CN116057167A

CN116057167A - 用于生物反应器中的流体部署的喷嘴

Info

Publication number: CN116057167A
Application number: CN202180057108.2A
Authority: CN
Inventors: S·贝尔蒂佩雷; L·霍尔戴安
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2020-08-07
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2023-05-02
Also published as: WO2022029163A1; KR20230035115A; US20230257687A1; EP4192931A1; CA3190789A1; JP2023536748A

Abstract

一种用于流体部署的喷嘴系统，该流体部署用于处理生物反应器内的生物流体，该喷嘴系统具有：具有内部容积的生物反应器；可调节喷嘴，其被布置在所述内部容积内；能够容纳试剂的储存器；以及连接所述储存器和所述可调节喷嘴的管道，其中，所述可调节喷嘴能够被调节以便以多种分配流来分配加工助剂。

Description

用于生物反应器中的流体部署的喷嘴

技术领域

本公开的实施例涉及用于处理生物流体的生物反应器。更具体地，本文公开的一些实施例包括生物反应器，该生物反应器具有用于在生物反应器的内部容积内输送液体和/或溶液的喷嘴。

背景技术

生物加工是生物流体的制造，例如细胞培养、病毒和病毒载体生产等。生物加工在容器和反应器内进行，该反应器涉及3升至5000升反应器。这些生物反应器具有形状和纵横比不同的内部容积，这使组分的混合变得复杂。在生物加工过程中可以添加许多组分，例如加工助剂。例如，可以在生物加工过程中添加辅助剂、细胞培养基、pH值调节剂和抗泡沫剂的溶液。通常，这些物质被通过容器/袋的顶部和底部中的多个端口添加，其中混合元件对它们进行分配。然而，这是一种低效的分配方法，因为该端口通常被沿着容器的内表面定位，并且物质到需要它们的位置的分配通常是不令人满意的。

此外，这些溶液需要与生物反应器内的生物流体充分混合。包括叶轮和挡板的设计良好的混合系统提供了三种基本功能。首先，在均匀分布中形成恒定的状况(例如，营养素、pH值、温度等)；第二，分散气体(例如，氧气)，以及第三，优化热传递。

分布器用于向生物过程输送气体，例如氧气。然而，在生物加工过程中，高剪切混合会在生物流体的表面上产生不利的泡沫。由于向培养基中引入气体，导致在生物加工过程中会进一步产生泡沫，并且泡沫导致因气泡破裂而引起的生产率降低，气泡破裂会损坏有价值的产品，如果泡沫逸出生物反应器，则会失去无菌性，或者如果泡沫堵塞出口过滤器，则会导致压力过高。化学消泡剂(也被称为“抗泡剂”、“消泡剂”或“消泡器”)通常用于生物反应器中，以减少在生物加工过程中在生物流体的表面上形成的泡沫量。众所周知，消泡剂也会对生物反应器中发生的生物过程产生负面影响，即，导致细胞、病毒、病毒载体等的产生和繁殖。例如，当泡沫产生时，细胞会浮到表面并被泡沫包裹住，从而使其失去营养和氧气，这导致细胞死亡。为了防止起泡，添加消泡剂，在产品开发的后续阶段中，添加消泡剂会导致多个问题，即，质量、时间和费用问题。已经确定的是，这种消泡剂的分布影响对抗泡沫所需的流体量。消泡剂通常可以两种方式添加。一种方法是从生物反应器的顶部滴落的滴落方法，其包括蠕动泵并在操作者看到泡沫时手动添加。第二种方法是在生物反应器中结合供给管，从而在识别到泡沫时同样手动添加消泡剂。

当前的系统和生物反应器并不提供用于实现有效泡沫修复的自动或半自动原位解决方案。泡沫液位检测和输送系统是价格低廉但具有侵入性的，并且可能会引入过多的消泡剂。因此，一种通过在生物反应器中有效地引入消泡剂以及其他加工助剂来非侵入性地检测和补救起泡状况的系统代表了本领域的创造性进展。

发明内容

本文中的公开描述了用于容器(例如生物容器，例如，上游生物加工应用内的带有混合器的生物容器)中的液位和泡沫监测和调节的系统的一些实施例。在一些实施例中，该系统包括生物容器、袋或具有用于监测的窗口的生物反应器。然后可以使用非侵入式仪器来监测生物容器、袋或生物反应器的内部容积内的内容物。这种非侵入性系统包括红外装置，例如摄像头和传感器。来自检测状况(例如内部容积的不同区域中的起泡、过压、浑浊、低温或高温、温度变化，例如，热点和冷点、泄漏、容量等级等)的这些装置的信号和/或图像可以被传送到微处理器，并且随后的反馈信号可被提供给用以响应检测到的状况的装置。本文公开的泡沫检测方法的一些实施例包括红外(IR)光谱。红外辐射被用于激发化合物(例如，液体、泡沫等)的分子，该红外辐射根据液体或泡沫的温度产生呈颜色形式的光谱。由分子根据光的频率或波长吸收的能量决定了该光谱。在泡沫的情况下，由于泡沫吸收较少的热量，因此由分子吸收的能量要低得多，并且所显示的光谱将处于较低的梯度。该光谱决定了系统具有多少泡沫。

本发明的一些实施例包括用于流体部署的喷嘴系统，该流体部署用于处理生物反应器内的生物流体，该生物反应器具有内部容积；以及被布置在内部容积内的可调节喷嘴；储存器，其能够容纳试剂，例如消泡剂、稀释试剂或介质、细胞培养基和生物加工中使用的其他试剂；以及连接所述储存器和所述可调节喷嘴的管道，其中所述可调节喷嘴能够被调节以便以多种分配流分配加工助剂。

本发明的实施例还提供了用于均匀分布消泡剂的喷嘴系统和方法，以更快地补救起泡状况和/或更少地使用/不使用消泡剂，和/或从3L到5000L生物反应器的可扩展性，和/或低流体容积，和/或自动控制消泡方法。

从下面的说明书、权利要求书和附图中可以清楚地看到这些和其他规定。根据以下说明书和附图，将更充分地理解本公开的各种益处、方面、新颖的且具有创造性的特征及其示例性实施例的细节。因此，可以通过参考附图来详细理解本文公开的特征的方式，可以对上面简要概括的本公开的实施例进行更具体的描述。然而，应当注意，附图仅示出了本公开的典型实施例，且因此不应被视为限制其范围，因为所描述的实施例可以允许其他同等有效的袋、生物反应器、膜和/或材料。还应理解，一个实施例的元件和特征可在其他实施例中找到，而无需进一步说明，并且在可能的情况下，相同的附图标记已被用于指示为附图所共用的可比较元件。

附图说明

图1描绘了根据本文描述的一些实施例的生物反应器和喷嘴系统；

图2描绘了根据本文描述的一些实施例的图1的喷嘴的特写视图；

图3描绘了根据本文描述的一些实施例的用于消泡剂分配的替代喷嘴部署的特写视图；

图4描绘了根据本文描述的一些实施例的用于消泡剂分配的第二替代喷嘴部署的特写视图；

图5描绘了根据本公开的一些实施例的生物反应器、喷嘴系统以及监测和调节系统；和

图6描绘了根据本公开的多个实施例的生物反应器的窗口和用于获得图像的红外装置。

附图图示说明了本文公开的一些实施例，并且因此不应被视为对范围的限制，因为本发明可以允许其他同等有效的实施例。应当理解，任一实施例的元件和特征都可以在其他实施例中找到，而无需进一步说明，并且在可能的情况下，相同的附图标记已被用于指示为附图所共用的可比元件。

具体实施方式

本文的公开描述了用于容器(例如生物容器，例如，上游生物加工应用内带有混合器的生物容器)中的液位监测和调节的系统的一些实施例。在一些实施例中，生物容器是袋或生物反应器。

图1描绘了根据本文描述的一些实施例的生物反应器和喷嘴系统100。生物反应器和喷嘴系统100包括生物反应器104，其可选择地被设置在基座102上。应当理解，生物反应器104也可以是一次性生物反应器，例如本领域技术人员已知的二维或三维袋。此外，生物反应器104可以是多次使用的反应器，例如本领域技术人员已知的玻璃、聚合物或不锈钢反应器。应进一步理解，生物反应器104可包括内部容积124，例如，3升(L)生物反应器或3000L生物反应器，包括其间的所有容积。在一些实施例中，内部容积124可以大于3000L。3L生物反应器可以由玻璃或透明塑料制成。大型生物反应器可由不锈钢制成并包括观察窗。作为选择，大型生物反应器可以呈由塑料膜构成的一次性生物反应器的形式。

生物反应器和喷嘴系统100还包括喷嘴106和分配管108。如所示，喷嘴106被设置在生物反应器104的顶表面122上。然而，喷嘴106也可以被设置在生物反应器104的其他区域(例如侧壁118)中，而不管生物反应器是一次性生物反应器还是多次使用的生物反应器。如所示，生物反应器104容纳生物流体112和被设置在生物流体112的液体表面120上的泡沫114。喷嘴106正将消泡剂110喷洒到泡沫114上。如所示，喷嘴106正喷洒位于液体表面120的一部分的上方的泡沫114。用于混合生物流体112的叶轮116被示出为被设置在生物反应器104的底表面上。气体分布器(未示出)和挡板(未示出)也可被可选择地包括在生物反应器104的内部容积124内，如本领域技术人员已知的那样。

图2描绘了根据本文描述的一些实施例的图1的喷嘴106的特写视图200a。如所示，泡沫114覆盖生物流体112的整个液体表面120。喷嘴106正在全部泡沫114的上方喷洒消泡剂110。

图3描绘了根据本文描述的一些实施例的图1的喷嘴106处于用于分配消泡剂110的替代喷嘴部署中的特写视图200b。如所示，泡沫114仅在液体表面120的中间区域上被移位，即，液体表面120的外围边缘具有很少或没有泡沫114。喷嘴106仅大致在泡沫114上而不在液体表面120上喷洒消泡剂110。喷嘴106可以是可调节喷嘴和/或扩散喷洒能力较差以优化喷洒的喷嘴。此外，喷嘴106可以具有手动机械调节特征或由电信号激活的调节特征。应当理解，这里描述的任何可调节喷嘴106都可以被自动调节或手动调节。

图4描绘了根据本文所述的一些实施例的图1的喷嘴106处于用于分配消泡剂110的第二替代喷嘴部署中的特写视图200c。如所示，泡沫114仅在液体表面120的中心区域上被移位，即，液体表面120的内部区域的大部分和液体表面120的外围边缘具有很少或没有泡沫114。喷嘴106仅在泡沫114上而不在液体表面120上喷洒消泡剂110的聚焦流。如上所述，喷嘴106可以是可调节喷嘴和/或扩散喷洒能力较差以优化喷洒的喷嘴。并且，如上所述，喷嘴106可以具有手动机械调节特征或由电信号激活的调节特征。通过使用与含有消泡剂的储存器(未示出)连通的泵(未示出)，消泡剂或另一种液体溶液将通过管道108行进至喷嘴106。因此，消泡剂被以均匀的方式分布在生物反应器内需要的位置。这也可以通过在具有计时器/配方的生物反应器中使用集成控制来实现。辅助剂、细胞培养基、pH值调节和其他加工组分的溶液也可被使用扩散分布来添加，由此更快地增强混合。在一些实施例中，喷嘴106提供聚焦流、中间流和线性或锥形角为0至180度的扩散流的分布。

基于激光的传感器系统可以监测和调节生物反应器104中的泡沫液位。在一些实施例中，所公开的传感器系统是模块化的，即，可以利用基于各种软件平台与其通信的控制装置成功地实现该传感器系统。在一些实施例中，术语“模块化”将本文描述的系统的特征描述为是与本领域已知的不同类型的生物反应器兼容的。例如，该系统可以与多次使用的生物反应器或一次性生物反应器兼容。作为选择，该系统可以与不锈钢生物反应器兼容，该不锈钢生物反应器包括能够允许激光穿过该生物反应器的内部容积的至少两个窗口。此外，在一些实施例中，本文所述的基于激光的传感器系统背后的数据处理可以在当前使用的软件平台中被简单且完全地实现，这些软件平台例如为本领域技术人员已知的用户服务平台(USP)软件和需求侧平台(DSP)软件。该系统的一些实施例包括非侵入式传感器，其不需要被放置在生物反应器的内部容积内并且不接触生物容器的内容物。传感器可以与USP和/或DSP软件通信。例如，传感器可以感测泡沫的存在和/或泡沫的扩散或高度。传感器USP或DSP可随后向可调节喷嘴发送信号以喷洒消泡剂。泡沫的目标喷洒或分布可以在不喷洒过量消泡剂的情况下补救起泡状况。在一些实施例中，该系统还包括准直器。在一些实施例中，光电传感器能够区分通过容器中的空气、泡沫和液体中的每一种之后检测到的光强度。在一些实施例中，光电传感器是光电二极管。在一些实施例中，该系统还包括能够捕获生物反应器中的实时成像并感测生物反应器中的流体的摄像头。在一些实施例中，该系统还包括准直器和能够捕获生物反应器中的实时成像并感测生物反应器中的流体的摄像头。

在一些实施例中，该系统位于生物反应器104的外部。在一些实施例中，生物反应器104是透明或半透明的，或者还包括至少两个窗口，其中可以放置摄像头或光电传感器以检测生物反应器内的流体。

本文描述的一些实施例提供了一种在生物加工过程中感测生物反应器104内的生物流体的液位和该生物流体的表面上的泡沫的方法，该方法包括：将激光分成至少两条光束，其中这至少两条光束包括第一光束和第二光束；引导第一光束通过容器的液位(level)，该液位代表生物反应器104的内容物的最大填充液位；其中该最大填充液位高于开始或继续生物加工之前的内容物的液位；引导第二光束通过生物反应器104的液位，该液位代表生物反应器104的内容物的液位；通过使用至少两个光电传感器进行检测来监测至少两个光束的光强度，其中至少两个光电传感器包括第一光电传感器和第二光电传感器，第一光电传感器测量第一光束的光强度，第二光电传感器测量第二光束的光强度；当与在生物反应器104中的生物流体和/或泡沫的液位升高之前由第一光电传感器检测到的光强度相比，由第一光电传感器检测到光强度降低时，激活警报；响应于该警报指示生物反应器104中的生物流体和/或泡沫的液位，并产生视觉或听觉信号和/或向微处理器发送信号以采取行动，例如，启动泵和/或调节与该泵连通的喷嘴106。

图5描绘了根据本公开的多个实施例的生物反应器530、喷嘴系统106和监测和调节系统502。在一些实施例中，光源20发射具有限定波长的激光10通过生物反应器530。在一些实施例中，使用分束器40和可选择的准直器25将激光10分成位于不同高度的多条光束(例如，从最高液体高度到最低液体高度的三条光束50、60和70)。在一些实施例中，如本领域技术人员已知的那样，光束50位于与生物反应器530的内容物的最大液位相等的适合于任何给定工艺的高度。如所示，泡沫114被设置在液体液位120的顶部上。在一些实施例中，光束60位于生物反应器530的内容物在生物加工开始或继续之前的泡沫或液体液位120处或附近的高度。在一些实施例中，光束70位于导致光束70行进通过生物反应器530的液体内容物的高度处。

在一些实施例中，激光10被分成至少两条光束。在一些实施例中，激光10被分成至少三条光束。例如，激光10被分成三条光束、四条光束、五条光束、六条光束、七条光束、八条光束或九条光束。在一些实施例中，激光10被根据需要进行分离。在一些实施例中，使用多个光源来生成不止一条光束(未示出)。

在一些实施例中，激光10的波长在780纳米(nm)至900nm的范围内，以及介于两者之间的波长。在一些实施例中，激光10的波长为780nm，以接近浊度标准波长(800nm)。在一些实施例中，光束(光束50、60和70中的任一条)具有约1mm²的椭圆形截面积。在一些实施例中，光束(50、60和70)的椭圆形截面积小于1mm²。例如，光束(50、60和70)的椭圆形截面积为约0.1mm²、约0.2mm²、约0.3mm²、约0.4mm²、约0.5mm²、约0.6mm²、约0.7mm²、约0.8mm²或约0.9mm²。

在一些实施例中，该系统包括不止一个分束器40。例如，该系统包括两个、三个、四个、五个、六个或七个分束器40。在一些实施例中，该系统包括三个分束器40。分束器40可以包括处于例如约3毫米(mm)至约150mm的范围内的光束直径。在一些实施例中，分束器40具有约5mm的光束直径。例如，光束直径选自由3mm、4mm、5mm、6mm、7mm和8mm构成的组中。在一些实施例中，分束器40具有可在10/90、30/70、50/50、70/30和90/10及其间的所有范围之间调节的反射率/透射率(R/T)比。

在一些实施例中，每条光束均与光电传感器80配对以形成光通道。在一些实施例中，两条或多条光通道连续和/或同时进行测量。在一些实施例中，除了每条光通道的高度定位之外，光通道彼此相同。例如，每条光通道的激光波长是相同的。在一些实施例中，每条光通道包括相同类型的光电传感器80。在一些实施例中，在任何传感器制造之前，每条通道的高度定位是自由的，并且可以由该系统的应用的细节来确定。

在一些实施例中，光通道由一条光束(例如，50、60或70)和位于生物反应器530的相同理论直径上的一个光电传感器80形成，从而导致入射光完全垂直于横穿生物反应器530的圆形的轴线(法向入射)以避免任何折射。因此，透射光由诸如光电二极管之类的光电传感器80测量。在一些实施例中，光电传感器80是硅基光电二极管或本领域技术人员已知的其他材料，例如锗、砷化镓铟、硫化铅(II)和碲化汞镉。

在一些实施例中，一种操作模式是将本文所述的基于双光通道激光的传感器系统集成到USP装置中。在一些实施例中，包括光束60的一条光通道位于液位(泡沫通道)120处。在一些实施例中，包括光束50的第二光通道位于与袋或生物反应器530的顶部(顶部通道)相距合理距离的位置处，即，双光通道。在一些实施例中，该系统的双光通道布置结构用作临界液位传感器。在一些实施例中，生物反应器530中的泡沫114的液位的升高由光电传感器80检测到的光束50的光强度的降低来指示。如果光束50的光强度降低到小于阈值，则泡沫114已经达到生物反应器530中的特定高度。然后，液位信息被馈送到调节回路510中，用于监测生物反应器530的操作状态。

在一些实施例中，调节回路510由被连接到电源(未示出)的控制装置540(例如微处理器或计算机)管理，该电源可选择地向光源供电。在一些实施例中，当控制装置540接收到生物反应器530中的内容物的液位已达到临界液位(例如，过高的泡沫高度)的信息时，控制装置540触发从与一次性或不锈钢生物容器或生物反应器的内腔124流体连通的导管108释放消泡剂110。生物反应器530、喷嘴系统106以及监测和调节系统502协同工作，以通过喷嘴106将消泡剂110以受控的方式输送到液体表面120上的泡沫114。换句话说，基于由监测和调节系统502检测到的泡沫114的量，相应地调节喷嘴106。应当理解，本文描述的任何可调节喷嘴106都可以自动地调节或手动地调节。喷嘴106可以是可调节的，使得消泡剂110的流以聚焦流或更为扩散的流输送，如上所述。在一些实施例中，喷嘴提供具有聚焦流、中间流和线性或锥形角为0至180度的扩散流的分布。此外，可以通过光源20和光电传感器80的交错阵列来检测泡沫114的量。换句话说，在一些实施例中，由控制装置540发送到喷嘴106的信号控制的喷嘴106的可调节性取决于当多个光源20和光电传感器80处于不同的‘z’位置中时检测到的泡沫114的量，其中，光束50、60和70穿过液体表面120的周界的外边缘(与仅穿过生物反应器530的内部容积124的中心或接近中心形成对照)。

在一些实施例中，在具有至少两条光通道的系统中发生四种测量情况。1)在两条光通道中都测量到大于0mA的光强度，这意味着生物反应器中的生物流体的液位较低或未检测到泡沫。2)在泡沫通道中测量到0mA的光强度，并在顶部通道中测量到大于0mA的光强度。这些结果意味着存在泡沫或不透明溶液，但尚未发生生物流体的溢流。在一些实施例中，添加消泡剂以调节生物反应器中的生物流体的液位。3)在泡沫通道中测量到大于0mA的光强度，并在顶部通道中测量到的光强度为0mA。对于透明溶液，泡沫液位过高，并且可能会触发警报或发出信号。4)当在两条光通道中测量到的光强度为0mA时，生物反应器中的泡沫或液体液位过高。在一些实施例中，警报被激活。在一些实施例中，将消泡剂添加到生物反应器的内部容积中。在一些实施例中，摄像头是前视红外(FLIR)摄像头。FLIR摄像头可以是手持式摄像头，也可以被安装在生物反应器、袋或生物容器上。在一些实施例中，FLIR摄像头可被与适配器电气和/或电子地配对，用于将无线信号发送到微处理器、

手机、计算机等，以将反馈信号发送到用于将试剂(例如消泡剂)引入或递送到生物容器、袋或生物反应器中的装置。本文所述的任何摄像头、激光器、光电二极管或传感器都可被直列地使用以进行恒定且连续的监测。作为选择，本文所述的摄像头、激光器、光电二极管或传感器可以间歇地监测过程。

图6描绘了根据本公开的多个实施例的系统600，该系统600包括生物反应器608的窗口610和用于获得图像640的红外装置602。系统600包括具有窗口610的生物反应器608(以剖视图示出)。应当理解，生物反应器608可以是具有窗口610的不锈钢生物反应器或由聚合物膜或复合材料制成的一次性生物反应器，其中窗口610被设置在其中。作为选择，生物反应器608可以是由透明塑料或玻璃制成的多次使用的生物反应器。如所示，窗口610具有顶部区域620和下部区域618。通常，窗口610被放置在生物反应器608的上半部中。生物反应器608被示出为其中具有流体612，例如生物液体。位于流体612的顶部上的是泡沫614。泡沫614的上方示出了空间616，其为气体或气体混合物，例如空气。示出了热成像摄像头602，例如红外摄像头，例如前视红外摄像头，从而通过镜头604拍摄图像。摄像头602可以是手持式摄像头，或者它可被安装在生物反应器或设备(未示出)上。在一些实施例中，摄像头602是手持式摄像头，其可选择地具有手枪式握把606。此外，摄像头602可以具有用于向微处理器发送信号的装置622。例如，装置622可以是无线信号发射器。在一些实施例中，如上所述，装置622是用于热成像摄像头602与微处理器和/或喷嘴之间的无线连接的USB Wi-fi适配器。

由热成像摄像头602拍摄到的图像640被示出为具有30℃至39℃的热成像范围628。该热成像范围意在于30-39℃光谱的较低温度下显示浅灰色，而在较高温度下显示深黑色。热成像摄像头602可以拍摄图像以监测生物过程。在生物过程中，生物反应器内通常存在相对热的斑点。例如，斑点620a在约31℃的温度下可被视为冷点。斑点620c可能是中等温度，例如35℃。斑点620b可能是更热的斑点，例如38℃。注意，斑点620a、620b和620c都处于液体内容物内。这种温度差异可能是由于混合不充分造成的。如果热成像摄像头602检测到这种情况，则可以将来自摄像头602的信号发送到微处理器(未示出)，以例如通过叶轮增大混合动作。将混合保持在最低程度是有用的，因为混合的剪切效应会损坏正在生物过程中处理的产品，例如病毒载体、细胞、mAb等。此外，摄像头602可以检测由于泡沫614所引起的温度变化。泡沫614将不具有与它在其上放置的液体612相同的温度。通常，泡沫614将是较冷的。如所示，泡沫的温度为约32℃。起泡状况剥夺了细胞的氧气和营养，从而导致细胞死亡。因此，最好避免泡沫出现。当摄像头602由于温度差而检测到泡沫时，可以将信号从摄像头602发送到微处理器或装置，以将消泡剂输送到生物反应器。在一些实施例中，如上所述，通过喷嘴输送消泡剂。此外，如果拍摄图像，摄像头602并未检测到温度差异，即，这可能表明生物反应器正在泄漏，并且因此由于不存在液体或泡沫，只看到与空气相关的温度。在这种情况下，可以发送信号，从而触发音频或视频警报，以便采取适当的行动。

FLIR系统还可包括与生物反应器连通的喷嘴或可调节喷嘴。一种用于使用FLIR系统检测流体、泡沫或气体的温度的方法包括生成信号、将信号传输到微处理器以及向与生物反应器通信的装置发送信号。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

如本文所用，术语“生物反应器”是指支持生物活性环境的任何制造或工程装置或系统。在某些情况下，生物反应器是一种容器，其中进行细胞培养过程，该过程涉及生物或衍生自这种生物的生化活性物质。常用的生物反应器通常是圆柱形的并且由不锈钢制成，或者是包含聚合物膜的柔性袋，其中所述膜是半透明或透明的。

如本文所用，术语“生物加工”是指活细胞或其组分(例如细菌、酶或叶绿体、病毒和细胞)的生物系统的用以获得目标产品的任何应用。生物加工可包括上游和下游生物加工。上游生物加工包括细胞培养方法和产品。

本文中使用的术语“激光或光源”是指能够产生相干光束的装置。

本文中使用的术语“光电传感器”是指能够检测光并测量光束的光强度的装置。术语“光电传感器”包括例如检测可见光、红外透射(IR)和/或紫外(UV)能量的存在的电子部件。

示例

示例1.区分物质

在表1中描述的状况下，由光电二极管测量透射光强度。

表1.在多种状况下测量到的光强度

状况	强度[mA]
		通过空气(基线)	302mA
通过生物反应器+(溶液上方的)空气	273mA
		通过生物反应器+溶液(生物流体)	184mA
通过生物反应器+厚泡沫	0mA
		通过生物反应器+薄泡沫	29mA

所提供的表1中的结果表明，光电二极管对泡沫量略为敏感，并且光电二极管对于介质的光学指数时足够敏感的，以区分不同的状况。因此，观察该系统以区分生物反应器中的空气、泡沫和溶液。

等效方案

本文所述配方的所有范围包括其间的范围，并且可以包括或排除端点。可选择的包含范围是始于介于其间的整数值(或包含一个原始端点)，处于所述的数量级或下一个较小的数量级。例如，如果下限值为0.2，则可选择的包含端点可以是0.3、0.4…1.1、1.2等以及1、2、3等；如果上限值是8，则可选择的包含端点可以是7、6等以及7.9、7.8等。单侧边界(例如3或更大)同样包括始于处于所述数量级或更低的一个数量级的整数的一致边界(或范围)。例如，3或更大包括4或3.1或更大。

在本专利说明书中对“一个实施例”、“某些实施例”、“一个或多个实施例”、“一些实施例”或“一种实施例”的引用表明所描述的特征、结构、材料或特性包括本公开的一些实施例。因此，本专利说明书中的诸如“在一个或多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在一个实施例中”、“在一些实施例中”或“在一种实施例中”之类的短语的出现无需是指同一实施例。如本文所用，除非上下文另有规定，“一种”、“一个”和“该”的单数形式包括复数形式。

本专利说明书中引用的专利申请和专利的公开文献以及其他非专利参考文献被通过引用的方式全部并入到本文中，如同每篇单独的公开文献或参考文献被具体和单独地表明为被通过引用结合到本文中以被充分阐述一样。本申请要求优先权的任何专利申请也被以上述针对公开文献和参考文献描述的方式通过引用结合到本文中。

Claims

1.一种用于流体部署的喷嘴系统，所述流体部署用于处理生物反应器内的生物流体，所述喷嘴系统包括：

具有内部容积的生物反应器；和

可调节喷嘴，所述可调节喷嘴被部署在所述内部容积内；

储存器，所述储存器能够容纳试剂、稀释试剂或介质；和

管道，所述管道连接所述储存器和所述可调节喷嘴，其中所述可调节喷嘴能够被调节以便以多种分配流分配加工助剂。

2.如权利要求1所述的喷嘴系统，其中，所述可调节喷嘴能够提供分配流，所述分配流提供聚焦流、中间流和线性或锥形角为0至180度的扩散流。

3.如权利要求1所述的喷嘴系统，其中，所述可调节喷嘴被自动调节或手动调节。

4.如权利要求1所述的喷嘴系统，其中，所述喷嘴系统还包括分布器。

5.如权利要求1所述的喷嘴系统，其中，所述喷嘴系统还包括叶轮。

6.如权利要求1所述的喷嘴系统，其中，所述喷嘴系统还包括挡板。

7.如权利要求1所述的喷嘴系统，其中，所述加工助剂是消泡剂。

8.如权利要求1-7中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述喷嘴系统还包括用于所述生物反应器的监测和调节系统，所述监测和调节系统包括：

光源，所述光源能够发射激光通过所述生物反应器；

分束器，所述分束器能够将所述激光分成不止一条光束，其中所述不止一条光束中的每一条各自位于所述生物反应器的不同高度；和

多个光电传感器，所述多个光电传感器能够测量每条光束的光强度，其中所述不止一个光电传感器中的每一个对应于一条激光束，以形成光通道或能够捕获所述生物反应器中的实时成像并感测所述生物反应器中的流体的摄像头。

9.如权利要求1-8中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述生物反应器是具有窗口的多次使用的生物反应器或包括聚合物膜的一次性生物反应器。

10.如权利要求1-9中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述生物反应器还包括混合系统。

11.如权利要求1-10中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述混合器能够被用在上游生物加工应用和下游生物加工应用中的至少一者中。

12.如权利要求8-11中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述系统能够测量所述容器内的内容物的液位。

13.如权利要求8-12中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述喷嘴系统还包括能够通过所述内部容积内的内容物达到所述生物反应器内的临界液位而被激活的警报。

14.如权利要求12-13中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述内容物包括液体。

15.如权利要求14所述的喷嘴系统，其中，所述液体包括溶液或生物流体。

16.如权利要求12-16中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述内容物包括液体表面上的泡沫。

17.如权利要求8-16中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述喷嘴系统还包括准直器。

18.如权利要求8-17中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述光电传感器能够区分在通过所述容器中的空气、泡沫和液体中的每一种之后检测到的光强度。

19.如权利要求8-18中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述光电传感器是光电二极管。

20.如权利要求8-19中的任一项所述的喷嘴系统，其中，所述监测和调节系统位于所述容器的外部。

21.一种用于处理生物流体的方法，包括：

提供用于流体部署的喷嘴系统，所述流体部署用于处理生物反应器内的生物流体，所述喷嘴系统还包括：

具有内部容积的生物反应器；和

可调节喷嘴，所述可调节喷嘴被部署在所述内部容积内；

能够容纳试剂的储存器；和

连接所述储存器和所述可调节喷嘴的管道，其中所述可调喷嘴能够被调节以便以多种分配流中的至少一种分配加工助剂。

22.如权利要求21所述的方法，其中，将消泡剂添加到所述生物反应器的内容物中，所述消泡剂仅聚焦于由泡沫覆盖的区域。

23.如权利要求21所述的方法，其中，所述方法还包括如权利要求8所述的监测和调节系统。

24.如权利要求23所述的方法，其中，所述监测和调节系统检测被容纳在所述内部容积内的所述生物流体的表面上的泡沫的位置。

25.如权利要求24所述的方法，其中，微处理器向所述可调节喷嘴发送信号，以将消泡剂流喷洒到所述泡沫上。

26.一种用于生物反应器的监测和调节系统，所述系统包括：

光源，所述光源能够发射激光通过所述生物反应器；

能够测量每条光束的光强度的多个光电传感器，其中所述不止一个光电传感器中的每一个各自对应于一条激光束以形成光通道。

27.如权利要求26所述的监测和调节系统，其中，所述生物反应器是具有窗口的多次使用的生物反应器或包括聚合物膜的一次性生物反应器。

28.如权利要求26-27中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述生物反应器还包括混合系统。

29.如权利要求26-28中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述混合器能够被用在上游生物加工应用和下游生物加工应用中的至少一者中。

30.如权利要求26-29中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述系统能够测量所述生物反应器内的液体液位或泡沫液位。

31.如权利要求26-30中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述监测和调节系统还包括能够通过所述生物反应器的所述内部容积内的液体液位或泡沫液位达到所述生物反应器内的临界液位而被激活的警报。

32.如权利要求26-31中的任一项所述的监测和调节系统，其中，泡沫被设置在液体表面上。

33.如权利要求26-31中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述监测和调节系统还包括准直器。

34.如权利要求26-31中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述监测和调节系统还包括FLIR摄像头。

35.如权利要求26-31中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述光电传感器能够区分在穿过所述生物反应器中的空气、泡沫和液体中的每一种之后检测到的光强度。

36.如权利要求26-31中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述光电传感器是光电二极管。

37.一种用于生物反应器的监测和调节摄像头系统，所述系统包括：

热成像摄像头；和

透明生物反应器或具有透明窗口的生物反应器。

38.如权利要求37所述的监测和调节系统，其中，所述热成像摄像头是FLIR或手持式FLIR。

39.如权利要求37-38中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述热成像摄像头能够向微处理器发送信号。

40.如权利要求39所述的监测和调节系统，其中，所述微处理器能够向与所述生物反应器通信的装置发送操作信号。

41.如权利要求37-40中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述系统能够测量所述生物反应器内的液体液位或泡沫液位的温度。

42.如权利要求37-41中的任一项所述的监测和调节系统，其中，所述监测和调节系统还包括能够通过所述生物反应器的内部容积内的液体液位或泡沫液位达到临界液位而被激活的警报。

43.如权利要求40所述的监测和调节系统，其中，所述装置是喷嘴。

44.如权利要求40所述的监测和调节系统，其中，所述装置是可调节喷嘴。

45.一种用于使用如权利要求37所述的监测和调节系统检测流体、泡沫或气体的温度的方法，所述方法包括产生信号，将所述信号传输到微处理器，以及发送用于与所述生物反应器通信的装置的信号。