CN116082292B - 基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质及其制备方法与应用 - Google Patents

基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及核酸药物的递送技术，具体涉及基于1,4‑二氧六环‑2,5‑二酮母核的可电离脂质及其制备方法与应用。具有通式(I)所示的化学结构：
Figure ZY_1
；其中，n为1~6的整数，R选自碳原子数为6~20的烷基、碳原子数为6~20的含醚键的烷基、碳原子数为6~20的烯基、碳原子数为6~20的含醚键的烯基、碳原子数为6~20的炔基、碳原子数为6~20的含醚键的炔基。将本发明提供的基于1,4‑二氧六环‑2,5‑二酮母核的可电离脂质用于制备脂质纳米颗粒，能够实现核酸药物等生物活性物质的高效递送。

Description

基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及核酸药物的递送技术，具体涉及基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
基于可电离脂质的脂质纳米颗粒可用于小干扰RNA（siRNA）、小发卡RNA（shRNA）、信使RNA（mRNA）、微小RNA（microRNA）以及环状mRNA等多种核酸的递送。据发明人研究了解，目前临床应用的可电离脂质有DLin-MC3-DMA(Alnylam的RNAi药物Onpattro)、SM-102(Moderna的新冠疫苗mRNA-1273)和ALC-0315(辉瑞疫苗BNT162b2)，需要设计新型的可电离脂质，并开发出毒性低、递送安全高效的脂质纳米颗粒用于核酸药物的递送以顺利进行基因治疗。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质及其制备方法与应用，将本发明提供的基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质用于制备脂质纳米颗粒能够实现核酸药物等生物活性物质的高效递送。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质，具有通式(I)所示的化学结构：
Figure SMS_1
；
其中，n为1~6的整数，R选自碳原子数为6~20的烷基、碳原子数为6~20的含醚键的烷基、碳原子数为6~20的烯基、碳原子数为6~20的含醚键的烯基、碳原子数为6~20的炔基、碳原子数为6~20的含醚键的炔基。
另一方面，一种上述基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质的制备方法，包括按照如下反应路线获得式(I)所示化合物；
Figure SMS_2
其中，n为1~6的整数，R选自碳原子数为6~20的烷基、碳原子数为6~20的含醚键的烷基、碳原子数为6~20的烯基、碳原子数为6~20的含醚键的烯基、碳原子数为6~20的炔基、碳原子数为6~20的含醚键的炔基。
第三方面，一种脂质纳米颗粒，由上述基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质、中性脂质、聚乙二醇脂质和甾族脂质构成。
第四方面，一种上述脂质纳米颗粒在作为核酸药物的递送载体的应用。
第五方面，一种药物组合物，包括活性成分和载体，所述活性成分为核酸药物，所述载体为上述脂质纳米颗粒。
本发明的有益效果为：
1.本发明采用基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质制成的脂质纳米颗粒，转染效率高，包封效果好，药物递送能力强。
2.本发明基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质的合成路径简单，反应条件温和，原料简单易得。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例4中脂质纳米颗粒TEM表征图，A为3R6R2-9L，B为3R6R2-OL；
图2为本发明实施例5中脂质纳米颗粒粒径测定结果图；
图3为本发明实施例6中脂质纳米颗粒包封率测定结果图；
图4为本发明实施例7中脂质纳米颗粒转染Hep 3B细胞结果图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了开发毒性低、递送安全高效的脂质纳米颗粒，本发明提出了基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质及其制备方法与应用。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质，具有通式(I)所示的化学结构：
Figure SMS_3
；
其中，n为1~6的整数，R选自碳原子数为6~20的烷基、碳原子数为6~20的含醚键的烷基、碳原子数为6~20的烯基、碳原子数为6~20的含醚键的烯基、碳原子数为6~20的炔基、碳原子数为6~20的含醚键的炔基。
在一些实施例中，n为2~5的整数，优选为2或3。
在一些实施例中，R选自碳原子数为9~18的直链烷基或碳原子数为9~18的直链烯基。优选地，R选自碳原子数为9~14的直链烷基或碳原子数为9~14的直链烯基。进一步优选地，R选自
Figure SMS_4
、/>
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、/>
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、
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、/>
Figure SMS_8
。
在一些实施例中，包括以下化合物：
Figure SMS_9
（3R6R2-9）；
Figure SMS_10
（3R6R3-9）；
Figure SMS_11
（3R6R2-12）；
Figure SMS_12
（3R6R3-12）；
Figure SMS_13
（3R6R2-O）；
Figure SMS_14
（3R6R3-O）。
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质的制备方法，包括按照如下反应路线获得式(I)所示化合物；
Figure SMS_15
其中，n为1~6的整数，R选自碳原子数为6~20的烷基、碳原子数为6~20的含醚键的烷基、碳原子数为6~20的烯基、碳原子数为6~20的含醚键的烯基、碳原子数为6~20的炔基、碳原子数为6~20的含醚键的炔基。
在一些实施例中，将式（II）所示化合物、式（III）所示化合物和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP）溶解并混合均匀，加入N,N-二异丙基乙胺在4~40 ℃下反应24~72 h。
在一种或多种实施例中，式（II）所示化合物、式（III）所示化合物、PyBOP和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1: (2.05~2.5): (2.5~3.0): (2.5~3.0)。
在一种或多种实施例中，反应体系中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醚、吡啶、乙二醇二甲醚、苯或甲苯中的至少一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在一种或多种实施例中，反应后进行硅胶柱层析提纯。硅胶柱层析的流动相为二氯甲烷和甲醇的混合液。
本发明的第三种实施方式，提供了一种脂质纳米颗粒，由上述基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质、中性脂质、聚乙二醇脂质和甾族脂质构成。
本发明所述脂质纳米颗粒可以是粒子形式的。粒子直径可在1nm到1000nm范围内，或者在20nm到800nm范围内，或者在50nm到500nm范围内，或者在80nm到200nm范围内，或者在1nm到100nm范围内，或者在1nm到10nm范围内。当粒子的粒径范围在1nm到1000nm范围内，就是本领域通常所述的纳米颗粒。
本发明的脂质纳米颗粒可以可使用所属领域中已知的任何方法来制备。包括但不限于以常规的脂质体挤出法、薄膜水化法、移液枪混合法、涡旋混合法和微流控混合法等混合生物活性物质的水相溶液和脂质化合物的有机溶剂溶液得到。
在一些实施例中，基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质的摩尔含量为10~60%，优选为15~45%，进一步优选为28~36%。摩尔含量中总摩尔为所述基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质、中性脂质、聚乙二醇脂质和甾族脂质的摩尔量之和。
在一些实施例中，所述中性脂质选自二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE）、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺（DMPE）、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱（POPC）、二油酰磷脂酰甘油（DOPG）、1-棕榈酰-2-油酰基磷脂酰乙醇胺（POPE）、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、二月桂酰磷脂酰胆碱（DLPC）、焦碳酸二乙酯（DEPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）和蛋黄卵磷脂（EPC）中的至少一种。优选为二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）。中性脂质的摩尔含量为10~50%，优选为20~40%，进一步优选为30~35%。
在一些实施例中，所述聚乙二醇脂质选自二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-PEG（DPPE-PEG）、1,2-二硬脂酰基-rac-甘油基-3-甲氧基-PEG（DSG-PEG）、二酰基甘油-PEG（DAG-PEG）、二油酰磷脂酰乙醇胺-PEG（DOPE-PEG）、2-[(聚乙二醇)-2000]-N,N-二甲酰基乙酰胺（ALC-0159）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG（DSPE-PEG）、二肉豆蔻基甘油-PEG（DMG-PEG）和二甲基丙烯酸酯-PEG（DMA-PEG）中的至少一种。优选为二肉豆蔻基甘油-PEG（DMG-PEG）。聚乙二醇脂质的摩尔含量为0.5~15%，优选为0.5~5.0%，进一步优选为2.0~3.0%。
在一些实施例中，所述甾族脂质选自胆固醇、燕麦甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇、麦角骨化醇、菜油甾醇、胆甾烷醇、粪甾醇、脱氢胆固醇、链甾醇、二氢麦角骨化醇、二氢胆固醇、二氢麦角甾醇、黑海甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、岩藻甾醇、六氢光甾醇、羟基胆固醇;羊毛甾醇、光甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、谷甾醇、豆甾烷醇、豆甾醇、胆酸、甘氨胆酸、生磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸中的至少一种。优选为胆固醇。甾族脂质的摩尔含量为20~60%，优选为25~35%，进一步优选为30~35%。
在一些实施例中，基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质、中性脂质、聚乙二醇脂质和甾族脂质的摩尔比为(10~60): (10~50): (0.5~15): (20~60)，优选为(15~45): (20~40): (0.5~5.0): (25~35)，进一步优选为(28~36): (30~35): (2.0~3.0): (30~35)。
在一些实施例中，包括水相溶剂，水相溶剂为酸性缓冲试剂。更进一步地，所述缓冲试剂包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三羟甲基氨基甲烷-盐酸、磷酸二氢钾-氢氧化钠、硼酸-硼砂、甘氨酸-盐酸、邻苯二甲酸-盐酸、邻苯二甲酸氢钾和磷酸二氢钠-柠檬酸中的至少一种，优选柠檬酸。
在一些实施例中，包括有机溶剂。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、甲苯环己酮、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、乙醚、环氧丙烷、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、乙腈、吡啶、苯酚、苯乙烯、全氯乙烯、三氯乙烯、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的至少一种，优选为乙醇或异丙醇。
本发明的第四种实施方式，提供了一种上述脂质纳米颗粒在作为核酸药物的递送载体的应用。
本发明的第五种实施方式，提供了一种药物组合物，包括活性成分和载体，所述活性成分为核酸药物，所述载体为上述脂质纳米颗粒。
本发明所述核酸药物包括但不限于siRNA、直链mRNA、tRNA、rRNA、cDNA、ASO、质粒DNA、环状RNA、microRNA、long non-coding RNA等核酸分子及其类似物。
在一些实施例中，脂质纳米颗粒中基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质与核酸药物的质量比为(1~50):1，优选为(5~15):1，进一步优选为10:1。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1可电离脂质化合物3R6R2-9的合成。
Figure SMS_16
；
Figure SMS_17
。
步骤①：
中间体1c的合成。
将化合物1a溶于无水乙腈中，加入碳酸钾和化合物1b，搅拌，油浴加热至80 ℃反应至基本完全，抽滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得中间体1c。
步骤②：中间体1d的合成。
将化合物1c溶于1,4-二氧六环中，冰浴下加入4 mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液，将反应转移至室温下，搅拌反应至基本完全。反应液经减压旋蒸除去溶剂，再加入20 mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体1d，直接用于下一步反应。
步骤③：终产物3R6R2-9的合成。
将化合物1e和PyBOP溶于DMF中，向其中滴加溶于DMF的化合物1d和N,N-二异丙基乙胺，搅拌反应至基本完全，反应液加二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经硅胶柱层析纯化得目标产物2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.41 (m, 2H), 4.02 (t,J= 5.9 Hz, 2H),3.30 (tt,J= 13.9, 7.1 Hz, 4H), 2.68-2.45 (m, 11H), 2.40 (t,J= 6.6 Hz, 4H),2.34-2.21 (m, 2H), 2.13 (dq,J= 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.50-1.16 (m, 56H) , 0.87(t,J= 6.6 Hz, 12H).
实施例2 可电离脂质化合物3R6R2-O的合成。
Figure SMS_18
；
Figure SMS_19
。
步骤①：中间体2b的合成
将化合物2a和四溴化碳溶于二氯甲烷中，0 ℃冰浴下向其中滴加同样溶于二氯甲烷的三苯基膦，滴加完毕后将反应转移至室温，搅拌反应至基本完全，反应液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得中间体2b。
步骤①：中间体2c的合成
将化合物1c溶于无水乙腈中，加入碳酸钾和化合物2b，搅拌，油浴加热至80 ℃反应至基本完全，抽滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得中间体2c。
步骤③：中间体2d的合成。
将化合物2c溶于1,4-二氧六环中，冰浴下加入4 mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液，将反应转移至室温下，搅拌反应至基本完全。反应液经减压旋蒸除去溶剂，再加入20 mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体2d，直接用于下一步反应。
步骤②：终产物3R6R2-O的合成
将化合物1b和PyBOP溶于DMF中，向其中滴加溶于DMF的化合物2d和N,N-二异丙基乙胺，搅拌反应至基本完全，反应液加二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经硅胶柱层析纯化得目标产物3R6R2-9。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 2H), 5.35-7.31 (m, 8H), 4.02 (s,2H), 3.30 (s, 5H), 2.62 (s, 4H), 2.45 (d,J= 61.4 Hz, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.01 (s, 15H), 1.27 (d,J= 7.1 Hz, 91H), 0.88 (s, 12H).
实施例3 基于可电离脂质化合物3R6R2-9/3R6R2-O的脂质纳米颗粒3R6R2-9L/3R6R2-OL的制备。
制备方式①：移液枪混合法。
将可电离脂质化合物3R6R2-9、3R6R2-O分别配成浓度为10 mg/mL的异丙醇溶液，与溶于乙醇的DOPE（10 mg/mL）、胆固醇（10 mg/mL）、DMG-PEG（5 mg/mL）溶液分别按照15：25：1：20、15：20：0.5：10的摩尔比例混合，异丙醇稀释至一定体积即得有机相。再将编码GFP的mRNA（购自载体家的EGFP IVT mRNA，m1Ψ修饰）溶于柠檬酸盐缓冲液中，得到水相溶液。根据可电离脂质化合物与mRNA质量比为10：1，取适量水相和有机相溶液。将水相溶液迅速注入有机相中，通过移液枪吹打70~80次，0 ℃下孵育10 min即得脂质纳米颗粒3R6R2-9L溶液和脂质纳米颗粒3R6R2-OL溶液。
制备方式②：微流控混合法。
将可电离脂质化合物3R6R2-9、DOPE、胆固醇和DMG-PEG以摩尔比为15：:25：1：20（3R6R2-O、DOPE、胆固醇和DMG-PEG以摩尔比为15：20：0.5：10）的比例配成异丙醇溶液得到有机相。再将编码GFP的mRNA溶于柠檬酸盐缓冲液中得到水相。根据可电离脂质化合物与mRNA质量比为10：1，取适量水相和有机相溶液。用注射器分别吸取有机相和水相并分别将注射器出口和样品导入管连接，调整注射泵流速，运行设备，待流速稳定后收集液体，即得脂质纳米颗粒3R6R2-9L或3R6R2-OL溶液。
实施例4 脂质纳米颗粒的TEM形态表征。
用双联方孔铜网，在脂质纳米颗粒溶液中捞取数次，置于室温干燥后，在透射电子显微镜下拍照观察。检测结果如图1所示，可见所制得脂质纳米颗粒形态清晰，分散性好，无聚集粘连现象且外观整齐规则，证明所制得脂质纳米颗粒质量良好。
实施例5 脂质纳米颗粒的粒径测定。
取20 μL所制得脂质纳米颗粒溶液，以1×PBS溶液稀释至1 mL，采用马尔文激光粒度仪测定脂质纳米颗粒的粒径。
检测结果如图2所示，脂质纳米颗粒3R6R2-9L的平均水合粒径为117.9 nm，3R6R2-OL的平均水合粒径为122.7 nm，证明所致得脂质纳米颗粒粒径均匀，质量良好。
实施例6 脂质纳米颗粒包封率的测定。
按RiboGreen™ RNA 检测试剂盒说明书描述配制标准曲线溶液，使用荧光分光光度计测读获得相对荧光单位。将脂质纳米颗粒样品稀释，取10 μL加入细胞培养板的孔内，重复6个孔；取40 μl 2% Triton-100加入含有样品的3个细胞孔中，处理5 min使脂质纳米颗粒破裂释放mRNA。取40 μL 1× TE溶液加入剩余3个样品孔中作为对照，向6个样品孔中加入50 μL RiboGreen染色工作液。使用多模式微孔板检测系统Mutimode Plate Reader（EnSight）读取荧光强度，激发光设置为480 nm，发射光为520 nm。处理数据后可得脂质纳米颗粒破乳前和破乳后的溶液中RNA含量。使用如下公式计算包封率：
包封率（%）=（破乳后RNA含量-破乳前RNA含量）/破乳后RNA含量
检测结果如图3所示，最终测得脂质纳米颗粒3R6R2-9L的平均包封率为84.7％，3R6R2-OL的平均包封率为75.6%，证明所制得脂质纳米颗粒可以高效包载mRNA。
实施例7 脂质纳米颗粒细胞转染能力测定。
取对数生长期的或Hep3B细胞接种于48孔细胞培养板，密度为每孔1万个细胞。将脂质纳米颗粒置于冰浴下，用1×PBS稀释，使mRNA浓度为10 ng/μL；待48孔板内Hep 3B细胞贴壁后，加入稀释后脂质纳米颗粒，每孔150 ng mRNA，每组三个复孔，以等量PBS作为阴性对照，市售mRNA转染试剂LipoSmart mRNA Transfection Reagent（Genetic Biotech）作为阳性对照。转染24 h后，流式检测GFP阳性细胞比例。
检测结果如图4所示，最终测得脂质纳米颗粒3R6R2-9L的平均转染效率为78.9％，3R6R2-OL的平均转染效率为63.5％，证明所制得脂质纳米颗粒可以高效转染细胞。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质，其特征是，具有通式(I)所示的化学结构：
Figure QLYQS_1
；
其中，n为2或3，R为碳原子数为6~20的烷基。
2.如权利要求1所述的基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质，其特征是，R选自碳原子数为9~18的直链烷基。
3.一种基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质，其特征是，包括以下化合物：
Figure QLYQS_2
；
Figure QLYQS_3
；
Figure QLYQS_4
；
Figure QLYQS_5
；
Figure QLYQS_6
；
Figure QLYQS_7
。
4.一种权利要求1或2所述的基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质的制备方法，其特征是，包括按照如下反应路线获得式(I)所示化合物；
Figure QLYQS_8
其中，n为2或3的整数，R为碳原子数为6~20的烷基。
5.如权利要求4所述的基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质的制备方法，其特征是，将式（II）所示化合物、式（III）所示化合物和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷溶解并混合均匀，加入N,N-二异丙基乙胺在4~40 ℃下反应24~72 h。
6.一种脂质纳米颗粒，其特征是，由权利要求1~3任一所述的基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质、中性脂质、聚乙二醇脂质和甾族脂质构成。
7.如权利要求6所述的脂质纳米颗粒，其特征是，基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质、中性脂质、聚乙二醇脂质和甾族脂质的摩尔比为(10~60): (10~50): (0.5~15): (20~60)。
8.一种权利要求6或7所述的脂质纳米颗粒在作为核酸药物的递送载体的应用。
9.一种药物组合物，其特征是，包括活性成分和载体，所述活性成分为核酸药物，所述载体为权利要求6或7所述的脂质纳米颗粒。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征是，脂质纳米颗粒中基于1,4-二氧六环-2,5-二酮母核的可电离脂质与核酸药物的质量比为(1~50):1。
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