CN116064527B - 抑制ABCB6基因表达的siRNA及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明实施例公开了一种抑制ABCB6基因表达的siRNA及其应用，属于生物技术领域。所述siRNA为siABCB6‑3#，其序列为：正义链：5’‑GCUACCUGGUGUUCAAUGU‑3’；反义链：5’‑ACAUUGAACACCAGGUAGC‑3’。本发明的siRNA能有效抑制ABCB6基因的表达，并能够显著抑制多发性骨髓瘤细胞增殖和克隆形成能力，促进铁死亡，可应用于制备预防或治疗抗多发性骨髓瘤药物。

Description

抑制ABCB6基因表达的siRNA及其应用
技术领域
本发明实施例涉及生物技术领域，具体涉及一种抑制ABCB6基因表达的siRNA及其应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞肿瘤，以患者骨髓中浆细胞异常克隆性增生为主要特征，大多数患者伴有单克隆免疫球蛋白(尤其是M蛋白)过度生成，但也有极少数患者不产生M蛋白。MM是继淋巴瘤后是第二个最常见的血液系统恶性肿瘤，从1844年第一个被记录的MM患者病例研究开始至今，MM的研究已经有接近180年历史。研究显示MM约占血液系统恶性肿瘤的12-15％，占全部恶性肿瘤的1.8％，占血液系统肿瘤死亡人数的15％-20％，占恶性肿瘤死亡人数的2.1％，平均存活時间为6年左右。每年的新增加的MM患者人数约为30330例，导致12650人死亡。诊断为多发性骨髓瘤的病人的中位年龄为66-70岁，大约有37％患者的年龄小于65岁。通常情况下MM很少见于30岁以下的人群(发病率为0.02％-0.3％)，发病率在性别上也有差异，男性发病率要稍高于女性。随着临床诊断、治疗方式和分子机制的不断深入和发展，虽然MM的诊断和治疗都得到了极大的提高，MM仍为不可治愈性恶性肿瘤。近10年来，随着我国逐步进入人口老龄化阶段，MM发病率呈逐年上升的趋势，须引起重视。
ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)转运蛋白是一大类跨膜蛋白超家族，具有特殊的氨基酸序列和ATP结合域，可通过ATP依赖途径促进多种生物化合物，如多肽、药物、类固醇、胆酸、磷脂和离子等的跨膜转运。ABC蛋白对物质的转运通常是单向的。在细菌中，它们主要参与一些维持生命所必须的物质转运，如糖、维生素、金属离子等。而在真核细胞中，多数ABC蛋白则参与物质从胞浆向胞外或细胞器(内质网、线粒体、过氧化物酶体等)的运输。ABCB6是ABCB亚家族(ATP-binding cassette，subfamilyB)的一员。该亚家族含有4个完全转运蛋白和7个半转运蛋白。ABCB6是一种半转运蛋白，通过形成同源二聚体获得功能ABCB6起初被认为是一种线粒体外膜蛋白，参与卟啉的转运过程，在亚铁血红素的合成过程中发挥重要作用。随后研究发现，ABCB6还可定位于细胞膜、内体、溶酶体膜、高尔基体和成熟网织红细胞分泌的外泌体，提示ABCB6不仅在线粒体具有重要功能，还在其他细胞器中发挥一定的作用。有学者发现，过表达ABCB6可促进肿瘤细胞耐药性的产生。我们研究发现ABCB6在多发性骨髓瘤中显著高表达，且与其预后有关。因此，靶向抑制ABCB6表达可能可以作为多发性骨髓瘤治疗的新思路。
RNA干扰(RNAi)技术是利用双链RNA，高效、特异性降解细胞内同源信使RNA，从而阻断特定基因表达，使细胞出现靶基因缺失的表型。与反义寡聚核苷酸技术相比，RNAi技术具有更高的特异性，是更有效的方法。目前，RNAi技术是肿瘤基因治疗领域的一个热点技术，研究表明，siRNA沉默肿瘤耐药相关基因的表达，可逆转肿瘤MDR(多药耐药性)，同时结合抗肿瘤药物，能有效的对多药耐药肿瘤进行治疗。因此，siRNA是一种很有前途的癌症治疗策略。
发明内容
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
根据本发明实施例的第一方面，提供了一种抑制ABCB6基因表达的siRNA，所述siRNA为siABCB6-3#，其序列为：
正义链：5’-GCUACCUGGUGUUCAAUGU-3’；
反义链：5’-ACAUUGAACACCAGGUAGC-3’。
进一步地，所述siABCB6-3#序列3’端悬挂由脱氧核苷组成的碱基TT。
根据本发明实施例的第二方面，提供了如上所述的抑制ABCB6基因表达的siRNA在制备预防或治疗抗多发性骨髓瘤药物中的应用。
进一步地，所述多发性骨髓瘤为硼替佐米敏感和耐药多发性骨髓瘤。
本发明实施例具有如下优点：
本发明的siRNA能有效抑制ABCB6基因的表达，并能够显著抑制多发性骨髓瘤细胞增殖和克隆形成能力，促进铁死亡，可应用于制备预防或治疗抗多发性骨髓瘤药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1为ABCB6在正常人和MM病人中表达水平图；
图2为ABCB6表达与MM病人预后关系的生存曲线；
图3为qPCR检测转染siRNA/NC后细胞中ABCB6-mRNA表达量图；
图4为CCK-8检测siABCB6-#3/NC转染后MM细胞的活力图；
图5为Soft agar检测转染siABCB6-#3/NC后MM细胞的克隆形成能力图；
图6为Westernblot检测转染siRNA/NC后细胞中铁死亡相关蛋白水平图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
ABCB6在MM中显著高表达且与病人不良预后有关
对正常人和MM病人样本的ABCB6表达水平进行检测，结果显示ABCB6在MM病人中显著高表达(图1)。通过GEO数据分析显示，ABCB6高表达与MM病人的不良预后有关(图2)。以上内容表明：ABCB6可以作为MM治疗的新靶点。
以下实施例中的方法中如无特别说明，所用的生化试剂均为市售试剂，所有的方法均为常规方法。
U266和8226细胞株购买于中国科学院上海细胞库；硼替佐米耐药的8226细胞由本实验室自主构建(参考文献：丁盈盈.线粒体质量控制在多发性骨髓瘤硼替佐米耐药中的作用研究[D].福建医科大学,2019.)，命名为：8226BTZR。
1640培养基，IMDM培养基，opti-MEM培养基，anti-ABCB6(Proteintech)，anti-β-actin(CST)，CCK-8(biomake)，lipo2000(thermo)，qPCR试剂(biomake)。
实施例1
ABCB6 siRNA的合成
根据ABCB6基因，在实验的基础上，筛选出有效抑制ABCB6基因表达的siRNA，命名为siABCB6-3#，其序列如下：
正义链：5’-GCUACCUGGUGUUCAAUGU-3’(SEQ ID NO.5)；
反义链：5’-ACAUUGAACACCAGGUAGC-3’(SEQ ID NO.6)。
同时设计阴性对照siRNA序列siABCB6-1#和siABCB6-2#，
siABCB6-1#的序列如下：
正义链：5’-CCCAGUCCUAUACAUUGCA-3’(SEQ ID NO.1)；
反义链：5’-UGCAAUGUAUAGGACUGGG-3’(SEQ ID NO.2)；
siABCB6-2#的序列如下：
正义链：5’-GCACCUACAUUAUCCAGCU-3’(SEQ ID NO.3)；
反义链：5’-AGCUGGAUAAUGUAGGUGC-3’(SEQ ID NO.4)；
在以上序列的3’端垂悬有dTdT，由北京擎科生物科技有限公司合成。
实施例2
细胞培养
将U266/8226/8226BTZR分别接种于含体积分数为10％的胎牛血清，无抗生素的RPMI-1640和IMDM培养基中，置于37℃、体积分数为5％的CO2培养箱，饱和湿度下培养。每2～3天换液传代。实验选用对数生长期、质量分数为0.2％的台盼蓝拒染率>95％的细胞。
实施例3
qPCR检测转染siRNA/NC后细胞中ABCB6-mRNA表达量
无血清1640/IMDM培养基稀释调整U266/8226/8226BTZR细胞至合适浓度，以25*10^4cell/1.5ml/孔种于六孔板，使用opti-MEM培养基稀释siRNA/NC母液(20μM)至100nM并与Lipo2000混合孵育20min，以每孔500μl滴加到细胞悬液中，置于37℃，5％CO2培养箱饥饿培养6h，每孔加入2ml 20％FBS 1640培养基，继续培养。72h后，分别收集各组细胞，Trizol法提取细胞总RNA，逆转录为cDNA，qPCR检测各组中ABCB6-mRNA表达量，各组与内参GAPDH比较，得出相对表达量，使用GraphPad比较组间差异。
转染siABCB6-1#/#2/#3(100nM)及随机对照序列NC(100nM，购自北京擎科生物科技有限公司)到U266/8226/8226BTZR细胞中，72h后提取细胞总RNA，qPCR检测ABCB6-mRNA相对内参GAPDH-mRNA表达水平，比较各序列的靶向抑制效果。
如见图3，在mRNA水平，在三株细胞中，序列siABCB6-#3敲低ABCB6-mRNA效果最为明显，序列siABCB6-#1和siABCB6-#2在三种细胞中无敲低效果。结果显示序列siABCB6-#3靶向抑制ABCB6效果最佳。
实施例4
Westernblot检测转染siRNA/NC后细胞中ABCB6蛋白水平
无血清1640/IMDM培养基稀释调整U266/8226/8226BTZR细胞至合适浓度，以25*10^4cell/1.5ml/孔种于六孔板，使用opti-MEM培养基稀释siRNA/NC母液(20μM)至100nM并与Lipo2000混合孵育20min，以每孔500μl滴加到细胞悬液中，置于37℃，5％CO2培养箱饥饿培养6h，每孔加入2ml 20％FBS 1640培养基，继续培养。72h后，分别收集各组细胞，提取细胞总蛋白，定量，各组上样50μg蛋白，SDS-PAGE胶分离ABCB6蛋白，转膜、封闭、anti-ABCB6抗体4度孵育过夜、二抗室温孵育一小时，化学发光液曝光，各组与内参β-actin比较相对表达量，进而比较组间蛋白表达差异。
如见图6，结果显示siABCB6-#3组细胞中ABCB6蛋白表达水平明显低于随机对照序列NC组。
实施例5
CCK-8检测siABCB6-#3/NC转染后MM细胞的活力
无血清1640/IMDM培养基调整U266/8226/8226BTZR细胞至合适浓度，以5000cell/50μl/孔种于96孔板，每组设置四个复孔，使用opti-MEM培养基稀释siRNA/NC母液(20μM)至每组设置目标浓度，并与Lipo2000混合孵育20min，以每孔50μl滴加到细胞悬液中，置于37℃，5％CO2培养箱饥饿培养6h，每孔加入100μl 20％FBS 1640/IMDM培养基，继续培养72h后，每孔加入20μl CCK-8孵育2h后，置于振荡器上振荡10min，使用酶标仪在450nm处检测每孔吸光值，使用GraphPad处理数据。
如见图4，结果显示siABCB6-#3组细胞活力明显低于随机对照序列NC组。细胞增殖抑制效果在U266/8226与8226BTZR三株细胞中具有一致性。
实施例6
Soft agar检测转染siABCB6-#3/NC后MM细胞的克隆形成能力
无血清1640/IMDM培养基调整U266/8226/8226BTZR细胞至合适浓度，以8000cell/50μl/孔种于96孔板，每组设置三个复孔，使用opti-MEM培养基稀释siRNA/NC母液(20μM)至100nM，并与Lipo2000混合孵育20min，以每孔50μl滴加到细胞悬液中，置于37℃，5％CO2培养箱饥饿培养6h，收集细胞悬液与上层胶(含有4％soft agar及20％FBS 1640/IMDM培养基)等体积混合，以每孔1ml加入已铺好下层胶(含有6％soft agar/20％FBS 1640培养基)的六孔板，置于超净工作台，待含有细胞的上层胶凝固后，将六孔板置于细胞培养箱培养14天，拍照，image J统计克隆数量，GraphPad处理分析数据。
如见图5，siABCB6-#3组明显少于NC随机对照组。结果显示siABCB6-#3明显抑制了MM细胞的克隆形成能力。
实施例7
Westernblot检测转染siABCB6-#3/NC后细胞中铁死亡相关蛋白水平
无血清1640/IMDM培养基稀释调整U266/8226/8226BTZR细胞至合适浓度，以25*10^4cell/1.5ml/孔种于六孔板，使用opti-MEM培养基稀释siRNA/NC母液(20μM)至100nM并与Lipo2000混合孵育20min，以每孔500μl滴加到细胞悬液中，置于37℃，5％CO2培养箱饥饿培养6h，每孔加入2ml 20％FBS 1640培养基，继续培养。48h后，分别收集各组细胞，提取细胞总蛋白，定量，各组上样50μg蛋白，SDS-PAGE胶分离铁死亡相关蛋白，转膜、封闭、anti-ACSL4/Xct/GPX4等抗体4度孵育过夜、二抗室温孵育一小时，化学发光液曝光，各组与内参β-actin比较相对表达量，比较组间蛋白表达差异。
6孔板转染siABCB6-#3/NC(100nM)到硼替佐米敏感和耐药的MM细胞，72h后，收集蛋白检测铁死亡相关蛋白的表达。如见图6，结果显示ABCB6抑制可以激活MM细胞铁死亡。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (3)

1.一种抑制ABCB6基因表达的siRNA在制备预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用，其特征在于，所述siRNA为siABCB6-3#，其序列为：
正义链：5’-GCUACCUGGUGUUCAAUGU-3’；
反义链：5’-ACAUUGAACACCAGGUAGC-3’。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述siABCB6-3#序列3’端悬挂由脱氧核苷组成的碱基TT。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多发性骨髓瘤为硼替佐米敏感和耐药多发性骨髓瘤。
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