CN116077447A - 一种尿石素a结肠靶向壳聚糖微球 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尿石素A结肠靶向壳聚糖微球及其制备方法和应用，属于药物合成及制备技术领域。所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球包括尿石素A 0.05‑2.0份，脂质材料2‑60份，叶酸修饰壳聚糖1‑20份，交联剂0.01‑0.25份。将脂质材料与尿石素A混合均匀，加入叶酸修饰的壳聚糖溶液，混合均匀后升温，加入交联剂，继续搅拌反应，反应液经冷冻干燥得尿石素A壳聚糖微球。本发明制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球提高了尿石素A的溶解度，具有结肠靶向性，可降低胃肠道代谢酶对其的降解作用，进而提高尿石素A在结肠的吸收，改善其生物利用度。

Description

一种尿石素A结肠靶向壳聚糖微球
技术领域
本发明属于药物合成及制备技术领域，具体涉及一种尿石素A结肠靶向壳聚糖微球及其制备方法和应用。
背景技术
将天然活性成分的肠道代谢产物作为活性先导化合物，对其进行结构鉴定、结构修饰、活性筛选，然后开发新药是目前比较常用的研究模式。安石榴苷是一种可水解的单宁，为棕黄色无定型粉末，是常用中药石榴皮中较为特异性的活性成分，极性强，易溶于水，存在α和β两种同分异构体，在石榴皮鞣花单宁提取物中，含量达到10%左右。但是，安石榴苷存在α、β同分异构体，稳定性较差，酸、碱环境中易降解，极性较大，口服生物利用度低，开发新药存在着诸多困难。安石榴苷进入体内先水解形成的产物是尿石素A，具有较强的抗氧化、抗炎、抗癌等生物活性。然而，安石榴苷和尿石素A的生物利用度极低，最终分布于组织及血液中的尿石素A浓度往往低于其发挥生物学功效的有效浓度。尿石素A继续降解，失去1个内酯环，逐步脱羟形成尿石素类物质。因此，有报道认为尿石素可能是鞣花单宁和安石榴苷在体内发挥生物活性的物质基础。
尿石素从化学结构上归属于苯并香豆素类，羟基个数因代谢途径不同而命名为尿石素A～D (Uro A-D)及其甲基化尿石素(methyl urolithins) 。尿石素具有广泛的生物活性，其中抗氧化、抗炎、抗癌、调节肠道菌群、类雌激素/抗雌激素作用以及蛋白糖基化抑制作用研究较多。有少量关于尿石素对结肠癌细胞的抑制作用和机制的研究，但多集中在体外细胞水平。例如尿石素A对人结肠癌Caco-2细胞的增殖也具有显著的抑制作用，其机制主要是细胞S和G2/M周期阻滞，与成纤维和表皮生长因子受体(FGFR2/EGFR)，癌基因K-Ras、c-Myc，肿瘤抑制因子DUSP6、Fos以及细胞周期相关基因CCNB1、CCNB1IP1等的表达调控相关。尿石素A (Uro A)在浓度为25～50 µmol/L时即可诱导人结肠癌HT-29细胞发生凋亡，在50～75 µmol/L时能抑制50%的人细胞色素P450氧化酶CYP1的活性，而500 µmol/L时能诱导细胞周期阻滞。尿石素能够显著性抑制HT-29细胞系的增殖并具有时间和剂量依赖性，其机制通过阻滞细胞周期的G0/G1及G2/ M来诱导细胞凋亡和上调p21的表达。另外，研究发现UroA (IC50=9.0 mg/L，39 μmol/L)能够显著降低Wnt信号途径中核心蛋白β-catenin向核内转移并诱导癌细胞凋亡，这也是尿石素A抑制结肠癌细胞繁殖的原因。
尿石素A在动物和人体的吸收和代谢也有少量研究报道。给予小鼠灌胃后尿石素A的药代动力学和组织分布情况。给予人体当量的尿石素A（85 mg/70 kg体重）2小时后，尿石素A的浓度在小鼠血浆中达到高峰，4小时后则在前列腺达到最高峰，其次为小肠和结肠；尿石素A、尿石素A硫酸盐和甲基化尿石素A主要富集在小鼠前列腺处，而尿石素A葡糖醛酸则主要富集在肝脏和肾脏组织中。
壳聚糖微球作为缓控释给药系统的一种，具有无毒、生物相容性好、控制药物释放、生物利用度高的特点。载淫羊藿苷的海藻酸盐-壳聚糖微球口服给药对结肠黏膜损伤具有保护作用。叶酸受体是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，分子量为38~40 kD，是可以介导细胞内吞并将叶酸摄入真核细胞胞浆的一种高亲和力受体。叶酸受体在某些肿瘤细胞表面高度表达，而在正常组织无或很少表达，因而具有良好的肿瘤组织特异性。
综上所述，提高尿石素A的水溶性、提高其生物利用度和靶向抗肿瘤特性具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中尿石素A水溶性差，缺少靶向给药特异性，影响抗肿瘤效果的问题，本发明提供了一种尿石素A结肠靶向壳聚糖微球及其制备方法和应用，提高了尿石素A的溶解度，提高尿石素A在结肠的吸收，改善了其生物利用度。
本发明通过以下技术方案实现：
一种尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，包括以下重量份的原料，尿石素A 0.05-2.0份，脂质材料2-60份，叶酸修饰壳聚糖1-20份，交联剂0.01-0.25份。
进一步地，所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球包括以下重量份的原料，尿石素A0.5-1.5份，脂质材料5-20份，叶酸修饰壳聚糖3-10份，交联剂0.03-0.1份。
进一步地，所述的叶酸修饰壳聚糖的制备方法为，将叶酸、N-羟基琥珀酰亚胺、碳二亚胺盐酸盐溶于DMSO中，搅拌反应后滴入壳聚糖盐酸溶液中，继续搅拌反应，调pH至9.0，反应溶液透析纯化，透析后的溶液冷冻干燥后得叶酸修饰壳聚糖。
进一步地，所述的脂质材料为大豆油、吐温80和中链三酸甘油酯中的一种以上，优选为大豆油与吐温80的混合物；所述的交联剂为戊二醛、三聚磷酸钠、海藻酸钠中的一种以上。
本发明中，所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球的制备方法，将脂质材料与尿石素A混合均匀，加入叶酸修饰的壳聚糖溶液，混合均匀后升温，加入交联剂，继续搅拌反应，反应液经冷冻干燥得尿石素A壳聚糖微球。
进一步地，所述的混合均匀后升温至25~50℃；所述的继续搅拌反应的时间为0.5~3h。
本发明中，所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球在制备抗结肠癌药物中的应用。
有益效果
（1）尿石素A为极微溶性药物，室温下在水中的溶解度<0.1mg/mL，本发明制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球提高了尿石素A的溶解度，为提高其药效奠定基础；本发明制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，具有结肠靶向性，可降低胃肠道代谢酶对其的降解作用，进而提高尿石素A在结肠的吸收，以期改善其生物利用度；
（2）本发明制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球的工艺简单，便于操作，实际应用时可直接口服，亦或是制成冻干制剂，临用现配，亦可进一步根据临床需求，将其开发成片剂、胶囊剂等。
附图说明
图1为实施例2制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球的透射电镜图；
图2为实施例2制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球的粒径分布图；
图3为尿石素A（UroA）和尿石素A结肠靶向壳聚糖微球（UroA-m）的体外释放图。
实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例
（1）将叶酸（2.73 g，6.18 mmol）、N-羟基琥珀酰亚胺（0.85 g，7.42 mmol）、碳二亚胺盐酸盐（1.42 g，7.40 mmol）溶于10 mL DMSO中，搅拌反应1 h滴入100 ml溶解5 g壳聚糖的2%稀盐酸中，室温继续搅拌24 h后，用0.1 M NaOH调pH至9.0，在透析袋中透析3天，每天换三次水，透析后的溶液经冷冻干燥后，得叶酸修饰的壳聚糖，备用；
（2）称取0.5g大豆油、2g吐温80，与50mg尿石素A混合均匀，得尿石素A溶液，尿石素A溶液加入50mL叶酸修饰的壳聚糖溶液（0.4%，w/v）中，500 rpm搅拌混匀，升温至45℃，缓慢滴加50 ml三聚磷酸钠（0.1 mg/ml）溶液，保持温度继续搅拌反应3 h，得尿石素A结肠靶向壳聚糖微球溶液，向尿石素A壳聚糖微球溶液中加入3%（w/v）的冻干保护剂甘露醇，置于-80℃冰箱预冻48 h，再在冷冻干燥机中冻干24 h，得尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，平均粒径约为5 μm，包封率约为70%。
实施例
（1）将叶酸（2.73 g，6.18 mmol）、N-羟基琥珀酰亚胺（0.85 g，7.42 mmol）、碳二亚胺盐酸盐（1.42 g，7.40 mmol）溶于10 mL DMSO中，搅拌反应1 h滴入100 ml溶解5 g壳聚糖的2%稀盐酸中，室温继续搅拌24 h后，用0.1 M NaOH调pH至9.0，在透析袋中透析3天，每天换三次水，透析后的溶液经冷冻干燥后，得叶酸修饰的壳聚糖，备用。
（2）称取0.35g大豆油、0.7g吐温80，与75mg尿石素A混合均匀，得尿石素A溶液，尿石素A溶液加入65mL叶酸修饰的壳聚糖溶液（0.4%，w/v）中，500 rpm搅拌混匀，升温至40℃，缓慢滴加35ml三聚磷酸钠（0.1 mg/ml）溶液，保持温度继续搅拌反应2 h，得尿石素A壳聚糖微球溶液，向尿石素A结肠靶向壳聚糖微球溶液中加入5%（w/v）的冻干保护剂甘露醇，置于-80℃冰箱预冻48 h，再在冷冻干燥机中冻干24 h，得尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，尿石素A结肠靶向壳聚糖微球透射电镜图如图1所示，粒径分布图如图2所示；尿石素A结肠靶向壳聚糖微球平均粒径约为2 μm，包封率约为90%。
实施例
抗结肠癌活性：采用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法考察尿石素A和尿石素A结肠靶向壳聚糖微球(实施例2)对人结肠癌细胞Caco-2的抗肿瘤活性，测得尿石素A和尿石素A结肠靶向微球的IC50分别为2.19mM和0.24mM，说明本申请制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球极大地提高了尿石素A的抗肿瘤活性。
将适量尿石素A原料药（UroA）及实施例2制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球（UroA-M），置于透析袋中（8~14 kDa），先投入预热至37℃的pH1.2的稀盐酸溶液（模拟胃液），第2h投入pH6.8的磷酸盐缓冲液（PBS）（模拟小肠液）中，第5h投入pH7.8的PBS（模拟结肠液）中，在37℃、100 rpm持续搅拌。分别于不同时间点分别取出5ml的释放介质，同时补入5ml的相同释放介质，使总体积维持200ml。测定各时间点释放的药物量，并求算累积释放度。
式中， E r 为尿石素A的累积释放度（%）； V 0为介质总体积（mL）； V e 为每个时间点取出的介质的体积（mL）； C i 和 C n 为溶出介质中尿石素A的浓度（μg/mL）； n为取样次数； m为尿石素A的总质量（μg）。
尿石素A原料药(UroA)及实施例2制备的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球（UroA-M）的体外释放图如图3所示，由图3可知，在pH1.2条件下，药物基本不释放；在pH6.8条件下释放较缓慢；在pH7.8条件下，释放速度加快。相较于尿石素，尿石素微球释放得更缓慢、更充分。

Claims (8)

1.一种尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，其特征在于，包括以下重量份的原料，尿石素A0.05-2.0份，脂质材料2-60份，叶酸修饰壳聚糖1-20份，交联剂0.01-0.25份。
2.根据权利要求1所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，其特征在于，包括以下重量份的原料，尿石素A 0.5-1.5份，脂质材料5-20份，叶酸修饰壳聚糖3-10份，交联剂0.03-0.1份。
3.根据权利要求1所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，其特征在于，所述的叶酸修饰壳聚糖的制备方法为，将叶酸、N-羟基琥珀酰亚胺、碳二亚胺盐酸盐溶于DMSO中，搅拌反应后滴入壳聚糖盐酸溶液中，继续搅拌反应，调pH至9.0，反应溶液透析纯化，透析后的溶液冷冻干燥后得叶酸修饰壳聚糖。
4.根据权利要求1述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，其特征在于，所述的脂质材料为大豆油、吐温80和中链三酸甘油酯中的一种以上；所述的交联剂为戊二醛、三聚磷酸钠、海藻酸钠中的一种以上。
5.根据权利要求4述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球，其特征在于，所述的脂质材料为大豆油和吐温80的混合物。
6.一种权利要求1~5任一项所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，将脂质材料与尿石素A混合均匀，加入叶酸修饰的壳聚糖溶液，混合均匀后升温，加入交联剂，继续搅拌反应，反应液经冷冻干燥得尿石素A壳聚糖微球。
7.根据权利要求6所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，所述的混合均匀后升温至25~50℃；所述的继续搅拌反应的时间为0.5~3h。
8.一种权利要求1~5任一项所述的尿石素A结肠靶向壳聚糖微球在制备抗结肠癌药物中的应用。
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