CN116096345A

CN116096345A - 对皮肤及其覆盖物的基于肽的美容或皮肤病学处理

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Publication number: CN116096345A
Application number: CN202180058503.2A
Authority: CN
Inventors: P·蒙东; C·林根巴赫; O·格拉斯欧索
Original assignee: Sederma SA
Current assignee: Sederma SA
Priority date: 2020-07-30
Filing date: 2021-07-28
Publication date: 2023-05-09
Also published as: US20230255873A1; FR3112941B1; FR3112941A1; EP4188319A1; WO2022023406A1

Abstract

根据本发明的处理提供了具有通式X‑(Xaa)_nK*TSK*X'aa‑(Xaa)_mZ的至少一种肽的用途，用于对皮肤及其覆盖物的角蛋白材料进行非治疗性美容处理，包括对表皮、头皮、毛发和指甲的处理。在该式中，K*选自赖氨酸、羟赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸或二氨基丙酸或者它们的甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基或琥珀酰基衍生物，两个K*可能相同或不同；(Xaa)_n和(Xaa)'_m彼此独立地对应于n个或m个氨基酸Xaa的序列，该Xaa彼此独立地选自G、A、P、V、L、I和F，n和m是0至5的整数，可以相同或不同；X'aa对应于S或T，在N‑末端，X选自H、‑CO‑R¹、‑SO₂‑R¹或生物素酰基；在C‑末端，Z选自OH、OR1、NH₂、NHR¹或NR¹R²；并且R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基、糖基和芳氧基，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基、羰基、磷酰基和/或硫化的，所述基团具有1至24个碳原子并且在其主链中可能具有O、S和/或N杂原子。一种优选肽是Pal‑KTSKS。

Description

对皮肤及其覆盖物的基于肽的美容或皮肤病学处理

技术领域

本发明涉及对人类哺乳动物或动物的皮肤及其覆盖物的基于肽的美容或皮肤病学处理。更具体而言，本发明涉及美容、皮肤病学和卫生以及个人护理制品行业。

背景技术

肽具有重要的信号功能，并协调许多生化过程。因此，多年来它们已经成为必要的和有前景的活性成分，尤其是在化妆品行业中，人们正在寻找能够美化皮肤和覆盖物，即改善其总体状况的新型化合物。

目前可获得的大多数肽都是通过刺激细胞外基质的组分(主要是胶原蛋白和弹性蛋白)而作用于真皮的肽。在这一领域中提出了许多肽，特别是由本申请人提出的，诸如以

商标销售的Pal-KTTKS(SEQ ID N°1)、以

3000商标销售的Pal-GHK和Pal-GQPR的混合物(SEQ ID N°2)、以

商标销售的Pal-KMO₂K(MO₂对应于双加氧蛋氨酸)或最近以

商标销售的Pal-K(P)HG(具有接枝于赖氨酸上的脯氨酸)、或者备选地以Dermaxyl^TM或Biopeptide EL^TM商标销售的Pal-VGVAPG(SEQ ID N°3)以及以Idealift^TM或Calmosensine^TM商标销售的N-乙酰-Tyr-Arg-O-十六烷基酯。

然而，皮肤美容和身体健康也在很大程度上依赖于表皮的质量和厚度，特别是通过角质形成细胞的最佳分化，以及依赖于表皮形成其最外层，即角化层或角质层，并通过脱落定期更新该层的能力。表皮，尤其是它的角化层，实际上形成了一个对于保护其免受来自外部环境的分子和攻击的侵害(光照射、污染物、细菌、病毒、过敏原、植物毒素等)的必不可少的真正的皮肤屏障。由于优质的表皮和该皮肤屏障的有效保护，例如表皮微炎症(其能导致皮肤过早老化)的风险受到限制，这种保护对于敏感性皮肤尤为必要。水分散失的风险也受到限制，这有助于保持表皮的良好水合作用。除了这种物理屏障外，还有一种由角质形成细胞合成的抗微生物肽形成的化学屏障，其作用是保护皮肤免受致病细菌侵害。保持和改善该化学屏障也很重要。

另外，皮肤微生物群是由一组活微生物(细菌、酵母菌、病毒和寄生虫)构成的非常复杂的生态系统，具有几种功能：防御作用、皮肤屏障和免疫系统的调节物。保护其平衡是重要的，例如，通过防止某些物种过度形成而对皮肤造成伤害。例如，涉及头皮屑病况的马拉色菌属(Malassezia genus)酵母菌，以及痤疮致病细菌痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)(最近更名为痤疮角质杆菌(Cutibacterium acnes))就是这种情况。后者虽然是皮肤正常微菌丛的一部分，但由于繁殖过快，会促进角质形成细胞的增殖和迁移，参与自由基种类如超氧化物阴离子的形成，并导致级联反应，这引起促炎分子的产生，从而促成了痤疮的出现。

马拉色菌属酵母菌是头皮正常微菌丛的一部分。当它们繁殖得足够快时，就会导致头皮屑病况。

因此，通过控制导致皮肤病症的某些细菌的过度繁殖来保持皮肤微生物群的平衡是重要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种可用于化妆品和皮肤病学的肽，其满足了这些需求。

为此，根据第一目的，本发明提出了具有以下通式1的至少一种肽用于对皮肤及其覆盖物(包含睫毛和眉毛)的角质/角蛋白(keratinic)材料进行非治疗性美容处理(包括对表皮、头皮、毛发和指甲的处理)的用途：

X-(Xaa)_nK*TSK*X’aa-(Xaa)_m-Z

其中在通式1中：

-K*选自赖氨酸、羟赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸或二氨基丙酸或者它们的甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基或琥珀酰基衍生物，两个K*可能相同或不同；

-(Xaa)_n和(Xaa)_m彼此独立地对应于n个或m个氨基酸Xaa的序列，该Xaa彼此独立地选自G、A、P、V、L、I和F，其中n和m是0至5的整数，可以相同或不同；

-X’aa选自苏氨酸和丝氨酸；

-在N-末端，X选自H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素酰基；

-在C-末端，Z选自OH、OR1、NH²、NHR¹或NR¹R²；并且-R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基、糖基和芳氧基，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团具有1至24个碳原子并且在其主链中可能具有一个或多个O、S和/或N杂原子。

这种处理是单纯美容性的。它不同于治疗性处理，因为它针对处于健康状态(与病理状态相反)的皮肤及其覆盖物，用于美化皮肤或防止病症(作为预防性措施)，特别是美观或感官性病症。

对角质形成细胞培养(特别是DNA微阵列)和培养状态下微生物增殖的的体外测试结果在以下描述中给出，并显示了根据本发明的肽在几个层面上的生物学作用，具体而言：

-刺激构成皮肤屏障的几种分子的产生或在该保护性物理屏障(角化层或角质层)的源头积极干预角质形成细胞的分化，所述肽作用于屏障形成过程的所有水平：从丝聚蛋白代谢到角质层成分产生、脂质板层小体形成和紧密连接形成。

-降低由日常生活中多次轻度攻击(光照射、污染物等)和某些行为(吸烟、含糖食物或高脂肪食物等)导致的皮肤微炎症所涉及的一定数量的分子水平。根据本发明的肽可以通过减缓或防止由这些有毒物质造成的微炎症来增强皮肤防御系统对抗细菌、氧化剂和照射。这种有益效果表现为多种基因的过表达，尤其是包括那些在DNA微阵列中编码细胞因子IL-37、人β-防御素3、膜联蛋白A1和丝氨酸蛋白酶-8的基因。还可以见于对已暴露于UVB照射的角质形成细胞产生促炎介导物(PGE2和IL-6)的抑制作用。

-DNA微阵列表明，在本发明的肽存在的情况下，许多参与天然水合因子形成的蛋白质，特别是丝聚蛋白和参与其降解的酶类，都出现过表达。保湿方面通过一项测试显示得到加强，该测试显示在根据本发明的肽存在的情况下，透明质酸的合成在培养状态下的角质形成细胞上呈剂量依赖性增加。通过捕获水分，透明质酸分子膨胀并变得完美抗压，从而赋予表皮弹性特性，确保良好的水合作用，并有助于使皮肤更加光滑。

-DNA微阵列还显示，在根据本发明的肽存在的情况下，激肽释放酶过表达。这些蛋白酶参与角化层的更新，允许自然脱落过程，从而确保柔软的“天然”光滑效果。这些酶的表达和合成增加(在DNA微阵列中用KLK5标志物观察到)改善了角质层细胞(corneocyte)脱落的自然过程，并且类似于自然剥离。因此，根据本发明的肽适用于抚平皮肤印纹，特别是表皮疤痕，例如痤疮损伤的残留痕迹(例如萎缩性疤痕)。

-痤疮细菌痤疮丙酸杆菌(现在更名为痤疮角质杆菌)的生长曲线显示了所述肽的强大抑制效应。此外，DNA微阵列显示，本发明的肽强烈刺激许多抗微生物肽(AMP)的表达，这些抗微生物肽被认为是一种化学性皮肤屏障，因为它们保护皮肤免受环境中致病性微生物的侵害。这些肽是人β防御素1和3、RNA酶7、弹性蛋白酶抑制因子(elafin)和银屑病素(psoriasin)。它们对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及酵母菌表现出广谱的杀伤作用。

-在本发明的肽的强烈刺激下，抗微生物肽也通过调节先天性免疫应答发挥作用，以获得对感染的保护以及对炎症和愈合的控制，并且目的在于启动适应性免疫应答。例如，人β-防御素-3(HBD3)是皮肤免疫系统中的关键分子，是皮肤免疫屏障功能的标志物。

-解毒作用：DNA微阵列显示出对血红素加氧酶1的强烈刺激，血红素加氧酶1是一种抗氧化酶，对氧化应激的影响具有细胞保护作用。

-DNA微阵列表明，一定数量的毛发本身的化合物和参与毛发形成或维持的化合物在与本发明的肽接触后其基因表达增加。毛透明蛋白(trichohyaline)、角化锁链素(corneodesmosine)、皮肤天冬氨酸蛋白酶、花生四烯酸12-脂氧合酶、转谷氨酰胺酶3和周斑蛋白(periplakin)就是这种情况。

-DNA微阵列显示出构成指甲或参与其形成的编码蛋白(毛透明蛋白、丝聚蛋白和周斑蛋白)的基因过表达。

这些结果表明，通过处理角质层，特别是由于保持或改善了表皮的该皮肤屏障(物理性或化学性)，根据本发明的美容性处理确实适用于保护表皮和头皮免受易于造成损伤的外部入侵诸如微生物、照射和分子的伤害。更具体地说，由于这些性质，所述美容性处理适用于：

-保护(防止)表皮免受发红、刺激和紧绷的困扰，和/或保护表皮免于过早老化；和/或

-保护头皮免受头皮屑出现的困扰(预防性作用)，特别是通过减缓或抑制导致头皮屑状态的酵母菌(马拉色菌属)的形成；和/或

-保护表皮免受痤疮的侵害(预防性作用)，特别是通过减缓或抑制导致痤疮的细菌(痤疮丙酸杆菌)的繁殖。

该测试还表明，根据本发明的美容性处理适用于：

-保持和增强表皮，特别是其上部的水合作用，和/或

-抚平表皮，特别是抚平已经形成的(残留的)和不雅的痤疮痕迹，和/或

-保护皮肤微生物群(其平衡)并增强皮肤免疫力，和/或

-解毒作用，和/或

-用于匀化皮肤表皮，和/或

-用于处理皮肤毛孔，和/或

-对指甲的有益作用(维护健康指甲或处理受损指甲)，和/或

-对毛发(头皮和身体的毛发，包括睫毛和眉毛)的有益作用，特别是对它们活力和生长的有益作用。

因此，这些结果特别表明，使用根据本发明的肽通过预防性作用特别有利于处理油性和/或易发痤疮性皮肤。因为激素原因导致皮脂过多，这种类型的皮肤在青春期通常对应于油性皮肤。痤疮丙酸杆菌细菌以皮脂为生，继而产生废物，特别是死亡细胞，从而在毛囊鞘中厌氧形成。通过防止或限制该细菌的增殖，然后首先阻止了毛囊鞘中废物的出现，否则废物会导致毛囊鞘堵塞(形成黑点)、炎症并最终导致痤疮性丘疹，其此后的治疗属于皮肤病学的范畴。

因此，减少痤疮丙酸杆菌的量使得有可能防止向促痤疮状态，特别是促炎状态的进展。

因此，从单纯美容性角度来看，本发明的肽能够限制有利于痤疮的条件的出现，特别是那些产生微粉刺的条件：降低了皮脂产生；改善了表皮屏障功能和角质形成细胞的成熟条件以限制其过度增殖；限制了痤疮丙酸杆菌的爆炸性生长及其生物膜的形成、导致促炎分子形成的控制条件。通过抚平皮肤表面以使其赋有更具美学的外观，所述肽还可以在下游作用于痤疮发作留下的疤痕外貌。

同样，从非治疗性美容角度来看，结果表明使用根据本发明的肽特别适用于和有利于处理(医疗效应)由痤疮发作后残留的痤疮疤痕或痕迹造成的不美观皮肤，该处理包含表皮光滑处理或由表皮光滑处理组成。

根据另一目的，本发明提供了具有以下通式1的肽用于制备美容或皮肤病学组合物的用途：

X-(Xaa)_nK*TSK*X’aa-(Xaa)_m-Z

其中在通式1中：

-X’aa选自苏氨酸和丝氨酸；

-在N-末端，X选自H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素酰基；

-在C-末端，Z选自OH、OR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；并且

-R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基、糖基和芳氧基，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团具有1至24个碳原子并且在其主链中可能具有一个或多个O、S和/或N杂原子，

所述组合物包含在生理学上可接受的介质中的该肽。

具体而言，在皮肤病学组合物的情况下，后者将适用于抗微生物(抗细菌和/或抗真菌)和/或抗炎医疗性处理，如上所示，这归功于痤疮细菌痤疮丙酸杆菌生长曲线上显示的该肽的抑制效应并归功于对大量抗微生物肽(AMP)表达的强烈刺激，特别是能够抑制导致头皮屑的马拉色菌属酵母菌的生长，归功于修复皮肤防御系统(抗炎和免疫)以对抗细菌、氧化剂、照射，归功于重建皮肤屏障以及归功于加强水合作用。

因此，本发明还提供了用于治疗性处理的肽，该治疗性处理包括向有此需要的皮肤施用有效量的根据本发明的肽，该处理特别是抗微生物(抗细菌或抗真菌)和/或抗炎，所述处理特别适用于舒缓敏感性和受刺激的皮肤和/或适用于处理痤疮、银屑病、皮炎和湿疹。

根据本发明，所述肽适用于制备美容性组合物，用于处理易发痤疮性皮肤和/或用于水合和/或抚平皮肤和/或用于防止头皮屑出现和/或用于保护皮肤微生物群和/或增强皮肤免疫力。

根据本发明使用的肽的特征在于它至少包含氨基酸序列K*TSK*X’aa，X’aa是T或S，这是一种对角质形成细胞具有生物学活性的序列。可以在活性序列K*TSK*X'aa的任一侧添加1至5个非极性氨基酸的序列，这些非极性氨基酸选自G、A、P、V、L、I和F，优选地选自G、A和F，更优选G和A。

优选地，根据本发明，K*是赖氨酸K或鸟氨酸，更优选赖氨酸。

更优选地，根据本发明，n和m彼此独立地等于0、1或2，优选地等于0，该肽具有通式2：X-K*TSK*X'aa-Z(SEQ ID N°4)。

优选地，根据本发明的肽具有通式3：X-KTSKX'aa-Z，X和Z以及X’aa如上所定义。

优选地，在N-末端位置和/或在C-末端位置对根据本发明的肽进行修饰，优选地在N-末端位置或在C-末端位置，优选地仅在N-末端位置。

根据本发明的其他优选特征：

-R¹和/或R²是1至24个碳原子的烷基链，优选3至24个碳原子的亲脂性烷基链；和/或

-X是酰基CO-R¹；优选地选自辛酰基(C₈)、癸酰基(C₁₀)、月桂酰基(C₁₂)、肉豆蔻酰基(C₁₄)、棕榈酰基(C₁₆)、硬脂酰基(C₁₈)、生物素酰基、反油酸酰基(elaidoyl)、油酰基和硫辛酰基；更优选地选自月桂酰基(C₁₂)、肉豆蔻酰基(C₁₄)和棕榈酰基(C₁₆)，和/或

-Z选自OH、OMe、OEt和NH₂，优选OH；和/或

-X选自棕榈酰基(C₁₆)、肉豆蔻酰基(C₁₄)和月桂酰基(C₁₂)；更优选地X是棕榈酰基(C₁₆)并且Z是OH；和/或

-X’aa是丝氨酸(S)。

在N或C末端位置包含特定酸的衍生物的肽也处于本发明的范围内，所述特定酸的衍生物诸如抗坏血酸、视黄酸、肉桂酸、齐墩果酸、透明质酸、烟酸、硫辛酸、没食子酸或泛酸的衍生物。

因此，根据本发明的优选肽是X-KTSKS-Z，更优选Pal-KTSKS-OH(也称为Pal-KTSKS，SEQ ID N°5)，对应于在N-末端侧上取代为棕榈酰基链(X＝Pal)，而在C-末端侧没有取代(Z＝OH)。

优选肽的另一实例是Pal-GKTSKS(SEQ ID N°6)。

根据本发明的肽可以是光学纯的，或者可以由L或D异构体或其混合物组成。可以优选天然存在的L异构体。

该肽具体可以通过合成或生物技术途径获得。

该肽可以任选地是盐的形式，特别是盐酸盐或乙酸盐。

本发明还包括：

-该肽的衍生物(修饰和/或添加化学官能，但不改变碳骨架)，

-类似物(修饰和/或添加化学官能，但另外也改变碳骨架)，以及

-与其他种类如金属离子(例如，铜、锌、锰、镁)的复合物。

对于其根据本发明的用途，可以将该肽溶解在生理学上可接受的亲脂性或亲水性基质中，任选地与增溶剂一起，这取决于设想的剂型。

术语“根据本发明的组合物”意指包含拟配制的活性成分的组合物，或供终端消费者使用的组合物。

根据本发明，术语“生理学上可接受的介质”意指但不限于水性或水性醇溶液、醇溶液、二醇或水合二醇(hydro-glycolic)溶液、油包水乳液、水包油乳液、微乳液、水性凝胶、无水凝胶、血清、囊泡分散体(vesicle dispersion)或粉末。

“生理学上可接受的”意指该介质适于局部或经皮使用，与粘膜、指甲、头皮、毛发、哺乳动物尤其是人类毛发和皮肤接触，该组合物能够被摄入或注射入皮肤中，而没有毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等风险。这种“生理学上可接受的介质”形成了通常所称的组合物的赋形剂。

根据本发明的肽可以以载体化形式、结合形式使用，将其掺入或吸附到大颗粒、微颗粒或纳米颗粒上或者掺入或吸附于大颗粒、微颗粒或纳米颗粒，作为胶囊、球体、脂质体、油质体、乳糜微粒、海绵体，微乳剂或纳米乳剂形式，或者将其吸附在例如粉状有机聚合物、滑石、膨润土、孢子或外膜(exine)以及其他无机或有机支持物上。

包含根据本发明的肽的组合物可以以任何盖伦(galenic)形式(下文给出了示例)提供，并且也可以通过由下列材料制成的纺织品支持物进行载送：天然或合成纤维、毛线或者任何适合与皮肤接触的材料，或可用于服装诸如日间或夜间内衣、手帕或纸巾的材料，以便通过这种皮肤/纺织品的接触并允许局部递送，从而达到美容或皮肤病学效果。

特别且有利地，根据本发明，该肽可以与至少一种另外的活性物缔合，该活性物适于加强活性和/或以互补方式作用于一种或多种其他活性。可以在供配制员拟用的成分的阶段或者在形成供消费者拟用的化妆品产品的组合物的最后阶段，掺入这些另外的活性剂。

用于此目的的多种另外的活性成分在下文的详细描述中提及。

根据本发明，还提供了一种用于改善皮肤及其覆盖物的美学外观的方法，包括向皮肤局部施用有效量的化妆品组合物，该化妆品组合物包含至少一种如上所述的根据本发明的肽。

“局部处理”或“局部使用”意指根据本发明，拟在其施用的位置即皮肤、粘膜和/或覆盖物发挥作用的应用。

可以将根据本发明的组合物局部施用于目标区域。

“有效”量取决于多种因素，例如年龄、人的皮肤和覆盖物的状况、一种或多种病症或病理的严重程度、施用方式等。有效量意指足以达到或多或少明显的所需效果的无毒量。

在根据本发明的化妆品组合物中，为了以有效量存在，所述至少一种肽通常以相对于组合物的总重量为0.1ppm至1000ppm，优选为0.5ppm至200ppm，更优选为约1ppm至100ppm的比例存在，这取决于该组合物的目的和或多或少明显的期望效果。

在根据本发明的皮肤病学组合物中，要以有效量存在的所述至少一种肽通常以比化妆品中更大的比例存在。

除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计算，并且所有测量均在25℃进行。

例如，对于面部的美容处理，欧洲化妆品指令规定了涂抹乳霜的标准用量为2.72mg/cm²/日/人，而涂抹润肤露的标准用量为0.5mg/cm²/日/人。

根据其他特定特征，根据本发明的美容处理方法可以与一种或多种靶向皮肤的其他处理方法联合，诸如光疗、加热、振动、电穿孔、微针贴片或芳香疗法处理。

根据本发明，可以提出具有几个隔室或盒子的装置以实施上述方法，这些装置可以包括例如但不限于，第一隔室，其含有一种包含至少一种本发明肽的组合物，第二隔室中包含赋形剂和/或另外的活性成分，和/或组合物包含在所述第一和第二隔室中，在这种情况下，将这些组合物视为一种组合组合物，用于在时间上同时、分开或分步使用，特别是在上述处理方法之一中。

根据本发明的组合物还适用于以合适的剂量进行治疗性处理，尤其是皮肤处理，还尤其是处理具有患病表皮的皮肤。

发明详述

根据以下对实施方案和体外测试的描述，将会更好地理解本发明。

A-根据本发明的Pal-KTSKS(SEQ ID N°5)肽的制备实例

通过肽合成制备Pal-KTSKS肽。将丝氨酸通过其末端酸官能基与树脂偶联(用偶联剂，例如DCC(二环己基碳二亚胺)/NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)或HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)/HOBT(1-羟基苯并三唑))。使如此保护的丝氨酸再与赖氨酸衍生物在偶联剂存在的情况下发生反应，然后进行同样的操作以添加第二个丝氨酸和苏氨酸，之后以相同的方式添加第二个赖氨酸。然后在碱存在的情况下，将后者用活化的棕榈酸衍生物(例如棕榈酰氯)在其胺官能基上进行酰化。在酸性介质中从树脂上切下肽链，经沉淀、洗涤和干燥后，得到固体形式的产物棕榈酰-赖氨酰-苏氨酰-丝氨酸-赖氨酰-丝氨酸。

根据本发明的肽也可以通过生物技术途径，经由能够至少部分地产生它的微生物来制备。

B-包含Pal-KTSKS(SEQ ID N°5)的根据本发明的化妆品活性成分的制备实例

Pal-KTSKS肽是双亲性的，其中Pal链是疏水性的，而肽部分是亲水性的。例如以1200ppm，将该肽溶解在含有合适表面活性剂的水/二醇基质(介质)中。可以以浓度范围为100至10,000ppm的本发明的一种或多种肽来制备活性成分。

C-体外功效测试

I-对本发明的优选肽：Pal-KTSKS

1-执行的测试的描述

对表皮细胞即正常人角质形成细胞(NHK)或人角质形成细胞(HaCaT)，以及真皮细胞即正常人成纤维细胞(NHF)进行测试。在痤疮丙酸杆菌细菌的培养物上进行了测试。在推荐用于皮肤使用的浓度下，在惰性溶剂的溶液中测试该肽。

1.1-对正常人角质形成细胞(NHK)培养物的免疫酶促测定(ELISA)

原理：使培养状态和汇合时的NHK与不同浓度的本发明的肽在允许NHK存活的培养基中接触24小时。然后用UVB照射(光应激，旨在模拟实验性皮肤微炎症)生理缓冲液中的细胞层，并使其再次与待测产物接触24小时。在该孵育结束时，通过ELISA测定培养基以评估这些细胞对照射作出响应而产生的促炎介导物(PGE2和IL-6)的量。将结果与对照进行比较。所产生介导物的量的减少将被解释为限制了与炎症相关的损害。细胞数量的估算是在贴壁层上进行的，以将测定结果对应于细胞数量。进行方差研究和学生t检验以判断结果的显著性。

对HaCaT培养物(人角质形成细胞系)也进行了这种相同类型的测试，但没有照射步骤，细胞和本发明的肽之间的接触时间为72小时，并对培养基进行透明质酸的ELISA测定。

1.2-DNA微阵列技术NHK培养

原理：使9ppm的根据本发明的肽与汇合的NHK接触24小时(与对照情况相比)。然后冲洗NHK层，并粉碎细胞以提取它们的mRNA。然后将这些mRNA转化成DNA序列，这些序列在沉积到DNA芯片上并通过类似于qRT-PCR(实时定量逆转录聚合酶链式反应)的方法进行扩增后进行分析。将肽引起的mRNA变化与对照情况(该肽的溶剂)进行比较。将结果表示为处理情况和对照情况之间的表达比率。将大于2的比率视为诱导了基因表达(与对照相比，+50％)。

1.3-对正常人成纤维细胞(NHF)培养物的免疫酶促测试

原理：在24孔板中，将正常人成纤维细胞(NHF)在增殖培养基中培养24小时，直至汇合。然后使细胞在不含血清的培养基中与根据本发明的优选肽接触或不接触(对照情况)达3天。收集培养基，并通过ELISA测定法测量真皮或基底膜的多种成分(PIP(Ⅰ型前胶原的羧基末端前肽)、I型胶原蛋白、IV型胶原蛋白、纤连蛋白)的浓度。在培养结束时，还使用Hoechst 33258试剂(DNA嵌入剂)进行测定，从而进行细胞活力的评估以对来自ELISA的数据进行加权。对配对系列进行了方差研究和学生t检验，以判断结果的显著性。

1.4-痤疮丙酸杆菌生长抑制测试

原理：在37℃的厌氧条件下，在存在(测试情况)或不存在(对照情况)根据本发明的优选肽的情况下，在合适的培养基中培养等同密度的痤疮丙酸杆菌悬浮液。以定期间隔取样来测量600nm处的OD值，以跟踪细菌群体随时间的生长。因此可以建立每种培养物的生长曲线。

1.5-对HaCaT的划痕测试

原理：将HaCat接种在6孔板的合适培养基中，直至汇合。然后在培养基中与根据本发明的肽(测试情况)或其赋形剂(对照情况)进行24小时接触。在这第一步之后，对实验孔中的细胞层造成创伤(使用专用工具制作可重复的小创伤)；每种情况中有两个孔专门用于细胞计数；用PBS进行冲洗，并在痤疮丙酸杆菌(1个HaCaT细胞100个细菌)存在或不存在的情况下，视情况而定，加入含有或不含根据本发明的肽的培养基。拍摄照片(以计算特定区域内T0时的创伤面积)。孵育24小时后终止培养，并对与T0时相同的区域拍摄照片。照片处理软件(Image J)可以为每种情况计算T0时的面积和损伤后24小时细胞重新定殖的面积，并建立一个比率。

2-结果

2.1-在表皮层面上的作用

2.1.1-改善表皮屏障和协调表皮成熟

角化层(也称为角质化层或包膜，或者角质层)是一种非常复杂的组合体，其在一方面与扁平且彼此紧密相连的无核细胞且另一方面与脂质和蛋白质相缔合，脂质和蛋白质的组成和组装提供了该结构的独特性质，对来自环境的物理、化学和生物攻击具有很强的抵抗力。

角质形成细胞通过获得抵抗性很强的外壳而逐渐成熟，该外壳由称为内披蛋白(involucrin)、兜甲蛋白(loricrin)和周斑蛋白的蛋白质组成，由于对钙敏感的转谷氨酰胺酶的干预，这些蛋白质交联在一起。另外，SPRR(脯氨酸富集区小蛋白)是参与角质层成熟和内稳态的其他蛋白质，通过在蛋白质之间建立柔性但有抵抗性的桥来加强这种蛋白质壳，这再次归功于转谷氨酰胺酶活性。还有LCE(晚期角质化包膜蛋白)，它们是在成熟阶段最后要桥接的组分之一。LCE形成一个大家族，主要与表皮相连，在控制微生物侵袭方面具有结构和功能作用。LCE3A尤其能够在控制不同皮肤微生物群体方面发挥作用(详见下文第2.1.3点)。它们的作用特别令人感兴趣，因为它与限制角质形成细胞的无序增殖、角质形成细胞在角质层形成过程中成熟增加以及缓和炎症现象(这些现象在诸如银屑病、皮炎或湿疹的病变中观察到)相关联(详见下文第2.1.5点)。

而且，神经酰胺在角质层及其蛋白脂质基质的形成过程中非常重要，因此化妆品活性剂在角质层层面上刺激其合成和/或其沉积具有重要性。

良好的屏障功能也非常依赖于丝聚蛋白和丝聚蛋白-2(由角质形成细胞产生，在角质形成细胞中经历明显的代谢)。它们用于在一段时间内通过将自身附着于角蛋白来稳定角质层细胞。

表1：与对照相比，编码表皮分化和角质层形成的蛋白质的基因表达的变化(DNA微阵列)

这些数据表明涉及表皮分化和皮肤屏障形成的许多基因受到根据本发明的肽的强烈刺激。该肽在所有层面上都发挥作用：从丝聚蛋白的代谢到角质层成分的产生、脂质板层小体的形成和紧密连接的形成。

因此，本发明的肽有利于保证表皮内稳态，确保通过细胞分化的更新和形成有效质量(特别是在外部侵袭方面)的皮肤屏障之间的良好平衡。这种类型的活性谱保证了经历过痤疮发作的受试者中皮肤组织的良好表皮细胞再生。

等效皮肤是这样制备的，首先制作等效真皮，然后一旦其收缩，就将人角质形成细胞接种在凝胶的表面上。14天之后，获得了等效皮肤，在其上方将含有本发明的肽或仅含溶剂的卡波姆凝胶(carbopol gel)施加到其表面上。接触2天后，将皮肤冷冻以切成7μm的薄片，然后进行标记，以便对各层的宏观结构可视化。使用图像软件对照片进行了角质层厚度的量化。

表2：等效皮肤照片上量化的角质层厚度

	变化(％)
		对照	参考值
8ppm的肽	+150％；p<0.01
		10ppm的肽	+143％；p<0.05

这些结果表明根据本发明的肽对表皮分化具有积极作用。该肽显著增加了角质层的厚度。

2.1.2-表皮水合和光滑

除了允许构成有效皮肤屏障的蛋白质之外，表皮的其他蛋白质有助于维持良好的水合作用并使皮肤光滑。

丝聚蛋白和丝聚蛋白-2在屏障形成中的重要性已为人所知，它们最终通过PRSS8、ASPRV1和PADI-1编码的专用酶的作用被修饰并降解为氨基酸，提供存在于角质层中的天然保湿因子(NMF)的基本成分。

由角质形成细胞合成的透明质酸为表皮提供了抗皮肤压力的性能，从而使皮肤保护深层结构。这些特性归因于透明质酸的不寻常三维结构，相对于其分子量而言，它占据了非常大的体积。通过捕获水分，透明质酸分子膨胀并变得完美抗压，从而赋予表皮弹性特性，确保良好的水合作用，并有助于使皮肤更加光滑。

激肽释放酶是参与角质层更新的蛋白酶，因为它们允许自然脱落，从而确保温和的“天然”光滑效果。这些酶的表达和合成增加可以增强角质层细胞脱落的自然过程，并且类似于自然剥离。尽管如此，脱落过程是由这些蛋白酶及其抑制剂之间的平衡来控制的。因此，刺激这些蛋白酶的天然抑制剂如ELAFIN的表达和合成也是令人感兴趣的，例如，这会调节脱落过程。

表3：与对照相比，编码涉及表皮水合和光滑的蛋白质的基因表达的变化(DNA微阵列)

这些数据表明在根据本发明的肽存在的情况下，强烈表达了大量牵涉对皮肤进行水合和使皮肤光滑的蛋白质。

表4：与对照相比，培养的角质形成细胞分泌透明质酸的变化/不同浓度的根据本发明的肽在接触72小时时的作用

这些数据表明在根据本发明的肽存在的情况下，透明质酸的合成呈剂量依赖性增加。

2.1.3-抗微生物作用和皮肤免疫

为了防御致病细菌或可能导致不良效应的细菌，例如痤疮丙酸杆菌(痤疮细菌)或者防御马拉色菌属酵母菌(其造成头皮屑)，角质形成细胞合成了抗微生物肽(AMP)；防御素、cathelicidin、S100蛋白和PI3是这些抗微生物肽的实例。通过其针对有害于皮肤的微生物的靶向作用，抗微生物肽将保护和增强皮肤微生物群。

这些肽是为保护皮肤免受感染和由此产生的炎症的侵害而设置的“化学屏障”的重要效应物。

此外，这些肽通过调节先天性免疫应答发挥作用，以获得抗感染保护、控制炎症和疤痕形成，并启动适应性免疫应答。

例如，人β-防御素-3(HBD3)是一种抗微生物肽，其在数个层面上进行干预。它是皮肤免疫系统中的关键分子，是皮肤免疫屏障功能的标志物。具体而言，它对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及酵母菌都具有广谱的破坏作用。刺激该肽的表达在化妆品方面具有重要意义，一方面用于预防和治疗痤疮(对抗痤疮丙酸杆菌细菌)，另一方面用于处理头皮屑状况(对抗马拉色菌属酵母菌)。

表5：与对照相比，编码牵涉抗微生物防御的蛋白质的基因的表达变化(DNA微阵列)

这些数据表明在根据本发明的肽存在的情况下，强烈表达了牵涉抗微生物防御的大量蛋白质。

表6：痤疮丙酸杆菌细菌的生长：在对照情况下和根据本发明的肽存在的情况下，达到OD值为1所需的时间(N＝3次独立实验；每种情况n＝2份培养物)

这些数据表明根据本发明的肽强烈且剂量依赖性地抑制痤疮丙酸杆菌的生长。

进行这项研究也是为了追踪根据本发明的肽对痤疮丙酸杆菌的持续效应，并观察在不存在该肽的情况下是否可以快速解除抑制。像之前一样，使肽从一开始就与细胞接触。在接触48小时并评估细胞的量之后，将所有情况下的细胞进行离心并返回到不含溶剂或肽的新鲜培养基中，所有情况下都具有相同量的细胞。然后再次评估生长。

结果，观察到当存在痤疮丙酸杆菌时，该肽确实对生长减缓发挥了净效应，并且一旦去除，细胞又重新获得与在对照情况下观察到的等同的生长潜力。因此，当与痤疮丙酸杆菌接触时，该肽表现出抑制作用并且没有持续效应。

还研究了该肽对抑制痤疮丙酸杆菌的粘附和生物膜形成的影响。

当细菌生长时，它们积聚，并且当细菌聚集体达到足够的群体，即足够的细胞量时，就会观察到细胞行为变化。细胞之间可以进行更多的细胞间通讯，并且细胞会调整其生理机能，从而对宿主产生有害影响，特别是通过产生保护性生物膜。这种现象被称为“群体感应”。

通过减少微生物的生长来避免这些生物膜的形成或者解离这些已经形成的生物膜的有利之处是限制群体效应和减少对毛囊细胞的炎症前后果。

评估了106CFU/mL的痤疮丙酸杆菌(菌株ATCC6919)在合适的培养基中粘附到表面上72小时的情况。在接触结束时加上或多或少的该肽，通过600nm处的OD值来估计未附着的脱离细胞的量。

生物膜和仍然附着的细菌用结晶紫溶液标记20分钟。冲洗之后，在提取后还通过在600nm处测量OD值来测定生物膜上残留的结晶紫的量。

这项研究的结果表明，在对照情况下，作为时间的函数细菌较好地粘附到支持物上。OD 600nm从0.0102变为0.1515，或者比T0时高14.8倍。该肽可以大大地降低细菌在48小时和72小时的粘附，在两种测试浓度下，实现了超过83％的粘附下降。通过抑制痤疮丙酸杆菌的粘附，该肽降低了其达到其群体的可能性，这完善了根据本发明的肽对痤疮丙酸杆菌的作用谱，该肽还显示出抑制其增殖的能力。

对于生物膜的形成，观察到在对照情况下，生物膜从OD 600nm的0.02单位(24小时)发展到2.7单位，即3天内增加135倍。与该肽的接触几乎完全阻止了痤疮丙酸杆菌生物膜的形成(分别为6ppm的-98％和12ppm的-99％，均为p<0.01)。通过防止生物膜的形成，该肽降低了痤疮丙酸杆菌达到群体的可能性。

还评估了该肽对生物膜稳定性的影响，仅在痤疮丙酸杆菌培养开始后24小时添加该肽。

结果表明，生物膜在这些条件下难以存在。在72小时时，在对照情况下，形成的生物膜为1,861OD 600nm单位，在6ppm和12ppm的肽的情况下，这个值分别降低89％至93％(与对照相比，二者均为p<0.01)。通过降低生物膜的稳定性，从而降低了痤疮丙酸杆菌达到其群体的可能性。

脂肪酶活性，即痤疮丙酸杆菌代谢由皮脂提供的某些脂质的能力，也是痤疮丙酸杆菌毒力产生的标准之一。这也进行了测试。

进行痤疮丙酸杆菌的培养。然后将细胞与含有由痤疮丙酸杆菌分泌的脂肪酶的培养基分离。将本发明的肽加入到这种无细胞的培养基的样品中，并使用4-甲基伞形酮油酸酯(4-MUO)荧光探针监测脂肪酶活性，该探针经脂肪酶转化为4-甲基伞形酮荧光，并记录其信号。

表7：由本发明的肽作用的痤疮丙酸杆菌的脂肪酶活性的降低，n＝6。平均值以相对荧光单位表示

结果表明，该肽对痤疮丙酸杆菌的胞外脂肪酶的活性表现出剂量依赖性抑制效应。

还值得一提的是，根据本发明的肽对痤疮丙酸杆菌具有选择性。为此，对表皮葡萄球菌(S.epidermidis)进行了以下测试。表皮葡萄球菌是皮肤上最常见的共生微生物之一。它充当驱避剂，特别是针对致病性金黄色葡萄球菌(S.aureus)，并且据说可控制痤疮丙酸杆菌的过度扩增。因此，令人感兴趣的是观察到根据本发明的肽抑制这种微生物的生长，这将反之表明缺乏选择性和菌群失调的风险。

将表皮葡萄球菌接种到合适的培养基中，并随时间跟踪其生长情况。在这些细胞上将根据本发明的肽(6ppm和12ppm)与对照情况相比测试达48小时(n＝6)。

结果表明，在对照情况下，表皮葡萄球菌的生长如预期的那样进行。同时，相对于对照，本发明的肽仅诱导轻微、暂时的生长减缓。

对30名志愿者的体内研究证实了这些结果，其表明无论是使用根据本发明的乳霜随着时间的推移(28天)还是与安慰剂相比，根据本发明的肽都没有改变表皮葡萄球菌。

表8：痤疮丙酸杆菌对角质形成细胞迁移的影响。与对照相比，在痤疮丙酸杆菌存在的情况下角质形成细胞迁移的变化(N＝3次独立实验，每种情况n＝2份培养物)

这些数据表明，如科学文献所述，痤疮细菌强烈促进角质形成细胞的迁移(+106.4％)。在不存在痤疮丙酸杆菌的情况下，根据本发明的肽对角质形成细胞的迁移没有影响。在痤疮丙酸杆菌存在的情况下，根据本发明的肽以剂量依赖性和显著的方式减缓了角质形成细胞的迁移。因此，它将减缓痤疮的发展并降低其严重程度。

2.1.4-解毒作用

表9：与对照相比，编码牵涉表皮解毒的蛋白质的基因表达的变化(DNA微阵列)

这些数据表明，根据本发明的肽强烈刺激血红素加氧酶1酶，该酶在抗氧化防御中发挥作用(防御活性氧种类)。

2.1.5-旨在降低炎症有害影响的作用

最近，抗微生物防御肽似乎在皮肤中具有更广泛的作用，并且它们在以下方面也发挥了作用：细胞增殖、迁移和分化，通过控制不同细胞因子的产生来调节炎症应答，表皮的伤口愈合的发展以及屏障功能的改善。人β防御素-3尤其是这种情况。它被进一步描述为通过产生各种细胞因子/趋化因子牵涉皮肤免疫。而且，它也被描述为抵消细菌脂多糖的炎性作用。最后，它通过抑制TLR(Toll样受体)通路对炎症活动进行反馈控制。

皮肤经受着持续性应激(暴露于紫外线、烟雾、污染物等)，其中一些会引起直接或间接的炎症应答。不受控制的或持续的炎症应答，尽管强度较低，但会导致产生细胞因子，诸如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNFα和活性脂质如PGE2，旨在引起或刺激其他细胞产生促炎分泌组，从而造成级联反应。由此形成的促炎微环境导致对皮肤自身稳定进行调整，并逐渐导致细胞和组织的生物分子发生修饰甚至破坏。它还会导致皮肤屏障完整性的破坏。因此，已知炎症介导物IL-6和PGE-2会通过微炎症来诱发过早老化现象。另外，敏感性和受刺激的皮肤的特征是细胞因子、促炎肽(例如IL-1、IL-6)和促炎脂质(例如PGE-2)的分泌异常高。

表10：与对照相比，编码牵涉保护皮肤免受炎症现象侵害的蛋白质的基因表达的变化(DNA微阵列)

这些数据表明，通过多种基因的过表达而具有的抗炎活性，所述基因包括编码细胞因子IL-37的基因、编码人β-防御素3的基因和编码膜联蛋白A1的基因。因此，掺入化妆品组合物中的根据本发明的肽能够强烈刺激人β防御素3(先天性免疫系统的组成部分)的基因表达，将具有防御作用，以防止感染物在皮肤中的穿透或增殖以及由此引起的炎症。

下文所述的ELISA测试结果证实了这一点，该结果表明人角质形成细胞中两种炎症标志物的产生减少：基础状态下的PGE2，UVB暴露后的PGE2和IL6。

表11：与对照相比，暴露于UVB下的NHK的促炎介导物分泌组的变化(通过免疫酶促测定)

标志物	3ppm	10ppm	15ppm
				IL6	-4％(nsd)	-33％(p<0.01)	-65％(p<0.01)
PGE2	+1％(nsd)	-41％(p<0.01)	-63％(p<0.01)

nsd：无显著性。

这些数据表明，根据本发明的肽具有非常令人感兴趣的作用，可以减弱已经暴露于UVB照射的NHK分泌促炎介导物。对于因暴露于导致微炎症的照射和各种污染物而受刺激的敏感性皮肤而言，这种作用特别有意义。

根据本发明的优选肽通过调节由这些有毒物质导致的炎症现象来改善皮肤防御系统，以对抗细菌、氧化剂和照射。所有提出的标志物都在这个方向起作用。

2.2-对真皮胞外基质和基底膜的作用

此外，有利地是，下文给出的测试表明，根据本发明的肽还表现出对真皮组织及其基本基质成分(胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白)的互补活性。

80岁老人真皮中的胶原蛋白碎片化比20-30岁的人高四倍，后者具有更长的纤维。这种碎片化导致细胞与其基质之间的相互作用减少了多达80％。随着年龄的增长，真皮成纤维细胞产生的支持性蛋白越来越少，包括皮肤中最丰富的蛋白质I型胶原蛋白的减少和弹性蛋白的减少。

这解释了皮肤的结构和功能衰退，它变得缺乏紧凑、组织松散和活力下降。支撑组织的质量减弱导致皮肤粘弹性的降低：紧致度、弹性和色调因此每十年降低约13％。

胶原蛋白4是基底膜最重要的组成部分。这层膜提供了真皮和表皮之间的接合和分隔(它也被称为真皮表皮交界或DEJ)。

表12：在根据本发明的优选肽存在的情况下，I型前胶原蛋白的C末端肽、I型胶原蛋白、IV型胶原蛋白、纤连蛋白产生的变化：

MMP(真皮基质蛋白酶)在组织中由其抑制剂TIMP(真皮基质蛋白酶的组织抑制剂)自然控制，这可防止盲目酶促降解活性。正是TIMP与MMP的平衡决定了后者的活性水平。TIMP是小型糖蛋白，其产生与MMP相关的慢性病变减少和紫外线相关的光损伤减少有关。通过与MMP组合，TIMP中和了它们，因此限制了真皮基质的碎片化，从而保持了其弹性和紧致度。

表13：与对照相比，编码牵涉真皮保护的TIMP的基因表达的变化(DNA微阵列)

这些数据表明，根据本发明的肽除了其对表皮的活性之外，还能增强真皮和基底膜，以获得更高的皮肤紧致度和弹性。

2.3-对指甲和毛发的有益作用

2.3.1-对指甲

丝聚蛋白和毛透明蛋白与角蛋白6和16在甲床中共存。这些是组成型蛋白。丝聚蛋白和毛透明蛋白可起到稳定K6和K16的中间丝网络的作用。

表14：与对照相比，编码指甲的组成型蛋白或牵涉其形成的基因表达的变化(DNA微阵列)

这些数据表明，在与根据本发明的肽接触后，指甲的两种组成型化合物和牵涉其形成或保留的化合物的基因表达增加。

因此，根据本发明的化合物似乎完美适用于维持健康指甲或处理受损指甲。

2.3.2-对毛发(包括睫毛和眉毛)

毛透明蛋白在机械性特别强的特定上皮细胞例如毛囊内鞘中的细胞中表达。它受到酶特别是转谷氨酰胺酶的修饰，转谷氨酰胺酶引入蛋白内和蛋白间的交联。它是一种网状多功能蛋白，在毛发的内毛根鞘中发挥作用，在周围细胞包膜结构和细胞质角蛋白丝网络(中间丝)之间传递和协调机械强度。

表15：与对照相比，编码毛发的组成型蛋白或牵涉其形成的基因表达的变化(DNA微阵列)

这些数据表明，一定数量的毛发本身的化合物和牵涉毛发形成或维持的化合物在与根据本发明的肽接触后其基因表达增加。因此，根据本发明的化合物似乎完美适用于在毛发领域中发挥作用，以调节毛发生长、改善质量和外观、矫正缺陷。

II-关于本发明的其他优选肽：Pal-KTSKT(SEQ ID N°7)、Pal-GKTSKS(SEQ ID N°6)和Pal-KTSKSA(SEQ ID N°8)

1-痤疮丙酸杆菌生长曲线(与上述第1.4点处相同的方案)

将痤疮丙酸杆菌解冻并在M20培养基中生长超过3天。然后，测量600nm处的光密度(OD600)，并以2x106 CFU*/mL涂布在孔板中。然后用6ppm、9ppm和12ppm的肽处理痤疮丙酸杆菌。为了跟踪细菌细胞增殖，定期测量OD600，持续约1周。这些数据用于生成痤疮丙酸杆菌生长曲线，并用于估计本发明的肽对痤疮丙酸杆菌的作用。每个结果都是从6个重复(n＝6)中获得的均值，并且从这些结果中获得均值的标准差(sdm)。使用学生t检验对结果进行统计评估。进行了两次独立的实验(N＝2)。

下表显示了用每种肽处理后痤疮丙酸杆菌在600nm处达到0.5的OD值所需的时间。

表16：

与媒介物相比，*p<0.05或**p<0.01。

结果表明，媒介物需要42-44h才能达到0.5的OD_600nm。

这些结果证实了之前给出的关于Pal-KTSKS的结果：无论使用何种浓度，该肽都会引发痤疮丙酸杆菌生长相对于媒介物的延迟；这种效应呈浓度的剂量依赖性(对于6ppm、9ppm和12ppm：分别为+5h、+11h和+43h)。

Pal-GKTSK引发了痤疮丙酸杆菌生长相对于媒介物的延迟；这种效应呈浓度的剂量依赖性(对于6ppm、9ppm和12ppm：分别为+2h、+12h和+26h)。

Pal-KTSKSA引发了痤疮丙酸杆菌生长相对于媒介物的延迟；这种效应呈浓度的剂量依赖性(对于6ppm、9ppm和12ppm：分别为+5h、+15h和+18h)。

Pal-KTSKT引发了痤疮丙酸杆菌生长相对于媒介物的延迟；这种效应呈浓度的剂量依赖性(对于6ppm、9ppm和12ppm：分别为+5h、+13h和+43h)。

2-角质形成细胞的分化

将正常人角质形成细胞(NHK)生长在孔板上。当达到近汇合时，使细胞接受不同浓度的肽。几天后，在显微镜下与溶剂对照进行比较来评估分化，并固定细胞以允许通过免疫组织化学研究内披蛋白。

下表总结了角质形成细胞分化的目测评估。

表17：

对于Pal-KTSKS的结果得到证实：在接触后的第2天和第4天，该肽强烈增加角质形成细胞的分化。

结果表明，Pal-KTSKSA在2天和4天后以与Pal-KTSKS相似的方式诱导角质形成细胞分化。

结果显示，与Pal-KTSKS相比，Pal-KTSKT对角质形成细胞分化的诱导作用相似。

3-内披蛋白定量

内披蛋白是角质形成细胞分化的早期标志物。下表显示了内披蛋白相对于对照的变化百分比。

表18：

这些结果证实了根据本发明的三种肽对角质形成细胞分化的诱导作用：Pal-KTSKS、Pal-KTSKSA和Pal-KTSKT。

D-用于终端用户的根据本发明的组合物的盖伦制剂/制备物

根据本发明的一种或多种肽可以与另外的化妆品活性成分一起配制，如果需要的话，可以提供对活性的支持和/或补充，无论是以成分形式出现还是在为终端消费者实现最终化妆品组合物时出现。可以将这种组合物以本领域技术人员已知的任何形式或媒介物，特别是以溶液剂、分散剂、乳剂、糊剂或散剂的形式，单独使用或作为预混物使用，或者单独载送或作为预混物载送，施用到面部、身体、颈线、头皮、毛发(来自头皮和身体，包括睫毛和眉毛)。

在化妆品中，特别是可以在面部、身体、毛发(来自头皮和身体，包括睫毛和眉毛)的皮肤处理范围以及在化妆护理范围方面提供应用。

这些成分可以根据其一种或多种作用、应用位置(身体、面部、颈部、胸部、手部、毛发等)、期望的最终效果和目标消费者而属于任何类别，例如，抗氧化剂、张肌剂、保湿剂、滋养剂、保护剂、光滑剂、重塑剂、丰盈剂(填充剂)，作用于肤色的光泽度、作用于斑点、黑眼圈和眼袋、抗糖化、抗衰老、抗皱、瘦身、舒缓、肌松弛、抗发红、抗妊娠纹、防晒等。

个人护理用品协会(国际化妆品成分字典与手册(2020年第20版)，由华盛顿特区的“the Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association,Inc.”出版)描述了各种各样但不限于通常用于皮肤护理和头皮护理行业的化妆品成分，它们适合用作本发明组合物中的另外成分。

具体而言，可以提及至少一种选自以下的化合物：维生素B3的化合物、一些化合物诸如烟酰胺或生育酚、类视黄醇化合物诸如视黄醇、己脒定、α-硫辛酸、白藜芦醇或DHEA、透明质酸、肽，特别是N-乙酰-Tyr-Arg-O-十六烷基酯、Pal-KTTKS(SEQ ID N°1)、Pal-VGVAPG(SEQ ID N°3)、Pal-KTFK(SEQ ID N°9)、Pal-GHK、Pal-KMO₂K(MO₂对应于蛋氨酸砜)、Pal-GQPR(SEQ ID N°2)和Pal-K(P)HG(K(P)对应于接枝于赖氨酸上的脯氨酸)，它们是局部组合物化妆品或皮肤药物中使用的经典活性成分。

在Sederma和Crodarom的商业文献中和www.croda.com上可以找到其他特别有用的另外皮肤护理活性物。

在增强表皮和/或角质层特性的活性方面，另外的活性剂可以选自包括以下各项的组：磷脂、各种神经酰胺、鞘氨醇、植物鞘氨醇、鞘糖脂、胆固醇及其衍生物、固醇(特别是芥花籽和大豆的固醇)、脂肪酸(特别是亚油酸、棕榈酸、硫辛酸和类脂酸(thiocticacid))、角鲨烷(特别是来自橄榄的角鲨烷)、甘油三酯(特别是椰子油)、羊毛脂、羊毛脂醇类、羊毛甾醇、维生素D3、生育酚烟酸酯、各种油(特别是摩洛哥坚果、玫瑰、猴面包树的)、抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸和N-乙酰-L-丝氨酸、维生素B3化合物(诸如烟酰胺和烟酸)、泛醇、伪丝聚蛋白(pseudofilaggrine)、精氨酸、丝氨酸、PCA的盐类(吡咯烷酮羧酸)、积雪草(Centella asiatica)叶的提取物(用羟基积雪草苷和积雪草皂苷滴定的提取物)、某些植物(野生山药根、栗子、雪松芽和茄科植物)、浮游生物和酵母菌的提取物。

还可以提及由Sederma推向市场的以下活性物：Venuceane^TM(嗜热栖热菌(Thermusthermophilus)发酵培养基的提取物)、Moist 24^TM(白茅(Imperata cylindrica)根的水合二醇(hydroglycolic)提取物)、Dermaxyl^TM(神经酰胺2与Pal-VGVAPG的组合)、Senestem^TM(长叶车前(Plantago lanceolata)的细胞培养提取物)、Ceramide 2^TM(神经酰胺)、Ceramide HO3^TM(羟基神经酰胺)、Optim Hyal^TM(乙酰化葡糖醛酸低聚糖)、Meiritage^TM(阿尔泰柴胡(Bupleurum falcatum)、膜荚黄芪(Astragalus membranaceus)和白术(Atractylodes macrocephala)根部提取物的组合)、Revidrat^TM(肉豆蔻酰磷酸苹果酸酯)、Pacifeel^TM(一种紫茉莉(Mirabilis jalapa)的植物提取物)、Hydronesis^TM(西班牙盐水球菌(Salinococcus hispanicus)的发酵物)、酪脂树不皂化NG^TM、Citystem^TM(欧夏至草(Marrubium vulgare)的细胞培养提取物)和Pal-KTFK肽，特别是其在商品化产品Crystalide^TM中的载送形式。

一般来说，也可以通过举例的方式提及以下商业化活性物：甜菜碱、甘油、Actimoist Bio 2^TM(Active organics)、AquaCacteen^TM(Mibelle AG Cosmetics)、Aquaphyline^TM(Silab)、AquaregulK^TM(Solabia)、Carciline^TM(Greentech)、Codiavelane^TM(Biotech Marine)、Dermaflux^TM(Arch Chemicals,Inc)、Hydra’Flow^TM(Sochibo)、Hydromoist L^TM(Symrise)、RenovHyal^TM(Soliance)、Seamoss^TM(Biotech Marine)、Argireline^TM(Lipotec的乙酰基六肽-3的商品名)、千日菊素(le spilanthol)或千日菊(Acmella oleracea)的一种提取物(商品名为Gatuline Expression^TM)、齿叶乳香树(Boswellia serrata)的一种提取物(商品名为Boswellin^TM)、Deepaline PVB^TM(Seppic)、Syn-AKE^TM(Pentapharm)、Ameliox^TM、Bioxilift^TM(Silab)、PhytoCellTec^TMArgan(Mibelle)、Papilactyl D^TM(Silab)、Preventhelia^TM(Lipotec)或者Sederma出售的一种或多种以下活性成分：Subliskin^TM、Venuceane^TM、Moist 24^TM、Vegesome Moist 24^TM、Essenskin^TM、Juvinity^TM、Revidrat^TM、Resistem^TM、Chronodyn^TM、Kombuchka^TM、Chromocare^TM、Calmosensine^TM、Glycokin因子S^TM、Biobustyl^TM、Idealift^TM、Ceramide 2^TM、Ceramide A2^TM、Ceramide HO3^TM、Legance^TM、Intenslim^TM、Prodizia^TM、Beautifeye^TM、Pacifeel^TM、Zingerslim^TM、Meiritage^TM、Sebuless^TM、Apiscalp^TM、Rubistem^TM、Citystem^TM、Neonyca^TM、NG酪脂树不皂化^TM、Majestem^TM、Hydronesis^TM、Poretect^TM、Amberstem^TM、Synchrolife^TM、Feminage^TM或其混合物。

在可以用作另外的活性物的植物提取物(以传统植物提取物的形式或通过体外工艺制备)中，可以更具体地提及常春藤提取物，例如英国常春藤(洋常春藤(Hedera helix))提取物、中国柴胡(Bupleurum chinensis)提取物、阿尔泰柴胡提取物、山金车酊(山金车(Arnica montana L)提取物)、迷迭香(迷迭香(Rosmarinus officinalis N))提取物、万寿菊(金盏花(Calendula officinalis))提取物、鼠尾草(药用鼠尾草(Salvia officinalisL))提取物、人参(高丽参(Panax ginseng))提取物、银杏叶(ginko biloba)提取物、圣约翰草(贯叶连翘(Hyperycum perforatum))提取物、假叶林(假叶树(Ruscus aculeatus L))提取物、欧洲绣线菊(旋果蚊子草(Filipendula ulmaria L))提取物、大花爪哇茶(big-flowered Jarva tea)(猫须草(Orthosiphon stamincus benth))提取物、洋蓟(菜蓟(Cynara scolymus))提取物、水藻(墨角藻(Fucus vesiculosus))提取物、桦树(白桦(Betula alba))提取物、绿茶提取物、可乐果(光亮可乐果(Cola nipida))提取物、马栗提取物、竹子提取物、积雪草(Centella asiatica)提取物、石楠提取物、黑角菜提取物、柳树提取物、鼠耳草提取物、七叶树提取物、苍术提取物、金黄洋甘菊(Chrysanthellumindicum)提取物、亚美尼亚属(Armeniacea genus)、苍术属(Atractylodis)、桔梗属(platicodon)、Sinnomenum、牵牛属(pharbitidis)、千斤拔属(Flemingia)、鞘蕊花属(Coleus)如毛喉鞘蕊花(C.forskohlii)、彩叶草(C.blumei)、毛萼鞘蕊花(C.esquirolii)、五彩苏(C.scutellaroides)、锦紫苏(C.xanthantus)和髯毛鞘蕊花(C.barbatus)的植物提取物，诸如髯毛鞘蕊花的根部提取物、宽萼苏属(Ballote)植物提取物、Guioa属植物提取物、骨碎补属(Davallia)植物提取物、榄仁属(Terminalia)植物提取物、玉蕊属(Barringtonia)植物提取物、山黄麻属(Trema)植物提取物、Antirobia植物提取物、伞树属(Cecropia)植物提取物、Argania植物提取物、薯蓣属(Dioscoreae)植物薯蓣(Dioscoreaopposita)或墨西哥薯蓣(Mexican)提取物、阿米芹(Ammi visnaga)提取物、豨莶属(Siegesbeckia)植物提取物，特别是豨莶(Siegesbeckia orientalis)提取物、杜鹃花科(Ericaceae)的植物提取物，特别是黑果越橘提取物(矮丛蓝莓(Vacciniumangustifollium))或熊果(Arctostaphylos uva ursi)提取物、芦荟(aloe vera)提取物、含有固醇(例如，植物固醇)的植物、茜草根提取物(Manjistha)(从茜草属(Rubia)植物，尤其是茜草(Rubia cordifolia)中提取)和Guggal(从没药树属(Commiphora)植物，尤其是穆库尔没药(Commiphora mukul)中提取)、可乐提取物、洋甘菊提取物、红车轴草提取物、卡瓦醉椒提取物(Sederma的Kava Kava^TM)、假马齿苋(Bacopa monieri)提取物(Sederma的Bacocalmine^TM)和海鞭提取物、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)提取物、桑树提取物、千层树属植物(茶树)提取物、极叉开拉瑞阿(Larrea divaricata)提取物、碎米桠(Rabdosiarubescens)提取物、纤细裸藻(Euglena gracilis)提取物、天仙藤蛭(Fibraurea recisaHirudinea)提取物、丛林高粱(Chaparral Sorghum)提取物、向日葵提取物、绿花恩南番茄(Enantia chlorantha)提取物、丰花草属(Spermacocea)粗糙帽果(Mitracarpe)提取物、南非香木布枯(Buchu barosma)提取物、散沫花(Law sonia inermis L.)提取物、铁线蕨(Adiantiumcapillus-veneris L.)提取物、白屈菜(Chelidonium majus)提取物、丝瓜(Luffa cylindrica)提取物、“日本Mandari”(柑橘unshiu变种(Citrus reticulataBlanco var.unshiu))提取物、茶树(Camelia sinensis)提取物、白茅(Imperatacylindrica)提取物、金花海罂粟(Glaucium Flavum)提取物、地中海柏木(Cupressussempervirens)提取物、多花黄精(Polygonatum multiflorum)提取物、罗锅底(Loveylyhemsleya)提取物、西洋接骨木(Sambucus nigra)提取物、棉豆(Phaseolus lunatus)提取物、百金花属(Centaurium)植物提取物、巨藻(Macrocystis pyrifera)提取物、达米阿那(Turnera diffusa)提取物、知母(Anemarrhena asphodeloides)提取物、毛马齿苋(Portulaca pilosa)提取物、蛇麻(Humulus lupulus)提取物、小果咖啡(Coffea arabica)提取物、巴拉圭冬青(Ilex paraguariensis)提取物或心叶球花(Globularia cordifolia)提取物、酸木树(Oxydendron arboretum)提取物、合欢(Albizzia julibrissin)提取物、红球姜(Zingimber zerumbet smith)提取物、膜荚黄芪提取物、白术(Atractylodesmacrocephalae)提取物、长叶车前提取物、高山火绒草(或火绒草)提取物、紫茉莉提取物、旱芹(Apium graveolens)提取物、欧夏至草提取物、大叶醉鱼草(Buddleja davidiiFranch)提取物、欧丁香(Syringa vulgaris)提取物或兰花提取物。

本发明的组合物可包括其他肽，包括但不限于二肽、三肽、四肽、五肽和六肽及其衍生物。根据一个特定实施方案，组合物中另外的一种或多种肽的浓度范围按重量计为1x10^-7％至20％，优选1x10^-6％至10％，优选1x10^-5％至5％。术语“肽”在此指的是含有10个或更少氨基酸的肽、它们的衍生物、异构体以及与其它种类如金属离子(例如，铜、锌、锰、镁等)的复合物。术语“肽”指的是天然肽和(生物)合成肽。它还指含有肽的组合物，并且这些组合物存在于自然界中和/或可在市场上获得。

适用于本文的二肽包括但不限于肌肽(βAH)、YR、VW、NF、DF、KT、KC、CK、KP、KK、TT、PA、PM或PP。

适用于本文的三肽包括但不限于RKR、HGG、GKH、GHK、GGH、GHG、KGH、KHG、KFK、KAvaK、KβAK、KAbuK、KAcaK、KPK、KMOK、KMO₂K(MO₂是双加氧亚砜蛋氨酸)、KVK、PPL、PPR、SPR、QPA、LPA、SPA、K(Ac)HG或K(Ac)GH，K(Ac)是侧链的胺官能基被乙酰化的赖氨酸，如WO2017/216177中所公开，K(P)HG或K(P)GH，K(P)是其侧链接枝有脯氨酸的赖氨酸，K(Pyr)HG或K(Pyr)GH，K(Pyr)是其侧链接枝有焦谷氨酸的赖氨酸，K(Hyp)HG或K(Hyp)GH，K(Hyp)是其侧链接枝有羟脯氨酸的赖氨酸，如WO2016/097965中所公开。

在本文中适合用作另外的肽的四肽包括但不限于GQPR(SEQ ID N°10)、RSRK(SEQID N°11)、KTFK(SEQ ID N°12)、KTAK(SEQ ID N°13)、KAYK(SEQ ID N°14)、KFYK(SEQ ID N°15)或TKPR(SEQ ID N°16)。

五肽的一个合适的非限制性实例是KTTKS(SEQ ID N°17)，并且六肽的合适的实例是GKTTKS(SEQ ID N°18)和VGVAPG(SEQ ID N°19)。

根据本发明使用的其他合适的肽可以从以下列表中选择，该列表并非是限制性的：肽的亲脂性衍生物，优选棕榈酰(Pal)衍生物或肉豆蔻酰(Myr)衍生物，以及如前所述的金属复合物(例如，三肽HGG或GHK的铜复合物)。

优选的二肽包括例如N-棕榈酰-β-Ala-His、N-乙酰-Tyr-Arg-十六烷基酯(Sederma的Calmosensine^TM、Idealift^TM)、Pal-RT或Pal-KT(来自Sederma)。优选的三肽衍生物包括例如Pal-GKH和Pal-GHK或N-Biot GHK(来自Sederma)、HGG的铜衍生物(Sigma的Lamin^TM)、Lipospondin(N-反油酸酰基-KFK)及其保守性取代的类似物、N-乙酰-RKR-NH₂(肽CK+)、N-Biot-GHK(来自Sederma)、Pal-KAvaK、Pal-KβAlaK、Pal-KAbuK、Pal-KAcaK或Pal-KMO₂K(Sederma的

Pal-KVK(DSM的Syn-Coll^TM)及其衍生物。

此处还可以提及WO2015181688申请中描述的具有通式X-Pro*-Pro*-Xaa-Y的抗衰老三肽，其中Xaa选自Leu、Arg、Lys、Ala、Ser和Asp，在N-末端，X选自H、-CO-R¹和-SO₂-R¹而在C-末端，Y选自OH、OR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²，R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基和芳氧基，它们可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团可能在其主链中具有杂原子，特别是O、S和/或N，并且Pro*对应于脯氨酸、其类似物或衍生物；包括例如Myr-PPL-OH和Myr-PPR-OH。

此处还可以进一步引用WO2014/080376中公开的具有通式X–(Xaa1)n–Pro*–Xaa2–Y的着色促进性(propigmenting)和/或pro-mec二肽和三肽，其中n＝0、1或2，Xaa1是疏水性氨基酸，选自Ala、Val、Met、Leu、Iso、Phe、Pro以及其类似物和衍生物；或者是极性氨基酸，选自Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu以及其类似物和衍生物；并且当n＝2时，两个氨基酸Xaa1相同或不同；Xaa2是疏水性氨基酸，选自Ala、Val、Met、Leu、Iso、Phe以及其类似物和衍生物，或者是碱性氨基酸，选自Arg、Lys、His以及其类似物和衍生物；在N末端，X选自H、-CO-R¹和-SO₂-R¹；在C末端，Y选自OH、OR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基和芳氧基，它们可以是直链的、支链的、环状的、多环的、饱和的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团在其主链中具有或不具有O、S和/或N杂原子，并且Pro*对应于脯氨酸、其类似物或衍生物；包括例如下列肽，Pal-SPR-OH、Pal-PPR-OH、Pal-QPA-OH、Pal-LPA-OH、Myr-SPA-OH、Pal-PM-OH、Pal-PA-OH和Pal-PP-OH。

根据本发明，适合用作另外的肽的四肽衍生物包括但不限于，Pal-KTFK(SEQ IDN°8)或Ela-KTFK(SEQ ID N°20)、Ela-KTAK(SEQ ID N°21)、Ela-KAYK(SEQ ID N°22)或Ela-KFYK(SEQ ID N°23)。

在本文中适合用作另外的肽的五肽衍生物包括但不限于，Pal-KTTKS(SEQ ID N°1)(可从Sederma以

获得)、Pal-YGGFXaa(SEQ ID N°24)，其中Xaa是Leu或Pro，或者它们的混合物。

适用于本文的六肽衍生物包括但不限于，Pal-VGVAPG(SEQ ID N°3)、Pal-GKTTKS(SEQ ID N°6)、Pal-HLDIIXaa(其中Xaa是Trp、Phe、Tyr、Tic、7-羟基-Tic或者Tpi)(SEQ IDN°25)，以及它们的衍生物。也可以提及Pal-GHK和Pal-GQPR(SEQ ID N°2)

3000，Sederma)的混合物。

可以提及以下市售肽以及另外的活性成分：

由Pentapharm销售的Vialox^TM(INCI名称＝五肽-3(包含丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和脯氨酸的合成肽))、Syn-ake^TM(β-Ala-Pro-Dab-NH-Bzl)或Syn-Coll^TM(Pal-Lys-Val-Lys-OH)；

由Lipotec销售的Argireline^TM(Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂(INCI名称＝乙酰六肽-3)(SEQ ID N°26)、Leuphasyl^TM(Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu)(SEQ ID N°27)、Aldenine^TM(Gly-His-Lys)、TrylagenTM(INCI名称＝假交替单胞菌(Pseudoalteromonas)发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸(瓜氨酸和三肽-10(由天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物)、三肽-1)、Eyeseryl^TM(Ac-β-Ala-His-Ser-His)(SEQ ID N°28)、Serilesine^TM(Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Val)(SEQ ID N°29)或Decorinyl^TM(INCI名称：三肽-10瓜氨酸＝瓜氨酸和三肽-10(由天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物；

由Vincience销售的Collaxyl^TM(Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln(SEQ ID N°30))或Quintescine^TM(Cys-Gly)；

由Les Laboratoires Serobiologiques/Cognis销售的Cytokinol^TMLS(酪蛋白水解物)；

由l’lnstitut Européen de Biologie Cellulaire销售的Kollaren^TM(Gly-His-Lys)、IP2000^TM(Pal-Val-Tyr-Val)或Meliprene^TM(INCI名称＝单氟七肽-1：乙酸与包含精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组氨酸、正亮氨酸、对氟苯丙氨酸和色氨酸的合成肽的反应产物)；

由Innovations销售的Neutrazen^TM(Pal-His-D-Phe-Arg-NH₂)；或者

由lnfinitec Activos销售的BONT-L-Peptide^TM(INCI名称＝棕榈酰六肽-19：棕榈酸和六肽-19(由天冬酰胺、天冬氨酸、赖氨酸和蛋氨酸组成的合成肽)的反应产物、Timp-Peptide^TM(INCI名称＝乙酰六肽-20：通过乙酰化六肽-20(由丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸和脯氨酸组成的合成肽)获得的反应产物或ECM Moduline^TM(INCI名称＝棕榈酰三肽-28：棕榈酸和三肽-28(由精氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸组成的合成肽)的反应产物。

还可以将本发明的一种或多种肽与一种或多种环状肽，尤其是从亚麻籽油中提取的环状肽组合，这些环状肽在本申请人的专利申请FR1850845中有所描述。

下文描述了根据本发明的不同组合物/配制品以及另外活性成分的实例。

根据本发明的活性成分如C点所述/包含100ppm的根据本发明的一种或多种肽。

这种成分通常在1％至5％，优选3％的范围内配制。

1-乳霜形式，例如用于面部的抗衰老日霜。

表19：

另外一种或多种活性成分的一个或多个实例：

·一种保湿和光滑成分，诸如：

由Sederma销售的OPTIM HYAL^TM，包含乙酰化葡糖醛酸的低聚糖，其结构类似于透明质酸的碎片。

·一种调节皮脂的成分，诸如：

由Sederma销售的SEBULESS^TM，包含通过体外细胞培养获得的欧丁香提取物，用作净化皮脂的调节剂，可使肤色哑光化和清爽化，并且淡化皮肤瑕疵。

由Sederma销售的PORETECT^TM，包含用cylolinopeptide滴定的亚麻籽提取物和用洋川芎内酯(senkyunolide)滴定的芹菜提取物的联合物；这种活性物作用于皮肤的紧致度、色调和密度，从而强化随年龄增长而松弛的毛孔支持结构。

·在增强活性方面：一种作用于皮肤弹性和皮肤屏障的成分，诸如：

由Sederma销售的IDEALIFT^TM，包含脂二肽N-乙酰-酪氨酰-精氨酰-O-十六烷基酯，对抗面部松弛并提高抗重力性，特别是通过刺激弹性蛋白的合成。

由Sederma销售的DERMAXYL^TM，组合了神经酰胺2(角质层的接合剂)和Pal-Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly(一种棕榈酰化的马曲金肽(matrikine))，其抚平皱纹和修复皮肤屏障。

·基于一种或多种前胶原蛋白肽的抗皱/抗衰老成分，诸如：

由Sederma销售的MATRIXYL^TM、MATRIXYL 3000^TM、MATRIXYL synthe'6^TM和/或MATRIXYL Morphomics^TM。

2-温和的水性血清形式

表20：

另外一种或多种活性成分的一个或多个实例：

·一种抗衰老活性成分，诸如：

由Sederma销售的SENESTEM^TM，包含通过长叶车前的体外细胞培养获得的植物细胞，其特别改善皮肤粘弹性特性并减轻衰老性老年斑。

·一种抗氧化成分，诸如：

由Sederma销售的MAJESTEM^TM，基于通过体外细胞培养获得的高山火绒草(leontopodium alpinum)植物细胞，在绒花酸(leontopodic acid)中滴定；中和氧化应激(污染和UV照射)并恢复皮肤张力。

3-凝胶形式

表21：

另外一种或多种活性成分的一个或多个实例：

·一种“防污染”成分，诸如：

由Sederma销售的CITYSTEM^TM，基于在体外从欧夏至草获得的植物细胞，含有高浓度的连翘酯苷B；用于对抗污染侵害：使皮肤柔软光滑，改善皮肤纹理，降低黑头的可见度，使皮肤容光焕发并得到净化。

·一种用于敏感性皮肤的镇静成分，诸如：

由Sederma销售的PACIFEEL^TM，包含紫茉莉的提取物。

·一种保湿成分，诸如：

由Sederma销售的AQUALANCE^TM，由龙虾肌碱(homarin)和赤藓糖醇组成的渗透保护性保湿剂。

4-实现喷雾面膜的凝胶形式

表22：

另外一种或多种活性成分的一个或多个实例：

·一种作用于肤色光泽度的成分，诸如：

由Sederma销售的EVERMAT^TM，包含富含原小檗碱的绿花恩南番茄提取物和齐墩果酸的组合；降低毛孔大小和皮肤光泽；改善易发痤疮性皮肤的纹理。

·一种具有恢复活力特性的成分，诸如：

由Crodarom销售的Fruitliquid^TM Kumquat^TM。

5-乳霜形式，用于妆前底乳(make-up base)

表23：

另外一种或多种活性成分的一个或多个实例：

·一种用于处理眼袋和黑眼圈的成分，诸如：

由Sederma销售的HALOXYL^TM，两种马曲金肽Pal-GHK和Pal-GQPR与N-羟基琥珀酰亚胺和一种黄酮类化合物白杨素(chrysin)的组合。

由Sederma销售的EYELISS^TM，组合3种组分：橙皮苷甲基查尔酮(hesperidinemethyl chalcone)、二肽缬氨酰色氨酸(VW)和脂肽Pal-GQPR。

由Sederma销售的PRODIZIA^TM，包含合欢(Albizia julibrissin)的提取物，其可通过修复和保护皮肤免受糖化的损害，帮助减轻可见的疲劳迹象：黑眼圈、眼袋、暗沉肤色和憔悴(drawn)特征。

·基于一种或多种前胶原蛋白肽的抗皱/抗衰老成分，诸如：

6-乳霜形式，例如用于处理易发痤疮性皮肤(用于下文给出的体内效力测试的乳霜)

表24：

另外一种或多种活性成分的一个或多个实例：

·一种用于更特定地处理表皮的成分，诸如：

由Sederma销售的CRYSTALIDE^TM，包含溶剂化形式的Pal-KTFK肽。

·一种用于使皮肤重新同步化免受数码污染损害的成分，诸如：

由Sederma销售的SYNCHROLIFE^TM，包含白杨素、迷迭香酸和Pal-GQPR肽。

·一种用于亮肤的成分，诸如：

由Sederma销售的LUMISKIN^TM，包含去甲阿扑啡(noraporphine)衍生物。

·一种用于处理激素性面部皮肤松弛的成分，诸如：

由Sederma销售的FEMINAGE^TM，包含黄杞(Engelhardtia chrysolepsis)的植物提取物。

E-体内效力测试

在两项与安慰剂对比的独立研究中，在第28天和第56天时对总共48名志愿者进行了根据本发明的一种或多种肽的效力评估。通过这些研究，评估了对易发痤疮性皮肤的各种瑕疵的影响：萎缩性疤痕(在残留疤痕的深度方面)、残留的有色印记(红色和/或棕色痕迹)、炎性损伤(由痤疮现象产生或留下的，如丘疹或脓疱)、粗糙度、发红、整体皮肤均匀度。

第一项研究的目的是对照片使用多参数2D-3D摄像机和专家评估来量化皮肤瑕疵。

第二项研究涉及皮肤科医生的评估、标准化照片的图像分析和志愿者的感知效果。这些研究的概要如下所示：

表25：

所用乳霜：

上文盖伦制剂部分中给出了乳霜配方6(表24)，安慰剂乳霜包含相同的配方，但不含根据本发明的活性成分(包含1200ppm的Pal-KTSKS-OH，2HCl)。

1)第一项研究：

方案：

小组描述：这项研究是在18名志愿者(17名女性和1名男性)的小组中进行的，他们的平均年龄为32岁(20-58岁)，并且肤质分类属于II至IV型。他们具有油性皮肤，带有萎缩性痤疮疤痕和几乎所有的痤疮损伤。他们中没有一人正在接受针对易发痤疮性皮肤的特定处理。

研究类型、持续时间和施用：单盲研究，志愿者每天两次在半边脸上使用根据本发明的乳霜或其安慰剂；施用持续两个月，间隔时间为一个月。

统计学：对于瑕疵的量化，使用学生t检验或必要时使用非参数Wilcoxon

检验来进行统计学研究。对配对系列进行双侧检验。

对于专家评估：使用Khi2检验来比较响应频率。

方法和结果：

对照片的专家评估：

使用摄像工作台来获取照片，以确保在研究的每个阶段都进行完美的重定位。对于每名志愿者，在平行偏振模式下拍摄形象照(profile photo)，因此带有光泽，以获得印纹深度(痤疮相关的疤痕)的更清晰视图，同时可视化其他瑕疵(痤疮损伤的高度和残留印记)。

获得的照片由六位专家评委的小组进行评估。对于每名志愿者，专家们查看了处理前后的照片，并就以下陈述发表了自己的意见：该制品减少了瑕疵(痤疮相关的疤痕、残留的印记和损伤)。

答复显示出43％的赞成意见支持根据本发明的乳霜，这显著高于安慰剂的21％的赞成意见。

使用多参数摄像机进行评估：

使用了一台便携式LED摄像机，其在可见光以七个波长进行照亮。此外，从不同角度照亮皮肤表面，从而可使图像进行三维重建。使用偏振滤光片去除光泽，并使用ALS(环境光消除)算法确保完全独立于外部照明。在不接触皮肤的情况下采集，提供了5.6x 5.6cm的测量场，其中横向(x-y)分辨率为0.1mm，而纵向(z)分辨率为0.01mm。

该系统允许对以下方面进行多重分析：

·L*a*b*颜色参数(L*值表示亮度，并且a*和b*是色度坐标)；

·生色团浓度，如血红蛋白和黑色素；以及

·各种形貌，如纹理、毛孔容积、疤痕或损伤。

关于皮肤平滑的结果：

萎缩性疤痕是分析区域的特别目标。

研究了印纹高度(炎性损伤和丘疹)、印纹深度(萎缩性疤痕)以及整体粗糙度，以跟踪皮肤的平滑。

表26：损伤和疤痕的体积的变化(N＝18名志愿者)

表27：整体粗糙度的变化(N＝18名志愿者)

使用根据本发明的乳霜观察到损伤和疤痕显著减少，而安慰剂没有显著效果。因此，由于本发明的乳霜，皮肤的平滑得到了明显的体现，这通过总体粗糙度参数得到证实，该参数显示降低了8.1％。

关于发红的结果：

强调了两个参数：最大发红度，这是观察损伤类型严重发红的减少的最有效参数，以及发红异质性，其量化了所分析表面的发红程度。

表28：发红的变化(N＝18名志愿者)

最大发红度的降低与异质性的降低组合在一起，使得残留印记或炎性损伤不那么明显，并且肤色更均匀。

2)第二项研究

方案：

小组描述：这项研究是在30名志愿者(7名男性和23名女性)的小组中进行的，他们的平均年龄为24岁(18-39岁)，肤质分类属于III型并具有油性或混合性皮肤。他们都具有带有炎性损伤、残留的红色或棕色痕迹的油性皮肤，大多数(26)有萎缩性痤疮疤痕，按照Goodman量表为2-4级。他们中没有一人正在接受针对易发痤疮性皮肤的特定处理。

研究类型、持续时间和施用：

对于此项单盲研究，志愿者每天两次在半边脸上使用根据本发明的乳霜或其安慰剂。施用持续2个月，间隔时间为1个月。

统计学：

对于临床评估，采用了线性混合效应模型，该模型适用于非平衡设计(缺失数据，因为3名小组成员在T2个月时失访)。因此，无论他们是否有缺失数据，都对这组受试者进行了分析。这一部分使得有可能说出是否存在制品效应、时间效应和制品与时间的交互作用。随后，以更常规的方式，使用事后Tukey检验进行配对比较。

对于图像分析和志愿者的感知效果，使用Khi2检验来比较响应频率。

方法和结果：

临床评估

它由同一位皮肤科医生在T0、T28和T56时对每个半边脸进行，同时顾及志愿者的标准化位置和照明。

根据Lucky等人的方法对炎性损伤(丘疹和脓疱)进行计数。在以下区域对每种类型的瑕疵进行计数：前额、脸颊和下巴(右侧和左侧，不包括鼻锥体、唇红缘、下巴褶皱和头皮边缘)。残留的印记(红色和棕色)也以类似的方式进行计数。

对于萎缩性疤痕，皮肤科医生按照0(无疤痕)至9(与其外观和数量相关的重强度疤痕)的量表对其严重程度进行评估。

表29：炎性损伤和残留印记的变化(在T28时，N＝30名志愿者，在T56时，N＝27名志愿者)

表30：残留印记的变化(在T28时，N＝30名志愿者，在T56时，N＝27名志愿者)

表31：萎缩性疤痕的变化(在T28时，N＝30名志愿者，在T56时，N＝27名志愿者)

这些结果表明，施用本发明的乳霜使损伤、残留印记和疤痕显著减少。这些效果在早达28天时就出现，在处理56天后更加明显，并且与安慰剂提供的效果相比显著增强，具有全局意义。

对标准化照片的图像分析

使用配备有专业摄像头和高分辨率(24Mpx)传感器的HeadScan动力学系统II(OrionTechnoLab,France)来拍摄标准化照片。在交叉偏振光和散射光下的照片是用定位不同滤光片的自动系统获得的。在不同的研究阶段中，通过限制装置和投射在嘴角的激光线确保受试者重定位。

研究中使用的图像分析追踪了炎性损伤的数量及其强度。下面的结果显示了见到其状况得到改善的志愿者的百分比。

表32：处理56天后损伤数量和强度的改善(以志愿者的百分比表示；N＝27名志愿者)

*：与T0相比有显著差异，p<0.05，$：与安慰剂相比有显著差异，p<0.05

在施用根据本发明的乳霜的志愿者中，70.4％的人出现损伤数量减少，74.1％的人出现损伤强度降低，并且51.9％的人两者兼而有之，而使用安慰剂的志愿者则分别仅有55.6％、33.3％和18.5％。

志愿者感知的效果：在处理28天后，使用自陈式问卷评估感知效果。

表33：对于每项陈述，志愿者必须从以下答案中进行选择：

表34：处理28天后的感知效力(在赞成意见的百分比方面，N＝30名志愿者)

$，与安慰剂相比有显著差异，p<0.05

结果表明，根据本发明的乳霜的效力系统性地高于安慰剂，并且在以下方面显示出感知的效果：疤痕(92％)、残留印记和瑕疵(83％)、毛孔和皮肤均匀度(97％)以及发红(100％)。

所有这些体内结果表明，根据本发明的一种或多种肽可以通过作用于所有类型瑕疵(特别是由于残留疤痕和印记，更特别是由于痤疮发作导致的瑕疵)的印纹和颜色，来美化皮肤。

序列表

<110> SEDERMA

<120> 对皮肤及其覆盖物的基于肽的美容或皮肤病学处理

<130> PENTA PCT

<150> FR2008081

<151> 2020-07-30

<160> 30

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 1

Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 2

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 2

Gly Gln Pro Arg

1

<210> 3

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 3

Val Gly Val Ala Pro Gly

1 5

<210> 4

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa是赖氨酸、羟赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或者甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基或琥珀酰基衍生物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> X = -CO-R1或-SO2-R1或生物素酰基基团，R1 = C1-C24基团

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Z = -OR1, -NH2, -NHR1或-NR1R2 ; R1, R2 = C1-C24基团

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是丝氨酸或苏氨酸

<400> 4

Xaa Thr Ser Xaa Xaa

1 5

<210> 5

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 5

Lys Thr Ser Lys Ser

1 5

<210> 6

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 6

Gly Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 7

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 7

Lys Thr Ser Lys Thr

1 5

<210> 8

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 8

Lys Thr Ser Lys Ser Ala

1 5

<210> 9

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<400> 9

Lys Thr Phe Lys

1

<210> 10

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 10

Gly Gln Pro Arg

1

<210> 11

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 11

Arg Ser Arg Lys

1

<210> 12

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽化合物

<400> 12

Lys Thr Phe Lys

1

<210> 13

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 13

Lys Thr Ala Lys

1

<210> 14

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 14

Lys Ala Tyr Lys

1

<210> 15

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 15

Lys Phe Tyr Lys

1

<210> 16

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 16

Thr Lys Pro Arg

1

<210> 17

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 17

Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 18

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 18

Gly Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 19

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 19

Val Gly Val Ala Pro Gly

1 5

<210> 20

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的反油酸酰基链酰胺化

<400> 20

Lys Thr Phe Lys

1

<210> 21

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的反油酸酰基链酰胺化

<400> 21

Lys Thr Ala Lys

1

<210> 22

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的反油酸酰基链酰胺化

<400> 22

Lys Ala Tyr Lys

1

<210> 23

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的反油酸酰基链酰胺化

<400> 23

Lys Phe Tyr Lys

1

<210> 24

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是脯氨酸P或亮氨酸L.

<400> 24

Tyr Gly Gly Phe Xaa

1 5

<210> 25

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端的棕榈酰基链酰胺化

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是Trp, Phe, Tyr, Tic, 7-羟基-Tic或Tpi

<400> 25

His Leu Asp Ile Ile Xaa

1 5

<210> 26

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 在N末端乙酰化

<400> 26

Glu Glu Met Gln Arg Arg

1 5

<210> 27

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 27

Tyr Ala Gly Phe Leu

1 5

<210> 28

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 28

Ala His Ser His

1

<210> 29

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 29

Ser Ile Lys Val Ala Val

1 5

<210> 30

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 30

Gly Pro Gln Gly Pro Gln

1 5

Claims

1.具有以下通式1的至少一种肽用于对皮肤及其覆盖物的角质材料进行非治疗性美容处理的用途：

X-(Xaa)_nK*TSK*X’aa-(Xaa)_m-Z

所述处理包括对表皮、头皮、毛发和指甲的处理，其中在通式1中：

-(Xaa)_n和(Xaa)_m彼此独立地对应于n个或m个氨基酸Xaa的序列，所述Xaa彼此独立地选自G、A、P、V、L、I和F，其中n和m是0至5的整数，可以相同或不同；

-X’aa选自苏氨酸和丝氨酸；

-在N-末端，X选自H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素酰基；

-在C-末端，Z选自OH、OR1、NH2、NHR1或NR1R2；和

-R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基、糖基和芳氧基基团，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团具有1至24个碳原子并且在其主链中可能具有一个或多个O、S和/或N杂原子。

2.根据权利要求1所述的用途，用于处理表皮角质层，以保护表皮和头皮免受易于造成损伤的外部入侵诸如微生物、照射和分子的伤害。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，用于防止皮肤发红、刺激和紧绷，和/或表皮过早老化。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，用于通过抑制导致头皮屑病况的马拉色菌属(Malassezia)酵母菌的形成来防止头皮出现头皮屑。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，用于处理表皮脱水。

6.根据权利要求1所述的用途，用于抚平表皮印纹。

7.根据权利要求6所述的用途，用于抚平痤疮的萎缩性痕迹。

8.根据权利要求1所述的用途，用于处理有色印记。

9.根据权利要求8所述的用途，用于处理残留痤疮损伤的有色印记。

10.根据权利要求1所述的用途，用于匀化皮肤表皮。

11.根据权利要求1所述的用途，用于处理皮肤毛孔。

12.根据权利要求1所述的用途，用于处理油性和/或易发痤疮性皮肤。

13.根据权利要求12所述的用途，其中通过抑制导致痤疮的痤疮丙酸杆菌(P.acnes)的繁殖来防止痤疮的出现。

14.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，用于保持皮肤微生物群的平衡。

15.具有以下通式1的至少一种肽用于制备化妆品或皮肤病学组合物的用途：

X-(Xaa)_nK*TSK*X’aa-(Xaa)_m-Z

其中在通式1中：

-X’aa选自苏氨酸和丝氨酸；

-在N-末端，X选自H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素酰基；

-在C-末端，Z选自OH、OR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；并且

-R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基、糖基和芳氧基基团，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团具有1至24个碳原子并且在其主链中可能具有一个或多个O、S和/或N杂原子，

所述组合物包含在生理学上可接受的介质中的该肽。

16.根据权利要求15所述的用途，用于制备抗微生物和/或抗炎皮肤病学组合物。

17.根据权利要求15或16所述的用途，用于制备适于抑制导致痤疮的痤疮丙酸杆菌细菌和/或导致头皮屑状态的马拉色菌属酵母菌的生长的抗菌组合物。

18.根据权利要求15所述的用途，用于制备适于舒缓敏感性和受刺激的皮肤的抗炎组合物。

19.根据权利要求15所述的用途，用于制备适于处理痤疮、银屑病、皮炎和/或湿疹的组合物。

20.根据权利要求15至19中任一项所述的用途，其特征在于所述组合物由拟配制的活性成分组成。

21.根据权利要求15所述的用途，用于制备化妆品组合物，所述化妆品组合物用于处理易发痤疮性皮肤和/或用于对皮肤进行水合和/或用于使皮肤光滑和/或用于防止出现头皮屑和/或用于保持皮肤微生物群的平衡。

22.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于所述至少一种肽以载体化形式使用，将其结合、掺入或吸附到大颗粒、微颗粒或纳米颗粒上或者结合、掺入或吸附于大颗粒、微颗粒或纳米颗粒，诸如胶囊、球体、脂质体、油质体、乳糜微粒、海绵体，以微乳剂或纳米乳剂形式使用，或者将其吸附在例如粉状有机聚合物、滑石、膨润土、孢子或外膜以及其他无机或有机支持物上。

23.具有以下通式1的肽，用于对皮肤及其覆盖物进行治疗性处理：

X-(Xaa)_nK*TSK*X’aa-(Xaa)_m-Z

其中在通式1中：

-X’aa选自苏氨酸和丝氨酸；

-在N-末端，X选自H、-CO-R¹、-SO₂-R¹或生物素酰基；

-在C-末端，Z选自OH、OR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；并且

-R¹和R²彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基、糖基和芳氧基，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团具有1至24个碳原子并且在其主链中可能具有一个或多个O、S和/或N杂原子。

24.根据权利要求23所述的肽，用于抗微生物和/或抗炎性皮肤病处理。

25.根据权利要求24所述的肽，用于抑制导致痤疮的痤疮丙酸杆菌细菌和/或导致头皮屑状态的马拉色菌属酵母菌的生长。

26.根据权利要求24所述的肽，用于抗炎处理以舒缓敏感性和受刺激的皮肤。

27.用于处理痤疮、银屑病、皮炎和/或湿疹的肽。

28.根据权利要求1至22中任一项所述的用途，或者根据权利要求23至27中任一项所述的肽，其特征在于K*是赖氨酸或鸟氨酸。

29.根据权利要求1至22和28所述的用途，或者根据权利要求23至27和28中任一项所述的肽，其特征在于X’aa是丝氨酸。

30.根据权利要求1至22、28和29所述的用途，或者根据权利要求23至27、28和29中任一项所述的肽，其特征在于n和m彼此独立地是0或1或2。

31.根据权利要求1至22、28至30所述的用途，或者根据权利要求23至27、28至30中任一项所述的肽，其特征在于所述肽在N-末端位置和/或在C-末端位置被修饰。

32.根据权利要求1至22、28至31所述的用途，或者根据权利要求23至27、28至30中任一项所述的肽，其特征在于R¹和/或R²是1至24个碳原子的烷基链。

33.根据权利要求1至22、28至32所述的用途，或者根据权利要求23至27、28至32中任一项所述的肽，其特征在于R¹和/或R²是3至24个碳原子的烷基链。

34.权利要求1至22、28至33所述的用途，或者根据权利要求23至27、28至33中任一项所述的肽，其特征在于X是酰基CO-R¹，并且Z选自OH、OMe、OEt和NH₂。

35.根据权利要求1至22、28至34所述的用途，或者根据权利要求23至27、28至34中任一项所述的肽，其特征在于所述肽是Pal-KTSKS(SEQ ID N°5)。