CN116063311A - 一种依喜替康衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本说明书实施例提供一种依喜替康衍生物及其制备方法，该依喜替康衍生物如式(Ⅰa)
或式(Ⅰb)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，n为2‑6的整数；X1选自杂原子；R1选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
Description
技术领域
本说明书涉及医药技术领域，特别涉及一种依喜替康衍生物及其制备方法。
背景技术
依喜替康及其衍生物是一类有效的DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其可以作为作用于HER2的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)的有效荷载。在实际应用中，通常要求依喜替康衍生物具有较高的活性和膜透性。因此，有必要提供一种具有更高活性和膜透性的依喜替康衍生物及其制备方法。
发明内容
本说明书实施例之一提供一种依喜替康衍生物。该依喜替康衍生物如式(Ⅰa)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2-6的整数；X1选自杂原子；R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
在一些实施例中，所述R1选自取代或未取代的C1-C6烷基，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰa1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2-6的整数；m为0-5的整数；X2、X3和X4中的每一个独立地选自H、卤素、取代或未取代的甲基。
在一些实施例中，X2、X3和X4相同。
在一些实施例中，X2、X3和X4为相同的卤素。
在一些实施例中，X2、X3和X4为F。
在一些实施例中，X2、X3和X4中的两个为甲基，其余一个为H。
在一些实施例中，所述X1选自N或O。
在一些实施例中，X1选自N，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
在一些实施例中，R2和R3中的一个选自H，另一个选自取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，X1选自O，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰb1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，R2选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
在一些实施例中，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。
本说明书实施例之一还提供一种依喜替康衍生物的制备方法。该依喜替康衍生物如式(Ⅰa)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2-6的整数；R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；所述方法包括：在DMA与DIPEA存在下，将依喜替康盐与分子式(II)化合物
混合反应，得到所述依喜替康衍生物。
在一些实施例中，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。
本说明书实施例之一还提供一种依喜替康衍生物的制备方法。该依喜替康衍生物如式(Ⅰb)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，X1选自杂原子；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；所述方法包括：在DMF与DIPEA存在下，将依喜替康盐与含羰基的化合物、分子式(III)化合物
混合反应，得到分子式(1V)化合物
以及所述分子式(IV)化合物在TFA与DCM存在下，反应生成所述依喜替康衍生物，其中，R4包括叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基，在所述分子式(IV)化合物发生反应生成如式(Ib)所述依喜替康衍生物的过程中，R4中叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基被H取代得到R3。
在一些实施例中，所述含羰基的化合物包括羰基咪唑。
在一些实施例中，所述X1选自N，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
附图说明
图1是将NCI-H292(接种密度为500个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
图2是是将OVCAR-3(接种密度为1200个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
图3是将OV90(接种密度为1500个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
图4是将Raji(接种密度为1000个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D21、化合物PB-D22、化合物PB-D24和exatecan中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
具体实施方式
以下描述是结合具体实施例进行的，需要说明的是，此处所给出的描述和实施例仅仅为了说明本申请的具体实施例，是为了使本申请实施例的特征更加容易理解，并且不旨在限制权利要求的范围。
在此使用的术语仅是为了描述特定的示例实施例，而不是限制性的。如本说明书和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。
如本文所述，术语“立体异构体”是指分子中原子或基团的连接次序相同，但空间排列不同。
如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指通式所示的化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐可以包括无机盐或有机盐。
如本文所述，术语“取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个原子或基团(例如，氢)被选自的指定原子或基团取代。
如本文所述，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。在一些实施例中，烷基可以包括1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳原子。在一些实施例中，烷基可以包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基等化学基团。在一些实施例中，烷基可以是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
如本文所述，单独使用或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族烃环系(例如，单环、双环或多环)。在一些实施例中，环烷基可以是指环化的烷基。在一些实施例中，环烷基可以是单环的C3-C6烷基、C3-C5烷基或C3-C4烷基。例如，环烷基可以包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
如本文所述，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳烃基”是指单环或多环的芳族烃基。在一些实施例中，芳烃基可以包括6-10个碳原子。例如，芳烃基可以包括但不限于苯基。
如本文所述，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施例中，卤素可以是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施例中，卤素可以是F。
本说明书中一些常用的缩写具有如下含义：
DMA：N,N-二甲基乙酰胺，化学式为CH3C(O)N(CH3)2
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
TFA：三氟乙酸，化学式为CF3COOH
DCM：二氯甲烷，化学式为CH2Cl2
CDI：羰基咪唑
2,6-Lutidine：2,6-二甲基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
PNPC：二(对硝基苯)碳酸酯
DMAP：4-二甲氨基吡啶
叔丁氧羰基：结构式为
缩写为-Boc。
叔丁基二甲基硅基：结构式为
缩写为-TBS。
叔丁基二甲基硅氧基：结构式为
缩写为-OTBS。
本说明书实施例提供一种依喜替康衍生物。依喜替康的结构式之一可以表示为：
依喜替康衍生物可以指依喜替康中氨基(—NH2)上的H被其他原子或官能团取代后得到的化合物。
在一些实施例中，依喜替康衍生物可以如式(Ⅰa)
(Ⅰa)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，n为2-6的整数；R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
在一些实施例中，n可以是2-5的整数。在一些实施例中，n还可以是2-4的整数。在一些实施例中，n还可以是2-3的整数。在一些实施例中，n可以为2、3、4、5或6。
在一些实施例中，烷基、环烷基、芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基(—OH)、氨基(—NH2)、甲基(—CH3)或甲氨基(—NH—CH3)。
在一些实施例中，R1可以选自取代或未取代的C1-C6烷基。例如，R1可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、a(a为1-3的整数)个卤素原子、羟基、氨基、甲基或甲氨基取代的甲基、b(b为1-5的整数)个卤素原子、羟基、氨基、甲基或甲氨基取代的乙基等。作为示例，R1可以为三氟甲基(—CF3)、三氯甲基(—CCl3)、三溴甲基(—CBr3)、2,2,2三氟乙基(—CH2—CF3)、2,2,2三氯乙基(—CH2—CCl3)、2,2,2三溴乙基(—CH2—CBr3)、—CH2CH2OH、—CH2CH2NH2、—CH(CH3)2、—C(CH3)3、—CH2NHCH3、—CH2CH2NHCH3等。
在一些实施例中，R1选自取代或未取代的C1-C6烷基，依喜替康衍生物可以如式(Ⅰa1)
(Ⅰa1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，n为2-6的整数；m为0-5的整数；X2、X3和X4中的每一个独立地选自H、卤素、取代或未取代的甲基。
在分子式(Ⅰa1)化合物中，n如前分子式(Ⅰa)化合物中n所述。在一些实施例中，m可以是1-5的整数。在一些实施例中，m还可以是1-4的整数。在一些实施例中，m还可以是1-3的整数。在一些实施例中，m可以是1-2的整数。在一些实施例中，m可以为0、1、2、3、4或5。
在一些实施例中，X2、X3和X4中甲基的取代基可以包括但不限于卤素、羟基(—OH)、氨基(—NH2)、甲基(—CH3)或甲氨基(—NH—CH3)。
在一些实施例中，X2、X3和X4可以相同。例如，X2、X3和X4可以均为H。又例如，X2、X3和X4可以为相同的卤素。作为示例，X2、X3和X4可以均为F。作为另一示例，X2、X3和X4可以均为Cl或Br。又例如，X2、X3和X4可以均为甲基。又例如，X2、X3和X4可以均为被相同取代基取代的甲基。相同取代基可以表示被取代基取代的甲基的H的空间位置和取代数量均相等。
在一些实施例中，X2、X3和X4可以不相同。例如，X2、X3和X4中任意两个为甲基，其余一个为H。又例如，X2、X3和X4中的任意两个为相同或不同的卤素，其余一个为H。又例如，X2、X3和X4中任意两个为取代甲基，其余一个为H。又例如，X2、X3和X4中任意两个均为甲基或取代甲基，其余一个为卤素。又例如，X2、X3和X4中任意两个为相同或不同的卤素，其余一个为甲基或取代甲基。在一些实施例中，X2、X3和X4可以互不相同。例如，X2、X3和X4中一个为H、一个为卤素，一个为甲基或取代甲基。又例如，X2、X3和X4可以为互不相同的卤素。又例如，X2、X3和X4可以为取代基互不相同的甲基。
在一些实施例中，R1可以选自取代或未取代的环烷基。例如，R1可以选自卤素、羟基(—OH)、氨基(—NH2)、甲基(—CH3)或甲氨基(—NH—CH3)取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。作为示例，R1可以为
在一些实施例中，R1还可以选自取代或未取代的杂环基。其中，杂原子可以为N、O或S。杂环基的取代基可以选自卤素、羟基(—OH)、氨基(—NH2)、甲基(—CH3)或甲氨基(—NH—CH3)。例如，R1可以为
在一些实施例中，R1可以选自取代或未取代的芳烃基。例如，R1可以为取代或未取代的苯基。苯基的取代基可以包括但不限于卤素、羟基(—OH)、氨基(—NH2)、甲基(—CH3)或甲氨基(—NH—CH3)。例如，R1可以d(d为1-5的整数)个上述取代基取代的苯基。作为示例，R1可以为
在一些实施例中，依喜替康衍生物还可以是如式(Ⅰa)中亚甲基(—(CH2)n—)与R1相连形成环氧醚的化合物。例如，依喜替康衍生物可以如式(Ⅰa2)
(Ⅰa2)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，p为0-4的整数，q为1-4的整数；或者p为1-4的整数，q为0-4的整数。作为示例，p可以为1，q可以为1。作为另一示例，p可以为2，q可以为1。作为又一示例，p可以为2，q可以为2。
本说明书实施例还提供另一种依喜替康衍生物。该依喜替康衍生物可以如式(Ⅰb)
(Ⅰb)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，X1选自杂原子；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
在一些实施例中，杂原子可以包括N、O或S原子。在一些实施例中，X1可以选自N或O原子。
在分子式(Ⅰb)化合物中，烷基、环烷基、芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基(—OH)、氨基(—NH2)、甲基(—CH3)或甲氨基(—NH—CH3)。
在一些实施例中，X1选自N时，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。在一些实施例中，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自H，另一个可以选自C1-C6烷基。在一些实施例中，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自H，另一个可以选自取代的C1-C6烷基。例如，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自H，另一个可以选自羟基取代的C1-C6烷基。作为示例，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自H，另一个可以选自—CH2OH。作为另一示例，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自H，另一个可以选自—CH2CH2OH。在一些实施例中，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自C1-C6烷基，另一个可以选自取代的C1-C6烷基。例如，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自甲基，另一个可以选自甲氨基取代的乙基(—CH2CH2NHCH3)。又例如，X1选自N时，R2和R3中的一个选自乙基，另一个可以选自氨基取代的甲基。在一些实施例中，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自H，另一个可以选自取代或未取代的环烷基。在一些实施例中，X1选自N时，R2和R3中的一个可以选自C1-C6烷基、另一个可以选自取代或未取代的芳烃基。
在一些实施例中，X1选自N时，N、R2和R3可以相连形成杂环基。例如，喜替康衍生物可以如式(Ⅰb2)
(Ⅰb2)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，x为1-4的整数，y为1-4的整数。作为示例，x可以为1，y可以为1。作为另一示例，x可以为2，y可以为2。
在一些实施例中，X1选自O，依喜替康衍生物可以如式(Ⅰb1)
(Ⅰb1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，R2选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。在分子式(Ⅰb1)化合物中，烷基、环烷基、芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基(—OH)、氨基(—NH2)、甲基(—CH3)或甲氨基(—NH—CH3)。例如，R2可以是上述取代基取代的C1-C6烷基。例如，R2可以是上述取代基取代的C3-C6环烷基。作为示例，R2可以选自
又例如，R2可以是上述取代基取代的苯基。作为示例，R2可以选自
本说明书实施例还提供一种依喜替康衍生物的制备方法。该依喜替康衍生物为如前式(Ⅰa)、(Ⅰa1)、(Ⅰa2)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。制备方法可以包括：在DMA与DIPEA存在下，将依喜替康盐与分子式(II’)化合物
(II’)
混合反应，得到如式(Ⅰa)、(Ⅰa1)、(Ⅰa2)所示的依喜替康衍生物。其中，R5可以表示为如前述式(Ⅰa)中
式(Ⅰa1)中
式(Ⅰa2)中
其中，m、n、p、q、R1、X2、X3、X4如前定义。
在一些实施例中，依喜替康盐可以包括依喜替康盐酸盐或依喜替康甲磺酸盐等。
在一些实施例中，依喜替康盐与分子式(II’)化合物混合反应生成如式(Ⅰa)、(Ⅰa1)、(Ⅰa2)所示依喜替康衍生物可以在20℃-50℃范围内进行。在一些实施例中，该反应温度可以在20℃-45℃范围内。在一些实施例中，该反应温度可以在20℃-40℃范围内。在一些实施例中，该反应温度可以为室温。本说明书实施例中，室温可以为25℃±5℃，或者室温可以指在20℃-30℃范围内。
在一些实施例中，依喜替康盐与分子式(II’)化合物混合反应生成如式(Ⅰa)、(Ⅰa1)、(Ⅰa2)所示依喜替康衍生物的反应时间可以在15h-20h范围内。在一些实施例中，反应时间可以在18h-20h范围内。
反应过程中，依喜替康盐的—NH2中一个H被分子式(II’)化合物中的R5取代，得到如式(Ⅰa)、(Ⅰa1)、(Ⅰa2)所示的依喜替康衍生物。
在一些实施例中，依喜替康衍生物为如前式(Ⅰa)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，制备方法可以包括：在DMA与DIPEA存在下，将依喜替康盐与分子式(II)化合物
(II)
混合反应，得到如式(Ⅰa)所示的依喜替康衍生物。其中，n为2-6的整数，R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。具体的，n与R1可以如前定义。在一些实施例中，烷基、环烷基、芳烃基中的取代基可以各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。反应过程中，依喜替康盐的—NH2中一个H被分子式(II)化合物中的
取代，得到如式(Ⅰa)所示的依喜替康衍生物。
在一些实施例中，依喜替康衍生物为如前式(Ⅰb)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，制备方法可以包括：在DMF与DIPEA存在下，将依喜替康盐与含羰基的化合物、分子式(III)化合物
(III)
混合反应，得到分子式(IV)化合物
(IV)
含羰基的化合物可以指该化合物中包括羰基
在一些实施例中，含羰基的化合物可以包括但不限于羰基咪唑。
在一些实施例中，在DMF与DIPEA存在下，将依喜替康盐与含羰基的化合物、分子式(III)化合物混合反应生成分子式(IV)化合物可以在室温下进行。在一些实施例中，将依喜替康盐与含羰基的化合物、分子式(III)化合物混合反应生成分子式(IV)化合物的反应时间可以在3h-16h范围内。在一些实施例中，该反应时间可以在4.5h-14h范围内。在一些实施例中，该反应时间可以在4.5h-10h范围内。在一些实施例中，该反应时间可以在6h-8h范围内。
在一些实施例中，分子式(IV)化合物在TFA与DCM存在下，反应生成如式(Ⅰb)所示依喜替康衍生物可以在室温下进行。在一些实施例中，分子式(IV)化合物在TFA与DCM存在下反应生成如式(Ⅰb)所示依喜替康衍生物的反应时间可以在0.5h-3h范围内。在一些实施例中，该反应时间可以在1h-3h范围内。在一些实施例中，该反应时间可以在1h-2h范围内。在该反应过程中，分子式(IV)化合物中R4上的叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基被H取代，使得分子式(IV)化合物中R4变为R3，得到式(Ⅰb)所示的化合物。
实施例1化合物PB-D5的制备
在32mg(约0.069mmol)依喜替康盐酸盐中加入1.0mL DMA，室温下逐滴滴加90.30mg(约0.344mmol)2-(三氟甲氧基)乙基三氟甲磺酸酯和44.52mg(约0.344mmol)DIPEA。滴加完毕，于室温下搅拌反应18h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将反应液通过制备级高效液相色谱分离纯化得到13.0mg化合物PB-D5。化合物PB-D5为白色固体，收率为34.4％。
利用液质联用对实施例1制得的化合物PB-D5进行分析，结果如下：ESI m/z:548.5[M+H]+，高效液相色谱保留时间6.624min。
利用核磁共振对实施例1制得的化合物PB-D5进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝11.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.52(s,1H),5.43(s,2H),5.40-5.30(m,2H),4.32-4.27(m,1H),4.21-4.11(m,2H),3.28-2.98(m,5H),2.37(s,3H),2.27-2.16(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.93-1.79(m,2H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。
实施例2化合物PB-D6的制备
在54mg(约0.115mmol)依喜替康盐酸盐中加入3.5mL DMA，室温下逐滴滴加118.35mg(约0.574mmol)三氟甲磺酸-3-氧杂环丁烷酯和44.52mg(约0.344mmol)DIPEA。滴加完毕，于45℃下搅拌反应20h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将反应液通过制备级高效液相色谱分离纯化得到13.0mg化合物PB-D6。化合物PB-D6为白色固体，收率为21.85％。
利用液质联用对实施例2制得的化合物PB-D6进行分析，结果如下：ESI m/z:492.4[M+H]+，高效液相色谱保留时间5.886min。
利用核磁共振对实施例2制得的化合物PB-D6进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝11.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.52(s,1H),5.42(s,2H),5.40-5.29(m,2H),4.73(t,J＝6.4Hz,1H),4.66(t,J＝6.4Hz,1H),4.42(t,J＝6.4Hz,1H),4.36(t,J＝6.4Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,1H),3.05-2.93(m,2H),2.37(s,3H),2.07-1.93(m,2H),1.92-1.81(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例3化合物PB-D7的制备
在5.0g(48.0mmol)异丙氧基乙醇中加入60mL DCM和9.31g(72.0mmol)DIPEA。于-20℃下逐滴滴加9.56ml(57.6mmol)三氟甲磺酸酐。滴加完毕，升至室温，搅拌反应18h得到反应液。将该反应液用水洗涤，水层用DCM萃取。合并有机层，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到14.17g化合物N7。化合物N7为棕色液体，收率达100％。
在27mg(约0.0575mmol)依喜替康盐酸盐中加入0.5mL DMA，室温下逐滴滴加40mg(约0.1723mmol)化合物N7和37mg(约0.287mmol)DIPEA。滴加完毕，于室温下搅拌反应18h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将反应液通过制备级高效液相色谱分离纯化得到10.5mg化合物PB-D7。化合物PB-D7为棕色固体，收率为34.9％。
利用液质联用对实施例3制得的化合物PB-D7进行分析，结果如下：ESI m/z:522.3[M+H]+，高效液相色谱保留时间5.891min。
利用核磁共振对实施例3制得的化合物PB-D7进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝11.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.51(s,1H),5.47-5.32(m,4H),4.30(t,J＝4.0Hz,1H),3.63-3.43(m,5H),3.06-2.95(m,1H),3.94-2.87(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.15(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.11(t,J＝6.4Hz,6H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例4化合物PB-D19的制备
在65mg(约0.115mmol)依喜替康甲磺酸盐中加入2mL DMA，室温下逐滴滴加119.5mg(约0.574mmol)三氟甲磺酸(2-甲氧基乙基)酯和74.2mg(约0.574mmol)DIPEA。滴加完毕，于室温下搅拌反应18h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将反应液通过制备级高效液相色谱分离纯化得到26.0mg化合物PB-D19。化合物PB-D19为白色固体，收率为44.96％。
利用液质联用对实施例4制得的化合物PB-D19进行分析，结果如下：ESI m/z:494.3[M+H]+，高效液相色谱保留时间5.385min。
利用核磁共振对实施例4制得的化合物PB-D19进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.74(s,1H),7.90(d,J＝10.8Hz,1H),7.35(s,1H),6.59(s,1H),5.64-5.27(m,4H),5.07(s,1H),3.64-3.59(m,2H),3.35(s,3H),3.25-3.07(m,4H),2.81-2.78(m,1H),2.42(s,3H),2.15-2.20(m,1H),1.93-1.84(m,2H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。
实施例5化合物PB-D21的制备
在76mg(约0.161mmol)依喜替康盐酸盐中加入1mL DMA，室温下逐滴滴加178.44mg(约0.804mmol)三氟甲磺酸(2-乙氧基乙基)酯和103.89mg(约0.804mmol)DIPEA。滴加完毕，于室温下搅拌反应18h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将反应液通过制备级高效液相色谱分离纯化得到25mg化合物PB-D21。化合物PB-D21为白色固体，收率为30.64％。
利用液质联用对实施例5制得的化合物PB-D21进行分析，结果如下：ESI m/z:508.3[M+H]+，高效液相色谱保留时间5.510min。
利用核磁共振对实施例5制得的化合物PB-D21进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.72(s,1H),7.91(d,J＝12.8Hz,1H),7.36(s,1H),6.50(s,1H),5.53(d,J＝19.2Hz,1H),5.47(s,2H),5.40(d,J＝19.2Hz,1H),5.09-5.08(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.23-3.11(m,4H),2.81-2.76(m,1H),2.42(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。
实施例6化合物PB-D22的制备
在300.0mg(1.561mmol)2-(2,3,6-三氟苯氧基)乙醇和0.218mL(约1.874mmol)2,6-二甲基吡啶中加入10mL DCM，于0℃下加入0.311mL(约1.874mmol)三氟甲磺酸酐。滴加完毕，于0℃下搅拌1h，升至室温继续搅拌反应1h得到反应液。将该反应液用DCM萃取再用水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到420mg化合物N22。化合物N22为棕色油状液体，收率为66.40％。
利用核磁共振对化合物N22进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.79(m,2H),4.79(dd,J＝9.2,5.2Hz,2H),4.48(dd,J＝5.2,3.6Hz,2H)ppm。
在65mg(约0.138mmol)依喜替康盐酸盐中加入1mL DMA，室温下滴加420mg(约1.296mmol)化合物N7和89.05mg(约0.689mmol)DIPEA。滴加完毕，于室温下搅拌反应18h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将反应液通过制备级高效液相色谱分离纯化得到16mg化合物PB-D22。化合物PB-D22为黄色固体，收率为17.72％。
利用液质联用对实施例6制得的化合物PB-D22进行分析，结果如下：ESI m/z:610.4[M+H]+，高效液相色谱保留时间7.148min。
利用核磁共振对实施例6制得的化合物PB-D22进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.10(s,1H),7.98-7.83(m,1H),7.36-7.25(m,3H),6.56(s,1H),5.67-5.45(m,4H),5.25-5.20(m,1H),4.50-4.31(m,2H),3.68-3.54(m,2H),3.30-3.16(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.42(s,3H),2.23(s,1H),2.00-1.74(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7化合物PB-D23的制备
在1g(6.940mmol)2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇中加入20mL DCM，于-20℃下加入1.728mL(约10.410mmol)三氟甲磺酸酐。滴加完毕，缓慢加入1.79g(约13.880mmol)DIPEA，于-20℃下搅拌反应3h得到反应液。将该反应液用水洗后，再用DCM萃取，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到2g化合物N23。化合物N23为棕色油状液体。
在65mg(约0.138mmol)依喜替康盐酸盐中加入2mL DMA，室温下滴加114.15mg(约0.413mmol)化合物N23和89.05mg(约0.689mmol)DIPEA。滴加完毕，于室温下搅拌反应18h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将反应液通过制备级高效液相色谱分离纯化得到12mg化合物PB-D23。化合物PB-D22为白色固体，收率为14.89％。
利用液质联用对实施例7制得的化合物PB-D23进行分析，结果如下：ESI m/z:562.3[M+H]+，高效液相色谱保留时间7.205min。
利用核磁共振对实施例7制得的化合物PB-D23进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),8.90(s,1H),7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.36(s,1H),6.59(s,1H),5.52(d,J＝19.6Hz,1H),5.46(s,2H),5.40(d,J＝19.2Hz,1H),5.06(brs,1H),4.16(q,J＝9.2Hz,2H),3.86(s,2H),3.59-3.55(m,2H),3.124-3.10(m,2H),2.84-2.70(m,1H),2.42(s,3H),2.24-2.11(m,1H),1.94-1.82(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例8化合物PB-D11的制备
在50mg(约0.094mmol)依喜替康甲磺酸盐中加入2mL DMF，室温下加入12.16mg(约0.094mmol)DIPEA和18.3mg(约0.113mmol)CDI。滴加完毕，于室温下搅拌反应3h，然后加入21.25mg(约0.113mmol)甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯继续反应1.5h，得到反应液。将反应液通过反相色谱分离纯化得到34mg化合物N11。化合物N11为黄色固体，收率为51.73％。利用液质联用对化合物N11进行分析，结果如下：ESI m/z:650.3[M+H]+。
在27mg(约0.00574mmol)化合物N11中加入2mL DCM，降温至0℃，逐滴滴加1mL(约13.463mmol)TFA，滴加完毕，于室温下搅拌3小时，得到反应液。合成工艺路线如下：
将该反应液减压浓缩，通过制备级高效液相色谱分离纯化得到15mg化合物PB-D11。化合物PB-D11为白色固体，收率为48.13％。
利用液质联用对实施例8制得的化合物PB-D11进行分析，结果如下：ESI m/z:550.3(M+H)+,高效液相色谱保留时间7.492min。
利用核磁共振对实施例8制得的化合物PB-D11进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(brs,2H),7.78(d,J＝10.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(s,1H),5.50-5.44(m,1H),5.43(s,2H),5.24(d,J＝18.8Hz,1H),5.15(dd,J＝19.2Hz,1H),3.71-3.62(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.31-3.20(m,1H),3.13-3.10(m,3H),2.90(s,3H),2.65(t,J＝5.3Hz,3H),2.40(s,3H),2.21-2.17(m,2H),1.94-1.78(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例9化合物PB-D12的制备
在30mg(约0.064mmol)依喜替康盐酸盐中加入1mL DMF，室温下加入8.22mg(约0.064mmol)DIPEA和12.37mg(约0.076mmol)CDI。滴加完毕，于室温下搅拌反应3h，然后加入14.21mg(约0.076mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯继续反应1.5h，得到反应液。将反应液通过反相色谱分离纯化得到32mg化合物N12。化合物N12为白色固体，收率为77.71％。利用液质联用对化合物N12进行分析，结果如下：ESI m/z:648.3[M+H]+。
在32mg(约0.049mmol)化合物N12中加入2mL DCM，降温至0℃，逐滴滴加1mL(约13.463mmol)TFA，滴加完毕，于室温下搅拌反应3小时，得到反应液。合成工艺路线如下：
将该反应液减压浓缩，通过制备级高效液相色谱分离纯化得到13mg化合物PB-D12。化合物PB-D12为白色固体，收率为46.62％。
利用液质联用对实施例9制得的化合物PB-D12进行分析，结果如下：ESI m/z:548.3(M+H)+,高效液相色谱保留时间5.922min。
利用核磁共振对实施例9制得的化合物PB-D12进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,2H),7.78(d,J＝11.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(s,1H),5.42(m,3H),5.23(d,J＝18.8Hz,1H),5.15(d,J＝18.8Hz,1H),3.74-3.54(m,4H),3.26-3.07(m,6H),2.39(s,3H),2.23-2.13(m,2H),1.86(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。实施例10化合物PB-D17的制备
在300.0mg(约1.393mmol)N-BOC-环己氨基醇中加入5mL DMF，室温下加入540.28mg(约4.180mmol)DIPEA和1271.72mg(约4.180mmol)PNPC。滴加完毕，于室温下搅拌反应1h，得到反应液。将该反应液通过反相色谱分离纯化得到400mg化合物N17-1。化合物N17-1为黄色固体，收率为75.4％。利用液质联用对化合物N17-1进行分析，结果如下：ESIm/z:403.1(M+Na)+。
在32mg(约0.069mmol)依喜替康盐酸盐中加入4mL DMA，室温下加入26.21mg(约0.069mmol)化合物N17-1、13.36mg(约0.103mmol)DIPEA和4.21mg(约0.034mmol)DMAP。滴加完毕，于室温下搅拌反应16h，得到反应液。将反应液通过反相色谱分离纯化得到40mg化合物N17-2。化合物N17-2为黄色固体，收率为85.8％。利用液质联用对化合物N17-2进行分析，结果如下：ESI m/z:621.3[M-55]+。
在40mg(约0.059mmol)化合物N17-2中加入3mL DCM，室温下逐滴滴加0.5mL(约0.074mmol)TFA，滴加完毕，于室温下搅拌反应0.5h，得到反应液。合成工艺路线如下：
将该反应液减压浓缩，通过制备级高效液相色谱分离纯化得到异构体2.2mg化合物PB-D17-P1和2.8mg化合物PB-D17-P2。化合物PB-D17-P1和化合物PB-D17-P2为白色固体，收率为14.38％。
利用液质联用对实施例10制得的化合物PB-D17-P1进行分析，结果如下：ESI m/z:577.3(M+H)+,高效液相色谱保留时间5.925min。
利用核磁共振对实施例10制得的化合物PB-D17-P1进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(d,J＝10.8Hz,1H),7.30(s,1H),6.54(brs,1H),5.42(s,2H),5.28-5.10(m,3H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H),3.45-3.33(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.20(m,1H),2.15-1.99(m,2H),1.92-1.81(m,4H),1.73-1.62(m,2H),1.36-1.23(m,6H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
利用液质联用对实施例10制得的化合物PB-D17-P2进行分析，结果如下：ESI m/z:577.3(M+H)+,高效液相色谱保留时间6.203min。
利用核磁共振对实施例10制得的化合物PB-D17-P2进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝10.8Hz,1H),7.31(s,1H),5.41(s,2H),5.36-5.12(m,3H),4.423(t,J＝5.2Hz,1H),3.41-3.22(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.36(s,3H),2.27-1.96(m,3H),1.94-1.78(m,3H),1.73-1.60(m,2H),1.37-1.17(m,6H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例11化合物PB-D24的制备
在60mg(约0.113mmol)依喜替康甲磺酸盐中加入1mL DMF，室温下加入14.59mg(约0.113mmol)DIPEA和25.62mg(约0.158mmol)CDI。滴加完毕，于室温下搅拌反应3h，然后加入23.75mg(约0.135mmol)2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙胺继续反应1.5h，得到反应液。将反应液通过反相色谱分离纯化得到30mg化合物N24。该化合物N24为浅棕色固体，收率为39.65％。利用液质联用对化合物N24进行分析，结果如下：ESI m/z:637.3[M+H]+。
在30mg(约0.047mmol)化合物N24中加入1mL DCM，室温下逐滴滴加0.5mL(约6.731mmol)TFA，滴加完毕，于室温下搅拌反应2小时，得到反应液。合成工艺路线如下：
将该反应液减压浓缩，通过制备级高效液相色谱分离纯化得到8mg化合物PB-D24。化合物PB-D12为浅黄色固体，收率为32.17％。
利用液质联用对实施例11制得的化合物PB-D24进行分析，结果如下：ESI m/z:523.1(M+H)+,高效液相色谱保留时间6.124min。
利用核磁共振对实施例11制得的化合物PB-D24进行分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝10.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),5.98(t,J＝5.6Hz,1H),5.43(s,2H),5.38-5.33(m,2H),5.23(d,J＝18.8Hz,1H),3.44(t,J＝5.6Hz,2H),3.18-3.11(m,4H),2.57-2.51(m,1H),2.39(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.93-1.81(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
以上实施例中液相色谱分离条件为：Waters SunFire 10μm C18色谱柱(
250x 19mm)。溶剂A是0.01％三氟乙酸(TFA)水溶液，溶剂B是乙腈。洗脱条件是溶剂B在20分钟内以30mL/min的流速从5％线性梯度增加到100％。
本说明书实施例将依喜替康中离子化基团(氨基—NH2)通过取代转变为非离子化基团，具体地，取代氨基中H原子的基团为亲脂性基团，可以提高其膜透性。
细胞培养及杀伤实验
本说明书实施例中NCI-H292(科佰，商品目录号CBP60187)和OVCAR-3(科佰，商品目录号CBP60294)购买自科佰生物。Raji(ATCC，商品目录号CCL-86)购买自ATCC。OV90购买自美森(Meisen)。
使用CO2恒温培养箱，在37℃、5％ CO2条件下培养细胞系。用含10％ FBS(Cellmax，商品目录号SA211.02)的RPMI1640(Gibco，商品目录号11875093)培养基培养NCI-H292和Raji。用含20％ FBS(Cellmax，商品目录号SA211.02)的RPMI1640(Gibco，商品目录号11875093)培养基培养OVCAR-3。用含15％ FBS(Cellmax，商品目录号SA211.02)、42.5％(1.5g/L)碳酸氢钠的MCDB105和42.5％(2.2g/L)碳酸氢钠的199培养基培养OV90。每1-2天对细胞进行一次传代培养，传代时使用0.25％胰蛋白酶消化细胞并确保合理的传代密度。当细胞处于对数生长期且数量满足试验需求时，收集细胞并计数，用于后续的细胞试验。
在添加药物的前一天，收获细胞并将其接种至96孔纯白色平底培养板上。第二天，将细胞暴露于不同浓度的药物中，37℃下培养72h。然后，向培养板各孔中加入40μL Cell-titer Glo(CTG)，孵育5min后，并使用酶标仪读取荧光素酶进行分析。根据未处理对照孔中的活细胞百分比对所有读数进行归一化，并通过Prism软件计算IC50值。
图1是将NCI-H292(接种密度为500个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
计算得到化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38的半抑制浓度IC50分别为1.885*10^(-13)μM、0.000449μM、0.0004112μM和0.001199μM。因此，相比于exatecan和SN38，本说明书合成的化合物PB-D5对NCI-H292的诱导凋亡能力更强。相比于SN38，本说明书合成的化合物PB-D7对NCI-H292的诱导凋亡能力更强。
图2是将OVCAR-3(接种密度为1200个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
计算得到化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38的半抑制浓度IC50分别为3.799*10^(-31)μM、0.02711μM、0.001471μM和0.009639μM。因此，相比于exatecan和SN38，本说明书合成的化合物PB-D5对OVCAR-3的诱导凋亡能力更强。
图3是将OV90(接种密度为1500个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
计算得到化合物PB-D5、化合物PB-D7、exatecan和SN38的半抑制浓度IC50分别为0.0004623μM、0.002162μM、0.0009749μM和0.002835μM。因此，相比于exatecan和SN38，本说明书合成的化合物PB-D5对OV90的诱导凋亡能力更强。相比于SN38，本说明书合成的化合物PB-D7对OV90的诱导凋亡能力更强。
图4是将Raji(接种密度为1000个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB-D21、化合物PB-D22、化合物PB-D24和exatecan中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
计算得到化合物PB-D21、化合物PB-D22、化合物PB-D24和exatecan的半抑制浓度IC50分别为1.831*10^(-5)μM、3.419*10^(-5)μM、0.0002015μM和8.989*10^(-5)μM。因此，相比于exatecan，本说明书合成的化合物PB-D21和化合物PB-D22对Raji的诱导凋亡能力更强。
值得注意的是，以上实施例仅仅用以解释本说明书，并不构成对本申请的限定。
本申请实施例可能带来的有益效果包括但不限于：(1)相比于依喜替康，本说明书实施例提供的依喜替康衍生物具有更高的亲脂性，可以提高其膜透性；(2)相比于依喜替康，本说明书实施例提供的依喜替康衍生物具有更高的活性，将其应用到抗体偶联药物中，会产生更好的旁观者效应。需要说明的是，不同实施例可能产生的有益效果不同，在不同的实施例里，可能产生的有益效果可以是以上任意一种或几种的组合，也可以是其他任何可能获得的有益效果。
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本说明书的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本说明书进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本说明书中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本说明书示范实施例的精神和范围。
同时，本说明书使用了特定词语来描述本说明书的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本说明书至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本说明书的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
同理，应当注意的是，为了简化本说明书披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本说明书实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本说明书对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本说明书一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
针对本说明书引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本说明书作为参考。与本说明书内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本说明书权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本说明书中的)也除外。需要说明的是，如果本说明书附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本说明书所述内容有不一致或冲突的地方，以本说明书的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本说明书中所述实施例仅用以说明本说明书实施例的原则。其他的变形也可能属于本说明书的范围。因此，作为示例而非限制，本说明书实施例的替代配置可视为与本说明书的教导一致。相应地，本说明书的实施例不仅限于本说明书明确介绍和描述的实施例。
Claims (16)
1.一种依喜替康衍生物，其特征在于，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰa)
(Ⅰa)
或式(Ⅰb)
(Ⅰb)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，
n为2-6的整数；
X1选自杂原子；
R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；
R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
2.根据权利要求1所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述R1选自取代或未取代的C1-C6烷基，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰa1)
(Ⅰa1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，
n为2-6的整数；
m为0-5的整数；
X2、X3和X4中的每一个独立地选自H、卤素、取代或未取代的甲基。
3.根据权利要求2所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4相同。
4.根据权利要求3所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4为相同的卤素。
5.根据权利要求4所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4为F。
6.根据权利要求2所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4中的两个为甲基，其余一个为H。
7.根据权利要求1所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述X1选自N或O。
8.根据权利要求7所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X1选自N，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
9.根据权利要求8所述的依喜替康衍生物，其特征在于，R2和R3中的一个选自H，另一个选自取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求7所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X1选自O，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰb1)
(Ⅰb1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，R2选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
11.根据权利要求1、8或10中任一项所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。
12.一种依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰa)
(Ⅰa)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，
n为2-6的整数；
R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；
所述方法包括：
在DMA与DIPEA存在下，将依喜替康盐与分子式(II)化合物
(II)
混合反应，得到所述依喜替康衍生物。
13.根据权利要求12所述的依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。
14.一种依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰb)
(Ⅰb)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，
X1选自杂原子；
R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；
所述方法包括：
在DMF与DIPEA存在下，将依喜替康盐与含羰基的化合物、分子式(III)化合物
(III)
混合反应，得到分子式(IV)化合物
(IV)
所述分子式(IV)化合物在TFA与DCM存在下，反应生成所述依喜替康衍生物，其中，
R4包括叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基，在所述分子式(IV)化合物发生反应生成如式(Ⅰb)所述依喜替康衍生物的过程中，R4中叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基被H取代得到R3。
15.根据权利要求14所述的依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述含羰基的化合物包括羰基咪唑。
16.根据权利要求14所述的依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述X1选自N，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
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| CN202310184659.6A CN116063311A (zh) | 2023-03-01 | 2023-03-01 | 一种依喜替康衍生物及其制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024022165A1 (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 依沙替康衍生物及其应用 |
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2023
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