CN116075515A - 可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的苯二氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(Ib)的苯二氮杂
衍生物，其中R1为H或卤素；Y选自O、S、SO、SO2和NR；V、W和X的一个或两个为N或CH，而另一个或两个为CH；R2为选自C1‑C6烷基、C1‑C6羟基烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、‑OR、‑NHR″、‑SOmNR2、‑SOmR、硝基、‑CO2R、‑CN、‑CONR2、‑NHCOR和‑NR11R12的基团；R各自独立地为H或C1‑C6烷基；R11和R12各自独立地为H或C1‑C6烷基；或R11和R12与它们所连接的N原子一起形成(a)吗啉环，其任选地通过连接两个彼此为对位的环碳原子的‑CH2‑基团桥连，或(b)下式(b)的螺基团：R″为C3‑C6环烷基；m为1或2；n为0、1或2；且R3‑R10的每一个独立地选自H、C1‑C6烷基、卤素、‑OR、‑NR2、‑NHR″、‑SOmNR2、‑SOmR、硝基、‑CO2R、‑CN、‑CONR2、‑NHCOR、‑NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环和下列选择(i)‑(iii)：(i)键合至同一碳原子的R3‑R10的任意两个形成C3‑C6螺基团；(ii)键合至不相邻碳原子的R3‑R10的任意两形成C1‑C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子；以及(iii)键合至相邻碳原子的R3‑R10的任意两个与它们所键合的碳原子一起形成C3‑C6环烷基，且其中上述烷基基团或部分各自为直链或支链的；及其药学上可接受的盐为RSV抑制剂，且由此可以用于治疗或预防RSV感染。
Description
发明领域
本发明涉及苯二氮杂
衍生物及其在治疗或预防呼吸道合胞病毒(RSV)感染中的用途。
发明背景
RSV为副粘病毒科的负义单链RNA病毒。RSV容易通过来自受感染人的分泌物经由表面或手对手转移来传播。与流感不同，它不通过小颗粒气溶胶传播。成功接种后，潜伏期为4-6天，在此期间病毒通过感染细胞与未感染细胞的融合和坏死上皮的脱落从鼻咽扩散到下呼吸道。在婴儿中，结合增加的粘液分泌和水肿，这可导致粘液堵塞，引起远端肺组织的过度充气和塌陷，其显示细支气管炎。缺氧是常见的，并且由于呼吸窘迫，进食能力通常受损。在RSV肺炎中，气道的炎性浸润由单核细胞组成，并且更扩散化，涉及细支气管、支气管和肺泡。已经发现病毒脱落的持续时间和程度与疾病的临床体征和严重程度相关。
RSV为全世界婴儿和幼儿严重呼吸道感染的主要原因。最高的发病率和死亡率发生在那些早产儿和那些患有慢性肺病或心脏病的患者中，尽管许多因RSV感染而住院的婴儿在其他方面是健康的。婴儿期的严重RSV感染可导致几年的反复喘鸣，并且与哮喘的后期发展有关。
RSV也是老年人和免疫受损儿童和成人以及患有慢性阻塞性肺病(COPD)和充血性心力衰竭(CHF)的人的发病率和死亡率的主要原因。
RSV具有季节性发病率；它是高度可预测的，并且发生在两个半球的冬季，在欧洲和北美从9月到5月，在12月和1月达到峰值，并且可以在热带国家全年发生。它影响>90％的婴儿和两岁以下的幼儿，因为天然免疫是短暂的；许多人每年会再次感染。与流感一样，在老年人中，RSV导致约10％的冬季住院，相关死亡率为10％。
目前的抗RSV治疗包括使用被称为帕利珠单抗的RSV的单克隆抗体。帕利珠单抗的这种用途是RSV的预防性而非治疗性治疗。尽管这种抗体通常是有效的，但其用途仅限于早产儿和高风险婴儿。实际上，其有限的实用性意味着它对于许多需要抗RSV治疗的人是不可用的。因此，迫切需要现有抗RSV治疗的有效替代治疗。
小分子也已被提出作为RSV的抑制剂。这些小分子包括苯并咪唑类和苯二氮杂
类。例如，RSV604(一种具有亚微摩尔浓度抗RSV活性的苯二氮杂
化合物)的发现和初始开发被描述于Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2007年9月，3346-3353(Chapman等人)中。出版物，包括WO2004/026843和WO2005/089770(Arrow Therapeutics Limited)；WO2016/166546和WO2018/033714(Durham University)；以及WO2017/015449、WO2018/129287和WO2018/226801(Enanta Pharmaceuticals，Inc.)中也公开了RSV的苯二氮杂
抑制剂。
需要鉴定具有抗RSV活性的其他化合物，特别是具有强效抗病毒活性和有利药物动力学特性的组合的化合物。
发明概述
现已经发现，一系列新的苯二氮杂
衍生物具有强效的抗RSV活性，以及有利的药物动力学和良好的物理化学特性。因此，本发明提供了一种化合物，其为式(Ib)的苯二氮杂
衍生物：
其中：
R1为H或卤素；
Y选自O、S、SO、SO2和NR；
V、W和X的一个或两个为N或CH，而另一个或两个为CH；
R2为选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR、-NHR″、-SOmNR2、-SOmR、硝基、-CO2R、-CN、-CONR2、-NHCOR和-NR11R12的基团；
R各自独立地为H或C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地为H或C1-C6烷基；或R11和R12与它们所连接的N原子一起形成(a)吗啉环，其任选地通过连接两个彼此为对位的环碳原子的-CH2-基团桥连，或(b)下式(b)的螺基团：
R″为C3-C6环烷基；
m为1或2；
n为0、1或2；且
R3至R10的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、-OR、-NR2、-NHR″、-SOmNR2、-SOmR、硝基、-CO2R、-CN、-CONR2，-NHCOR、-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环和下列选择(i)-(iii)：
(i)键合至同一碳原子的R3至R10的任意两个形成C3-C6螺环；
(ii)键合至不相邻碳原子的R3至R10的任意两个形成C1-C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子；以及
(iii)键合至相邻碳原子的R3至R10的任意两个与它们所键合的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
且其中上述烷基基团或部分各自为直链或支链的烷基基团或部分；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物，其为式(I)的苯二氮杂
衍生物：
其中：
R1为H或卤素；
Y选自O、SO、SO2和NR；
V、W和X的一个或两个为N或CH，而另一个或两个为CH；
R2为选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR、-NHR″、-SOmNR2、-SOmR、硝基、-CO2R、-CN、-CONR2、-NHCOR和-NR11R12的基团；
R各自独立地为H或C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地为H或C1-C6烷基；或R11和R12与它们所连接的N原子一起形成(a)吗啉环，其任选地通过连接两个彼此为对位的环碳原子的-CH2-基团桥连，或(b)下式(b)的螺基团：
R″为C3-C6环烷基；
m为1或2；
n为0、1或2；且
R3至R10的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、-OR、-NR2、-NHR″、-SOmNR2、-SOmR、硝基、-CO2R、-CN、-CONR2、-NHCOR和下列选择(i)-(iii)：
(i)键合至同一碳原子的R3至R10的任意两个形成C3-C6螺环；
(ii)键合至不相邻碳原子的R3至R10的任意两个形成C1-C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子；以及
(iii)键合至相邻碳原子的R3至R10的任意两个与它们所键合的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
且其中上述烷基基团或部分各自为直链或支链的烷基基团或部分；
或其药学上可接受的盐。
发明详述
当本申请中所定义的任何基团、环、取代基或部分被取代时，其典型地被如下所定义的Q取代。
C1-6烷基基团或部分为直链或支链的。C1-6烷基典型地为C1-4烷基或C4-6烷基。C1-6烷基和部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基(即3-甲基丁-1-基)、叔戊基(即2-甲基丁-2-基)、新戊基(即2,2-二甲基丙-1-基)、正己基、异己基(即4-甲基戊-1-基)、叔己基(即3-甲基戊-3-基)和新戊基(即3,3-二甲基丁-1-基)。为避免疑义，当基团中存在两个烷基部分时，烷基部分可以相同或不同。C1-6烷基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如下所定义的基团Q取代。例如，C1-6烷基是未取代的或被1、2或3个如下所定义的基团Q取代。
Q为卤素、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基，C1-6烷硫基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R'、-NR'2、-SR'、-S(＝O)R'、-S(＝O)2R'、C3-C10环烷基、5元至10元杂环基、5元至12元芳基或5元至10元杂芳基，其中R'各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5元至10元杂环基、C6-C10芳基和5元至10元杂芳基。为避免歧义，这些定义中的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分自身典型地未被取代。
C1-6烷氧基为直链或支链的。其典型地为C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-6烷氧基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上所定义的基团Q取代。
C1-6烷硫基为直链或支链的。其典型地为C1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。C1-6烷硫基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上所定义的基团Q取代。
卤素或卤素基团是F、Cl、Br或I。典型地，其为F或Cl。被卤素取代的C1-6烷基可以表示为“C1-6卤代烷基”，其意指其中一个或多个氢被卤素替代的如上所定义的C1-6烷基。同样，被卤素取代的C1-6烷氧基可以表示为“C1-6卤代烷氧基”，其意指其中一个或多个氢被卤素替代的如上所定义的C1-6烷氧基。典型地，C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基被1、2或3个所述卤素原子取代。卤代烷基和卤代烷氧基基团包括全卤代烷基和全卤代烷氧基基团，例如-CX3和-OCX3，其中X是卤素，例如-CF3-CCl3-OCF3和-OCCl3。
C1-6羟基烷基为被一个或多个OH基团取代的如上所定义的C1-6烷基。典型地，其被一个、两个或三个OH基团取代。优选地，其被一个OH基团取代。
C6-C10芳基是含有6至10个碳原子的芳族碳环基团。它是单环或稠合双环环系，其中芳族环与另一个芳族碳环稠合。C6-C10芳基的实例包括苯基和萘基。当被取代时，芳基典型地被如上所定义的基团Q取代，例如被1、2或3个选自如上所定义的基团Q的基团取代。更具体地，取代的芳基基团如取代的苯基基团被1或2个选自C1-C6烷基、卤素、-OR8和-N(R8)2的基团取代，其中R8为H或C1-C6烷基，当存在两个时，每个R8相同或不同。
C3-10环烷基为具有3至10个碳原子的饱和烃环。C3-10环烷基可以是例如C3-C7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。典型地，其为C3-C6环烷基或C4-C6环烷基，例如环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，其为环丁基。C3-10环烷基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上所定义的基团Q取代。
4元至10元杂芳基基团或部分为4元至10元芳族杂环基，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子。其为单环或双环。典型地，它含有一个N原子和0、1、2或3个选自O、S和N的另外的杂原子。它可以是例如单环的5元至7元杂芳基，例如5元或6元含N杂芳基。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基。优选呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基。或者它可以是双环杂芳基，例如8元至10元双环杂芳基。实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基和吡咯并嘧啶基。当被取代时，杂芳基(单环或双环)典型地被一个或多个，例如1、2或3个选自C1-4烷基和如上所定义的基团Q的基团取代。
4元至10元杂环基是含有5-10个碳原子和至少一个选自N、O、S、SO、SO2和CO，更典型地选自N或O的原子或基团的单环或双环非芳族饱和或不饱和环系。当环系是双环时，一个环可以是饱和的且一个环可以是不饱和的。典型地，其为C4-10环系，其中环中的1、2或3个碳原子被选自O、S、SO2、CO和NH的原子或基团替代。更典型地，其为单环，优选单环C4-C6环。实例包括哌啶基、哌啶-2,6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S,S-二氧代硫代吗啉基、1,3-二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基部分。
为避免疑义，尽管杂芳基和杂环基的上述定义涉及可以存在于环中的“N”原子，但是对于熟练的化学工作者显而易见的是，如果任何这样的N原子通过单键连接到其每个相邻的环原子上，则其将被质子化(或将携带如上所定义的取代基)。这类质子化形式包括在本发明的杂芳基和杂环基的定义内。
在式(Ib)或(I)中，R1典型地为H或F。Y典型地为O、S或SO2。更典型地Y为O或SO2。最典型地Y为O。
当在式(Ib)或(I)基团中R2为-NR11R12时，其中R11和R12与它们所连接的N一起形成吗啉环，其任选地通过连接两个彼此位于对位的环碳原子的-CH2-基团桥连，该基团具有如下结构(c)或(d)：
在如上所定义的式(Ib)的一个实施方案中，本申请中其表示为式(Ic)：
R1为H或F；
Y为O、S或SO2；
V和X的每一个为CH，且W为N或CH；
R2选自C1-C6烷基、卤素、-NR2和-NHR″，其中R和R″如上文对式(I)所定义；
n为0、1或2；且
R3至R10的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环；或
键合至同一碳原子的R3至R10的任意两个形成C3-C6螺环，且R3至R10其余的为H；或键合至不相邻碳原子的R3至R10的任意两个形成C1-C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R3至R10其余的为H。
在式(Ic)中，Y典型地为O。
在如上所定义的式(I)的一个具体的实施方案中，本申请中其表示为式(Ia)：
R1为H或F；
Y为O或SO2；
V和X的每一个为CH，且W为N或CH；
R2选自C1-C6烷基、卤素、-NR2和-NHR″，其中R和R″如上文对式(I)所定义；
n为0、1或2；且
R3至R10的每一个独立地选自H、C1-C6烷基和卤素；或
连接至同一碳原子的R3至R10的任意两个形成C3-C6螺环，且R3至R10其余的为H；或键合至不相邻碳原子的R3至R10的任意两个形成C1-C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R3至R10其余的为H。
在式(Ia)中，Y典型地为O。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(I′)：
其中R1、Y和R3至R10的每一个如上文对式(Ib)、(Ic)、(I)或(Ia)所定义，且Z选自如下结构：
其中R和R″如上文对式(Ib)或(I)所定义。典型地，R为H或C1-C3烷基，且R″为环丙基。
在式(I′)中，R1典型地为H或F。Y典型地为O、S或SO2。更典型地Y为O或SO2。最典型地Y为O。
在式(Ib)、(Ic)和(I′)中，R3至R10可以具有如下值：
-R3至R10的每一个为H；或
-R3至R10的一个或两个为C1-C3烷基、卤素，典型地为F，或为-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环，且R3至R10其余的为H；或
-R3和R10形成C1或C2桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R4至R9的每一个为H。
在一个具体的实施方案中，在式(I)、(Ia)和(I′)中，R3至R10可以具有如下值：
-R3至R10的每一个为H；或
-R3至R10的一个或两个为C1-C3烷基或卤素，典型地为F，且R3至R10其余的为H；或
-R3和R10形成C1或C2桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R4至R9的每一个为H。
更典型地，在式(Ib)、(Ic)和(I′)中，R3至R10可以具有如下值：
-R3至R10的每一个为H；或
-R3和R10之一为C1-C3烷基，且R3至R10其余的为H；或
-R3至R8的每一个为H，且R9和R10的每一个为C1-C3烷基；或
-R4至R9的每一个为H，且R3和R10的每一个为C1-C3烷基；或
-R3至R6、R9和R10的每一个为H，且R7和R8的每一个为卤素；或
-R7和R8之一为-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环，且R3至R10其余的为H；或
-R3和R10形成C1或C2桥头基团，其连接它们所连接的碳原子，且R4至R9的每一个为H。
在一个具体的实施方案中，更典型地，在式(I)、(Ia)和(I′)中，R3至R10可以具有如下值：
-R3至R10的每一个为H；或
-R3和R10之一为C1-C3烷基，且R3至R10其余的为H；或
-R3至R8的每一个为H，且R9和R10的每一个为C1-C3烷基；或
-R4至R9的每一个为H，且R3和R10的每一个为C1-C3烷基；或
-R3至R6、R9和R10的每一个为H，且R7和R8的每一个为卤素，典型地为F；或
-R3和R10形成C1或C2桥头基团，典型地为C1桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R4至R9的每一个为H。
使R3至R10的每一个连接至相邻C原子的键可以定位于7元环平面的上方或下方，即表示为
例如，在如上所定义的式(Ib)、(Ic)、(I)、(Ia)和(I′)任一式中，R3至R10的任一值如上所述，R3可以为
类似地和独立地，R10可以为
在具有上述R3至R10值任一值和R3至R10任一取向的式(Ib)、(Ic)、(I)、(Ia)和(I′)中，Y典型地为O、S或SO2。更典型地Y为O或SO2。最典型地Y为O。
本发明的具体化合物包括下列化合物：
N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-苯基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-苯基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-8-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2,4-二氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-((S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-4,4-二氧代-5H,6H,7H,8H-4λ6-吡唑并[3,2-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酰胺；
2-(6-乙基吡啶-3-基)-6,6-二氟-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
6,6-二氟-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
4-(6-乙基吡啶-3-基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-{6-(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
6,6-二氟-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-6-吗啉-4-基-N-[(3R)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(5R*)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8R*)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8S*)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8R*)-N-(9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8S*)-N-(9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(1S*,8R*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-(2-氟苯基)-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1R*,8S*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-(2-氟苯基)-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(1S*,8R*)-4-(6-乙基吡啶-3-基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1R*,8S*)-4-(6-乙基吡啶-3-基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1S*,8R*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1R*,8S*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。设想本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物，形成本发明的一部分。含有一个或多个手性中心的式(Ib)或(I)的化合物可以以对映异构体或非对映异构体纯的形式或以异构体混合物的形式使用。
本发明包括如上所定义的本发明化合物的所有几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式及其混合物包括在本发明的范围内。单一位置异构体和位置异构体的混合物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且设想本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有互变异构形式均为这些形式包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇互变异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的相互转化。
本发明包括如上所定义的本发明化合物的所有同位素体。因此，存在于如上所定义的本发明化合物中或任何中间体或起始化合物中的任何原子可以以任何可用的天然存在的同位素形式存在。例如，碳原子可以是12C或13C。氢原子可以是1H或2H(氘)。因此，如上所定义的本发明的化合物可以以氘化形式制备，其中一个或多个氢原子作为2H存在。任何氢原子或其组合可以作为氘存在。
本发明的化合物可以通过以下实施例中描述的合成方法制备，或者通过这些方法类似的方法，使用熟练的化学工作者熟悉的合适原料和方法来制备。制备典型地包括作为最后步骤的酰胺偶联反应，其中形成如上所定义的式(Ib)或(I)中的中心酰胺键。因此，本发明的化合物可以通过在实施例中指定为方法A、方法B和方法C的酰胺偶联反应来制备，或通过与方法A、方法B和方法C任一种类似的方法，使用合适的合成中间体来制备。这类中间体可以通过与制备例中所述那些类似的方法制备。
通过常规方法，可以将式(Ib)或(I)的苯二氮杂
衍生物转化为其药学上可接受的盐，并且可以将盐转化为游离化合物。例如，可以使式(Ib)或(I)的苯二氮杂衍生物与药学上可接受的酸接触，以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。
药学上可接受的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸和有机酸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物以及有机碱如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
在生物试验中已经发现本发明的化合物是呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制剂。它们具有强效的抗RSV活性与良好的生物利用度和良好的物理化学性质的组合。这种性质的组合使得本发明的化合物作为药物候选物在治疗上有用并且优于先前讨论的现有技术参考文献中公开的许多化合物。
因此，本发明还提供了化合物，其为如上所定义的式(Ib)或(I)的苯二氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。
本发明还提供了如上所定义的本发明的化合物，其用于治疗或预防RSV感染的方法中。更进一步地，本发明提供了如上所定义的本发明化合物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。因此，患有或易患RSV感染的受试者可以通过包括向其施用如上所定义的本发明化合物的方法来治疗。由此可以改进或改善受试者的状况。
RSV感染典型地为呼吸道感染。RSV感染可以是儿童，例如十岁以下的儿童或两岁以下的婴儿中的感染。在一个实施方案中，本发明提供了如上所定义的化合物，其用于治疗或预防儿科患者中的RSV感染。或者，感染可以是成熟或老年成人，例如超过60岁的成人、超过70岁的成人或超过80岁的成人中的感染。本发明还提供了用于治疗或预防老年患者中RSV感染的化合物。
RSV感染可以是免疫受损个体或患有COPD或CHF的个体中的感染。在另一个实施方案中，RSV感染是非受损个体(例如在其他方面健康的个体)中的感染。
本发明的化合物可以以多种剂型施用，例如口服施用，例如以片剂、胶囊、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液或悬浮液的形式，或肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。因此，化合物可以通过注射、输注或通过吸入或雾化给予。优选通过口服施用给予所述化合物。
剂量取决于多种因素，包括患者的年龄、体重和状况以及施用途径。日剂量可以在宽范围内变化，并且将根据每种具体情况的个体需要进行调整。然而，典型地，当化合物单独施用于成人时，每种施用途径所采用的剂量为0.0001至650mg/kg，最常见的范围在0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg。这类剂量可以每日给予例如1-5次。对于静脉内注射，合适的每日剂量为0.0001至1mg/kg体重，优选0.0001至0.1mg/kg体重。每日剂量可以作为单剂量或根据分次剂量方案施用。
单位剂型如片剂或胶囊通常含有1-250mg活性成分。例如，式(Ib)或(I)的化合物可以以100-250mg的剂量每天一次、每天两次或每天三次施用于人体患者。例如，式(Ib)或(I)的化合物可以以100-250mg的剂量每天一次、每天两次或三次施用于人体患者。
式(Ib)或(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用。或者，它们可以以药物组合物的形式施用。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含如上所定义的式(Ib)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。用于选择和制备合适的药物制剂的常规方法描述于例如"Pharmaceuticals-The Science ofDosageForm Designs"，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据施用方式的不同，药物组合物优选包含0.05-99％w(重量百分比)，更优选0.05-80％w，还更优选0.10-70％w，甚至更优选0.10-50％w的活性成分，所有重量百分比均基于总组合物。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如上所定义的式(Ib)或(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。
本发明的化合物可以以各种剂型施用。因此，它们可以通过口服施用，例如作为片剂、药片、糖锭、水性或油性悬浮液、溶液、可分散粉末或颗粒。本发明的化合物还可以通过胃肠外施用，无论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮施用，通过输注技术，还是通过吸入或雾化肠胃外施用。化合物也可以栓剂形式施用。
本发明的药物组合物的固体口服形式可以含有与活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂；例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸盐；以及通常用于药物制剂中的无毒和药理学上无活性的物质。可以以已知的方式，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣方法制备这样的药物制剂。
用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳液和悬浮液。糖浆可含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇作为载体。
悬浮液和乳液可以含有例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以含有活性化合物以及药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，并且如果需要，还可以含有适量的盐酸利多卡因。用于悬浮液的其他合适的载体包括无菌水、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、气雾剂AOT(即1,2-双(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸钠)、普流罗尼克(pluronic)F127和/或captisol(即磺丁基醚-β-环糊精)。
例如，可以将本发明的化合物配制成在载体中的含水混悬液，所述载体选自：
(i)0.5％w/v羟丙基甲基纤维素(HPMC)/0.1％w/v聚山梨酯80；
(ii)0.67％w/v聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/0.33％w/v气雾剂AOT(l,2-双(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸钠)；
(iii)1％w/v普流罗尼克F 127；以及
(iv)0.5％w/v聚山梨酯80。
可以通过本领域技术人员已知的标准方法制备载体。例如，载体(i)至(iv)中的每一种可以通过将所需量的赋形剂称重到合适的容器中，加入约80％的最终体积的水并磁力搅拌直至形成溶液来制备。然后用水将载体补足体积。式(Ib)或(I)化合物的含水悬浮液可以通过将所需量的式(Ib)或(I)化合物称重到合适的容器中，加入100％所需体积的载体并磁力搅拌来制备。
用于注射或输注的溶液可以含有例如无菌水作为载体，或者优选它们可以是无菌、含水、等渗盐水溶液的形式。
本发明的化合物还可以与用于治疗病毒感染的其他化合物联合施用。因此，本发明还涉及组合疗法，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依次施用或作为组合制剂施用，用于治疗或预防病毒感染，特别是RSV感染。
本申请中，如果使用术语“组合”，则应当理解，该术语是指同时、单独或依次施用。在本发明的一方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另一方面，“组合”是指依次施用。如果施用为依次或单独地进行，则在施用第二种成分的延迟不应是如此延迟以致失去该组合的有益效果。
用于组合疗法的适合治疗剂包括：
(i)RSV融合抑制剂；
(ii)其他RSV核壳(N)蛋白抑制剂；
(iii)其他RSV蛋白抑制剂，如抑制磷蛋白(P)蛋白和大(L)蛋白的那些；
(iv)抑制L蛋白的核苷或聚合酶抑制剂；
(v)抗RSV单克隆抗体，如F蛋白抗体；
(vi)免疫调节toll样受体化合物；
(vii)其他呼吸道病毒抗病毒剂，例如抗流感和抗鼻病毒化合物；以及/或
(viii)抗炎化合物。
RSV核壳(N)蛋白在病毒转录和复制中起关键作用，介导基因组RNA与病毒编码的RNA依赖性RNA聚合酶之间的相互作用。RSV P蛋白和L蛋白是RSV病毒编码的RNA依赖性RNA聚合酶的组分。
根据本发明的另一方面，提供了如上所定义的式(Ib)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种如上文(i)至(vi)所列的治疗剂的组合，其用于治疗RSV。
以下实施例用于进一步说明本发明。制备例涉及用于制备实施例化合物的原料和中间体的制备。实施例和制备例均不以任何方式限制本发明。
实施例
试剂从商业来源获得，且在未进一步纯化的情况下使用。所有温度均以℃计。使用铝背硅胶板与用荧光指示剂在254nM(中值孔径
)进行TLC。使用Biotage Isolera One系统，应用KP-Sil或Ultra硅胶柱，或Isco CombiFlash Rf，应用FlashPure或RediSep Rf/RediSep Rf Gold硅胶柱，进行急骤柱色谱法。
在环境柱温下，在Agilent 1100 HPLC(在230nM UV检测)上用ChiralPAK IC柱(2.1×150mm；粒径3μm)且流速为0.4mL/min和10min运行时间，进行了分析型手性HPLC(HPLC方法1A)。在环境柱温下，通过下列方法进行了制备型HPLC。HPLC方法1在Waters纯化系统(在210-400nm UV检测)上用Waters Sunfire(19×100mm；5μm)柱以28mL/min进行。HPLC方法2在Gilson HPLC系统(在230nmUV检测)上用ChiralPAK IC(20×250mm；5μm)以15mL/min进行。HPLC方法3在Agilent 1260 Infinity II Prep HPLC(在210-400nM UV检测)上用XBridge BEH C18(30×100mm；5μm)以42mL/min进行。HPLC方法4在Agilent 1260Infinity II Prep HPLC系统(在210-400nmUV检测)上用Waters XSelect CSH(30×100mm；5μm)柱以42mL/min进行。
制备型手性SFC使用Waters SFC prep 15(通过DAD的UV检测，在210-400nm；流速15mL/min；柱温40℃；120巴背压)和下列柱进行：SFC方法1：
IA(Daicel Ltd.)(1×25cm；5μm)；SFC方法2：
IC(Daicel Ltd.)(1×25cm；5μm)；SFC方法3：Phenomenex 
Cellulose-4(1×25cm；5μm)。
分析型手性SFC使用Waters SFC ACQUITY UPC2(通过DAD的UV检测，在220-400nm；流速1.5mL/min；柱温40℃；1750psi背压)与3min运行时间进行，使用下列柱，另有注明的除外。SFC方法1A：ChiralPAK IA-3(Daicel Ltd.)(2.1×150mm；3μm)；SFC方法2A：ChiralPAKIC-3(Daicel Ltd.)(2.1×150mm，3μm)；SFC方法3A：
Cellulose-4，LC柱(150×4.6mm，3μm)。SFC方法4A：Chiralpak IA，(250×4.6mm，5μm)，流速4mL/min。SFC方法5A：Chiralpak IC，(250×4.6mm，5μm)，流速4mL/min。
在环境探针温度(标称298K)在400或500MHz光谱仪上记录NMR光谱。化学位移(δ)以ppm给出，并通过使用溶剂的残留峰作为内标(CDCl3，δ＝7.26ppm；DMSO-d6，δ＝2.50ppm)进行校准。偶合常数以赫兹(Hz)给出。使用配备有APCI离子源的Advion Plate ExpressexpressionL紧凑型质谱仪记录LRMS。
LCMS分析使用具有CSH C18或BEH C18柱(2.1×30mm)的Waters Acquity UPLC在40℃以0.77mL/min用适合于化合物的亲脂性的线性5-95％乙腈梯度在1、3或10分钟内进行。流动相的水性部分是0.1％甲酸(CSH C18柱)或10mM碳酸氢铵(BEH C18柱)。使用WatersAcquity光电二极管阵列检测器在210与400nm之间记录LC-UV色谱图。使用Waters AcquityQDa检测器记录质谱，其中ESI在正离子与负离子模式之间切换。
方法A：3min酸性
方法B：1min酸性
方法C：10min酸性
使用WO/2004/026843、WO/2005/090319和WO/2017/015449中所述的方法制备了制备例(3S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮和(3S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮。
缩写
制备例
1A 3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.5g，39.3mmol)在EtOH(60mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入乙酸钠(22.5g，271mmol)的水(90mL)溶液，随后加入溴(8.25mL，161mmol)。使该反应体系达到rt，搅拌一个周末。加入饱和Na2S2O3水溶液(100mL)和EtOAc(50mL)，分离各相，用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相(100mL)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化粗产物(0-40％MTBE的异己烷溶液)，得到白色固体(10.3g，84％)。LCMS(方法A)：m/z 297.3/299.4/301.4[M+H]+在1.10min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14.53(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
2A甲磺酸5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基戊-2-基酯
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.45g，9.62mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液加到冷却的(0℃)戊-1,4-二醇(1g，9.6mmol)、NEt3(3mL，22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(250mg，2.03mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中，使其达到rt，搅拌10min。用1M HCl水溶液(20mL)使反应淬灭，通过相分离器，用CH2Cl2(3×10mL)洗涤，减压除去溶剂，将残余物直接用于下一步反应。将粗残余物溶于无水CH2Cl2(20mL)，冷却(0℃)，加入NEt3(3mL，22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(250mg，2.03mmol)。滴加甲磺酰氯(0.75mL，9.69mmol)，将该反应体系在rt搅拌10min。加入1M HCl水溶液(20mL)，使该混合物通过相分离器，用CH2Cl2(3×10mL)洗涤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-50％CH2Cl2的异己烷溶液)，得到无色油状物(780mg，17％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.90-4.80(m，1H)，3.68-3.59(m，2H)，3.00(s，3H)，1.80-1.55(m，4H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。
3A 5-溴-2-甲基戊-2-醇
将Me MgBr(3.0M的Et2O溶液；3.6mL，10.8mmol)滴加到冷却的(-78℃)4-溴丁酸乙酯(1g，5.13mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。使该反应体系达到rt，搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(2×10mL)萃取分离的水相，用盐水洗涤合并的有机相(20mL)，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-50％MTBE/异己烷)，得到棕色油状物(604mg，62％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)，1.25(s，6H)。
4A 4-溴-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
将NEt3(10.5mL，75.1mmol)加到冷却的(0℃)N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(6.71g，68.8mmol)在CH2Cl2(130mL)中的混悬液中，随后滴加4-溴丁酰氯(7.24mL，62.6mmol)，再加入NEt3(10.5mL，75.1mmol)。将该反应体系在rt搅拌3h，减压除去挥发性物质。用EtOAc(100mL)稀释残余物，依次用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水(各50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到黄色油状物(11g，80％)，其未经进一步纯化而被使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.73(s，3H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.64(t，J＝7.1Hz，2H)，2.33-2.16(m，2H)。
5A 6-溴己-3-酮
将EtMgBr(3.0M的Et2O溶液；3.55mL，10.7mmol)加到冷却的(-78℃)中间体4A(1.6g，7.62mmol)在无水THF(16mL)中的溶液中。将该反应体系温热至0℃，搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(3×30mL)萃取。用1M HCl水溶液(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到黄色油状物(1.13g，79％)，其未经进一步纯化而被使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.47(t，J＝6.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(q，J＝7.3Hz，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)。
6A 4-甲基苯磺酸(3-羟基环戊基)酯
将对-甲苯磺酰氯(1g，5.25mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液滴加到冷却的(0℃)环戊-1,3-二醇(500mg，4.90mmol)、NEt3(1.5mL，10.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(121mg，0.98mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中。将该反应体系在rt搅拌1h，然后使其分配在1MHCl水溶液(10mL)与CH2Cl2(10mL)之间。用CH2Cl2(2×10mL)萃取分离的水相，用1:1水/盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，通过急骤色谱法纯化(10-60％EtOAc的异己烷溶液)，得到无色胶状物(302mg，22％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82-7.75(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，5.09-5.02(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，2.45(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.95-1.76(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.37(d，J＝3.2Hz，1H)。
7A S-乙硫酸(4-溴丁基)酯
将乙硫酸钾(574mg，5.03mmol)分批加到1,4-二溴丁烷(0.6mL，5.03mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将该反应体系在rt搅拌6h，用水(20mL)稀释，用MTBE(3×20mL)萃取。用MTBE(20mL)萃取水层，用盐水(3×40mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-30％MTBE的异己烷溶液)，得到无色油状物(516mg，53％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.43(t，J＝6.7Hz，2H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.00-1.91(m，2H)，1.76(tt，J＝9.9，6.2Hz，2H)。
8A甲磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯
将甲磺酰氯(1.53mL，19.8mmol)滴加到冷却的(0℃)2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇(2mL，14.1mmol)和NEt3(5.11mL，36.7mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中。将该反应体系在rt搅拌3h，用1M HCl水溶液(40mL)淬灭，用盐水(40mL)洗涤有机层，通过相分离柱，减压浓缩，得到无色油状物(2.81g，80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.44-4.34(m，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.04(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)。
9A 3,5-二溴-1-(4-羟基丁基)吡唑-4-甲酸乙酯
将4-溴丁-1-醇(0.31mL，3.36mmol)和中间体1A(1g，3.36mmol)加到K2CO3(1g，7.24mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，将该反应体系在80℃加热76h。添加4-溴丁-1-醇(0.62mL，6.72mmol)，在80℃持续加热过夜。将该反应体冷却至rt，过滤，用MeCN(2×20mL)洗涤，减压浓缩滤液。通过急骤色谱法纯化(0-60％EtOAc的异己烷溶液)，得到无色油状物(916mg，73％)。LCMS(方法A)：m/z 369.2/371.3/373.3[M+H]+在1.65min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，3.42-3.37(m，2H)，1.84-1.73(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
10A 3,5-二溴-1-(4-氧代戊基)吡唑-4-甲酸乙酯
将K2CO3(1.2g，8.68mmol)、NaI(1g，6.02mmol)和5-氯戊-2-酮(0.7mL，6.14mmol)加到中间体1A(1.2g，4.03mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，将该反应体系在60℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，过滤，用MeCN(2×20mL)洗涤，减压浓缩滤液。通过急骤色谱法纯化(0-50％MTBE的异己烷溶液)，得到橙色油状物(1.38g，83％)。LCMS(方法A)：m/z 381.5/383.5/385.5[M+H]+在1.33min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(t，J＝6.7Hz，2H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
11A 3,5-二溴-1-(4-氧代己基)吡唑-4-甲酸乙酯
将K2CO3(1.68g，12.2mmol)和中间体5A(1.13g，6.33mmol)加到中间体1A(1.45g，4.87mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中。将该反应体系在60℃加热3h，冷却至rt，过滤，用MeCN(2×20mL)洗涤。减压浓缩滤液，通过急骤色谱法纯化(0-50％MTBE/异己烷)，得到黄色油状物(1.78g，76％)。LCMS(方法B)：m/z 395.2/397.2/399.2[M+H]+在0.66min。
12A 3,5-二溴-1-[5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基戊-2-基]吡唑-4-甲酸乙酯
将K2CO3(750mg，5.43mmol)和中间体2A(780mg，2.63mmol)加到中间体1A(785mg，2.63mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中。将该反应体系在80℃加热过夜，冷却至rt，过滤，用MeCN(2×20mL)洗涤。减压浓缩滤液，通过急骤色谱法纯化(0-20％，MTBE的异己烷溶液)，得到无色油状物(637mg，48％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.72-4.61(m，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.62-3.51(m，2H)，2.08-1.97(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45-1.39(m，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.24(m，1H)，0.88(s，9H)，0.03(s，6H)。LCMS(方法A)：m/z 497.4/499.4/501.4[M+H]+在2.28min。
13A 3,5-二溴-1-(4-羟基-4-甲基戊基)吡唑-4-甲酸乙酯
通过与对中间体12A所述类似的方法，使用中间体1A和3A制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23(t，J＝7.3Hz，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(s，6H)。LCMS(方法A)：m/z 379.6/381.6/383.6[M-OH]+在1.33min。
14A 3,5-二溴-1-(3-羟基环戊基)吡唑-4-甲酸乙酯
通过与对中间体12A所述类似的方法，使用中间体1A和6A制备。LCMS(方法A)：m/z381.1/383.1/385.1[M+H]+在1.24min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.15-5.06(m，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.01(d，J＝9.7Hz，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
15A 1-(4-乙酰基硫基丁基)-3,5-二溴吡唑-4-甲酸乙酯
将K2CO3(1.41g，10.2mmol)和中间体7A(646mg，3.06mmol)加到中间体1A(760mg，2.55mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中。将该反应体系在70℃加热3天，冷却至rt，过滤，用MeCN(2×20mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到橙色油状物(1.06g，72％)，其未经进一步纯化而被使用。LCMS(方法B)：m/z 427.2/429.2/431.1[M+H]+在0.72min。
16A 3,5-二溴-1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]吡唑-4-甲酸乙酯
将K2CO3(4.45g，32.2mmol)和中间体8A(2.81g，11.3mmol)加到中间体1A(2.4g，8.06mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中。将该反应混合物加热至70℃，搅拌4h，冷却至rt，过滤，用MeCN洗涤。减压浓缩滤液，通过急骤色谱法纯化(0-60％MTBE/异己烷)，得到(2.91g，81％)，为无色油状物。LCMS(方法A)：m/z 425.2/427.2/429.2[M+H]+在1.53min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.44-4.29(m，4H)，4.16-4.04(m，2H)，3.57(dd，J＝7.9，6.3Hz，1H)，2.21-2.00(m，2H)，1.46-1.34(m，9H)。
17A 3,5-二溴-1-(3,4-二羟基丁基)吡唑-4-甲酸乙酯
将中间体16A(2.91g，6.83mmol)在AcOH(20mL)和水(10mL)中的溶液在110℃加热2h，冷却至rt，减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(30mL)，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，通过相分离柱，减压除去溶剂，得到无色油状物(2.80g，85％)，其未经进一步纯化而被使用。LCMS(方法B)：m/z 385.4/387.5/389.5[M+H]+在0.50min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.50-4.34(m，4H)，3.79-3.65(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.12(d，J＝2.4Hz，1H)，2.10-1.97(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.91(m，1H)，1.41(td，J＝7.1，2.9Hz，3H)。
18A 3,5-二溴-1-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-羟基丁基]吡唑-4-甲酸乙酯
将中间体17A(2.8g，6.15mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加到叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.11g，7.39mmol)和咪唑(1.05g，15.4mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中，在rt搅拌72h。过滤该反应混合物，用CH2Cl2(2×20mL)洗涤，减压浓缩滤液，通过急骤色谱法纯化(0-50％MTBE的庚烷溶液)，得到淡黄色油状物(1.91g，53％)。LCMS(方法A)：m/z 499.3/501.3/503.3[M+H]+在1.96min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.43-4.36(m，4H)，3.71-3.61(m，2H)，3.51-3.40(m，1H)，2.54(s，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.42(d，J＝7.2Hz，3H)，0.92(s，9H)，0.09(s，6H)。
19A 3,5-二溴-1-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-氧代丁基]吡唑-4-甲酸乙酯
将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(540mg，1.27mmol)加到中间体18A(0.5g，0.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，将该反应混合物在rt搅拌2h。用10％Na2S2O5水溶液(20mL)使该反应体系淬灭，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。再重复该后处理过程两次，然后用盐水(20mL)洗涤有机层，通过相分离柱，减压浓缩，得到无色油状物(414mg，92％收率)。LCMS(方法A)：m/z 497.2/499.2/501.2[M+H]+在2.00min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.48(t，J＝7.0Hz，2H)，4.37(d，J＝7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(s，9H)，0.11(s，6H)。
20A 3,5-二溴-1-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二氟丁基]吡唑-4-甲酸乙酯
将二乙基氨基硫三氟化物(2.78mL，21.07mmol)加到中间体19A(2.1g，4.21mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中，在rt搅拌24h。将该反应体系冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，分离各层。用盐水(50mL)洗涤有机部分，通过相分离柱，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-100％MTBE/异己烷)，得到无色油状物(801mg，20％)。LCMS(方法A)：m/z519.3/521.2/523.2[M+H]+在2.17min。
40A 3,5-二溴-1-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-吗啉-4-基丁基]吡唑-4-甲酸乙酯
将吗啉(395μL，4.52mmol)加到中间体19A(900mg，1.81mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，将该反应混合物在rt搅拌20分钟，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.53g，7.22mmol)，将该混合物在rt搅拌8天。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)使该反应混合物淬灭，用EtOAc(30mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤有机层，通过相分离柱，真空浓缩，得到粗残余物，通过柱色谱法纯化(0-100％MTBE的异己烷溶液，然后用10％MeOH的MTBE溶液)，得到无色油状物(183mg，18％)。LCMS(方法A)：m/z 568.2/570.2/572.2[M+H]+在1.32min。
21A 3,5-二溴-1-(5-羟基戊-2-基)吡唑-4-甲酸乙酯
将氟化四丁基铵(1M的THF溶液；1.4mL，1.40mmol)加到中间体12A(635mg，1.27mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。将该反应体系在rt搅拌10min，然后加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取分离的有机相，用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(10-70％MTBE的异己烷溶液)，得到淡黄色胶状物(449mg，91％)。LCMS(方法A)：m/z 383.2/385.2/387.2[M+H]+在1.27min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.73-4.63(m，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67-3.54(m，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.54-1.48(m，1H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.31(m，2H)。
21B 3,5-二溴-1-(3,3-二氟-4-羟基丁基)吡唑-4-甲酸乙酯
将氟化四丁基铵(1M的THF溶液；1.7mL，1.7mmol)加到中间体20A(221mg，0.42mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在rt搅拌3h，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。再用EtOAc(2×20mL)萃取水层，用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-100％MTBE的异己烷溶液)，得到(105mg，59％)无色固体。LCMS(方法A)：m/z 405.5/407.5/409.5[M+H]+在1.29min。
21C 3,5-二溴-1-(4-羟基-3-吗啉-4-基丁基)吡唑-4-甲酸乙酯
通过与对中间体21A所述类似的方法制备。LCMS(方法A)：m/z454.2/456.1/458.1[M+H]+在0.67min。
22A 3,5-二溴-1-(4-羟基戊基)吡唑-4-甲酸乙酯
将NaBH4(408mg，10.8mmol)加到冷却的(0℃)中间体10A(4.08g，10.7mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中。将该反应体系温热至rt，历时10分钟，搅拌1h，减压浓缩。使残余物分配在1M HCl水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2×10mL)萃取分离的水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到黄色油状物(3.84g，93％)。LCMS(方法A)：m/z 383.2/385.2/387.2[M+H]+在1.25min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30-4.17(m，2H)，3.88-3.78(m，1H)，2.07-1.86(m，2H)，1.51-1.42(m，2H)，1.41-1.37(m，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。
22B 3,5-二溴-1-(4-羟基己基)吡唑-4-甲酸乙酯
通过与对中间体22A所述类似的方法，使用中间体11A制备。LCMS(方法B)：m/z397.2/399.5/401.4[M+H]+在0.64min。
23A 2-溴-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
在0℃将氢化钠(270mg，6.75mmol)加到中间体22A(1.26g，3.28mmol)在干THF(10mL)中的溶液中。使该反应混合物达到rt，搅拌3天。加入水(10mL)和CH2Cl2(20mL)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取分离的水性级分。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-50％MTBE的异己烷溶液)，得到白色固体(664mg，66％)。LCMS(方法A)：m/z 303.2/305.2[M+H]+在1.28min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.37-4.23(m，3H)，4.10-4.01(m，2H)，2.09(ddd，J＝14.6，5.1，3.2Hz，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
通过相同的一般方法制备了表1中列出的下列中间体化合物。
表1-通过一般环化方法制备的制备例
24A 2-溴-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酸乙酯
将中间体15A(1.06g，2.48mmol)加到K2CO3(1.71g，12.4mmol)在水(10mL)和EtOH(10mL)中的混悬液中。将该反应混合物在70℃加热2h，冷却至rt，减压浓缩。加入水(30mL)和EtOAc(30mL)，用EtOAc(30mL)萃取分离的水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到无色油状物(673mg，86％)。LCMS(方法B)：m/z 305.2/307.2[M+H]+在0.64min。
25A 2-苯基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
向反应容器中加入中间体23B(140mg，0.484mmol)，苯基硼酸(118mg，0.97mmol)、K3PO4(124mg，0.583mmol)、XPhos(12mg，0.025mmol)和XPhos Pd(巴豆基)Cl(Pd-170；18mg，0.026mmol)。给反应容器抽真空，充N2，加入THF:水(～4:1；5mL)，N2用吹扫该混合物，加热至65℃过夜。将该反应体系冷却至rt，用EtOAc(25mL)稀释，用盐水(3×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化(0-70％EtOAc的异己烷溶液)，得到白色固体(186mg，94％)。LCMS(方法A)：m/z 287.3[M+H]+在1.31min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.85(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.43-7.29(m，2H)，4.26-4.20(m，2H)，4.22-4.16(m，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
按照与中间体25A类似的方式制备了下列制备例。对于制备例25E、25F和25G，THF用作反应溶剂，替代THF:水(～4:1)。
26A 2-(5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
向反应容器中加入中间体23B(140mg，0.484mmol)、5-甲基吡啶-3-硼酸(133mg，0.970mmol)、K3PO4(124mg，0.583mmol)、XPhos(12mg，0.025mmol)和Pd-170(18mg，0.026mmol)。给反应容器抽真空，充N2，加入THF:水(～4:1；5mL)，用N2吹扫该混合物，加热至65℃过夜。向该反应体系中再加入Pd-170(18mg，0.026mmol)和5-甲基吡啶-3-硼酸(133mg，0.970mmol)，用N2吹扫，加热至65℃过夜。将该反应体系冷却至rt，用MeOH(25mL)稀释，通过硅胶-丙磺酸固相萃取柱(Isolute SCX-2，2g)，用MeOH(100mL)洗涤，随后用0.7M NH3的MeOH溶液(100mL)洗脱产物。减压除去溶剂，得到橙色油状物(154mg，84％)，其未经进一步纯化而被使用。LCMS(方法A)：m/z 302.3[M+H]+在0.72min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39(d，J＝1.4Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，4.27-4.23(m，2H)，4.22-4.19(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，2.35-2.30(m，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
27A 5-乙基-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
通过与对中间体25B所述类似的方法，由在THF:水(3:2；10mL)中的中间体23C(269mg，0.85mmol)、2-氟苯基硼酸(237mg，1.696mmol)、Pd-170(43mg，0.064mmol)、XPhos(40mg，0.085mmol)和K3PO4(234mg，1.103mmol)，在70℃加热18h制备。LCMS(方法A)：m/z333.3[M+H]+在0.68min。
28A 2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将乙酸钾(633mg，6.45mmol)加到双(频哪醇合)二硼(601mg，2.365mmol)和5-溴-2-乙基吡啶(400mg，2.150mmol)在二噁烷(3.3mL)中的混悬液中。用N2吹扫该反应混合物，加入Pd(dppf)Cl2(118mg，0.161mmol)，在100℃加热1h。将该反应体系冷却至rt，用EtOAc(30mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc(40mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到红色油状物(501mg，100％收率)，其未经进一步纯化而被使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.01(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，2.86(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34(s，12H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
29A 6,6-二氟-2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
用N2吹扫中间体23F(41mg，0.126mmol)、2-氟苯基硼酸(35mg，0.252mmol)，K3PO4(107mg，0.504mmol)和XPhos(12mg，0.025mmol)在3:2 THF:水(10mL)中的溶液，加入Pd-170(8.5mg，0.013mmol)，将该反应体系在70℃加热3h。将该反应体系冷却至rt，用EtOAc(10mL)稀释，用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化(0-100％MTBE的庚烷溶液)，得到无色油状物(32mg，75％)。LCMS(方法A)：m/z 341.3[M+H]+在1.42min。
按照与中间体28A类似的方式制备了下列制备例。由相应的频哪醇酯中间体28A制备了制备例29C和42B。
30A 2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
向反应容器中加入中间体23B(187mg，0.613mmol)、2-氟苯基硼酸(172mg，1.227mmol)、K3PO4(156mg，0.740mmol)和XPhos Pd G2(25.8mg，0.033mmol)。给反应容器抽真空，充N2，加入THF(4mL)和水(1mL)，用N2吹扫，在65℃加热过夜。使冷却的反应体系分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间，用EtOAc(3×10mL)萃取分离的水相，合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-80％EtOAc的异己烷溶液)，得到白色固体(186mg，94％)。LCMS(方法A)：m/z 305.3[M+H]+在1.28min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.39(m，2H)，7.26-7.18(m，2H)，4.27-4.22(m，2H)，4.24-4.18(m，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)。
31A 5-乙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
向反应容器中加入中间体23C(269mg，0.848mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(372mg，1.696mmol)、XPhos(40mg，0.085mmol)和K3PO4(234mg，1.103mmol)。加入THF(6mL)和水(4mL)，用N2吹扫该混合物，然后加入XPhos Pd G2(50mg，0.064mmol)，将该反应体系在70℃加热18h。进行与对中间体所述类似的后处理，随后通过急骤色谱法纯化(0-100％MTBE的异己烷溶液)，得到白色固体(186mg，94％)。LCMS(方法B)：m/z 330.3[M+H]+在0.46min。
32A 2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酸乙酯
用N2吹扫中间体24A(135mg，0.443mmol)、2-氟苯基硼酸(124mg，0.886mmol)，XPhos(32mg，0.066mmol)和K3PO4(141mg，0.665mmol)在3:2 THF:水(10mL)中的溶液，加入Pd-170(22mg，0.033mmol)，将该反应体系在rt加热72h。进行与对中间体所述类似的后处理，随后通过急骤色谱法纯化[0-100％(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)的异己烷溶液]，得到无色油状物(54mg，59％)。LCMS(方法B)：m/z 321.3[M+H]+在0.66min。
43A 4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酸乙酯
向反应容器中加入中间体23G(400mg，1.33mmol)、2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(434mg，1.99mmol)和XPhos Pd G2(78mg，0.10mmol)。给容器抽真空，再充N2(3×)。加入用N2脱气的THF(6mL)和K3PO4(2M水溶液；1.33mL，2.66mmol)，将该反应体系在80℃加热过夜。减压除去挥发性物质，通过急骤色谱法纯化残余物(20-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到白色固体(145mg，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.75(m，2H)，7.75-7.65(m，1H)，5.32-5.20(m，1H)，4.86-4.74(m，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.37-2.28(m，1H)，2.25-1.98(m，5H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)。LRMS(APCI+)m/z 395.0[M+H]+。
33A 2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
将DIPEA(105μL，0.603mmol)和环丙基胺(195μL，2.815mmol)加到中间体25B(162mg，0.500mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中，将该反应体系在50℃加热5h。将该反应体系冷却至rt，使其分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间，用EtOAc(3×10mL)萃取分离的水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化[0-60％(10％MeOH的EtOAc溶液)的异己烷溶液]，得到2-[2-(环丙基氨基)-6-氟吡啶-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯，为次要产物[LCMS(方法A)：m/z361.4[M+H]+在1.37min]，随后得到主要产物中间体33A，为白色固体(80mg，44％)。LCMS(方法A)：m/z 361.4[M+H]+在1.26min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.54(m，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.28-4.13(m，4H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，0.73(d，J＝6.8，4.6Hz，2H)，0.48-0.41(m，2H)。
34A 2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
将DIPEA(0.55mL，3.16mmol)和乙胺(2.0M的THF溶液；4mL，5.09mmol)加到中间体25C(530mg，1.57mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中，用MWI在130℃加热该反应体系30min。进行与对中间体33A所述类似的后处理，随后通过急骤色谱法纯化(20-80％EtOAc的异己烷溶液)，得到淡黄色固体(206mg，35％)。LCMS(方法A)：m/z363.4[M+H]+在1.34min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)7.62(dd，J＝9.5，8.1Hz，1H)，6.23(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.25-4.16(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.36-3.27(m，2H)，2.13-2.06(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.51(d，J＝6.3Hz，3H)，1.24(q，J＝7.3Hz，3H)，1.24(q，J＝7.3Hz，3H)。
34B 2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
通过与对中间体34A所述类似的方法制备。LCMS(方法A)：m/z 377.5[M+H]+在1.44min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)7.61(dd，J＝9.5，8.1Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.27-4.14(m，2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，2.10(d，J＝14.5Hz，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.51(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27-1.20(m，9H)。
35A 6,6-二氟-2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-7,8-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸乙酯
将DIPEA(597μL，3.43mmol)加到异丙基胺(147μL，1.71mmol)和中间体29B(117mg，0.343mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中，将该反应体系在70℃加热3h。进行与对中间体33A所述类似的后处理，随后通过急骤色谱法纯化(0-100％MTBE的庚烷溶液)，得到无色油状物(44mg，34％)。LCMS(方法A)：m/z 381.3[M+H]+在0.79min。
44A 4-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酸乙酯
将中间体42A(253mg，0.80mmol)、DIPEA(1.389mL，7.97mmol)和异丙基胺(685μL，7.97mmol)在DMSO(5mL)中的溶液用MWI在130℃加热8h。再加入异丙基胺(343μL，3.99mmol)，将该反应体系用MWI在130℃加热8h。用水(15mL)稀释该反应体系，用EtOAc(2×15mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，通过相分离柱，减压除去溶剂，得到橙色固体(241mg，83％)。LCMS(方法A)：m/z 357.4[M+H]+在0.70min。
36A 2-(2-氟苯基)-4,4-二氧代-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酸乙酯
将间-氯过氧苯甲酸(81mg，0.328mmol)加到冷却的(0℃)中间体32A(42mg，0.131mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，将该反应体系在rt搅拌72h。用CH2Cl2(25mL)稀释该反应体系，用10％w/v Na2S2O3水溶液(25mL)淬灭。用饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤分离的有机相，通过相分离柱，减压浓缩，得到无色油状物(45mg，94％)，其未经进一步纯化而被使用。LCMS(方法B)：m/z 353.4[M+H]+在0.61min。
37A 2-苯基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸
将LiOH(1.5M水溶液，3mL，4.55mmol)加到中间体25A(130mg，0.46mmol)在THF:MeOH(1:1，6mL)中的溶液中，将该反应体系在40℃搅拌一个周末。将该反应体系冷却至rt，用MTBE(3×10mL)洗涤，然后用1M HCl水溶液酸化至pH≈1，用CHCl3:iPrOH(～3:1，3×10mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，减压浓缩，得到白色固体(120mg，97％)，其未经进一步纯化而被使用。LCMS(方法A)：m/z 259.4[M+H]+在0.94min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，4.26-4.14(m，4H)，2.06-1.98(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)。
通过与中间体37A类似的方法制备了下列中间体。
38A 2-(2-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸
将LiOH(85mg，3.55mmol)加到中间体30A(140mg，0.44mmol)在1:1:1 MeOH:THF:水(3mL)中的溶液中，将该反应体系在50℃加热2h。将该反应体系冷却至rt，用1M HCl水溶液(5mL)酸化，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。使合并的有机层通过包含盐水(20mL)的相分离器，减压浓缩，得到白色固体(122mg，96％)，其未经进一步纯化而被使用。LCMS(方法A)：m/z291.3[M+H]+在1.04min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.24-7.15(m，2H)，4.64-4.56(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.09-4.01(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.89-1.81(m，1H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)。
通过与中间体38A类似的方法制备了下列中间体。
39A 2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酸
将LiOH(1.5M水溶液；1.29mL，1.94mmol)加到中间体33A(70mg，0.194mmol)在THF:MeOH(1:1，2mL)中的溶液中，将该反应体系在40℃加热过夜。将该混合物冷却至rt，加入1MHCl水溶液(1.3mL)，减压浓缩该混合物，得到橙色固体(64.5mg，100％)，其未经进一步纯化而被使用。LCMS(方法B)：333.8[M+H]+在0.49min。
45A 4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酸
将中间体43A(140mg，0.355mmol)和5M NaOH水溶液(0.57mL，2.84mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加热至60℃过夜。减压除去挥发性物质，用1M HCl水溶液酸化至(pH≈2)，用CHCl3:iPrOH(3:1；3×15mL)萃取。用水和盐水各(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂，得到黄白色固体(129mg，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.98(s，1H)，7.83-7.73(m，2H)，7.72-7.63(m，1H)，5.28-5.19(m，1H)，4.84-4.73(m，1H)，3.33(s，3H)，2.36-2.26(m，1H)，2.22-1.88(m，5H)。LRMS(APCI+)m/z 367.2[M+H]+。
实施例
1.N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-苯基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺(方法A)
将NEt3(64μL，0.459mmol)、HATU(84mg，0.221mmol)和(3S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮(55mg，0.220mmol)加到中间体37A(57mg，0.220mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，将该反应体系在40℃搅拌1h。用EtOAc(40mL)稀释该反应体系，用盐水(4×20mL)洗涤。分离各层，用CHCl3:iPrOH(3:1；30mL)萃取水层。合并有机层，减压浓缩，通过急骤色谱法纯化(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到白色固体(69mg，64％)。LCMS(方法C)：m/z492.4[M+H]+在4.27min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.50-7.43(m，4H)，7.36-7.29(m，5H)，7.29-7.25(m，1H)，5.33(d，J＝7.5Hz，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.33-4.28(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)。
使用(3S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮或(3S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮，通过与对实施例1化合物所述类似的方法，制备了本发明的下列化合物。
表2-通过酰胺偶联方法A制备的实施例化合物
5.2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺(方法B)
将NEt3(30μL，0.215mmol)、HATU(38mg，0.100mmol)和(3S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮(25mg，0.100mmol)加到中间体38F(30mg，0.100mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，将该反应体系在rt搅拌2h。用水(20mL)使该反应体系淬灭，过滤得到的沉淀，用水洗涤。用CH2Cl2(10mL)溶解沉淀，通过包含盐水(10mL)的相分离器，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(10-60％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到白色固体(41mg，77％)。LCMS(方法C)：m/z 538.3[M+H]+在4.65min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.47-7.40(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，5.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，2.14-2.08(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.58(s，3H)，1.49(s，3H)。
通过与对实施例5化合物所述类似的方法制备了本发明的下列化合物。
表3-通过酰胺偶联方法B制备的实施例化合物
通过与对实施例5化合物所述类似的方法制备了本发明的下列化合物，其为非对映异构体的1:1混合物。0.5H相当于1H NMR指定中非对映异构体峰的1H。在酰胺偶联步骤中使用5eq.的NEt3制备了实施例16和17。
表4-通过酰胺偶联方法B制备的非对映异构体实施例化合物
20.N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酰胺(方法C)
将中间体32A(42mg，0.131mmol)和LiOH(63mg，2.622mmol)在MeOH:THF；水(1:1:1；12mL)中的溶液在60℃加热72h。将该反应体系冷却至rt，用1M HCl水溶液(10mL)酸化，减压除去溶剂。将粗残余物溶于DMF(5mL)，加入NEt3(91μL，0.655mmol)和(3S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮(35mg，0.131mmol)，随后加入HATU(50mg，0.131mmol)，将该反应体系在rt搅拌1h。进行与对实施例5化合物所述类似的后处理，随后通过急骤色谱法纯化[0-100％(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)的异己烷溶液]，得到白色固体(40mg，56％)。LCMS(方法C)：m/z 544.3[M+H]+在4.40min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.54-7.42(m，5H)，7.44-7.38 7.41(m，1H)，7.30(td，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，5.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.52(q，J＝4.1，2.6Hz，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.14(s，2H)，1.82(s，2H)。
通过与对实施例20化合物所述类似的方法制备了本发明的下列化合物。
表5-通过酰胺偶联方法C制备的实施例化合物
通过与对实施例20化合物所述类似的方法制备了本发明的下列化合物，其为非对映异构体的1:1混合物。0.5H相当于1H NMR指定中的非对映异构体峰的1H。
表6-通过酰胺偶联方法C制备的非对映异构体实施例化合物
28.6,6-二氟-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺
将中间体29A(32mg，0.094mmol)和LiOH(34mg，1.411mmol)在MeOH:THF；水(1:1:1；12mL)中的溶液在60℃加热18h。将该反应体系冷却至rt，用1M HCl水溶液(10mL)酸化，减压除去溶剂。将粗残余物溶于DMF(5mL)，加入NEt3(66μL，0.470mmol)和(3S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮(25mg，0.094mmol)，随后加入HATU(36mg，0.094mmol)，将该反应体系在rt搅拌1h。用水(20mL)稀释该反应体系，用EtOAc(2×15mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，通过相分离柱，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化[0-100％(10％MeOH的EtOAc溶液)的庚烷溶液]，得到白色固体(30mg，57％)。LCMS(方法C)：m/z 564.3[M+H]+在4.44min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.38(m，8H)，7.31(td，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.24-7.12(m，3H)，5.37(d，J＝7.5Hz，1H)，4.72(t，J＝10.9Hz，2H)，4.44-4.38(m，2H)，2.60(d，J＝9.3Hz，2H)。
29.2-(2-氟苯基)-6-吗啉-4-基-N-[(3R)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺
通过与对实施例28所述类似的方法制备，再通过HPLC纯化[HPLC方法4：10-100％MeCN水溶液(0.1％甲酸)]。非对映异构体混合物。LCMS(方法C)：m/z 613.5[M+H]+在2.36和2.47min。
32.4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺
将中间体45A(121mg，0.33mmol)、DIPEA(115μL，0.661mmol)和HATU(138mg，0.363mmol)在DMF(3mL)中的溶液在rt搅拌10min。加入(3S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-2-酮(89mg，0.33mmol)，将该反应体系在rt搅拌22h。用水(15mL)使反应淬灭，通过过滤采集得到的沉淀，用水(2×10mL)洗涤。将沉淀溶于CH2Cl2，减压除去溶剂，通过急骤色谱法纯化残余物(60-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到白色固体(173mg，85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，0.5H)，10.96(s，0.5H)，7.88-7.80(m，1H)，7.79-7.64(m，3H)，7.64-7.39(m，6H)，7.36-7.25(m，1H)，7.19-7.06(m，1H)，5.54-5.42(m，1H)，5.34(d，J＝7.5Hz，1H)，4.92-4.78(m，1H)，3.28(s，3H)，2.49-2.41(m，4H)，2.31-2.04(m，5H)。LRMS(APCI+)m/z 618.4[M+H]+。
通过用所示的方法从所示的母体非对映异构体的混合物通过手性拆分，制备了本发明的下列化合物，且将其分离为未知绝对立体化学的单一立体异构体。用tR表示在所示分析条件下每个经拆分的非对映异构体的保留时间。将这些化合物的立体化学构型命名为R*或S*，其中任意确定的立体中心用星号标记。
表7-非对映异构体的拆分
表8–经拆分的实施例化合物的分析数据
实施例33：体外功效
根据以下方案对化合物进行了RSV蚀斑减少测定。
蚀斑减少测定
将Hep-G2细胞(ECACC，85011430)在烧瓶中传代，并接种在24孔板中含有抗生素并补充有10％FBS的DMEM中。在接种和随后的孵育期间，将细胞在含有2％FBS的DMEM中培养。将100蚀斑形成单位/孔的RSV(RSV A2 ECACC，0709161V)与化合物的八个连续稀释液混合。随后，将100μL病毒/化合物混合物加到汇合的Hep-G2细胞单层中。将细胞和病毒/化合物混合物在37℃下在加湿的5％CO2培养箱中孵育2h，然后除去接种物并加入1mL含有化合物稀释液的覆盖层(含有2％FBS和0.8％CMC的DMEM)。将细胞在37℃下在加湿的5％CO2培养箱中孵育2天。
用PBS洗涤细胞，然后加入75/25％v/v EtOH/MeOH，持续3min，除去固定剂并用PBS洗涤板。将预滴定量的一抗加入200μL PBS/2％奶粉中，并将板在37℃孵育90min。将板用PBS/0.05％吐温20洗涤3次，然后加入在200μL PBS/2％奶粉中的兔抗山羊辣根过氧化物酶，并在37℃孵育1h。在用PBS/0.05％吐温20三个洗涤步骤后，加入200μl即用型TrueBlue，将板在rt孵育10-15min，然后用水洗涤。除去水后，将板在黑暗中风干。
使用Immunospot S6 Macro分析仪扫描和分析板，所述分析仪配备有用于计数免疫染色的蚀斑(病毒斑点)的BioSpot分析软件。蚀斑计数用于计算相对于RSV病毒对照孔中蚀斑计数平均值的％感染。通过插值抑制曲线，将EC50值分别计算为信号减少50％，所述抑制曲线用Dotmatics中具有可变斜率的4参数非线性回归拟合。除非另有说明，否则蚀斑EC50值和细胞毒性CC50值是至少两次实验的平均值，并且数字四舍五入为整数单位。
结果
实施例34：含水制剂
根据以下方法将实施例1的化合物在30％w/v captisol(即磺丁基醚-β-环糊精)中配制为pH 4的溶液。
通过将所需量的captisol称重到合适的容器中，加入约80％最终体积的水并磁力搅拌直至形成溶液，制备30％w/v captisol(即磺丁基醚-β-环糊精)的载体。然后用水将载体补足体积。
通过将175mg化合物称重到合适的容器中并加入约80％所需体积的载体，制备实施例1的化合物的水溶液。使用盐酸水溶液，将pH调节至pH2并磁力搅拌所得混合物直至形成溶液。然后用载体将制剂补足体积，并使用氢氧化钠水溶液将pH调节至pH4。
实施例35:片剂组合物
如下制备片剂，每片重0.15g并含有25mg本发明的化合物：
10,000片的组成
本发明的化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。然后压迫混合物通过0.5mm筛孔尺寸的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮于温水(90mL)中。所得糊剂用于将粉末造粒。将颗粒干燥并在1.4mm筛目尺寸的筛子上破碎成小碎片。加入剩余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，谨慎混合并加工成片剂。
实施例36:可注射制剂
本发明的化合物200mg
盐酸溶液0.1M或
氢氧化钠溶液0.1M适量至pH4.0-7.0
无菌水适量至10mL
将本发明的化合物溶于大部分水(35℃-40℃)，并适当地用盐酸或氢氧化钠将pH调节至4.0至7.0。然后用水将批料补足体积，并通过无菌微孔过滤器过滤到无菌10mL琥珀色玻璃小瓶(1型)中，并用无菌封闭件和外密封件密封。
实施例37:肌内注射液
将本发明的化合物溶于四氢呋喃聚乙二醇醚。然后加入苄醇并溶解，加入水至3mL。然后将混合物通过无菌微孔过滤器过滤并密封在无菌3mL玻璃小瓶(1型)中。
实施例38:糖浆制剂
将本发明的化合物溶于甘油和大部分纯水的混合物中。然后向溶液中加入苯甲酸钠的水溶液，然后加入山梨醇溶液，最终加入矫味剂。用纯水补足体积并充分混合。
实施例39：体外药物动力学
对化合物进行以下测定以研究肝微粒体稳定性。
微粒体孵育：实验方法
混合的肝微粒体购自信誉良好的商业供应商，并在使用前储存在-80℃。将微粒体(最终蛋白浓度0.5mg/ml)、0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4和测试化合物(最终底物浓度1μΜ；最终DMSO浓度0.25％)在37℃下预孵育，然后加入NADPH(最终浓度1mM)以引发反应。最终孵育体积为50μL。对于每种测试化合物包括对照孵育，其中添加0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4而不是NADPH(减去NADPH)。每个物种包括两种对照化合物。对每种测试化合物单独进行全部孵育。将每种化合物孵育0、5、15、30和45min。对照(减去NADPH)仅孵育45min。通过在适当的时间点以1:3的比例将孵育物转移到乙腈中来终止反应。将终止板在4℃以3,000rpm离心20min以沉淀蛋白质。在蛋白质沉淀后，将样品上清液合并在至多4种化合物的盒中，加入内标，并通过LC-MS/MS分析样品。从In峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)对时间的图中，确定了线的梯度。随后，计算了半衰期(t1/2)和固有清除率(CLint)。
结果
实施例40：体内药物动力学
以1mg/kg(IV)和10mg/kg(PO)的剂量研究了大鼠体内化合物的药物动力学。
方法
通过静脉内施用(IV；n＝3；1mg/kg)或口服施用(PO；n＝3；10mg/kg)，用实验化合物处理用颈静脉插管手术准备的雄性大鼠[Sprague Dawley(SD)]。将化合物配制成40:60二甲基乙酰胺:盐水中的溶液(IV施用)和10％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油在水中的溶液(80％)(PO施用)。观察动物的任何明显的临床体征或症状。在IV给予化合物后0.02、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h以及在口服给予化合物后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h通过插管收集系列血液样品，并通过离心制备血浆并立即储存在-80℃。随后将样品解冻，制备用于通过用乙腈沉淀蛋白质进行分析，并通过串联LCMS，使用电喷雾电离，使用矩阵匹配的校准曲线进行分析。从所得到的数据计算了PK参数。
结果
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Claims (15)
1.化合物，其为式(Ib)的苯二氮杂
衍生物：
其中：
R1为H或卤素；
Y选自O、S、SO、SO2和NR；
V、W和X的一个或两个为N或CH，而另一个或两个为CH；
R2为选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR、-NHR″、-SOmNR2、-SOmR、硝基、-CO2R、-CN、-CONR2、-NHCOR和-NR11R12的基团；
R各自独立地为H或C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地为H或C1-C6烷基；或R11和R12与它们所连接的N原子一起形成(a)吗啉环，其任选地被连接两个彼此在对位上的环碳原子的-CH2-基团桥连；或(b)下式(b)的螺基团：
R″为C3-C6环烷基；
m为1或2；
n为0、1或2；且
R3至R10的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、-OR、-NR2、-NHR″、-SOmNR2、-SOmR、硝基、-CO2R、-CN、-CONR、-NHCOR、-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环和下列选择(i)至(iii)：
(i)键合至同一碳原子的R3至R10的任意两个形成C3-C6螺环；
(ii)键合至不相邻碳原子的R3至R10的任意两个形成C1-C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子；以及
(iii)键合至相邻碳原子的R3至R10的任意两个与它们所键合的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
且其中上述每个烷基基团或部分为直链或支链烷基基团或部分；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在式(Ib)中：
R1为H或F；
Y为O、S或SO2；
V和X的每一个为CH，且W为N或CH；
R2选自C1-C6烷基、卤素、-NR2和-NHR″，其中R和R″如权利要求1中所定义；
n为0、1或2；且
R3至R10的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、卤素和-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环；或
键合至同一碳原子的R3至R10的任意两个形成C3-C6螺环，且R3至R10其余的为H；或键合至不相邻碳原子的R3至R10的任意两个形成C1-C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R3-R10其余的为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其为下式(I′)的苯二氮杂
衍生物：
其中R1、Y和R3至R10的每一个如权利要求1或2中所定义，且Z选自如下结构：
其中R和R″如权利要求1中所定义；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R3至R10具有如下值：
-R3至R10的每一个为H；或
-R3至R10的一个或两个为C1-C3烷基、卤素或-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环，且R3至R10其余的为H；或
-R3和R10形成C1或C2桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R4至R9的每一个为H。
5.根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中R3至R10具有如下值：
-R3至R10的每一个为H；或
-R3和R10之一为C1-C3烷基，且R3-R10其余的为H；或
-R3至R8的每一个为H，且R9和R10的每一个为C1-C3烷基；或
-R4至R9的每一个为H，且R3和R10的每一个为C1-C3烷基；或
-R3至R6、R9和R10的每一个为H，且R7和R8的每一个为卤素；或
-R7和R8之一为-NR13R14，其中R13和R14与它们所连接的N原子一起形成吗啉环，且R3至R10其余的为H；或
-R3和R10形成C1或C2桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R4至R9的每一个为H。
6.根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中Y为O。
7.根据权利要求1和3-6任一项所述的化合物，其中R1为H或F。
8.权利要求1的化合物，其选自：
N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-苯基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-苯基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-8-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2,4-二氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-((S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-4,4-二氧代-5H,6H,7H,8H-4λ6-吡唑并[3,2-b][1,3]硫氮杂
-3-甲酰胺；
2-(6-乙基吡啶-3-基)-6,6-二氟-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
6,6-二氟-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
4-(6-乙基吡啶-3-基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-{6-(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
6,6-二氟-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(2-氟苯基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
2-(2-氟苯基)-6-吗啉-4-基-N-[(3R)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(5R*)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8R*)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8S*)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8R*)-N-(9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(8S*)-N-(9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基)-2-(2-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(1S*,8R*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-(2-氟苯基)-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1R*,8S*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-(2-氟苯基)-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-2-(2-氟苯基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5R*)-5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(5S*)-5-乙基-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b][1,3]氧氮杂
-3-甲酰胺；
(1S*,8R*)-4-(6-乙基吡啶-3-基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1R*,8S*)-4-(6-乙基吡啶-3-基)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1S*,8R*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
(1R*,8S*)-N-[(3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮杂
-3-基]-4-{6-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基}-7-氧杂-2,3-二氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-3,5-二烯-5-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项中所所定义的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1-8任一项中所所定义的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。
11.权利要求1-8任一项中所所定义的化合物，其用于治疗或预防RSV感染。
12.权利要求1-8任一项中所所定义的化合物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
13.治疗患有或易患RSV感染的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-8任一项中所所定义的化合物。
14.产品，其包含：
(a)权利要求1-8任一项中所所定义的化合物；以及
(b)一种或多种另外的治疗剂；
其用于同时、单独或依次用于治疗患有或易患RSV感染的受试者。
15.根据权利要求14所述的产品，其中所述另外的治疗剂为：
(i)RSV核壳(N)蛋白抑制剂；
(ii)蛋白质抑制剂，例如抑制磷蛋白(P)蛋白质和/或大(L)蛋白的蛋白质抑制剂；
(iii)抗RSV单克隆抗体，例如F蛋白质抗体；
(iv)免疫调节性toll样受体化合物；
(v)呼吸道病毒抗病毒药物，例如抗流感病毒和/或抗鼻病毒化合物；以及/或
(vi)抗炎化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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