CN116077451A - 一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮口崩片，所述口崩片由以下成分按质量比组成，12‑25％盐酸鲁拉西酮、50‑84％填充剂、0.6‑14％崩解剂、0.6‑4％粘合剂、1‑3％矫味剂、0.5‑2.5％助流剂、1‑10％碱性调节剂和0.3‑2％润滑剂。本发明采用上述配方的一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法，溶出度控制在15min超过85％，崩解时间控制在1min内，并通过矫味剂的加入掩盖了盐酸鲁拉西酮的苦味，使口崩片的口感能够被接受。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法。
背景技术
精神分裂症是一组病因未明的慢性疾病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾，但有的患者经过药物治疗与心理治疗后可保持痊愈或基本痊愈状态。
鲁拉西酮对精神分裂症的有效性是通过对中枢多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体的联合拮抗作用而介导的。鲁拉西酮常用于制备白色或类白色圆形薄膜衣片的盐酸鲁拉西酮片，患者口服用药。虽然，盐酸鲁拉西酮片用于治疗精神分裂症，但是，精神分裂症患者在用药过程中可能会出现不主动或者是不配合用药的情况。将普通固体口服片剂改为口崩片，有助于提高特殊人群的用药依从性。
然而，由于盐酸鲁拉西酮属于BCS II类药物，本品属于pH依赖性药物，在胃酸和水中极低的溶解度，不利于空腹不给水条件下将给药剂量规格的药物溶解，从而容易导致该条件下的吸收进一步受到影响，需要添加必要的酸碱调节剂提高药物在空腹胃液溶解的局部pH环境(3.0-3.9)。专利CN101184489B公开了一种以鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，该制剂具有速溶性，并且当制剂中的活性成分含量变化时，该制剂仍具有相同的溶出特性。但上述专利所涉及的口服制剂仍属于普通片剂，不具备口腔解片在一分钟内迅速崩解的特性，且未能有效解决其不良口感的问题。
专利CN101868228A公开了一种兼有适度的片剂硬度和在口腔内快速崩解，且在加湿条件下保存时硬度下降小、可维持良好口腔内崩解性能的口腔崩解片。该专利涉及的一系列药效成分中提及了鲁拉西酮，但对其溶出度、口感等问题未公开研究结果。本申请发明人采用该专利所用辅料及工艺制备口腔崩解片，发现仍存在压片时药粉流动性不好，成型后口腔崩解片苦味严重的问题。
专利CN103536568B公开了一种含有盐酸鲁拉西酮的口腔崩解片，有效解决了盐酸鲁拉西酮口腔崩解片存在的体外溶出度差，有不良口感的问题。该发明制备工艺为湿法制粒压片时，所述填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉或预胶化淀粉中的一种或多种，组分中还含有适量的粘合剂。但API粒径范围与原研药API粒径范围相差较大(D90≤75μm vs D90≤27μm，D50为0.1～8μm，优选1～4μm)，生物等效性风险较大。
专利CN106539768B公开了一种崩解速度快、溶出速率高、可压性强、片剂稳定性好的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片及其制备方法。该发明采用甘露醇或乳糖做为载体，将API分散于粘合剂溶液中，通过流化床将含药混悬液喷雾包裹于载体之上形成载药颗粒，再混合、压片。但工艺难度较大，对大生产设备要求高，在放大生产时载药颗粒的收率不能保证，存在风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法，解决API粒径与原研药API粒径相差过大，口崩片口感差、制备过程要求高及空腹不给水条件下给药相对吸收不足等问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法，所述口崩片由以下成分按质量比组成，12-25％盐酸鲁拉西酮(API)、50-84％填充剂、0.6-14％崩解剂、0.6-4％粘合剂、1-3％矫味剂、0.5-2.5％助流剂、1-10％碱性调节剂和0.3-2％润滑剂。
优选的，所述盐酸鲁拉西酮粒径为D90≤30μm。
优选的，所述填充剂为甘露醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)和乳糖中的一种或多种。
所述甘露醇为甘露醇50C、甘露醇160C、甘露醇100SD和甘露醇200SD中的一种或多种。
所述微晶纤维素为微晶纤维素101、微晶纤维素102、微晶纤维素112和微晶纤维素105中的一种或多种。
优选的，所述崩解剂为羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮(PVPPXL-10)中的一种或多种。
优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)、聚维酮中的一种或多种。
优选的，所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊糖苷和安赛蜜中的一种或多种。
优选的，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸镁和三硅酸镁中的一种或多种。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或多种。
优选的，所述碱性调节剂为小苏打、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的一种或多种。
一种盐酸鲁拉西酮口崩片的制备方法：
S1、将所述盐酸鲁拉西酮、所述填充剂和所述崩解剂混合均匀备用；
各物料在湿法制粒锅中混合，开启搅拌和切刀预混5-10min；
S2、将粘合剂加入水或乙醇中混合得到粘合剂溶液，将S1中的混合物加入上述粘合剂溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分；
粘合剂加入后，调节雾化压力使粘合剂分散均匀，完全加入粘合剂后，制粒时观察颗粒状态，流化床烘干时，烘干终点为LOD≤2％。
S3、向S2中的A组分中依次加入所述填充剂、所述崩解剂、所述矫味剂、所述碱性调节剂和所述润滑剂后混匀压片，得到口崩片。
优选的，S1中的填充剂在不同片重的口崩片中用量不同，160mg/片，18％～32％填充剂；220mg/片，13％～28％填充剂，240mg/片，12％～30％填充剂，320mg/片，9％～38％填充剂。
优选的，S3中的填充剂由微晶纤维素和甘露醇混合得到，微晶纤维素102：甘露醇200SD为1.5：1，或微晶纤维素102：甘露醇200SD为1：1.6。
优选的，S3中干法整粒时，筛网孔径为0.771-1.2mm。
因此，本发明采用上述配方的一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法，其有益效果如下：
1、本发明将普通口服片剂开发成盐酸鲁拉西酮口崩片，提高了特殊人群的用药依从性；
2、本发明制得的盐酸鲁拉西酮口崩片的溶出度为15min超过85％，崩解时间控制在1min内，并通过矫味剂的加入掩盖了盐酸鲁拉西酮的苦味，使口崩片的口感能够被接受；
3、本发明选用的API粒径与原研药API粒径相似较小，通过对前后添加的填充剂的种类和用量进行对比实验，使口崩片的崩解时间和溶出度均满足要求；
4、本发明选择与原研药API粒径范围相似的API，并通过添加碱性调节剂有助于提高本发明口崩片通过生物等效性试验的概率，尤其是在空腹不给水条件下通过生物等效性试验的概率；
5、本发明制备的口崩片规格较大，通过选择适合组合成分的应用，将目标片重降低至最小，同时满足口崩片口感与崩解时间的要求，解决药物在体外溶出试验条件堆积不完全释放的现象，大大提高了口崩片通过生物等效性试验的概率。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。
盐酸鲁拉西酮口崩片的评价测试：
1、盐酸鲁拉西酮口崩片溶出度得到测定方法为FDA推介的盐酸鲁拉西酮片溶出方法(桨法50rpm、pH3.8醋酸盐缓冲液)。
2、崩解时间检测法参照《中国药典》2020版中的口崩片崩解时间检查法。
3、口感评价通过5名健康的志愿者经口腔给药，评价其口味及沙砾感，
苦味程度分为：苦味强烈“+++”；苦味明显，但可忍受“++”；苦味轻微“+”；无苦味“-”。
沙砾感程度分为：沙砾感强烈“+++”；沙砾感明显，但可忍受“++”；沙砾感轻微“+”；无沙砾感“-”。
4、综合评价：当口感评价不差于“+”，崩解时间≤1min，且15min溶出度≥85％判定为合格；若三者中任意一者不满足要求均判定为不合格。
实施例1
S1、将25％盐酸鲁拉西酮(D90≤10μm)、13.13％甘露醇50C、12.5％预胶化淀粉和1.25％交联聚维酮混合均匀备用。
S2、将1.88％羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入16.62％甘露醇200SD、21.94％微晶纤维素102、3.13％交联聚维酮、1.25％甜菊糖苷、3％碳酸钠和0.30％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例1中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为40mg/片，片重160mg/片。
实施例2
S1、将25％盐酸鲁拉西酮(D90≤40μm)、13.13％甘露醇50C、12.5％预胶化淀粉和1.25％交联聚维酮混合均匀备用。
S2、将1.88％羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入16.62％甘露醇200SD、21.94％微晶纤维素102、3.13％交联聚维酮、1.25％甜菊糖苷、3％碳酸钠和0.30％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例2中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为40mg/片，片重160mg/片。
表1、实施例1和实施例2的评价结果
| 指标 | 实施例1 | 实施例2 |
| 崩解时间(s) | 50 | 39 |
| 15min溶出度(％) | 90 | 92 |
| 口感(苦味、沙砾感) | “+”、“-” | “+”、“-” |
| 评价 | 合格 | 合格 |
如表1所示，在一定的粒径范围内，盐酸鲁拉西酮粒径增加会使得口崩片的崩解时间缩短，而溶出度无明显变化。
因此，为保证本发明的盐酸鲁拉西酮口崩片中盐酸鲁拉西酮粒径与API粒径尽可能相似，本发明优选粒径为D90≤10μm的盐酸鲁拉西酮。
实施例3
S1、将25％盐酸鲁拉西酮(D90≤10μm)、13.13％甘露醇50C、12.5％预胶化淀粉和1.25％交联聚维酮混合均匀备用。
S2、将1.88％羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入16.62％甘露醇200SD、21.94％微晶纤维素102、3.13％交联聚维酮、1.25％甜菊糖苷、3％碳酸钠和0.30％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例3中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为20mg/片，片重80mg/片。
实施例4
S1、将20％盐酸鲁拉西酮(D90≤10μm)、10.5％甘露醇50C、10.0％预胶化淀粉和1.0％交联聚维酮混合均匀备用。
S2、将1.5％羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入21.1％甘露醇200SD、27.65％微晶纤维素102、2.5％交联聚维酮、1.0％甜菊糖苷、4％碳酸氢钠和0.75％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例4中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为40mg/片，片重200mg/片。
实施例5
S1、将20％盐酸鲁拉西酮(D90≤10μm)、10.5％甘露醇50C、10.0％预胶化淀粉和1.0％交联聚维酮混合均匀备用。
S2、将1.5％羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入21.1％甘露醇200SD、27.65％微晶纤维素102、2.5％交联聚维酮、1.0％甜菊糖苷、4％碳酸钠和0.75％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例5中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为20mg/片，片重100mg/片。
实施例6
S1、将12.5％盐酸鲁拉西酮(D90≤10μm)、18.75％甘露醇50C、9.38％预胶化淀粉和1.09％交联聚维酮混合均匀备用。
S2、将1.63％羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入21.03％甘露醇200SD、27.56％微晶纤维素102、1.25％交联聚维酮、1.88％甜菊糖苷、4％碳酸钠和0.93％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例6中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为40mg/片，片重320mg/片。
实施例7
S1、将12.5％盐酸鲁拉西酮(D90≤10μm)、18.75％甘露醇50C、9.38％预胶化淀粉和1.09％交联聚维酮混合均匀备用。
S2、将1.63％羟丙基甲基纤维素加入水中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入21.03％甘露醇200SD、27.56％微晶纤维素102、1.25％交联聚维酮、1.88％甜菊糖苷、4％碳酸钠和0.93％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例7中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为20mg/片，片重160mg/片。
实施例8
S1、将16.67％盐酸鲁拉西酮(D90≤10μm)、12.50％甘露醇50C、8.33％预胶化淀粉、0.83％交联聚维酮和0.42％胶态二氧化硅混合均匀备用。
S2、将1.25％羟丙基甲基纤维素加入95％乙醇中混合得到羟丙基甲基纤维素溶液，将S1中的混合物加入上述羟丙基甲基纤维素溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分。
S3、向S2中的A组分中依次加入30.92％甘露醇200SD、18.83％微晶纤维素105、2.50％交联聚维酮、0.83％胶态二氧化硅、2.08％甜菊糖苷、4％碳酸钠和0.84％硬脂酸镁后混匀压片，得到口崩片。
实施例8中制备得到的口崩片，盐酸鲁拉西酮含量为40mg/片，片重240mg/片。
表2、实施例3-8的评价结果
如表2所示，由实施例3-8可知，当盐酸鲁拉西酮含量相同时，片重的增加对溶出度并无明显影响，但崩解时间略有缩短，且口感有进一步改善。
由实施例3-8可知，当盐酸鲁拉西酮含量改变时，20mg规格的口崩片和40mg规格的口崩片在崩解时间、溶出度和口感上均满足要求。
对比实验1
如表3所示，对比例1为原研专利处方，湿法制粒后加入硬脂酸镁压片。
对比例2-5为使用本发明中的配方及制备方法得到的口崩片。
表3、对比例1及对比例2-5的口崩片中各组分用量
对比例1-5对比后可知填充剂种类和用量会影响口崩片的评价结果，得到的评价结果如表4所示。
表4、对比例1及对比例2-5口崩片的评价结果
如表4所示，采用原研专利处方制备的样品在崩解时间和溶出度上均不能满足要求。
由对比例2-5可知，A组分中填充剂选用甘露醇50C、预胶化淀粉时，其崩解时间满足要求，溶出度接近合格。
对比实验2
如表5所示，对比例6-7为使用本发明中的配方及制备方法得到的口崩片。
表5、对比例6-7的口崩片中各组分用量
如表5所示，对比例6和对比例7在S3中使用的填充剂种类不同，对比例6中填充剂为甘露醇200SD和微晶纤维素102按质量比为1：1.5混合，对比例7使用的填充剂为现有技术中口崩片制备时常用填充剂。
对比例6和对比例7的评价结果如表6所示，对比例6和对比例7的溶出度相差不大。但是，对比例7的崩解时间与对比例6的崩解时间相比，崩解时间有明显延长。由表6可得，甘露醇200SD和微晶纤维素102复合物制备得到的口崩片的评价效果更优。
表6、对比例6和对比例7口崩片的评价结果
| 指标 | 对比例6 | 对比例7 |
| 崩解时限(s) | 25 | 117 |
| 15min溶出度(％) | 68 | 71 |
| 评价 | 不合格 | 不合格 |
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：口崩片由以下成分按质量比组成，12-25％盐酸鲁拉西酮、50-84％填充剂、0.6-14％崩解剂、0.6-4％粘合剂、1-3％矫味剂、0.5-2.5％助流剂、1-10％碱性调节剂和0.3-2％润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述盐酸鲁拉西酮粒径为D90≤30μm。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述填充剂为甘露醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述崩解剂为羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊糖苷和安赛蜜中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸镁和三硅酸镁中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：所述碱性调节剂为小苏打、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的一种或多种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的一种盐酸鲁拉西酮口崩片的制备方法，其特征在于：
S1、将所述盐酸鲁拉西酮、所述填充剂和所述崩解剂混合均匀备用；
S2、将粘合剂加入水或乙醇中混合得到粘合剂溶液，将S1中的混合物加入上述粘合剂溶液中制粒，观察颗粒状态后依次进行湿法整粒、流化床干燥和干法整粒得到A组分；
S3、向S2中的A组分中依次加入所述填充剂、所述崩解剂、所述矫味剂、所述碱性调节剂和所述润滑剂后混匀压片，得到口崩片。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310053309.6A CN116077451A (zh) | 2023-01-31 | 2023-01-31 | 一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法 |
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| CN202310053309.6A CN116077451A (zh) | 2023-01-31 | 2023-01-31 | 一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法 |
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2023
- 2023-01-31 CN CN202310053309.6A patent/CN116077451A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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