/mL的铁、约0至约100μg/mL的硅、约0至约50μg/mL的镁、约0至约50μg/mL的钙、约0至约50μg/mL的硼或其混合物。
pH注意事项
在各方面，本申请所述的可注射组合物具有约1.0至约5的pH。在其他方面，可注射组合物具有约1.5至约3.5或约1.5至约4.0的pH。在许多方面，本申请所述的微量元素组合物的pH可以从约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0中变化。在某些情况下，可以加入氢氧化钠或硫酸来调整pH。
在一些实施方案中，多元素和/或单一实体微量元素注射剂的pH限制列于下面的表5。
表5-对于多元素和单一实体微量元素注射剂的pH限制
Figure BDA0004102648740000191
Figure BDA0004102648740000201
除亚硒酸外，本申请的微量元素可注射组合物中的活性成分，由其特定的微量元素(锌、铜和锰)通过与酸(硫酸或盐酸)反应形成其各自的无机盐(例如，硫酸锌、硫酸铜和硫酸锰)而形成。作为弱酸，这些盐在酸性溶液中更稳定，因为在中性和碱性溶液中，它们形成可能沉淀的金属氢氧化物(如Zn(OH)2；Cu(OH)2；和Mn(OH)2)。在亚硒酸的情况下，为了保持活性成分处于电离形式，建议低pH。
本申请的组合物可以是无防腐剂组合物、无菌组合物或设计用于注射或添加到胃肠外营养的即用型可注射水性组合物中的至少一种。然而，在一些实施方案中，组合物可以包含防腐剂。在某些情况下，防腐剂可以是按重量计基于组合物总重量的0.9％量的苯甲醇。
微量元素的可注射组合物可以用单剂量小瓶分配或可以用多剂量小瓶分配。本申请的微量元素组合物通常在2mL单剂量无防腐剂小瓶中以1mL填充呈现。在许多情况下，小瓶可以容纳约1mL、2、3、4、5、6、7、8、9至约10mL的流体。在某些情况下，小瓶可以由Pyrex玻璃制备或具有用二氧化硅喷涂或涂覆的内表面或可以用塑料材料制成。这是为了尽量减少可潜在地从玻璃小瓶中浸出的铝的量至如下的量，其不超过0.6μg/kg需要微量元素治疗的患者的体重或不超过25μg/L静脉内(IV)输注。在某些情况下，铝的量可以从约1μg/mL(1ppm)至约6μg/mL的铝中变化。在其他情况下，不存在铝。
在一些实施方案中，可注射组合物包含水，每1mL可注射组合物的约900μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰，并且可作为包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中至少一种的胃肠外营养的成分或添加剂使用。在其他实施方案中，可注射组合物包含水，每1mL可注射组合物的约2000μg至约4000μg的锌、约200μg至约400μg的铜、约30μg至约90μg的硒和约20μg至约80μg的锰，并且可作为包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中至少一种的胃肠外营养的成分或添加剂使用。
胃肠外营养(PN)可以包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种。以下至少一种，(i)氨基酸包含赖氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或其混合物；(ii)右旋糖包含一水合右旋糖；(iii)脂质包含大豆油、磷脂、甘油或其混合物；或(iv)电解质包含三水合醋酸钠、氯化钾、氯化钠、醋酸钾、无水甘油磷酸钠、七水合硫酸镁、二水合氯化钙、葡萄糖酸钙或其混合物。所得的胃肠外营养(PN)组合物可以具有范围从约3.5至约7.9的pH。
本公开中所述的可注射PN组合物也是无热原的溶液。出乎意料的是，已发现在胃肠外营养中包含微量元素，使胃肠外营养在约2℃至约8℃储存至少多达约14天时保持稳定。在某些情况下，在约2℃至约8℃储存约14天时，胃肠外营养可以维持约5.50至约5.90的pH。此外，在其他情况下，在约2℃至约8℃储存约14天时，胃肠外营养包含至少一项：(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。
在一些实施方案中，胃肠外营养可以是溶液形式并且含有每升0.2mL至1mL的微量元素注射剂，可以没有铝或具有可忽略量的铝，例如，约0.2μg/mL至约6μg/mL，其是不应被超过的量。在其他情况下，不存在铝，因此是缺乏的。
在许多实施方案中，在约2℃至约8℃储存约14天时，胃肠外营养不表现出微生物生长。在其他情况下可以在胃肠外营养组合物中生长的微生物包含金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉(A.brasiliensis)或其混合物。与本申请中描述的其他组合物一样，包含微量元素的胃肠外营养组合物被分配在容器中，通常是约50mL的容器至约4000mL的容器。胃肠外营养可以在玻璃、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚烯烃或其组合中，其能够容纳约50mL的容器至约4000mL的较大体积的胃肠外营养。胃肠外营养容器可以具有至少一个用于将微量元素和/或其他添加剂注射到胃肠外营养容器中的接口。
将微量元素添加到胃肠外营养之前，可以放在一次性小瓶或安瓿或容器中，所述容器包含具有对于胃肠外药物产品可接受的塞和/或盖的小瓶。在许多方面，微量元素可以放置于1mL单剂量小瓶中或10mL多剂量小瓶中。小瓶或安瓿可以由模制玻璃、涂覆有二氧化硅的玻璃或聚丙烯制成。
含有微量元素的胃肠外营养组合物
胃肠外营养是指用于静脉内施用维持生命所必需的营养物的溶液。胃肠外营养不仅可以为成人患者制备，也可以为儿童和/或新生儿患者制备。
提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，其在较长的时间段内是稳定的，从而减少了与频繁混合相关的时间和成本。患者和护理人员的生活质量也通过避免为混合可注射胃肠外营养而频繁前往医疗机构而得到改善。还提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，由于其在较长时间段内稳定，可以按日剂量或批量制备。
例如，由于已经发现本申请的含有一种或多种微量元素的PN在冷藏下稳定多达14天，目前保健提供者(例如药剂师)可以为一个或多个患者批量制备日剂量的胃肠外营养，并且例如，可以为该特定患者混合和分发一周供应量或更多，由于药剂师现在不需要每天都有空在接近将胃肠外营养施用于患者的时间来制备所述胃肠外营养，这样就消除了需求并且降低了成本。此外，需要减少来回保健机构的频率。
可以添加一种或多种微量元素至胃肠外营养中的氨基酸、右旋糖、脂质和/或电解质。胃肠外营养中的氨基酸、右旋糖、脂质和/或电解质可以来自市场上可获得的胃肠外营养产品，诸如例如，
Figure BDA0004102648740000221
(必需和非必需氨基酸，Anazao Health Corp.)、
Figure BDA0004102648740000231
II(具有钙的右旋糖注射剂中的具有电解质的氨基酸注射剂，Hospira,Inc.)、
Figure BDA0004102648740000232
II/Electrolytes(具有钙的右旋糖注射剂中的具有电解质的氨基酸注射剂，Hospira Inc.)、
Figure BDA0004102648740000233
M(具有电解质的结晶氨基酸溶液，Hospira Inc.)、
Figure BDA0004102648740000234
(含电解质的结晶氨基酸溶液，Hospira Inc.)、
Figure BDA0004102648740000235
(不含亚硫酸盐，氨基酸注射剂高支链，Hospira Inc.)、
Figure BDA0004102648740000236
(无亚硫酸盐，氨基酸注射剂---儿童制剂，Hospira Inc.)、
Figure BDA0004102648740000237
(无亚硫酸盐氨基酸注射剂5.2％肾脏制剂，Hospira Inc)、
Figure BDA0004102648740000238
/Electrolytes(这些是具有电解质的必需和非必需氨基酸注射剂，Hospira Inc.)、
Figure BDA00041026487400002331
(必需氨基酸异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸溶液，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA0004102648740000239
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖2.75/10，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002310
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖2.75/5，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002311
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖4.25/10，BaxterHealthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002312
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖4.25/25，BaxterHealthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002313
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖4.25/5，Baxter HealthcareCorp.)、
Figure BDA00041026487400002314
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖5/15，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002315
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖5/20，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002316
E/Dextrose(氨基酸/右旋糖5/25，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002317
N14G30E(具有电解质的氨基酸溶液和具有钙的葡萄糖溶液，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002318
N9G15E(具有电解质的氨基酸溶液和具有氯化钙的葡萄糖溶液，Baxter HealthcareCorp.)、
Figure BDA00041026487400002319
N9G20E(用于注射的右旋糖10％溶液中的具有电解质的2.75％氨基酸溶液，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002320
/Dextrose(氨基酸/右旋糖2.75/5，BaxterHealthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002321
/Dextrose(氨基酸/右旋糖4.25/10，Baxter HealthcareCorp.)、
Figure BDA00041026487400002322
/Dextrose(氨基酸/右旋糖4.25/20，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002323
/Dextrose(氨基酸/右旋糖4.25/25，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002324
/Dextrose(氨基酸/右旋糖4.25/5，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002325
/Dextrose(氨基酸/右旋糖5/15，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002326
/Dextrose(氨基酸/右旋糖5/20，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002327
/Dextrose(氨基酸/右旋糖5/25，BaxterHealthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002328
SF(无亚硫酸盐氨基酸注射剂，Baxter HealthcareCorp.)、
Figure BDA00041026487400002329
(脂质可注射乳剂，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002330
(注射用水中右旋糖和电解质的腹膜透析溶液(标准和低镁/低钙)，Fresenius Medical CareNorth America)、
Figure BDA0004102648740000241
(盐酸半胱氨酸注射剂，Excela Pharma Science,LLC)、
Figure BDA0004102648740000242
HBC(氨基酸注射剂，B.Braun Medical Inc.)、
Figure BDA0004102648740000243
III(氨基酸注射剂，B.Braun Medical Inc.)、
Figure BDA0004102648740000244
CR(多电解质浓缩液，B.Braun Medical Inc.)、
Figure BDA0004102648740000245
(氨基酸注射剂，B.Braun Medical Inc.)、
Figure BDA0004102648740000246
(纯大豆油、纯卵脂和无水甘油，Baxter healthcare Corp.)、右旋糖中的
Figure BDA0004102648740000247
(5％右旋糖中的多电解质注射剂，B.Braun Medical Inc.)、右旋糖中的
Figure BDA0004102648740000248
P(5％右旋糖中的多电解质注射剂，B.Braun Medical Inc.)、右旋糖中的
Figure BDA0004102648740000249
S(多电解质注射剂，B.Braun MedicalInc.)、
Figure BDA00041026487400002410
(氨基酸、电解质、右旋糖和脂质可注射乳剂，Fresenius Kabi)、
Figure BDA00041026487400002411
II(静脉内脂肪乳剂含有5％红花油、5％大豆油、多达1.2％的卵磷脂，Hospira,Inc.)、
Figure BDA00041026487400002412
(必需氨基酸注射剂，B.Braun Medical Inc.)、
Figure BDA00041026487400002413
(必需和非必需氨基酸的15％氨基酸注射剂，Hospira Inc.)、
Figure BDA00041026487400002414
(盐酸半胱氨酸注射剂，Avadel Legacy Pharmaceuticals，LLC)、
Figure BDA00041026487400002415
(植物基脂肪乳剂，B.BraunMedical Inc.)、
Figure BDA00041026487400002416
Pro(多电解质注射剂，American Regent Inc.)、
Figure BDA00041026487400002417
II(多电解质注射剂，American Regent Inc.)、
Figure BDA00041026487400002418
(鱼油甘油三酯，FreseniusKabi)、
Figure BDA00041026487400002419
(氨基酸、电解质、右旋糖和脂质可注射乳剂，Fresenius Kabi USA,LLC)、
Figure BDA00041026487400002420
56(多种电解质和右旋糖注射剂，1型，USP Baxter HealthcareCorporation)、Plasma-Lyte
Figure BDA00041026487400002421
(多种电解质和右旋糖注射剂，1型，USP BaxterHealthcare Corporation)、
Figure BDA00041026487400002422
(具有电解质的3％氨基酸和3％甘油注射剂，B.Braun Medical Inc.)、
Figure BDA00041026487400002423
(15％氨基酸注射剂，B.Braun Medical Inc.)、
Figure BDA00041026487400002424
(无亚硫酸盐氨基酸注射剂，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002425
(氨基酸注射剂，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002426
(氨基酸注射剂，Baxter HealthcareCorp.)、Ringer注射剂、SMOFlipid(鱼油和植物基脂肪乳剂，Fresenius Kabi)、
Figure BDA00041026487400002427
17(10％氨基酸输注产品，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002428
(静脉内用氨基酸注射剂，Baxter Healthcare Corp.)、
Figure BDA00041026487400002429
(氨基酸注射剂，B.BraunMedical Inc.)、右旋糖、氯化钠、氯化钙、氯化钾、氯化镁、醋酸钠或其组合。
对于儿童患者的给药推荐是基于体重，并且范围为每天约0.2mL至约0.8mL，如上表3所示，其中MDD是指最大日剂量。
胃肠外营养已成为不能接受或不能耐受肠道喂养的新生儿的支持物的必不可少的部分。饲喂实践通常基于出生体重，最小的婴儿在出生后接受胃肠外营养的时间最长。一般来说，新生儿包含出生后前四周的婴儿。足期新生儿具有约3kg至小于5kg的估计体重，并且早产新生儿具有小于3kg的估计体重。新生儿还包含非常低出生体重(具有不到1500g的体重)和极度低出生体重(具有不到1000g的体重)。如果营养需求得不到满足，则这些新生儿在产后容易出现生长不良。早产儿的产后生长不良与童年时期的不良神经发育结果相关。因此，当肠内营养不可行或亚最佳时，在早产和足期的新生儿中，早期胃肠外营养对提供适当的蛋白质和能量是至关重要的。因此，我们制备了稳定的胃肠外营养，其可以用于广泛的患者，成人、儿童和新生儿。
PN的营养成分包含右旋糖、氨基酸、脂肪、电解质、多维生素、微量元素和水。关于PN溶液或组合物中多维生素和微量元素的含量和数量，依从美国胃肠外和肠内营养协会(A.S.P.E.N)的推荐。根据A.S.P.E.N.的推荐，提供作为胃肠外营养的可注射组合物。本申请的胃肠外营养或胃肠外营养组合物包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种和微量元素组分，所述微量元素组分包含、组成基本上为或组成为锌、铜、硒和锰中的至少一种。这意味着，在某些情况下，胃肠外营养含有仅微量元素之一，例如仅锌或铜或锰或硒。在其他情况下，胃肠外营养可以包含超过一种的微量元素，例如，仅锌和铜或所有这四种元素的混合物。
在各种实施方案中，在添加任何微量元素组合物到胃肠外营养之前，胃肠外营养可以包含来自其他来源的微量的锌、铜、锰和铬，例如来自注射用水和/或可注射组合物的容器。例如，在某些情况下，胃肠外营养可以固有包含和/或以杂质含有低于约750μg/L量的锌、低于75μg/L量的铜、低于15μg/L量的硒、低于13.7μg/L量的锰和低于0.25μg/L量的铬。
在各种方面，胃肠外营养包含、组成基本上为或组成为每约250mL至4000mL胃肠外营养的约900μg至约4000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。在一些实施方案中，胃肠外营养包含、组成基本上为或组成为每约250mL至4000mL的胃肠外营养的3000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰。在其他实施方案中，胃肠外营养包含、组成基本上为或组成为每约250mL至4000mL的胃肠外营养的1000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰。
元素锌可以由硫酸锌或七水合锌提供。铜可以由硫酸铜或五水合硫酸铜提供。锰可以来源于硫酸锰或一水合硫酸锰。硒可以由亚硒酸提供。因此，在许多情况下，在胃肠外营养中，锌包含每约250mL至4000mL胃肠外营养的约13.1mg至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌，铜包含、组成基本上为或组成为每约250mL至4000mL胃肠外营养的约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五合硫酸铜，锰包含每约250mL至4000mL胃肠外营养的约0.16mg至约0.18mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰并且硒包含每约250mL至4000mL胃肠外营养的约95μg至约99μg量的硒酸。
在一些实施方案中，在胃肠外营养中，硫酸锌或七水合硫酸锌包含、组成基本上为或组成为约13.2mg的量，硫酸铜或五水合硫酸铜包含、组成基本上为或组成为约1.179mg的量，硫酸锰或一水合硫酸锰包含、组成基本上为或组成为约0.0169mg的量并且亚硒酸包含、组成基本上为或组成为约98μg的量。
在一些实施方案中，每种微量元素可以一次添加到PN溶液中，并且本申请的可注射组合物可以含有仅这些微量元素之一，例如仅锌、铜、锰或硒。这种方法允许对有需要的特定患者的需求来定制PN溶液，患者例如可能只缺锌，但不缺铜、锰或硒。
在一些实施方案中，可以指示亚硒酸注射剂，USP用作为对胃肠外营养(PN)给予的静脉内溶液的补充物。PN溶液中硒的施用有助于维持血浆的硒水平并且防止内源性储存的耗竭和随后的缺乏症状。每mL含有98.0μg的亚硒酸，USP(相当于60μg的元素硒)、用于pH调节(1.8至2.4)的硝酸，国家处方集(NF)和足量的(q.s)注射用水，USP。在一些实施方案中，微量元素组合物包含硒或亚硒酸并且具有约3.5至约7.9的pH。
在许多方面，硒以每mL的60μg元素硒的相同浓度存在于可注射组合物中，该可注射组合物除硒外包含多微量产品，用于pH调节的硫酸和注射用水q.s，所述多微量产品含有七水合硫酸锌13.20mg(相当于3mg锌)、五水合硫酸铜1.18mg(相当于0.3mg铜)和一水合硫酸锰169μg(相当于55μg锰)。由于亚硒酸注射剂，USP可以在胃肠外溶液中作为单一的多微量溶液和多微量溶液的组分两者施用，因此认为将含有锌、铜和锰的微量元素注射剂USP的研究用于亚硒酸注射剂，USP是适当的。
在许多方面，胃肠外营养包含以下至少一种：(i)氨基酸，其包含赖氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或其混合物；(ii)右旋糖，其包含一水合右旋糖；(iii)脂质，其包含大豆油、磷脂、甘油或其混合物；(iv)电解质，其包含三水合醋酸钠、氯化钾、氯化钠、醋酸钾、无水甘油磷酸钠、七水合硫酸镁、二水合氯化钙、葡萄糖酸钙或其混合物；和(v)水，一般为注射用水。在各种方面，胃肠外营养液是无热原的。
在各种方面，胃肠外营养具有约3.5至约7.9变化的pH。在某些情况下，所述pH可以为约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.3、5.5.、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8至约7.9。
令人惊讶地发现，当在约2℃至约8℃下储存多达约14天时，包含本申请的微量元素组合物的胃肠外营养是稳定的，维持在如下的状态或条件中，所述状态或条件适合向患者施用，而在该特定时间段内制剂中的活性剂的效力没有经历实质性变化。
此外，当在约2℃至约8℃下储存约14天时，胃肠外营养维持约5.50至约5.90的pH。当在约2℃至约8℃下储存约14天时，本申请的胃肠外组合物包含、组成基本上为或组成为以下至少一项，(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。此外，当本公开的胃肠外营养在约2℃至约8℃下储存约14天时，令人惊讶地发现，对于诸如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉或其混合物等微生物而言，胃肠外营养不表现出任何明显的微生物生长。
一般而言，胃肠外营养可以在双室或三室输液袋中制备，所述输液袋可以具有单独的接口，用于在施用前添加微量元素。胃肠外营养溶液(PNS)中的铝(Al)毒性已经是许多经常需要胃肠外营养的肾功能受损患者的问题。根据21CFR201.323(2019年4月1日修订)，关于铝的含量，联邦药物管理局规定，胃肠外营养液必须含有如下的警告：该溶液含有不超过25μg/L的铝，其在肾损害的患者中长期施用时可能达到毒性水平。早产儿的风险更大，由于他们的肾脏是不成熟的，并且他们需要大量的含铝的钙和磷酸盐溶液。接受大于4至5mcg/kg/天的胃肠外铝水平的肾损害的患者(包含早产儿)累积的铝在与中枢神经系统和骨骼毒性相关的水平。甚至在较低的施用率下也可以发生组织负荷。尽管如此，无论本公开的胃肠外营养是否包含微量元素组合物作为组分，铝的量应保持在约0.1μg/kg、0.2、0.3、0.4、0.5至约0.6μg/kg的日暴露量，无论如何不超过0.6μg/kg。在许多情况下，本申请的胃肠外营养不含任何铝和/或铬作为杂质。
在一些实施方案中，胃肠外营养包含多维生素，诸如例如，维生素、A、D、E、C、B1、B2、B6、B12、烟酰胺、右泛醇(dexpanthenol)、生物素和/或叶酸。在其他实施方案中，微量元素添加到PN时可能与PN中的维生素发生相互作用，并且可能导致沉淀。因此，在一些实施方案中，将含有微量元素的可注射组合物添加到不含任何维生素的胃肠外营养中。
在一些实施方案中，对于包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种和微量元素的胃肠外营养，可以添加一种或多种可注射维生素。可以将这一种或多种可注射的维生素单独或共同添加到胃肠外营养。这些维生素包含维生素A(如视黄醇)、维生素D(如钙化醇(ergocalciferol))、维生素E(如dl-α-生育酚醋酸酯)、维生素K(如植物甲萘醌(phytonadione))、维生素C(如抗坏血酸)、烟酰胺、维生素B2(如作为核黄素5-磷酸钠)、维生素B1(如硫胺素)、维生素B6(如盐酸吡哆醇)、右泛醇(如d-泛醇)、生物素、叶酸、B12(如氰钴维生素)或其组合中的一种或多种。
可以在添加微量元素之前或之后添加到胃肠外营养的成人注射用维生素的示例(
Figure BDA0004102648740000281
Adult)包含下面列出的两小瓶系统中的那些维生素。
小瓶1*
Figure BDA0004102648740000282
Figure BDA0004102648740000291
*含30％丙二醇和2％龙胆酸乙醇酰胺作为稳定剂和防腐剂；氢氧化钠用于调节pH值；1.6％聚山梨酯80；0.028％聚山梨酯20；0.002％丁基化羟基甲苯；0.0005％丁基羟基茴香醚。
**脂溶性维生素A,D,E和K用聚山梨酯80进行水溶。
(a)1mg维生素A相当于3,300USP单位。
(b)5mcg钙化醇相当于200USP单位。
(c)10mg维生素E相当于10USP单位。
Figure BDA0004102648740000292
可以在添加微量元素之前或之后添加到胃肠外营养的儿童可注射维生素的示例包含在
Figure BDA0004102648740000294
PEDIATRIC中发现的那些。
每4mL的小瓶1含有10种维生素(如下所示)。
4mL的小瓶1中的活性成分
Figure BDA0004102648740000293
Figure BDA0004102648740000301
*聚山梨酯80用于将脂溶性维生素A、D、E和K水溶。
小瓶1中非活性成分：50mg聚山梨酯80、用于pH调节的氢氧化钠和/或盐酸，以及注射用水。每1mL的小瓶2含有3种维生素(见下图所示)。
Figure BDA0004102648740000302
小瓶2中非活性成分：75mg甘露醇、用于pH调节的柠檬酸和/或柠檬酸钠以及注射用水。
微量元素可注射组合物的容器
在各种实施方案中，含有微量元素的可注射组合物配置于容器中。容器可以具有多种体积。将微量元素可注射组合物添加到肠外溶液之前，用于微量元素可注射组合物的容器可以具有约1mL至约10mL的体积。在一些实施例中，容器可以具有约1mL、2、3、4、5、6、7、8、9至约10mL的体积。
可以储存微量元素组合物的容器包含任何适合储存药物的容器。典型的容器可以对微量元素组合物是惰性的。在一些实施方案中，经处理的玻璃容器，如硅化玻璃容器也是有用的。在一些实施方案中，也可以使用惰性的和/或经处理或涂覆为惰性的塑料容器。合适的容器包含小瓶、安瓿、瓶、筒、注射器、预装填注射器、塑料静脉内注射袋或类似物。容器可以用封闭物密封，诸如例如，橡胶塞、活塞、盖、顶部或类似物。合适的惰性或非反应的塞可以从数个商业制造商获得。一般来说，封闭物可以用几乎没有可浸出物的惰性、非反应的材料制成。在一些实施方案中，封闭物还包括用惰性材料涂覆或处理过的那些，如硅化聚合物或特氟隆(Teflon)/含氟聚合物涂覆/处理的封闭物。通过举例而非限制本申请的方式，适用于本申请的橡胶封闭物包含溴丁基橡胶、氯丁基橡胶、含氟聚合物、硅酮、硅化溴丁基橡胶和/或硅化氯丁基橡胶。
非反应的、非弹性的封闭物也可用于微量元素组合物。例如，非橡胶封闭物包含金属闭合物，或塑料如聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚氨酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯或类似物，它们对微量元素组合物几乎不造成降解，或经过处理或涂覆从而几乎不造成微量元素组合物的降解。
在许多方面，可用于本公开的可注射组合物的容器包含一次性小瓶或安瓿或容器，包含具有屏障涂层塞和/或铝盖的小瓶。在一些实施方案中，小瓶或安瓿包含模制玻璃或聚丙烯。在其他情况下，用于本公开的可注射组合物的容器可以由各种材料制成。非限制性材料可以包含玻璃、塑料(如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯等)等或其组合，只要其既能防止氧气渗透，又能将铝、重金属和阴离子对组合物的污染降至最低。在某些实施方案中，容器由多层塑料(PL 2501，PL 2040)制造，也被称为星系(galaxy)容器，是主要用于静脉内使用的塑料容器。溶液与容器的聚乙烯层接触，并且可以在有效期内浸出非常少量的塑料的某些化学成分。
在其他方面，容器可以由玻璃制造为一次性的1mL小瓶，例如用于注射产品的I型玻璃小瓶。在某些方面，本公开的药物组合物也可以储存在玻璃小瓶或安瓿中，例如，一次性的1mL玻璃小瓶或安瓿。在各个实施方案中，容器可以是I型玻璃(例如，模制玻璃、管玻璃、涂覆有二氧化硅的玻璃等)、塑料(例如，聚合材料如聚丙烯、COC、COP、多壳(multi-shell)等)或类似物。在一些实施方案中，I型玻璃可以是具有良好的化学抗性的相对惰性的硼硅酸盐玻璃。
在一些情况下，将可注射组合物分发到容器中，所述容器可以是一次性的容器，例如，一次性的小瓶或安瓿或容器，包含具有屏障涂层塞和/或铝盖的小瓶。如上所述，小瓶或安瓿可由模制玻璃或聚丙烯制成。任选地，容器可以进一步包含光屏障。在某些实施方案中，光屏障可以是配置在小袋上的铝材料。
微量元素的可注射组合物可以分配在例如1mL单剂量小瓶中，或者可以分配在10mL多剂量小瓶中。在某些情况下，小瓶可以由Pyrex玻璃制备，或者用二氧化硅喷射或涂覆，或者可以由塑料材料制成。这是为了使可潜在地从玻璃瓶中浸出的铝量最小化到如下的日暴露量，其不超过0.6μg/kg需要微量元素治疗的患者的体重或不超过25μg/L的用于胃肠外营养的静脉内(IV)输注。在某些情况下，铝的日暴露量可以从约0.1μg/kg至约0.6μg/kg的铝变化。在其他情况下，本申请的可注射组合物中不存在可检测的铝。
为了确保多组分PN中铝的量维持在25μg/L以下(CFR 201.323)，选择例如Gerresheimer
Figure BDA0004102648740000321
的低铝含量小瓶有望减少从玻璃容器中浸出的铝量。选择West 4432
Figure BDA0004102648740000322
B2-40的涂覆塞，因为West 4432
Figure BDA0004102648740000323
B2-40塞中利用的与B2-40涂层相结合的
Figure BDA0004102648740000324
膜的屏障技术可以显著减少潜在的颗粒污染源，特别是通过减少无机和有机的可浸出物质以及通过提供润滑性无需游离硅油。使用具有或不具有涂覆塞的玻璃小瓶提供了24个月的目标保质期。
容纳可注射组合物的容器可以影响某些成分的水平。在某些实施方案中，可以将可注射组合物封闭在一次性的容器中。这些容器可以包含例如小瓶、安瓿或注射器。如前所述，胃肠外营养和/或包含微量元素的可注射组合物的对于可注射组合物的pH范围从约1.0至约7变化。这种pH可能破坏玻璃容器内的塑料涂层或硅涂层以及铝、重金属和阴离子可以在产品的保质期内浸出，特别是在产品的长期储存内。
本公开所述的成品药物产品中监测的元素杂质包含但不限于Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn和Cr。在一些实施方案中，包含微量元素的可注射组合物或包含注射组合物的胃肠外营养包含0.0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9至约5.0ppb的这些杂质。然而，在整个保质期内监测成品药物产品单位中特定金属离子的水平，但没有在用于制备批次的整装注射用水(WFI)，USP中量化。相反。整装WFI,USP中可溶性金属和任何其他电解质的水平通过电导率的测量进行测量。
在一些实施方案中，指示一种或多种微量元素用作为对胃肠外营养给予的静脉内溶液的补充物。在胃肠外TPN溶液中溶液的施用有助于维持以下一种或多种元素的血浆水平：锌、铜、锰、硒或可选地铬，并且有助于防止这些微量元素的内源性储存耗竭和随后的缺乏症状。在一些实施方案中，一种或多种微量元素可用于维持、补充或增加一种或多种微量元素：锌、铜、锰、硒或可选地铬。
微量元素可以是元素和来源自其任何盐、水合物和/或溶剂化物形式。例如，元素锌可以来自例如三水合葡萄糖酸锌、葡萄糖酸锌、氯化锌、硫酸锌、七水合硫酸锌、氧化锌、硫化锌、锌三钠、碳酸锌、醋酸锌、柠檬酸锌、乳酸锌、氢氧化锌或其组合。例如，元素锰可以来自例如硫酸锰、一水合硫酸锰、氯化锰、葡萄糖酸锰、甘油磷酸锰、碳酸锰、氢氧化锰或其组合。例如，元素铜可以来自例如硫酸铜、五水合硫酸铜、氢氧化铜、氧化铜、碳酸铜、柠檬酸铜、葡萄糖酸铜或其组合。例如，元素硒可以来自例如亚硒酸、亚硒酸钠、亚硒酸二钠、亚硒酸氢钠、亚硒酸钾、亚硒酸锌、亚硒酸铜、亚硒酸锰或其组合。在一些实施方案中，亚硒酸锌、亚硒酸铜或亚硒酸锰或其组合不容易溶于水，但在约1.5至约3.5之间的pH，亚硒酸锌、亚硒酸铜或亚硒酸锰或其组合是水溶的。例如，元素铬可以来自例如三氯化铬、六水合三氯化铬、三硫酸铬或其组合。
微量元素可以按以下比例存在于微量元素组合物中：
Figure BDA0004102648740000331
这些比例是元素与元素的比例(例如，元素Zn比元素Cu，元素Zn比元素Mn等)。在一些实施方案中，这些比例也可以是没有铬或具有很少的铬的更新配方的比例。在一些实施方案中，微量元素的比例为：元素锌比元素铜为约100:1、80:1、70:1、60:1、50:1、30:1、20:1、15:1、10:1、5:1、2.5:1至约2:1；元素锌与元素锰的比例为约4000:1、3,000:1、2,000:1、1,000:1、500:1、200:1、100:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1至约5:1；元素锌与元素硒的比例为约1000:1、500:1、200:1、100:1、90:1、85:1、83.3:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1至约9:1；元素铜与元素硒的比例为约100:1、50:1、20:1、15:1、10:1、5:1、3:1、2:1、1:1至约0.4:1；元素铜与元素锰的比例为约400:1、300:1、200:1、100:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、5.5:1、5:1、2.5:1、2:1、1:1约0.5:1；和/或元素硒与元素锰的比例为约100:1、90:1、75:1、50:1、30:1、20:1、10:1、5:1、3:1、2:1、1.1:1、1:1、0.5:1、0.4:1至约0.05:1。
在一些实施方案中，微量元素可以按以下元素比例存在于微量元素组合物中：Zn/Cu:10:1、Zn/Se：50:1、Zn/Mn：55:1、Cu/Se：5:1、Cu/Mn：5.5:1和/或Se/Mn：1.1:1。在一些实施方案中，这些可以导致微量元素组合物的稳定性和胃肠外营养的稳定性。
用于本申请的示例性微量元素组合物包含
Figure BDA0004102648740000341
其可从AmericanRegent Shirley,NY,USA获得。
Figure BDA0004102648740000342
Figure BDA0004102648740000351
用于本申请的示例性微量元素组合物还可以包含
Figure BDA0004102648740000352
其可从American Regent Shirley,NY,USA获得。
Figure BDA0004102648740000353
Figure BDA0004102648740000361
可以用于本申请的示例性微量元素组合物可以包含无铬的那些，一些如下列出。
Figure BDA0004102648740000362
Figure BDA0004102648740000371
具有4种微量元素、无铬的微量元素组合物如下所示。
Figure BDA0004102648740000372
Figure BDA0004102648740000381
顶部空间氧
在某些实施方案中，微量元素还包含容器内的顶部空间气体，所述顶部空间气体包含约0.5％v/v至约5.0％v/v，或约0.5％v/v至约4.0％v/v，或约0.5％v/v至约3.5％v/v，约0.5％v/v至约3.0％v/v，或约0.5％v/v至约2.5％v/v，或从约0.5％v/v至约2.0％v/v，或从约0.5％v/v至约1.5％v/v，或从约0.5％v/v至约1.0％v/v，或在某些情况下约0.1％v/v至约0.5％v/v，或约0.1％v/v至约0.4％v/v，或约0.1％v/v至约0.3％v/v，或约0.1％v/v至约0.2％v/v量的氧。为清晰起见并且便于讨论和测量，这些值是针对可注射组合物在其制造时间(“时间零”数据点)或从时间零起直至1个月内所取得。超过从时间零点起的1个月的其他时间点可以提供类似的顶部空间氧水平。
在不希望受到特定理论约束的情况下，本文所述的可注射组合物的密封容器内的溶解氧水平和顶部空间氧水平可在其保质期内的某个时间点达到平衡。这种平衡可以维持很短的时间，即几秒钟，或很长的时间，即几个月。这种平衡有时可能会被简单的搅拌所破坏。因此，应认识到，从一个时间点到另一个时间点，溶解氧水平和顶部空间氧水平在绝对数字上可能会波动。然而，数字预计将保持在本文所公开的范围内。有时，一个数字(例如，溶解氧)在15天的时间点可能超过或掉落出某个范围(例如，从约0.5至约3.0PPM)，但在某个其他时间点(例如，30天的时间点，或以后)可能落在该范围内。因此，在某些方面，本文公开和讨论的范围、子范围和具体数据点适用于超过零点和1个月时间点的时间点。在一个方面，时间点可以延伸至约2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月和约24个月。
在某些情况下，密封容器中的氧的总量可以是评估可注射组合物的稳定性的适当措施。例如，容器内氧的总量可以通过将载体中的溶解氧量和顶部空间氧量相加得出。这些数值也可以用不同的单位独立表示(即溶解氧为ppm并且顶部空间氧为％v/v)。一个示例是，胃肠外营养或微量元素的可注射组合物含有约0.0ppm至5.0ppm的溶解氧水平，更具体地，约0.0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9至约5.0ppm，以及约0.5％v/v至约4.0％v/v的顶部空间氧水平。在某些实施方案中，由于药物产品在填装(如喷洒)过程中固有的通气性，预期在填装到小瓶中时容器内的氧总量将增加。基于对其他药物产品已经看到的情况，成品单元(如小瓶)中的溶解氧预期在约0.0ppm至约7.0ppm的范围内，更具体地，约0.0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9至约7.0ppm。
容器的顶部空间中存在的氧量可以通过用惰性气体例如氮气或氩气填充顶部空间来控制。或者，可以通过真空操作而不使用惰性气体来控制顶部空间氧。在另一个方面，可以通过真空操作和惰性气体叠加的组合来控制顶部空间氧。在另一个方面，通过串联的真空和惰性气体叠加的重复脉冲控制顶部空间氧，使得过程可以首先以真空操作开始，接下来是惰性气体叠加，接下来真空操作。真空操作和惰性气体叠加(或惰性气体叠加和真空操作)的组合在这两个步骤一起使用时被认为是一个脉冲。一个典型的顶部空间控制操作可以包含1至8个脉冲。通常，可以有两个、三个、四个或五个脉冲。当由为这一特定目的设计的自动化高速设备进行时，每个脉冲可以持续约十分之一秒到五秒或五到十五秒。在一些实施方案中，脉冲可以持续约0.1至约2.0秒。在一些实施方案中，脉冲可以持续约0.1至约1.0秒，或约0.1至约0.4秒。当使用人工方法时，每个脉冲可以花费多达30-60秒或更长时间。
在许多情况下，可用于本公开的可注射组合物的容器的顶部空间氧包含(i)在25℃至60℃的温度储存时，从制造时到从制造起的约6个月，约0.5％v/v至约5.0％v/v或(ii)在25℃至60℃的温度储存时，从制造时到从制造起的约6个月，约0.5％v/v至约10.0％v/v；并且在室温储存时，从制造时到从制造起的约1个月，可注射组合物中存在的溶解氧的量可以是约0.1百万分之一份(ppm)至约9ppm，其中组合物密封在具有约1mL至约10mL体积的一次性容器内。
在制造过程期间，在一个实施方案中，通过喷射惰性气体来控制溶解氧水平。此外，在整个制造和储存过程中，可以保持惰性气体(例如氮气、氩气、氦气)覆盖以控制气氛氧暴露，而选择不透明的容器(不锈钢或琥珀色玻璃)以保护制剂免于暴露于光。在一些实施方案中，发现含有锌、铜、锰和硒或其混合物中的至少一种的本申请的微量元素可注射组合物(USP的注射剂产品)对氧气不敏感并且因此在微量元素可注射组合物的制造期间不需要在复合期间氮覆盖/喷射。
在一些实施方案中，可注射组合物是无防腐剂的。如本文所用，无防腐剂包含不含任何防腐剂的组合物。因此，组合物不包含例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇或苄索氯铵(benzethonium)。
在一些实施方案中，可以将一种或多种防腐剂引入本公开所述的可注射药物组合物中，特别是在多剂量可注射组合物中。可以将防腐剂引入药物液中以杀死细菌、酵母和霉菌。当从容纳多剂量药物的容器中抽取多个等分试样时，可意外引入细菌、酵母和霉菌。
许多防腐剂是可用的，其可以杀死通常遇到的污染物或防止其生长；这些污染物包含但不限于细菌，铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌；酵母，白色念珠菌；和霉菌，巴西曲霉。在各个实施方案中，防腐剂包含按重量计的可注射组合物的总重量的0.9％量的苯甲醇。
一种或多种防腐剂以如下的量存在，所述量有效赋予期望的防腐特性并且使最终的组合物符合欧洲药典2011抗维生素防腐功效测试(European Pharmacopoeia 2011Testfor Efficacy of Antimicrobial Preservation)，至少满足胃肠外的B级标准，以及美国药典2011第1类(注射剂)产品的抗微生物有效性测试指南(United States Pharmacopeia2011Guidelines for Antimicrobial Effectiveness Testing for Category 1(injectable)products)。
制备可注射组合物的方法
本申请的稳定的可注射组合物可以通过将约900μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰与水混合以形成1mL的可注射组合物来制造。I
微量元素的组分可以以任何顺序混合。例如，可以一起添加一种或多种微量元素，然后与水混合，以形成具有期望浓度的溶液。可以调整混合的微量元素溶液的pH到期望的值，并且然后，可选地可以通过一个或多个0.22μm的无菌过滤器来过滤pH调整的溶液。过滤的溶液可以装入期望的容器中以形成适于添加到胃肠外营养的可注射微量元素溶液。
在一些实施方案中，一种或多种微量元素的可注射组合物包含、组成基本上为或组成为每1mL可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰。这些微量元素组合物可用于对成人和/或儿童患者的应用。
儿童患者包含已知不到15岁龄的患者。在一些实施方案中，儿童患者具有小于36kg，但大于10kg体重的重量。
在其他实施方案中，一种或多种微量元素的稳定的可注射组合物包含、组成基本上为或组成为每1mL的注射组合物的1000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰。这些微量元素可注射组合物可用于对新生儿的应用。
新生儿包含年龄1个月或以下的婴儿。在一些实施方案中，新生儿的体重小于10kg。
在一些实施方案中，与
Figure BDA0004102648740000411
浓缩相比，本申请的新的微量元素组合物具有减少的锌、铜、锰的量，检测不到铬，而硒的量是相同的。例如，成人
Figure BDA0004102648740000412
浓缩组合物和新的成人/儿童组合物的硒量是相同的，即60mcg/mL的硒。本申请的新的成人/儿童组合物中的其他微量元素是锌、铜和锰，与
Figure BDA0004102648740000413
浓缩组合物相比，它们为减少的量--主要是3000mcg/mL锌、300mcg/mL铜、55mcg/mL锰，检测不到铬，如表35所示。
在一些实施方案中，对于新的新生儿组合物，与
Figure BDA0004102648740000414
新生儿组合物相比，锌、铜和锰的量减少--主要是与
Figure BDA0004102648740000415
新生儿组合物相比，1000mcg/mL锌、60mcg/mL铜、3mcg/mL锰。然而，新的新生儿组合物的硒为6mcg/mL，其是增加的，如表35所示。
在一些实施方案中，新的成人/儿童组合物和新的新生儿组合物都检测不到铬，这与表35中所示的其他市售组合物(例如，ADDAMELTM、
Figure BDA0004102648740000416
和
Figure BDA0004102648740000417
)不同。
在许多方面，可注射组合物的微量元素是元素金属，例如，锌是元素锌，铜是元素铜，硒是元素硒，锰是元素锰并且水是无菌注射用水。在其他方面，微量元素来源于这些金属的盐。例如，元素锌来自硫酸锌或七水合硫酸锌，元素铜来自硫酸铜或五水合硫酸铜，元素锰来自硫酸锰或一水合硫酸锰并且元素硒来自亚硒酸。在这些组合物中，基于可注射组合物的总重量，以下至少一项：锌包含可注射组合物的约0.23wt.％至约1.33wt.％，铜包含约0.05wt.％至约0.13wt.％，锰包含约0.026wt.％至约0.013wt.％，硒包含约0.002wt.％至约0.02wt.％或水包含约96wt.％至约98.5wt.％。
在许多情况下，在通过上述方法制备的微量元素可注射组合物中，锌来源于约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，铜来源于约0.5至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，锰来源于约0.15至约0.8mg/天剂量的一水合硫酸锰，并且硒来源于约20至约60μg/天剂量的亚硒酸。在一些其他实施方案中，制备本公开的微量元素组合物的方法提供了可注射组合物，其中锌是约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，铜是约0.5至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，锰是0.015至约0.08mg/天剂量的一水合硫酸锰并且硒是来源于约20至约60μg/天剂量的亚硒酸。在一些实施方案中，亚硒酸是一种弱酸并且其可以与例如钾、锌、铜、锰、钙或钼的金属氧化物和氢氧化物形成盐。其还可以与氨(如亚硒酸铵)和有机碱形成盐。
在许多情况下，微量元素组合物的pH在约1.0至约9的范围内变化。在一些情况下，微量元素组合物的pH可以是约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9至约9.0。
在一些实施方案中，可以使用包含有机或无机酸和碱的pH调节剂来调节微量元素组合物的pH。合适的酸包含但不限于无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或类似物，以及有机酸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或类似物。合适的无机碱包含但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、Na3PO4、K2HPO4、Na2HPO4，有机碱包含伯、仲和叔胺的盐，取代胺包含天然存在的取代胺、环胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或类似物。
在各种实施方案中，在终端灭菌步骤中使用伽马辐射，所述步骤涉及利用来自伽马射线的电离能量，所述伽马射线深入穿透到含有本公开的可注射组合物的小瓶中。伽马射线对杀死微生物极其有效，它们不留下任何残留物，它们也没有足够的能量将放射性传给仪器。当可注射组合物是小瓶或安瓿时可以采用伽马射线，因为伽马射线灭菌不需要高压或真空条件，因此可注射组合物的容器不是受压的。
在其他实施方案中，可以使用电子束(e-beam)辐射对本公开所述的可注射组合物进行灭菌。电子束辐射包含一种电离能量形式，其一般具有低穿透力和高剂量率的特征。电子束辐射与伽马射线处理类似之处在于其在接触时改变各种化学和分子键，包含微生物的繁殖细胞。用于电子束灭菌产生的束是由电流的加速和转换产生的集中的、高度带电的电子流。
高压灭菌法通常在高压灭菌器中进行。高压灭菌器使用加压蒸汽作为其灭菌剂。高压灭菌器的基本概念是对每个物品灭菌——无论是液体、塑料器皿还是玻璃器皿——在特定的温度和压力下与蒸汽直接接触特定的时间。时间、蒸汽、温度和压力是使用高压灭菌器成功灭菌所需的四个主要参数。
含有可注射组合物的小瓶或安瓿的灭菌所需的时间量和温度可以使用较高的灭菌温度，并且需要较短的时间。使用的最常见的温度是121℃和132℃。为了使蒸汽达到这些高温，必须以高于正常大气压的压力将蒸汽泵入腔室中。在各种实施方案中，终端灭菌的可行性研究证实，成品产品是稳定的并且在终端灭菌后可以保持其特性。因此，在各种实施方案中，本申请的微量元素可注射组合物在122.2℃下终端灭菌15分钟。
将本公开的可注射组合物包装在药学上可接受的容器中。药学上可接受的容器包含静脉内袋、瓶、小瓶和/或注射器。在某些实施方案中，容器包含可以是聚合物基的静脉内袋和注射器，以及可以由玻璃制成的小瓶和静脉内瓶。在一些实施方案中，与药物组合物接触的容器组分不含聚氯乙烯(PVC)。在各种方面，容器是静脉内袋，其不使任何含有PVC的成分与药物组合物接触。还期望保护药物组合物不受光照。因此，容器可以任选地进一步包含光屏障。在某些实施方案中，光屏障可以是小袋上的铝。
在许多方面，本公开还提供了制备无菌药物组合物的方法。适合生产无菌制药的药物产品的程序的示例包含但不限于终端湿热灭菌、环氧乙烷、辐射(即伽马和电子束)和无菌处理技术。这些灭菌程序中的任何一种都可用于生产本文所述的无菌药物组合物。
无菌药物组合物也可使用无菌加工技术制备。通过使用无菌材料和受控的工作环境来维持无菌性。所有的容器和设备在填装前进行消毒，优选通过加热灭菌。然后，在无菌条件下对容器进行填装，例如将组合物通过过滤器并且对单元进行填装。因此，组合物可以无菌填装到容器中以避免终端灭菌的热应力。
制备胃肠外营养的方法
本申请的微量元素包含相比于目前可用产品的每1mL组合物的锌、铜、铬和/或锰中至少一种的更低的日剂量。
在一些实施方案中，微量元素组合物含有少量或不含铬。存在的铬可以作为杂质存在并且不超过约1μg，并且在其他方面，不超过0.5μg，在其他实施方案中，不超过约0.25μg/mL，在其他实施方案中，不超过0.1μg/mL。在其他情况下，可注射组合物含有约0.0001μg/mL至约0.25μg/mL的铬。因此，当将微量元素添加到PN(例如，一升或更多的PN)时，PN可没有添加的铬，但在一些实施方案中，可以含有约0.0001μg/mL至约0.25μg/mL的铬杂质，或在一些实施方案中，没有铬。
在一些实施方案中，含有微量元素组合物的胃肠外营养中或微量元素组合物自身中的铬量不超过约0.15μg/mL至不超过约0.07μg/mL或更低。在不超过约0.15μg/mL铬的情况下，铬的最大潜在暴露量(如0.045μg/kg/天)可以是可用于目标患者群体(如儿童(体重0.4-9.9kg))中的胃肠外营养的最大铬剂量的22.5％。这可以基于例如0.3mL/kg/天的目标剂量体积。在一些实施方案中，这将减少来自胃肠外营养中(例如，来自有意添加的铬和作为杂质的铬)总铬暴露量的毒性风险。
以溶液形式的微量元素通常可以使用无菌技术在胃肠外营养容器的接口处添加到胃肠外营养，并可选地在层流罩下添加。胃肠外营养可以在其中具有必需和非必需氨基酸、右旋糖、水、脂质和/或电解质。
在许多实施方案中，提供了制备含有微量元素的胃肠外营养的方法。方法包括向胃肠外营养加入微量元素，所述微量元素包含每250mL至约4000mL胃肠外营养的约900μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰，所述胃肠外营养包括氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中至少一种。在一些情况下，通过此方法获得的胃肠外营养含有每250mL至约4000mL的胃肠外营养的3000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰。在其他情况下，通过此方法获得的胃肠外营养含有每250mL至约4000mL胃肠外营养的每1mL注射组合物的1000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰。
在其他情况下，在胃肠外营养中，每约250mL至4000mL的胃肠外营养，锌包含约13.1mg至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌，铜包含约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜，锰包含约0.16mg至约0.18mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰并且硒包含约95μg至约99μg量的亚硒酸。在另一个实施方案中，通过此方法获得的胃肠外营养包含每250mL至4000mL胃肠外营养的约13.2mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌、约1.179mg量的胃肠外营养的硫酸铜或五水合硫酸铜、约0.0169mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰和约98μg量的亚硒酸。
在一些实施方案中，存在制备含有微量元素的胃肠外营养的方法，以下至少一项：(i)氨基酸包含赖氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或其混合物；(ii)右旋糖包含一水合右旋糖；(iii)脂质包括大豆油、磷脂、甘油或其混合物；或(iv)电解质包括三水合醋酸钠、氯化钾、氯化钠、醋酸钾、无水甘油磷酸钠、七水合硫酸镁、二水合氯化钙、葡萄糖酸钙或其混合物。在此方法提供的胃肠外营养中，右旋糖包含水中的右旋糖5％、右旋糖10％、右旋糖20％、右旋糖25％或右旋糖50％。
通过此方法提供的胃肠外营养在约2℃至约8℃储存长达约14天时是稳定的。在许多情况下，在约2℃至约8℃储存约14天时，胃肠外营养维持约5.50至约5.90的pH，并且在一些情况下约4.5至约7的pH。
在一些实施方案中，14天稳定性是从在室温下将微量元素组合物添加到胃肠外营养的时间起测量。在一些实施方案中，14天稳定性是从在室温下将微量元素组合物添加到胃肠外营养并且在2℃至约8℃的冷藏下储存的时间起测量。在一些实施方案中，14天稳定性是从在室温下将微量元素组合物添加到胃肠外营养并且即将被施用给患者，但未施用，然后在2℃至约8℃的冷藏下储存14天的时间起测量。
此外，当在约2℃至约8℃储存约14天时，胃肠外营养包含以下至少一项：(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。在其他情况下，当在约2℃至约8℃储存约14天时，胃肠外营养在与细菌如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉或其混合物接触时不表现出微生物生长。
可注射组合物的使用方法
在向胃肠外营养添加微量元素后，然后可以将胃肠外营养连接到IV管组并且通过输注在期望的时间段(例如，24小时)将胃肠外营养施用于患者。
胃肠外营养可用于为需要胃肠外营养的成年患者提供热量、蛋白质、电解质或必需脂肪酸的来源。在一些实施方案中，本申请的方法包括向有此需要的患者施用可注射胃肠外营养制剂，所述可注射胃肠外营养制剂包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种。因此，可以根据患者的具体需要，将一种或多种微量元素(如锌、铜、硒、锰)添加到可注射氨基酸、右旋糖、水、脂质、电解质或其组合。
微量元素可以是单一的微量元素(例如，单独的锌)或微量元素的组合(例如，锌、铜、硒、锰)，其可以根据患者的具体需要添加到可注射氨基酸、右旋糖、水、脂质、电解质或其组合。
在各种其他实施方案中，胃肠外营养包含每250mL至4000mL胃肠外营养的约900μg至约4000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。在一些方面，胃肠外营养包括、组成基本上为或组成为每250mL至约4000mL胃肠外营养的3000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰。在一些方面，胃肠外营养包含、组成基本上为或组成为每250mL至约4000mL胃肠外营养的1000μg锌、60μg铜、6μg硒和3μg锰。
在其他方面，每约250mL至4000mL胃肠外营养，锌包含约13.1mg至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌，铜包含约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜，锰包含约0.16mg至约0.18mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰，并且硒包含约95μg至约99μg量的亚硒酸。在其他方面，硫酸锌或七水合硫酸锌的量为约13.2mg，硫酸铜或五水合硫酸铜的量为约1.179mg，硫酸锰或一水合硫酸锰的量为约0.169mg，并且亚硒酸的量约为98μg。
在许多实施方案中，可用于提供热量来源的方法中的至少一种氨基酸包含赖氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或其混合物。可用于此方法中的右旋糖包含一水合右旋糖、脱水和水合形式的右旋糖，或其组合，所述水合形式的右旋糖例如水中的右旋糖5％、右旋糖10％、右旋糖20％、右旋糖25％或右旋糖50％。有用的脂质包含但不限于大豆油、磷脂、甘油或其混合物。电解质可以包含三水合醋酸钠、氯化钾、氯化钠、醋酸钾、无水甘油磷酸钠、七水合硫酸镁、二水合氯化钙、葡萄糖酸钙或其混合物。
在各个方面，在提供热量、蛋白质、电解质或必需脂肪酸来源的方法中使用的胃肠外营养是无热原的，并且可以具有可以从约3.5至约7.9变化的pH。
已经令人惊讶地发现，在提供热量、蛋白质、电解质或必需脂肪酸来源的方法中使用的胃肠外营养在约2℃至约8℃储存长达约14天时是稳定的。在许多方面，当在约2℃至约8℃储存约14天时，稳定的胃肠外营养可以维持约5.50、5.60、5.70、5.80至约5.90的pH。在各种情况下，当在约2℃至约8℃储存约14天时，胃肠外营养包含以下至少一项：(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。同样，当在约2℃至约8℃下储存约14天时，胃肠外营养不表现出由诸如例如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉或其混合物等微生物引起的微生物生长。
在各种实施方案中，提供了在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法。维持血浆微量元素的方法包括向患者至少施用可注射组合物，所述可注射组合物包含水，每1mL可注射组合物的约900μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。在许多方面，当可注射组合物在约2℃至约8℃储存约14天时，则可注射组合物包含以下至少一项：(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。在其他方面，当在约2℃至约8℃储存约14天时，可注射组合物不表现出由例如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉菌或其混合物的几种微生物中的任何一种引起的微生物生长。在许多情况下，当在约2℃至约8℃储存约14天时，可注射组合物维持约5.50至约5.90的pH。
在各种实施方案中，在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法进一步包括治疗具有负氮平衡的患者。在其他实施方案中，在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法进一步包括使用电解质作为对胃肠外营养给予的静脉内溶液的补充物，以维持锌、铜、锰或硒或其混合物中的任何一种的血浆水平，以防止这些微量元素的内源性储存耗竭和随后的缺乏症状。
在考虑到以下实施例后，将进一步理解本申请的这些和其他方面，实施例旨在说明本申请的某些特定实施方案，但它们不意图限制其范围，如权利要求书所定义的。
实施例
下面的一些实施例中描述了含有例如锌、铜、硒和锰的微量元素的稳定的、即用型可注射组合物的示例。实施例还包括具有或不具有稳定的可注射组合物的胃肠外营养溶液，所述稳定的可注射组合物具有例如锌、铜、硒和锰的微量元素。相比于目前可用产品，本申请的微量元素包含每1mL微量元素溶液的锌、铜、铬和/或锰中至少一种的更低的日用量。当添加到胃肠外溶液时，含有微量元素的胃肠外溶液在冷藏下保持稳定约至少3天至14天。
实施例1
在本实施例中，包含锌、铜、锰和硒的微量元素的可注射的无菌、无热原溶液通过将这些元素与注射用水混合以形成每单剂量小瓶的1mL可注射组合物制备。此种组合物含有不超过1.0μg的铬，符合USP制剂要求。表6汇总了制剂。
表6—可注射组合物
成分名称 每mL数量 元素等同物
<![CDATA[硫酸锌·7H<sub>2</sub>O,USP]]> 13.20mg 3mg Zn/mL
<![CDATA[硫酸铜·5H<sub>2</sub>O,USP]]> 1.18mg 0.3mg Cu/mL
<![CDATA[硫酸锰·H<sub>2</sub>O,USP]]> 169.00mcg 55μg Mn/mL
亚硒酸,USP 98.00mcg 60μg Se/mL
硫酸,NF N/A N/A
注射用水,USP 足量至1mL N/A
N/A＝不适用
每mL含有：硫酸锌，USP(七水合物)13.20mg(相当于3mg锌)；硫酸铜，USP(五水合物)1.18mg(相当于0.3mg铜)；亚硒酸，USP 98μg(相当于60μg硒)硫酸锰，USP(一水合物)169μg(相当于55μg锰)；以及注射用水，USP q.s。溶液的pH范围为1.5到3.5并且可以用硫酸，NF调节。
实施例2
本实施例讨论了已知的胃肠外营养与本申请所述的微量元素的可注射组合物混合的研究。在3天和14天的间隔里，对与本申请的微量元素的可注射组合物混合的胃肠外营养(PN)溶液进行了研究。这些研究中使用的PN溶液是
Figure BDA0004102648740000491
和
Figure BDA0004102648740000492
如下表7所列。
表7—胃肠外营养
Figure BDA0004102648740000493
Figure BDA0004102648740000501
CLINIMIX E 4.25/25含有24％右旋糖浓度并且用于三(3)天的研究。由于该制剂已停用，因此在14天的研究中使用含有10％右旋糖浓度的CLINIMIX E 4.25/10。表2中描述的相同的
Figure BDA0004102648740000502
制剂用于3天和14天的研究两者。
在这些研究中，将1mL的可注射微量元素组合物添加到
Figure BDA0004102648740000503
和CLINIMIXE的两(2)L IV PN的输液袋中。含有和不含有1mL可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000504
混合物在2-8℃储存约至少3天(72小时)。经下述测试，
Figure BDA0004102648740000505
混合物符合“无生长”方案的接受标准。引入和不引入可注射微量元素组合物的CLINIMIX E混合物发现，在2℃至8℃或20℃至25℃储存约至少3天(72小时)的混合物符合“无生长”方案的接受标准。根据这些混合研究的结果，我们得出结论，在
Figure BDA0004102648740000506
和CLINIMIX E的2L输注PN溶液中可注射微量元素组合物的混合支持制造商对
Figure BDA0004102648740000511
和CLINIMIX E的原始包装标签建议。
例如，对于
Figure BDA0004102648740000512
标签推荐写明：“
Figure BDA0004102648740000513
应在混合和引入添加剂后立即使用。如果不立即使用，则使用前的储存时间和条件不应是在2°至8℃(36°至46°F)长于24小时。从2°到8℃(36°到46°F)的储存中取出后，应在24小时内输注混合物。任何剩余的混合物必须丢弃。”
对于CLINIMIX E，标签推荐提醒“混合后立即使用。任何带有添加剂的储存应在冷藏下进行并且限制于不超过24小时的时段。从冷藏取出后，立即使用并在24小时内完成输注。任何剩余的混合物必须丢弃”。
为了建立与微量元素的可注射组合物混合的胃肠外营养的稳定性数据，我们进行了胃肠外营养混合物中的可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物，USP)的稳定性研究(测定测试)；添加可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物，USP)后的胃肠外营养(PN)混合物的pH研究；胃肠外营养混合物中的可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物，USP)的相容性研究；和胃肠外营养混合物中的可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物，USP)的减少的接种抗微生物有效性研究。
这些研究旨在支持USP<797>，在冷藏[2°至8℃(36°至46°F)]下多达9天的中度风险的储存。在启动14天混合研究时，注意到
Figure BDA0004102648740000516
和CLINIMIX目前的包装插页(PI)标签现在包含如下的关于储存的超出使用日期(beyond use dating，BUD)声明。
对于
Figure BDA0004102648740000514
在没有添加剂的情况下，一旦被激活，
Figure BDA0004102648740000515
在25℃(77°F)下保持稳定48小时。如果不立即使用，激活的袋可以在冷藏[2°至8℃(36°至46°F)]下储存多达7天。从冷藏中取出后，激活的袋应在48小时内使用。对于CLINIMIX E：去除外包装后的储存：一旦从保护性的透明外包装取出，混合(剥离密封激活)或未混合(剥离密封完好)时，CLINIMIX E溶液可以在冷藏下储存多达9天。在下面的实施例3中讨论结果或我们的研究。
实施例3：在胃肠外营养混合物测定测试中可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物，USP)的稳定性研究
在本实施例中，我们评估了在指定的多达14天的使用条件下，将可注射微量元素组合物添加到胃肠外营养(PN)混合物是否会导致单个成分的化学降解。对PN混合物进行了锌、铜、硒和锰的测定测试。铬作为潜在的元素杂质进行评估。
在本实施例中，测试
Figure BDA0004102648740000521
和CLINIMIX E的对照PN混合物(例如不含可注射微量元素组合物)的锌、铜、硒、锰和铬的微量元素水平，并且在以如下表8和表10中总结了发现。表9和11显示了用本申请的可注射微量元素组合物处理并且在2℃至8℃下储存14天的
Figure BDA0004102648740000522
和CLINIMIX EPN IV溶液的测定结果。
表8-不含可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000523
对照混合物的测定结果
测定 锌 铜 硒 锰 铬
结果 <750μg/L <75μg/L <15μg/L< <13.7μg/L <0.25μg/mL
表9-在2℃至8℃下储存14天的
Figure BDA0004102648740000524
溶液中的可注射微量元素组合物的测定结果
测定 接受标准 0天 5天 7天 10天 14天
锌 90.0–110.0％ 96.5 93.9 93.8 97.0 96.0
铜 90.0–110.0％ 101.8 98.7 97.8 99.9 105.5
硒 90.0–110.0％ 92.6 93.5 97.9 92.6 90.8
锰 90.0–110.0％ 100.7 95.0 92.1 102.5 97.9
表10-不含可注射微量元素组合物的CLINIMIX E对照PN混合物的测定结果
测定 锌 铜 硒 锰 铬m
结果 <750μg/L <75μg/L <15μg/L <13.7μg/L <0.25μg/mL
表11-在2℃至8℃下储存14天的CLINIMIX溶液中的可注射微量元素组合物测定结果
Figure BDA0004102648740000525
本研究结果显示，各加入1.0mL可注射微量元素组合物并在冷藏(2℃至8℃)下储存的两(2)L输注溶液中的
Figure BDA0004102648740000531
和CLINIMIX E的胃肠外营养溶液的测定值保持在研究的十四(14)天持续期间的90.0-110.0％接受标准的方案接受标准之内。
实施例4：添加可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物)后胃肠外营养(PN)混合物的pH研究
在本实施例中，进行了研究以评估添加可注射微量元素组合物到
Figure BDA0004102648740000532
和CLINIMIX E的PN溶液之前和之后的pH变化。进行了研究以确定在规定的使用条件下，本公开的可注射微量元素组合物的添加是否会显著改变PN混合物的pH。在0天、5天、7天、10天和14天时对储存在2℃至8℃的样品进行了pH测量，并且表12和13中显示了结果。在表9和表10中总结的测定中，对照样品是如IV袋中找到的
Figure BDA0004102648740000533
或CLINIMIX EPN混合物，或者TE-4代表添加有1.0mL的含有锌、铜、硒和锰的可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000534
或CLINIMIX E袋。
表12-在2℃至8℃下储存14天的添加到
Figure BDA0004102648740000535
溶液的可注射微量元素组合物的pH结果
Figure BDA0004102648740000536
对照＝
Figure BDA0004102648740000537
袋
TE-4＝添加有1.0mL的包含Zn、Cu、Mn和Se的可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000538
袋
表13-在2℃至8℃下储存14天的添加到CLINIMIX溶液的可注射微量元素组合物的pH结果
Figure BDA0004102648740000539
对照＝CLINIMIX袋
TE-4＝添加有1.0mL的包含Zn、Cu、Mn和Se的可注射微量元素组合物的CLINIMIX袋
这些研究的结果显示，各加入有1.0mL可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000541
和CLINIMIX E PN溶液的pH与其各自对照样品的pH没有差异。此外，
Figure BDA0004102648740000542
对照、CLINIMIX E和加入有可注射微量元素组合物的样品的pH在2℃到8℃冷藏下储存多达14天后没有改变。
根据这些研究结果，可以得出结论，当在冷藏(2℃至8℃)下储存14天时，向
Figure BDA0004102648740000543
和/或CLINIMIX E的2L溶液添加1.0mL可注射微量元素组合物不会改变PN溶液的pH。
实施例5：胃肠外营养混合物中可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物，USP)的相容性研究
启动表14、15、16和17中总结的研究以确保本公开的可注射微量元素组合物与KABIVEN和CLINIMIX E的PN溶液是物理上相容的。通过USP<788>方法2(显微镜颗粒计数测试)对含有和不含有可注射微量元素组合物的PN混合物进行了视觉上检查和颗粒物质(PM)的测试。在0天、5天、7天、10天和14天时对储存在2-8℃的样品进行该测试。
表14：在2℃至8℃下储存14天的
Figure BDA0004102648740000544
袋中的可注射微量元素组合物(TE-4)的PM结果
Figure BDA0004102648740000545
对照＝
Figure BDA0004102648740000546
袋
TE-4＝添加有1.0mL的包含Zn、Cu、Mn和Se的可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000551
袋
表15在2℃至8℃下储存14天的
Figure BDA0004102648740000552
袋中的可注射微量元素组合物的颗粒分类
Figure BDA0004102648740000553
对照＝
Figure BDA0004102648740000554
袋
TE-4＝添加有1.0mL的包含Zn、Cu、Mn和Se的可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000555
袋
表16-在2℃至8℃下储存14天的CLINIMIX E袋中的可注射微量元素组合物的颗粒物质结果
Figure BDA0004102648740000561
对照＝CINIMIX E TM袋
TE-4＝添加有1.0mL的包含Zn、Cu、Mn和Se的可注射微量元素组合物的CINIMIX E袋
表17-在2℃至8℃下储存14天的CLINIMIX E袋中的可注射微量元素组合物的颗粒分类
Figure BDA0004102648740000562
Figure BDA0004102648740000571
对照＝CINIMIX E袋
TE-4＝添加有1.0mL的包含Zn、Cu、Mn和Se的可注射微量元素组合物的CINIMIX E袋
表14、15、16和17中所示的对照和混合物样品两者的相容性研究结果表明，这些样品中的颗粒物质维持在USP<788>对大体积胃肠外溶液的限制之内。此外，对照和可注射微量元素组合物混合物样品的颗粒计数和颗粒形态的一致性表明无不相容的证据。
基于本研究的结果，在冷藏(2℃至8℃)下储存14天时，本申请的含有锌、铜、硒和锰的可注射微量元素组合物与
Figure BDA0004102648740000572
和CLINIMIX E溶液是相容的。
实施例6：胃肠外营养混合物中的可注射微量元素组合物(微量元素可注射组合物，USP)的减少的接种抗微生物有效性研究
在本实施例中，减少的接种抗微生物有效性研究的目的是证明在具有含有锌、铜、硒和锰的可注射微量元素组合物的胃肠外营养混合物的制备和储存期间是否会有偶然的微生物污染生长。在2-8℃的储存条件下，用五种合适的药典微生物(即大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和巴西曲霉)，以10-100个菌落形成单位/mL(CFU)的低接种物水平攻击用可注射微量元素组合物处理的
Figure BDA0004102648740000581
和CLINIMIX E的PN混合物长达14天。
需要注意的是，白色念珠菌的接种物浓度超过100CFU/mL的方案上限(获得120CFU/mL)，其报告的对数CFU回收为2.1。由于在该研究的每个时间点时准确地计算对数CFU回收，对该研究没有影响。
在每个测试点，测量对数CFU回收值，是10-100CFU，相当于1-2个对数CFU。该方案的接受标准是“无生长”，其定义为从计算的接种物浓度起不超过0.5的对数增长。表18、19、20、21、22、23、24和25中的结果以产品的对数CFU/mL报告。
表18：具有可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000582
混合物袋的对数回收值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000583
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得了120CFU/mL)。对该研究没有影响。
表19：具有可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000585
混合物袋的对数减少值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000584
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得120CFU/mL)。对该研究没有影响。
表20：不具有可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000594
混合物袋的对数回收值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000591
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得120CFU/mL)。对该研究没有影响。
表21：不具有可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000595
混合物袋的对数减少值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000592
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得120CFU/mL)。对该研究没有影响。
具有和不具有可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000596
(含有右旋糖、必需和非必需氨基酸与电解质以及20％脂质乳剂)在2℃至8℃下储存长达14天，符合方案的“无生长”的接受标准，所述可注射微量元素组合物含有锌、铜、锰和硒。白色念珠菌的稍高的接种浓度没有增强产品内任何微生物的增殖。
表22：具有可注射微量元素组合物的CLINIMIX E混合物袋(含有必需和非必需氨基酸以及右旋糖中的电解质以及钙)的对数回收值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000593
Figure BDA0004102648740000601
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得120CFU/mL)。对该研究没有影响。
表23：具有可注射微量元素组合物的CLINIMIX E混合物袋的对数减少值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000602
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得120CFU/mL)。对该研究没有影响。
表24：不具有可注射微量元素组合物的CLINIMIX E混合物袋的对数回收值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000603
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得120CFU/mL)。对该研究没有影响。
表25：不具有可注射微量元素组合物的CLINIMIX E混合物袋的对数减少值(2℃至8℃)
Figure BDA0004102648740000604
Figure BDA0004102648740000611
a.接种物浓度超过100CFU/mL的方案限制(获得120CFU/mL)。对该研究没有影响。
具有和不具有可注射微量元素组合物的CLINIMIX E IV混合物的对数回收值结果发现，在2℃至8℃储存多达14天的混合物符合方案的“无生长”的接受标准，所述可注射微量元素组合物含有锌、铜、硒和锰。
减少的接种AME研究的结果发现在冷藏(2℃至8℃)下储存多达14天，引入有和未引入有可注射微量元素组合物的
Figure BDA0004102648740000612
和CLINIMIX E均符合方案的“无生长”的接受标准。
由于四混合物研究的结果符合我们的接受标准，我们得出结论，在2L输注溶液(
Figure BDA0004102648740000613
和/或CLINIMIX E)中添加可注射微量元素组合物支持制造商目前的
Figure BDA0004102648740000614
和CLINIMIX E两者的包装插页(PI)标签，即PN混合物保持在冷藏下时多达9天是稳定的。因此，本发明的可注射微量元素组合物的包装插页可以包含以下关于冷藏储存多达9天的包装插页的USP<797>中度风险BUD声明。
因此，可注射微量元素组合物的包装插页已修订为包含以下储存建议：“含有可注射微量元素组合物的胃肠外营养溶液在混合后立即使用。混合物的任何储存应在2℃至8℃(36°F至46°F)的冷藏下进行并且限制在不超过9天的时间段。从冷藏取出后，立即使用并且在24小时内完成输注。丢弃任何剩余的混合物”。此包装插页声明连同我们在2°至8℃的14天混合物研究，现在为保健专业人员、药剂师和终端用户提供了对于冷藏[2°至8℃(36°至46°F)]下的胃肠外营养输注溶液中的亚硒酸注射剂(USP)、硫酸锌注射剂(USP)和含有锌、铜、锰和硒的可注射微量元素组合物(微量元素可注射混合物，USP)的广泛的混合物稳定性信息。
实施例7-制备微量元素可注射组合物的工艺
利用下面表26中总结的设备和工艺参数制备微量元素可注射组合物，USP制剂的三个展示批次(批次RD15-013、RD16-001、RD16-007)和桥接批次(批次RD18-007)。
表26-可注射组合物的工艺参数
Figure BDA0004102648740000621
NLT是指不少于。
对于60L批次，遵循下面描述的复合程序。在50L USP整装罐(范围45-55L)中注入注射用水(WFI)。打开混合器(固定速度：290RPM)并记录温度。关闭混合器并将指定量的USP硫酸锌·7H2O、硫酸铜·5H2O、硫酸锰·H2O和亚硒酸添加到整装罐。
关闭整装罐并继续混合至少10分钟(范围10至15分钟)或直至溶解。在混合完成后，停止搅拌器，打开罐，并视觉上检查整装产品以确保完全溶解。取出约50mL的整装溶液并在25℃±2℃检查pH。目标pH值为2.0(范围1.9至2.1)。如果整装溶液的pH不是2.0(范围1.9至2.1)，则用10％v/v硫酸溶液缓慢调节pH至2.0(范围1.9至2.1)的目标pH，并在每次溶液pH调节后至少混合10分钟(10至15分钟)。
关闭混合器，用USP注射用水将整装溶液足量至60升。关闭罐，并将整装溶液混合至少15分钟(范围15至20分钟)。
在将整装物冷却至25℃±2℃时继续混合。关闭混合器，打开罐并且重新核实足量(Q.S.)，否则必要时添加更多USP注射用水。如果添加额外的USP注射用水，关闭罐，并将整装溶液混合至少15分钟(典型范围15至20分钟)。如果没有添加额外的水，则关闭罐，并将此步骤标记为N/A。混合结束后，打开整装罐，收集约50mL的整装溶液，并且在25℃±2℃检测pH。目标pH值为2.0(范围1.9至2.1)。如果pH不是2.0(范围1.9至2.1)，则用10％v/v硫酸溶液缓慢调节pH至2.0(范围1.9至2.1)的目标pH。在每次溶液pH调节后至少混合整装物10分钟(10至15分钟)。
在上述复合之后，采集并分析工艺内的化学样品。表27中提供了四个展示批次的工艺内结果。
表27-工艺内结果
Figure BDA0004102648740000631
在将整装物转移到无菌处理区(APA)之前，取整装溶液的样本(约100mL)并提交用于生物负载测试。表28中提供了结果。
表28-生物负载结果
Figure BDA0004102648740000641
CFU是指菌落形成单位。
对灭菌级过滤器进行使用前水泡点测试以验证过滤器的完整性。随后，将整装产品通过10"1.0μm预过滤器和传输线进入填装室。将其连续滤过一个4"0.2μm过滤器并提供到APA填装线1或线3中的无菌接收容器中。将过滤的整装溶液填充到2mL的I型硫处理的具有13mm颈开口的火石玻璃管状小瓶中。然后用13mm灰色West 4432、B2-40塞塞住填装单元，并且用13mm的West铝制带盖翻转式密封件密封。进行过滤后的泡点测试，以检查灭菌级过滤器的完整性。
USP批次RD15-013、RD16-001、RD16-007和RD18-007以1mL填充量填充到2mL小瓶中。从填装过程的开始、中间和结束时取12个连续填装小瓶，并进行重量计测试以确认填装体积。表29中总结了填装体积检查取样和结果。
表29-填装量结果
Figure BDA0004102648740000642
将填充小瓶的每个托盘加载入高压灭菌器并且通过122.2℃高压灭菌15分钟对成品灭菌。灭菌后，对单元进行100％的检查。表30中提供了三个展示批次和一个桥接批次的规格和测试结果的总结。
开始适当的稳定性研究，并且将每个展示批次的所需数量的单元放置在25℃/60％ RH、30℃/65％ RH和40℃/75％ RH中储存。
表30-微量元素可注射组合物的释放测试结果
Figure BDA0004102648740000651
Figure BDA0004102648740000661
Figure BDA0004102648740000671
*在ICP-MS法的开发和验证过程中，通过GFAAS(石墨炉原子吸收光谱法)和ICP-MS(电感耦合等离子体质谱法)两种方法测试铝。
实施例8-稳定性测试
在本实施例中，对USP批次RD15-013、RD16-001、RD16-007和RD18-007的微量元素可注射组合物进行了稳定性方案，如表31中总结的。
表31-稳定性方案
稳定性储存环境 测试站(月)
成品释放 初始(0)
直立25±2℃/ 60％RH± 5％RH 3,6,9,12,18,24
倒置25±2℃/ 60％RH± 5％RH 3,6,9,12,18,24
直立40±2℃/ 75％RH± 5％RH 1,3,6
倒置40±2℃/ 75％RH± 5％RH 1,3,6
从收集的数据可以看出，对40℃/75％RH条件暴露6个月和对25℃/60％RH条件暴露24个月后，所有结果都是稳定的，并且符合稳定性规范。稳定性数据证实，为制造USP微量元素可注射组合物而选择的制造工艺和容器封闭部件是可接受的。根据展示批次的24个月稳定性研究结果和可接受的6个月加速稳定性结果，我们得出结论，USP微量元素可注射组合物具有24个月的有效期。
关于本申请的微量元素可注射组合物，我们还进行了光稳定性研究。根据ICH Q1B光稳定性测试指南推荐，在下表(表32)中总结了药物产品光稳定性研究的稳定性储存条件和暴露标准。
表32-光稳定性推荐
Figure BDA0004102648740000681
该方案设计为通过研究以下质量特征：pH、测定、元素杂质、描述和颗粒物质来评估光暴露下其直接包装系统中的药品。本研究使用了展示批次RD15-013的成品样品。可见光和紫外光暴露的光稳定性结果分别在表33和34中提供。
表33-可见光暴露的光稳定性结果
Figure BDA0004102648740000682
表34-紫外光暴露的光稳定性结果
Figure BDA0004102648740000691
1样品未储存在光稳定室中。
2澄清，无色至微蓝色的溶液，并且基本上没有可见颗粒。
3本研究完成后，铝的限制从6250μg/mL改为6000μg/mL。
NMT＝不超过
NLT＝不少于
上面光稳定性评价的数据表明，所有的测试参数都符合规范，从而证实该产品即使在暴露于可见光和/或紫外光后也是稳定的。
实施例9：比较性微量元素组合物
本实施例显示了目前可用的含有锌、铜、硒、锰和铬的微量元素组合物(例如
Figure BDA0004102648740000692
浓缩)，其与本申请的新的微量元素组合物(在表35中显示为*、**)进行比较，与
Figure BDA0004102648740000693
浓缩相比，本申请的新的微量元素组合物具有减少的锌、铜、锰的量并且检测不到铬。
表35
Figure BDA0004102648740000701
从表35中，成人
Figure BDA0004102648740000702
浓缩组合物和新的成人/儿童组合物的硒量是相同的，为60mcg/mL的硒。新的成人/儿童组合物中的其他微量元素是锌、铜和锰，其量相比于
Figure BDA0004102648740000703
浓缩组合物是减少的--主要是3000mcg/mL锌、300mcg/mL铜、55mcg/mL锰，检测不到铬。
对于新的新生儿组合物，与
Figure BDA0004102648740000704
新生儿组合物相比，锌、铜和锰的量是减少的--与
Figure BDA0004102648740000705
新生儿组合物相比，主要是1000mcg/mL锌、60mcg/mL铜、3mcg/mL锰。然而，新的新生儿组合物的硒是6mcg/mL，其是提高的。
新的成人/儿童组合物和新的新生儿组合物都检测不到铬，这与其他市场上可获得的组合物(例如AddamelTM、
Figure BDA0004102648740000706
和
Figure BDA0004102648740000707
)不同。
这些新组合物是针对需要在胃肠外营养中添加微量元素的相应成人/儿童和新生儿群体的约80％定制的。例如，新的成人/儿童微量元素组合物是为10kg以上体重的患者定制的，而新的新生儿微量元素组合物是为10kg以下体重的患者定制的。新的成人/儿童微量元素组合物和新的新生儿微量元素组合物将比目前可用的微量元素产品更安全。
此外，成人/儿童微量元素组合物当添加到
Figure BDA0004102648740000711
和CLINIMIX E混合物中并且在冷藏(2℃至8℃)下储存多达14天时，符合方案的接受标准，并且在冷藏下14天后显示出PN中的稳定性，如实施例1-6所述。
实施例10：比较性微量元素组合物
表36.重量为10kg至49kg的儿科患者的推荐的基于重量的微量元素日剂量(mL)和每种微量元素的相应量(μg)
Figure BDA0004102648740000712
额外补充微量元素
对于重量为10kg至49kg的儿科患者，可用需要额外的锌(在某些重量段中的较重患者中)、铜和硒以满足下文所示的这些微量元素的推荐日剂量。为了确定需要的额外补充量，将基于患者体重计算的日推荐剂量与微量元素(表36)和其他饮食来源提供的每种微量元素的量进行比较。
锌：50mcg/kg/天(多达3000μg/天)
铜：20mcg/kg/天(多达300μg/天)
硒：2mcg/kg/天(多达60μg/天)。
实施例11：微量元素组合物(TralementTM)。
当口服或肠道营养是不可能、不充分或禁服时，指示TralementTM在重量至少10kg的成人和儿童患者中作为胃肠外营养的锌、铜、锰和硒的来源。
微量元素组合物TralementTM可以在单剂量小瓶中。每mL含有锌约3mg(相当于硫酸锌7.41mg)、铜约0.3mg(相当于硫酸铜0.75mg)、锰约55mcg(相当于硫酸锰151mcg)、硒约60mcg(相当于亚硒酸98mcg)和注射用水。可添加硫酸以调节在1.5和3.5之间的pH。
在一些实施方案中，微量元素组合物中使用的锌可以是七水合锌，其具有分子式ZnSO4·7H2O和287.54g/mol的分子量。
在一些实施方案中，微量元素组合物中使用的铜可以是五水合物形式的硫酸铜，其具有分子式CuSO4·5H2O和249.69g/mol的分子量。
在一些实施方案中，微量元素组合物中使用的锰可以是一水合物形式的硫酸锰，其具有分子式MnSO4·H2O和169.02g/mol的分子量。
在一些实施方案中，微量元素组合物中的硒可以是亚硒酸，其具有分子式H2SeO3·H2O和128.97g/mol的分子量。
实施例12：微量元素组合物(MultrysTM)
当口服或肠道营养是不可能、不充分或禁服时，指示微量元素组合物(MultrysTM)在体重小于10kg的新生儿和儿童患者中作为胃肠外营养的锌、铜、锰和硒的来源。
微量元素组合物(MultrysTM)可以含有在无菌、无热原、澄清和无色至微蓝色溶液中的4种微量元素，其可以用作4种微量元素的组合和用于胃肠外营养的静脉内溶液的添加剂。在本实施例的此具体实施方案中，其没有防腐剂。每个单剂量的小瓶可以含有1mL。*每mL含有锌约1,000mcg(相当于硫酸锌2,470mcg)、铜约60mcg(相当于硫酸铜150mcg)、锰约3mcg(相当于硫酸锰8.22mcg)、硒约6mcg(相当于亚硒酸9.8mcg)和注射用水。可添加硫酸以调节在1.5和3.5之间的pH。
硫酸锌可以是七水合物的形式，具有分子式：ZnSO4·7H2O和约287.54g/mol的分子量。硫酸铜可以是五水合物的形式，具有分子式：CuSO4·5H2O和分子量：249.69g/mol。硫酸锰可以是一水合物的形式，其具有分子式：MnSO4·H2O和约169.02g/mol的分子量。亚硒酸具有分子式：H2SeO3和约128.97g/mol的分子量。在本实施例的此具体实施方案中，微量元素组合物含有不超过1,500mcg/L的铝。
儿童患者的推荐剂量和监测注意事项
MultrysTM是固定组合产品。每mL的MultrysTM提供锌1,000mcg、铜60mcg、锰3mcg和硒6mcg。
重量为0.4kg至0.59kg的儿童患者的推荐剂量
MultrysTM的总推荐剂量是每隔一天0.2mL。
需要每天补充锌、铜和硒以满足每日需要(见下面表B)。
重量为0.6kg至小于10kg的儿童患者的推荐剂量
MultrysTM的推荐剂量是0.3mL/kg/天，四舍五入至最接近0.1mL，对于多达每天1mL的最大量。
根据体重，添加到胃肠外营养的MultrysTM的推荐体积范围为每天0.2mL至每天1mL，见下面表A。
表A.MultrysTM的推荐每日体积和相应的每种微量元素的量(mcg)
Figure BDA0004102648740000731
使用MultrysTM进行额外的微量元素补充
仅对于需要补充所有四种单独的微量元素(即锌、铜、锰和硒)的儿童患者推荐MultrysTM。
·为了确定所需要的额外补充量，将根据患者体重计算的日推荐剂量与MultrysTM和肠道营养来源所提供的每种微量元素的量进行比较。
表B：儿童患者对微量元素补充的每日需求
Figure BDA0004102648740000732
Figure BDA0004102648740000741
建议MultrysTM不用于可能需要较低剂量的这些中一种或多种单独微量元素的儿童患者。
**使用MultrysTM避免额外补充锰。脑中锰的积累可以在长期施用高于1mcg/kg/天的推荐剂量的情况下发生。
对于重量为小于3kg的儿童患者，MultrysTM不提供锌的推荐日剂量。
锌：对于重量为小于3kg的患者，使用胃肠外和/或肠内施用途径添加硫酸锌以提供400mcg/kg/天的总日推荐剂量。
对于重量为0.4kg至0.59kg和4kg至9.9kg的儿童患者，MultrysTM不提供铜或硒的推荐日剂量。
铜：对于重量为0.4至0.59kg或4kg至9.9kg的患者，使用胃肠外和/或肠内施用途径添加氯化铜以提供20mcg/kg/天的总日推荐剂量。
硒：对于重量为0.4至0.59kg或4kg至9.9kg的患者，使用胃肠外和/或肠内施用途径添加亚硒酸以提供2mcg/kg/天的总日推荐剂量。
监测
在长期施用胃肠外营养期间，监测锌、铜和硒血清浓度和锰全血浓度。
低铬
在一些实施方案中，含有微量元素组合物(如MultrysTM或TralementTM)的胃肠外营养或微量元素组合物(如MultrysTM或TralementTM)自身的铬量不超过约0.15μg/mL至不超过约0.07μg/mL或更低。对于不超过约0.15μg/mL的铬，铬的最大潜在暴露量(如0.045μg/kg/天)将是可用于目标患者群体(如儿童(体重为0.4-9.9kg))中的胃肠外营养的最大铬剂量的22.5％。这可以基于例如0.3mL/kg/天的目标剂量体积。在一些实施方案中，这将减少胃肠外营养中总铬暴露的毒性风险(例如，来自有意添加的铬和作为杂质的铬)。
对于本领域的技术人员而言显然可以对本文描述的各种实施方案进行各种修改和变化，而不偏离本文教导的精神或范围。因此，各种实施方案旨在涵盖本教导范围内的各种实施方案的其他修改和变化。由于修改对于本领域的技术人员来说是明显的，因此意图本公开仅限于所附权利要求书的范围。

Claims (75)

1.可注射组合物，其包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
2.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物包含每1mL所述可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰。
3.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物包含每1mL的可注射组合物的1000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰。
4.权利要求1所述的可注射组合物，其还包含(i)约0.0001至约0.2mcg/kg/天的碘、约0.0001至约2.7的氟化物、约0.0001至约0.6mcg/kg/天的铝或其混合物；或(ii)约0至约0.2mcg/kg/天的碘、约0至约2.7的氟化物、约0至约0.6mcg/kg/天的铝或其混合物。
5.权利要求1所述的可注射组合物，其还包含(i)约0.0001至约10μg/mL的铁、约0.0001至约100μg/mL的硅、约0.0001至约50μg/mL的镁、约0.0001至约50μg/mL的钙、约0.0001至约50μg/mL的硼或其混合物；(ii)约0至约10μg/mL的铁、约0至约100μg/mL的硅、约0至约50μg/mL的镁、约0至约50μg/mL的钙、约0至约50μg/mL的硼或其混合物；或(iii)其中所述锌是元素锌，所述铜是元素铜，所述硒是元素硒，所述锰是元素锰并且所述水是无菌注射用水。
6.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述组合物具有约1.0至约5的pH。
7.权利要求6所述的可注射组合物，其中所述组合物还包含pH调节剂以调节所述pH。
8.权利要求1所述的可注射组合物，其中以下至少一项：所述锌包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.23wt.％至约1.33wt.％，所述铜包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.03wt.％至约0.13wt.％，所述锰包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.0055wt.％至约0.013wt.％，所述硒包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.002wt.％至约0.02wt.％或所述水包含基于所述可注射组合物的总重量的约96wt.％至约99.66wt.％。
9.权利要求8所述的可注射组合物，其中以下至少一项：所述锌包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.3wt.％，所述铜包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.03wt.％，所述锰包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.0055wt.％，所述硒包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.006wt.％或所述水包含基于所述可注射组合物的总重量的约99.66wt.％。
10.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物是无防腐剂的组合物、无菌组合物或即用型可注射水性组合物中的至少一种。
11.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物包含防腐剂。
12.权利要求11所述的可注射组合物，其中所述防腐剂包含按重量计基于所述可注射组合物的总重量的0.9％量的苯甲醇。
13.权利要求5所述的可注射组合物，其中所述元素锌来自硫酸锌或七水合硫酸锌，所述元素铜来自硫酸铜或五水合硫酸铜，所述元素锰来自硫酸锰或一水合硫酸锰并且所述元素硒来自亚硒酸。
14.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物在多剂量小瓶中。
15.权利要求14所述的可注射组合物，其中所述多剂量小瓶含有10mL的所述可注射组合物。
16.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物还包含约0.0001μg/mL至约0.25μg/mL的铬。
17.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物含有约1ppm至约6μg/mL的铝。
18.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述锌是约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，所述铜是约0.3至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，所述锰是约0.015至约0.08mg/天剂量的一水合硫酸锰，并且所述硒是约20至约60μg/天剂量的亚硒酸。
19.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述锌是约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，所述铜是约0.5至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，所述锰是约0.15至约0.8mg/天剂量的一水合硫酸锰，并且所述硒是约20至约40μg/天剂量的亚硒酸。
20.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物是包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中至少一种的胃肠外营养的组分。
21.权利要求20所述的可注射组合物，其中以下至少一项：(i)所述氨基酸包含赖氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或其混合物；(ii)所述右旋糖包含一水合右旋糖；(iii)所述脂质包含大豆油、磷脂、甘油或其混合物；或(iv)所述电解质包含三水合醋酸钠、氯化钾、氯化钠、醋酸钾、无水甘油磷酸钠、七水合硫酸镁、二水合氯化钙、葡萄糖酸钙或其混合物。
22.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述pH为约3.5至约7.9。
23.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述组合物是无热原的。
24.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存多达约14天时是稳定的。
25.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存约14天时维持约5.50至约5.90的pH。
26.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存约14天时包含以下至少一项：(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。
27.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养还包含约0.0001至约6μg/mL或不超过6μg/mL的量的铝。
28.权利要求20所述的可注射组合物，其中所述胃肠外营养在约2℃至约8℃储存约14天时不表现出微生物生长。
29.权利要求27所述的可注射组合物，其中所述微生物包含金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉或其混合物。
30.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物配置于容器中。
31.权利要求30所述的可注射组合物，其中所述容器包含一次性小瓶或安瓿或所述容器包含具有塞和/或盖的小瓶。
32.权利要求31所述的可注射组合物，其中所述小瓶或安瓿包含I型玻璃或塑料。
33.可注射组合物，其包含水和微量元素，所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰组成。
34.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰组成。
35.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的1,000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰组成。
36.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的约13.1mg至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌、约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜、约0.16mg至约0.18mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰和约95μg至约99μg量的亚硒酸组成。
37.权利要求33所述的可注射组合物，其中所述微量元素由每1mL所述可注射组合物的约13.1mg至约13.3mg量的硫酸锌或七水合硫酸锌、约1.1mg至约1.2mg量的硫酸铜或五水合硫酸铜、约0.016mg至约0.018mg量的硫酸锰或一水合硫酸锰和约95μg至约99μg量的亚硒酸组成。
38.权利要求36所述的可注射组合物，其中每1mL所述可注射组合物的所述硫酸锌或七水合硫酸锌的量为约13.2mg，所述硫酸铜或五水合硫酸铜的量为约1.179mg，所述硫酸锰或一水合硫酸锰的量为约0.169mg以及所述亚硒酸的量为约98μg。
39.制备可注射组合物的方法，所述方法包括将约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种与水混合，以形成1mL的所述可注射组合物。
40.权利要求39所述的方法，其中所述可注射组合物包含每1mL所述可注射组合物的3,000μg的锌、300μg的铜、60μg的硒和55μg的锰。
41.权利要求39所述的方法，其中所述可注射组合物包含每250mL至4000mL胃肠外营养的1,000μg的锌、60μg的铜、6μg的硒和3μg的锰。
42.权利要求39所述的方法，其中所述锌是元素锌，所述铜是元素铜，所述硒是元素硒，所述锰是元素锰并且所述水是无菌注射用水。
43.权利要求39所述的方法，其中所述组合物具有约1.2至约5的pH。
44.权利要求43所述的方法，其中所述组合物还至少包含氢氧化钠或硫酸以调节pH。
45.权利要求39所述的方法，其中以下至少一项：所述锌包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.23wt.％至约1.33wt.％，所述铜包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.05wt.％至约0.13wt.％，所述锰包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.026wt.％至约0.013wt.％，所述硒包含基于所述可注射组合物的总重量的约0.002wt.％至约0.02wt.％或所述水包含基于所述可注射组合物的总重量的约96wt.％至约98.5wt.％。
46.权利要求39所述的方法，其中所述可注射组合物是无防腐剂的组合物、无菌组合物或即用型可注射水性组合物中的至少一种。
47.权利要求39所述的方法，其中所述可注射组合物包含防腐剂。
48.权利要求47所述的方法，其中所述防腐剂包含按重量计基于所述可注射组合物的总重量的0.9％量的苯甲醇。
49.权利要求42所述的方法，其中所述元素锌来自硫酸锌或七水合硫酸锌，所述元素铜来自硫酸铜或五水合硫酸铜，所述元素锰来自硫酸锰或一水合硫酸锰并且所述元素硒来自亚硒酸。
50.权利要求39所述的方法，其中所述可注射组合物在多剂量小瓶中。
51.权利要求50所述的方法，其中所述多剂量小瓶含有10mL的所述可注射组合物。
52.权利要求39所述的方法，其中所述可注射组合物还包含约0.00001μg/mL至约0.25μg/mL的铬。
53.权利要求39所述的方法，其中所述可注射组合物含有约1ppm至约6μg/mL的铝。
54.权利要求39所述的方法，其中所述锌是约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，所述铜是约0.5至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，所述锰是约0.15至约0.8mg/天剂量的一水合硫酸锰，并且所述硒是约20至约40μg/天剂量的亚硒酸。
55.权利要求39所述的方法，其中所述锌是约2.5至约7mg/天剂量的七水合硫酸锌，所述铜是约0.5至约1.5mg/天剂量的五水合硫酸铜，所述锰是约0.015至约0.08mg/天剂量的一水合硫酸锰，并且所述硒是约20至约40μg/天剂量的亚硒酸。
56.在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者至少施用可注射组合物，所述可注射组合物包含水，以及每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。
57.权利要求56所述的方法，其中所述可注射组合物在约2℃至约8℃储存约14天时包含以下至少一项：(i)每mL不超过12个大于10μm的颗粒；或(ii)每mL不超过2个大于25μm的颗粒。
58.权利要求56所述的方法，其中所述可注射组合物在约2℃至约8℃储存约14天时不表现出微生物生长。
59.权利要求58所述的方法，其中所述微生物包含金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、巴西曲霉或其混合物。
60.权利要求56所述的方法，其中所述可注射组合物在约2℃至约8℃储存约14天时维持约5.50至约5.90的pH。
61.权利要求56所述的方法，还包括治疗具有负氮平衡的患者。
62.权利要求56所述的方法，还包括使用所述电解质作为针对胃肠外营养给予的静脉内溶液的补充物，以维持锌、铜、锰和硒的血浆水平，从而防止这些微量元素的内源性储存耗竭和随后的缺乏症状。
63.权利要求1-38所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物施用于人类患者。
64.权利要求39-62所述的方法，其中所述可注射组合物施用于人类患者。
65.可注射微量元素组合物，其包含水，每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。
66.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述锌包含每1mL所述可注射组合物的约800μg至约4000μg。
67.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述铜包含每1mL所述可注射组合物的约40μg至约400μg。
68.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述硒包含每1mL所述可注射组合物的约4μg至约90μg。
69.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述锰包含每1mL所述可注射组合物的约1μg至约80μg。
70.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述锌、铜、硒、锰是元素或盐的形式。
71.权利要求7所述的可注射组合物，其中所述pH调节剂至少是氢氧化钠或硫酸。
72.对有此需要的患者维持、补充或增加一种或多种微量元素的方法，所述方法包括向所述患者施用每约250mL至4000mL的水性流体的约800μg至约4000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰，所述水性流体包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物。
73.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物包含一定比例的元素锌与元素铜，所述比例为约100:1、80:1、70:1、60:1、50:1、30:1、20:1、15:1、10:1、5:1、2.5:1至约2：1；一定比例的元素锌与元素锰，所述比例为约4000:1、3,000:1、2,000:1、1,000:1、500:1、200:1、100:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1至约5:1；一定比例的元素锌与元素硒，所述比例为约1000:1、500:1、200:1、100:1、90:1、85:1、83.3:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1至约9:1；一定比例的元素铜与元素硒，所述比例为约100:1、50:1、20:1、15:1、10:1、5:1、3:1、2:1、1:1至约0.4:1；一定比例的元素铜与元素锰，所述比例为约400:1、300:1、200:1、100:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、5.5:1、5:1、2.5:1、2:1、1:1至约0.5:1；和/或一定比例的元素硒与元素锰，所述比例为约100:1、90:1、75:1、50:1、30:1、20:1、10:1、5:1、3:1、2:1、1.1:1、1:1、0.5:1、0.4:1至约0.05:1。
74.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物含有少于约0.25μg/mL的铬。
75.权利要求1所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物的允许日限(PDL)不超过约0.4μg/天的镉、约0.5μg/天的铅、约1.5μg/天的砷、约0.4μg/天的汞、约1μg/天的钴、约2μg/天的钒、约4μg/天的镍、约1.6μg/天的铊、约20μg/天的金、约2μg/天的钯、约2μg/天的铱、约2μg/天的锇、约2μg/天的铑、约2μg/天的钌、约2μg/天的银、约2μg/天的铂、约50μg/天的锂、约18μg/天的锑、约140μg/天的钡、约300μg/天的钼、约120μg/天的锡、约1μg/天的铬、约6μg/天的铝、约50μg/天的硼、约50μg/天的钙、约10μg/天的铁、约94,000μg/天的钾、约50μg/天的镁、约24,000μg/天的钠、约1μg/天的钨和/或约100μg/天的硅。
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