CN116041341A - 一种喹唑啉类par4拮抗剂及其医药应用 - Google Patents
一种喹唑啉类par4拮抗剂及其医药应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116041341A CN116041341A CN202310081690.7A CN202310081690A CN116041341A CN 116041341 A CN116041341 A CN 116041341A CN 202310081690 A CN202310081690 A CN 202310081690A CN 116041341 A CN116041341 A CN 116041341A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- acid
- alkyl
- substituted
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种喹唑啉类PAR4拮抗剂及其医药应用,具体如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。其中R3是被0至3个取代的五元单杂环、六元芳基或者二环杂芳基。这些化合物具有抑制和预防由PAR4诱导的血小板聚集,可用于治疗和预防血栓栓塞性疾病,因此可作为抗血小板药物。
Description
技术领域
本发明涉及可用作血小板聚集拮抗剂的喹唑啉类化合物。本发明包括了此类化合物的组合物及其使用方法,并涉及含有至少一种本发明的化合物的药物组合物,该类组合物可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
技术背景
血栓栓塞性疾病已经成为世界上死亡率最高的疾病,现有的抗血小板药物均具有局限性,其中包括出血风险增加和个体差异性大等缺点。人体血小板的活化主要是通过凝血酶介导PAR1和PAR4进行的。凝血酶通过切割血小板表面的PAR1和PAR4的N末端产生新的束缚配体,新的束缚配体与受体的胞外结合位点相互作用产生跨膜信号从而激活受体。PAR1在低浓度凝血酶下就可激活,而PAR4的激活则需要较高浓度的凝血。对以PAR1为靶标的抗血栓药物常会导致出血事故的发生,Vorapaxar能显著降低心肌梗死的发病率,然而当患者有中风史或者短暂性脑缺血发作史时Vorapaxar会增加颅内出血的风险。近年来一些PAR4小分子拮抗剂陆续公开发表,但总体研究仍处于初级阶段。按照结构母核的不同,PAR4小分子拮抗剂可分为吲唑类(indazole)、吲哚类(indole)类、咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑(Imidazole[2,1-b][1,3,4]thiadiazole,IDT)类以及喹啉(Quinoline)和喹喔啉(Quinoxaline)等结构类型。其中百时美施贵宝公司的小分子PAR4拮抗剂BMS-986120和BMS-986141已进入临床II期试验阶段。早期的吲哚和吲唑类PAR4小分子拮抗剂理化性质较差,成药性欠佳,因此亟需发现结构新颖、低出血风险的抗血小板药物。
EP1166785A1和EP0667345公开了吡唑类衍生物血小板聚集的抑制剂。
PCT申请WO 2013/163279、WO 2013/163244、WO 2017066863和WO2013/163241,公开了咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑类PAR4小分子拮抗剂。
PCT申请WO 2017019828、WO 2018013776、WO 2018013772、WO2018013774、WO2018013770,公开了喹喔啉类PAR4小分子拮抗剂。
仍然需要可用作抑制血小板聚集的化合物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有PAR4拮抗活性的喹唑啉类化合物。
本发明提供的喹唑啉类化合物包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,是具有PAR4拮抗活性可选择性抑制血小板聚集活性的。
本发明目的之二是提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
本发明的具体技术方案如下:
如下式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物:
其中:
R1是C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、C2-4羟基烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-3氟烷硫基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-4烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)2、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、C3-7氟环烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、C1-3烷硫基、氟、氯、羟基;
R2在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C11-4氟烷基、C1-4氟烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-3烷巯基;
R3可选自取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的苯并芳杂环,所述苯并芳杂环为二环基团或者三环基团,所述芳杂环为具有选自N、O或S的1~3杂原子的4~7元芳杂环;当被取代时,R3被0至3个R3a取代;R3a在每次出现时独立地是C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH。
作为本发明进一步的优选实施方式,式(I)化合物或其药学上接受的盐、酯或溶剂化物:R2选自-CH3、-OCH3、-H。
作为本发明的优选实施方式,一个实施方案提供了式(Ia)的化合物,其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药:
其中,R1和R3分别可以如前所述。
作为本发明进一步的优选实施方式,式(I)或式(Ia)化合物或其药学上接受的盐、酯或溶剂化物:R1选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-4烷基);在一些具体的实例中,R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、或-CH2OCH3;在一些优选的实例中,R1选自-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-CH2OCH3或-OCHF2。
作为本发明进一步的优选实施方式,式(I)或式(Ia)化合物或其药学上接受的盐、酯或溶剂化物:
R3为以下的单环基团:苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基,所述单环基团被0至3个R3a取代;或者
R3为以下的二环基团:苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1-萘环基、噻唑并[4,5-b]吡啶基;所述二环基团被0至3个R3a取代;或者
R3a在每次出现时独立地是C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH。
在一些更具体的实例中,R3是选自单环基团:苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基,所述单环基团被0至3个R3a取代;或R3是选自二环基团:苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7_四氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1-萘环基、噻唑并[4,5-b]吡啶基;所述二环基团被0至3个R3a取代;或R3是选自三环基团所述三环基团被0至3个R3a取代;
R3a独立地选自C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH。
作为本发明进一步的优选实施方式,式(I)或式(Ia)化合物或其药学上接受的盐、酯或溶剂化物:R3选自:
R3a为0、1、2或3个,各自独立地选自C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C1-4烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH。
本发明R3a虽然在R3可选择的结构中仅画了一个,但本发明的R3a个数可以为0个、1个、2个或3个;在一些具体的实例中,R3a的个数可以为0个、1个或2个。其取代的位置可以为R3从化学结构角度可允许的任何位置,本发明R3a的取代位置虽然标注在二环基团或三环基团的某一个环上,但也并不表示其仅限于该环的取代位置,如前所述,可以为R3从化学结构角度可允许的任何位置。
作为本发明更进一步的优选实施方式,本发明还提供如下结构所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物:
本发明中所提及的化合物其药学上可接受的盐指化合物与有机酸或无机酸成盐,其中有机酸和无机酸可选自:乙酰水杨酸,富马酸、甲磺酸、乙烷磺酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、氢溴酸、乳酸、磷酸、草酸、2-羟基乙磺酸、龙胆酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、月桂酸、柠檬酸、樟脑酸、正十二烷基磺酸、己二酸、抗坏血酸、三氟乙酸、甲酸、单宁酸、苦味酸。
本发明还提供所提及的化合物以酯、前药或溶剂化物,以及药学上可接受的载体形成的药物组合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物可通过拮抗血小板上PAR4表达进而抑制血小板聚集,因此可用于预防和治疗血栓栓塞性病症。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备PAR4拮抗剂中的应用。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备预防和/或治疗血栓栓塞性病症药物中的应用。
本发明中所提及的血栓栓塞性病症包括但不限于如下:急性冠状动脉综合症、短暂性缺血发作、动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、脑动脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、深静脉血栓形成、动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症。
本发明提供了一种预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物组合物,如将PAR4拮抗剂配制成片剂或胶囊用于口服给药。胶囊或片剂包含标准的药学上所接受的材料。其他配制品包括栓剂、喷雾剂、霜剂、贴剂、注射剂、凝胶、软膏、丸剂、糖浆剂等制剂学上标准的制剂形式。
本发明的化合物同样提供了药物组合物,该药物组合物包括另外一种治疗血栓栓塞性疾病的治疗剂。在优选的实施方案中,本发明提供了药物组合物,另外一种治疗剂是抗血小板药物或其组合。优选地,该抗血小板药物是阿司匹林或P2Y12拮抗剂。优选地P2Y12拮抗剂包括氯吡格雷、普拉格雷、或者替格瑞洛。在另一个优选实施方案中,本发明提供了药物组合物,其治疗剂是抗凝血药物或其组合。优选地,该抗凝血药物是凝血酶抑制剂、FXa抑制剂、或FXIa抑制剂。优选地,凝血酶抑制剂是达比加群。优选地,FXa抑制剂是利伐沙班、阿哌沙班。
本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的许多方式制备。本发明化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或者通过本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。反应混合物在适用于所用试剂和材料并适于进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解分子上存在的官能团应当与所提出的转化一致。这有时需要判断来修改合成步骤的顺序或者选择一个特定的工艺方案而不是另一个,以获得期望的本发明化合物。
还将认识到,在本领域中规划任何合成路线的另一主要考虑因素是明智选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。
如方案1所示,本发明式I化合物可通过式Ib的芳基卤化物与有机金属物质或硼酸/硼酸酯R3-M的钯催化交叉偶联来获得:
方案1
可替换地,式I化合物也可由式Ic的芳基硼酸或有机金属物质与方案2中所示的卤化物R3-X的钯催化交叉偶联制备:
方案2
制备式Ib和Ic的喹唑啉的方法可以按照常规的化学合成方法,本发明提供一种方法是邻氨基羧酸通过经硼烷还原,再氧化成醛基,与碳酸胍环合,氨基取代基的转化Ib。式Ic的结构可以通过Suzuki-Miyaura或Stille反应转化:
方案3
若无特别说明,本发明定义如下:
“卤素”表示氟、氯、溴或碘,优选为氟或氯。
“芳杂环”表示环中多达3-10个原子的稳定的单环或每个环中多达3-10个原子的双环碳环,其中至少一个环为芳香环且含有1-4个选自O、N或S的杂原子。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、四唑基、三嗪基和咔唑基等。
“杂环”表示3到8个环原子的饱和环状基团,其中一个或两个环原子是选自N、O或S的杂原子,其余环原子是C。更具体地,术语杂环包括但不限于四氢吡喃基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、吗啉代基、硫代吗啉代基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌嗪子基、四氢嘧啶-2-酮等。杂环基团可选地被一个或两个取代基取代。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 8-(4-氯-6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物1)
化合物1-1(30.00g,198.45mmol)溶于乙酸(200mL)中,冰浴下缓慢滴加液溴(38.05g,238.14mmol),滴加过程中有淡黄色固体析出,滴加完毕室温下反应15min,TLC监测反应完毕,将反应液倒入冰水中(800mL),搅拌10min,将反应液过滤,滤饼水洗三次,干燥得白色固体36.18g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),2.18(s,3H).
化合物1-2(5.00g,21.73mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中,降温至至0~10℃,氮气保护下缓慢滴加1M硼烷四氢呋喃络合物(65.2mL,65.2mmol),滴加完毕室温下搅拌10min,升温至60℃下反应3h,TLC监测反应完毕,降温至0~10℃,向反应液中缓慢加入甲醇(10mL)搅拌30min淬灭反应,再向反应液中加入水(100mL),乙酸乙酯(100mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯洗涤两次(50mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得白色固体4.16g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.15(d,J=2.0Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),5.14(s,1H),4.88(s,2H),4.43(s,2H),2.18(s,3H).
化合物1-3(2.00g,9.26mmol)溶于四氢呋喃(25mL)和二氯甲烷(2.5mL)中,加入活性二氧化锰(4.83g,55.53mmol),室温下反应3h,TLC监测反应完毕,将反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩,经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得淡黄色固体1.5g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),6.91(m,2H),2.24(s,3H).
化合物1-4(0.20g,0.93mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,加入碳酸胍(0.25g,1.40mmol),升温至140℃下反应2h,TLC监测反应完毕,降至室温,将反应液倒入冰水中(30mL),搅拌10min,过滤,滤饼水洗数次,干燥的淡黄色固体0.18g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.71–7.45(m,1H),7.05(s,2H),2.56(s,3H).
化合物1-5(3.00g,12.60mmol),溶于1,2-二氯乙烷(60mL),加入三氯化锑(5.75g,25.20mmol),氮气保护下升温至60℃,缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(4.29g,41.58mmol),滴加完毕反应3h,TLC监测反应完毕,向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)搅拌15min,将反应液经硅藻土过滤,滤饼二氯甲烷洗涤,滤液分液,水相二氯甲烷洗涤一次,有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,有机相无水硫酸钠干燥,减压浓缩得棕褐色固体3.10g,直接进行下一步反应。ESI-MS:m/z 258.63[M+H]+.
化合物1-6(3.10g,12.60mmol)溶于四氢呋喃(20mL),加入40%甲氨溶液(4mL),密闭封管80℃下反应5h,反应完毕,向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(25mL*2),有机相合并饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经柱层析纯化(PE:EA=4:1)纯化得淡黄色固体1.03g。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.87(s,1H),7.41(s,1H),3.19(s,3H),2.44(s,3H).
化合物1-7(200mg,0.79mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL),加入联硼酸频那醇酯(402mg,1.58mmol)、醋酸钾(193mg,1.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol),氮气保护下置换气三次,升温至110℃下反应10h,TLC监测反应完毕,反应液降至室温,向反应液中中加入冰水(30mL)和乙酸乙酯(20mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(20mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤两次、无水硫酸钠干燥,减压浓缩得棕褐色固体210mg,不经纯化直接投下一步。ESI-MS:m/z 300.09[M+H]+.
化合物1-8(240mg,0.79mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(286mg,1.03mmol)、碳酸钠(167mg,1.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体80mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.76(s,1H),7.98–7.84(m,1H),7.78(d,J=26.5Hz,2H),7.27(s,1H),3.89(s,3H),3.15(s,3H),2.54(s,3H).ESI-MS:m/z371.07[M+H]+.
实施例2 8-(2,4-二氯苯基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物2)
化合物1-7(200mg,0.79mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2,4-二氯苯硼酸(196mg,1.03mmol)、碳酸钠(167mg,1.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=4:1)得淡黄色固体170mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.78–7.60(m,2H),7.55–7.38(m,3H),7.18(s,1H),2.69(s,3H),2.42(s,3H).ESI-MS:m/z 318.06[M]+.
实施例3 8-(4-甲氧基苯基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物3)
化合物1-7(150mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入4-甲氧基苯硼酸(196mg,1.03mmol)、碳酸钠(125mg,1.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得淡黄色固体140mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.67–7.44(m,2H),7.18(s,1H),7.08–6.92(m,2H),3.82(s,3H),2.83(s,3H),2.43(s,3H).ESI-MS:m/z280.15[M+H]+.
实施例4 8-(苯并噻吩-2-基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物4)
化合物1-7(150mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入苯并[b]噻吩-2-基硼酸(128mg,0.72mmol)、碳酸钠(125mg,1.18mm0l)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得淡黄色固体180mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.30(d,J=16.0Hz,2H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),7.88(d,J=7.4Hz,1H),7.62(s,2H),7.36(t,J=7.0Hz,2H),3.10(s,3H),2.49(s,3H).ESI-MS:m/z306.11[M+H]+.
实施例5 8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-甲基喹唑啉-2-胺(化合物5)
化合物1-7(150mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-氯-4-甲氧基苯硼酸(139mg,0.72mmol)、碳酸钠(125mg,1.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应5h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=4:1)得淡黄色固体130mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=2.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.72(s,3H),2.43(s,3H).ESI-MS:m/z 314.11[M+H]+.
实施例6 8-(2-氟苯基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物6)
化合物1-7(150mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-氟苯硼酸(139mg,0.72mmol)、碳酸钠(125mg,1.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应4h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得淡黄色固体120mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.66–7.62(m,1H),7.55(d,J=13.1Hz,2H),7.45(tdd,J=7.5,5.2,1.8Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.15(s,1H),2.73(s,3H),2.45(s,3H).ESI-MS:m/z268.13[M+H]+.
实施例7 8-(苯并噻唑-2-基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物7)
化合物1-8(240mg,0.79mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴苯并[d]噻唑(220mg,1.03mmol)、碳酸钠(167mg,1.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应8h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得黄色固体80mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.82(d,J=2.1Hz,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.86(d,J=5.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.60–7.49(m,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),3.15(s,3H),2.52(s,3H).ESI-MS:m/z 307.10[M+H]+.
实施例8 8-(4,6-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物8)
化合物1-8(240mg,0.79mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-4,6-二氯苯并[d]噻唑(220mg,0.79mmol)、碳酸钠(167mg,1.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应6h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得黄色固体80mg。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.29(s,1H),7.87(s,2H),7.74(s,1H),3.14(s,3H),2.54(s,3H).ESI-MS:m/z 375.02[M]+.
实施例9N、6-二甲基-8-(4-甲基-7,8-二氢-[1,4]二氧杂环[2',3':3,4]苯并[1,2-d]噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺(化合物9)
化合物1-8(240mg,0.79mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-7,8-二氢-[1,4]二噁英[2′,3′:3,4]苯并[1,2-d]噻唑(220mg,0.79mmol)、碳酸钠(167mg,1.58mml)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应10h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得黄色固体110mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.76(d,J=2.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),6.92(s,1H),4.39(ddd,J=24.8,5.8,2.9Hz,4H),3.13(s,3H),2.66(s,3H),2.54(s,3H).ESI-MS:m/z 379.12[M+H]+.
实施例10 8-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物10)
化合物1-8(240mg,0.79mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(286mg,1.03mmol)、碳酸钠(167mg,1.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体95mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.75(d,J=2.1Hz,1H),7.92(dd,J=14.4,10.1Hz,2H),7.84(s,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.16(s,3H),2.51(s,3H).ESI-MS:m/z 355.10[M+H]+.
实施例11 8-(2,4-二甲氧基苯基)-N,6-二甲基喹唑啉-2-胺(化合物11)
化合物1-7(150mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2,4-二甲氧基苯硼酸(130mg,0.71mmol)、碳酸钠(125mg,1.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应6h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得类白色固体150mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.56–7.48(m,1H),7.42(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.07–6.91(m,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.68(s,4H),2.74(s,3H),2.41(s,3H).ESI-MS:m/z310.16[M+H]+.
实施例12N、6-二甲基-8-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺(化合物12)
化合物1-7(150mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL),加入2-(二丁基(丙基)甲锡烷基)噻唑(130mg,0.71mmol)、醋酸钾(78mg,0.80mm0l)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol),氮气保护下置换气三次,升温至110℃下反应6h,反应结束向反应液中加入饱和氟化钾溶液(30mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌过夜后分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=4:1)得淡黄色色固体60mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.01(d,J=3.2Hz,1H),7.85(d,J=3.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),3.09(s,3H),2.50(s,3H).ESI-MS:m/z 257.09[M+H]+.
实施例13N、6-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺(化合物13)
化合物1-7(150mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL),加入2-(二丁基(丙基)甲锡烷基)-4-甲基噻唑(577mg,1.49mmol)、醋酸钾(115mg,1.18mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol),氮气保护下置换气三次,升温至110℃下反应9h,反应结束向反应液中加入饱和氟化钾溶液(30mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌过夜后分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=4:1)得淡黄色色固体80mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.78(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),2.91(s,3H),2.51(s,3H),2.44(s,3H).ESI-MS:m/z271.10[M+H]+.
实施例14 8-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲基喹唑啉(化合物14)
化合物1-4(1.00g,4.67mmol)和尿素(2.80g,46.7mmol)无溶剂于160℃下反应3h,反应结束,降至室温,向反应液中加入水(50mL),搅拌过滤,滤饼乙酸乙酯洗涤,干燥得类白色固体1.1g。不经纯化直接投下一步。ESI-MS:m/z240.17[M+H]+.
化合物14-1(1.00g,4.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),加入二氟氯乙酸钠(3.83g,25.10mmol)、碳酸钾(3.46g,25.10mmol),升温至110℃下反应20min,反应结束,向反应液中加入冰水(100mL)和乙酸乙酯(30mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(20mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,残余物经柱层析纯化得白色固体0.25g。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),7.82(d,J=71.9Hz,1H),7.73–7.55(m,1H),2.58(s,3H).
化合物14-2(100mg,0.35mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2,4-二氯苯硼酸(85mg,0.45mmol)、碳酸钠(75mg,0.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得淡黄色固体110mg。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.29(s,1H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J=6.8Hz,1H),7.35(dd,J=11.9,7.1Hz,2H),7.31–7.07(m,1H),2.61(s,3H).ESI-MS:m/z355.02[M]+.
实施例15 2-(二氟甲氧基)-8-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉(化合物15)
化合物14-2(200mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-氟-3-甲氧基苯硼酸(152mg,0.90mmol)、碳酸钠(146mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=4:1)得淡黄色固体130mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J=12.7Hz,1H),8.32–8.02(m,1H),8.02–7.86(m,1H),7.88–7.44(m,1H),7.34–7.21(m,2H),7.12–7.03(m,1H),3.92(s,3H),2.61(s,3H).ESI-MS:m/z335.10[M+H]+.
实施例16 4-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基喹唑啉-8-基)-6-甲氧基苯并噻唑(化合物16)
化合物14-2(200mg,0.69mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL),加入联硼酸频那醇酯(350mg,1.38mmol)、醋酸钾(135mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol),氮气保护下置换气三次,升温至110℃下反应10h,TLC监测反应完毕,反应液降至室温,向反应液中中加入冰水(30mL)和乙酸乙酯(20mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(20mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤两次、无水硫酸钠干燥,减压浓缩得棕褐色固体130mg,不经纯化直接投下一步。ESI-MS:m/z 337.18[M+H]+.
化合物16-1(232mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(170mg,0.62mmol)、碳酸钠(146mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至90℃下反应9h。反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体30mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.89(s,1H),8.11(s,1H),7.97–7.83(m,1H),7.70(s,1H),7.26(s,1H),3.91(s,3H),2.64(s,3H).ESI-MS:m/z 430.02[M+Na]+.
实施例17 2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基喹唑啉-8-基)-6-甲氧基苯并噻唑(化合物17)
化合物16-1(232mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(168mg,0.69mmol)、碳酸钠(146mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应5h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体50mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.36(s,1H),9.08(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),8.03-7.74(t,J=70.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),3.98(s,3H),2.70(s,3H).ESI-MS:m/z 374.08[M+H]+.
实施例18 2-(二氟甲氧基)-6-甲基-8-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉(化合物18)
化合物14-2(200mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入1H-吡唑-3-硼酸(100mg,0.90mmol)、碳酸钠(146mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=1:1)得淡黄色固体180mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.80(d,J=2.7Hz,1H),8.30(d,J=1.8Hz,1H),8.04–7.98(m,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),6.68(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),2.55(s,3H).ESI-MS:m/z277.56[M+H]+.
实施例19 2-(二氟甲氧基)-6-甲基-8-(萘-1-基)喹唑啉(化合物19)
化合物14-2(200mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入1-萘硼酸(100mg,0.90mmol)、碳酸钠(146mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(PE:EA=5:1)得淡黄色固体240mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.11(s,1H),8.05(t,J=7.3Hz,2H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.53(q,J=7.2Hz,2H),7.47-7.18(t,J=75.0Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),2.61(s,3H).ESI-MS:m/z 337.11[M+H]+.
实施例20 2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基喹唑啉-8-基)-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(化合物20)
化合物16-1(232mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(180mg,0.69mmol)、碳酸钠(146mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应9h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体45mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.39(s,1H),9.09(d,J=2.0Hz,1H),8.02-7.73(m,1H),7.87(d,J=2.6Hz,2H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),4.07(s,3H),2.71(s,3H).ESI-MS:m/z 392.07[M+H]+.
实施例21 8-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,6-三甲基喹唑啉-2-胺(化合物21)
化合物1-6(4.50g,17.47mmol)溶于四氢呋喃(20mL),加入2M二甲胺(6.17g,34.94mmol),升温至60℃下反应10h,反应完毕后,将反应倒入水中(100mL),加入乙酸乙酯(60mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(50mL*2),有机相无水硫酸钠干燥,浓缩经柱层析纯化得淡黄色固体1.30g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.02–7.82(m,1H),7.59(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),3.26(s,6H),2.39(s,3H).
化合物21-1(100mg,0.40mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL),加入联硼酸频那醇酯(200mg,0.79mmol)、醋酸钾(77mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol),氮气保护下置换气三次,升温至110℃下反应10h,TLC监测反应完毕,反应液降至室温,向反应液中中加入冰水(30mL)和乙酸乙酯(20mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(20mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤两次、无水硫酸钠干燥,减压浓缩得棕褐色固体120mg,不经纯化直接投下一步。ESI-MS:m/z 314.17[M+H]+.
化合物21-2(235mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(188mg,0.69mmol)、碳酸钠(158mg,1.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应11h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体45mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.02(s,1H),8.87(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=11.6Hz,1H),7.65–7.40(m,2H),4.03(s,3H),3.48(s,6H),2.57(s,3H).ESI-MS:m/z369.12[M+H]+.
实施例22 8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,6-三甲基喹唑啉-2-胺(化合物22)
化合物21-2(235mg,0.40mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(219mg,0.44mmol)、碳酸钠(159mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应3h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体40mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.73(s,1H),7.73(d,J=47.2Hz,2H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.38(s,6H),2.47(s,3H).ESI-MS:m/z407.79[M+Na]+.
实施例23 4-氯-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-6-甲基喹唑啉-8-基)苯并[d]噻唑(化合物23)
化合物1-6(4.00g,22.39mmol)溶于甲醇(60mL),加入甲醇钠(6.17g,114.21mmol),升温至60℃下反应10h,反应完毕后,将反应倒入水中(50mL),加入乙酸乙酯(60mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(50mL*2),有机相无水硫酸钠干燥,浓缩经柱层析纯化得淡黄色固体1.20g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.13(d,J=1.8Hz,1H),7.93–7.76(m,1H),4.08(s,3H),2.47(s,3H).
化合物23-1(100mg,0.40mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL),加入联硼酸频那醇酯(200mg,0.80mmol)、醋酸钾(77mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol),氮气保护下置换气三次,升温至110℃下反应10h,TLC监测反应完毕,反应液降至室温,向反应液中中加入冰水(30mL)和乙酸乙酯(20mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(20mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤两次、无水硫酸钠干燥,减压浓缩得棕褐色固体130mg,不经纯化直接投下一步。ESI-MS:m/z 301.19[M+H]+.
化合物23-2(120mg,0.40mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(122mg,0.44mmol)、碳酸钠(85mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应5h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体40mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),9.09(d,J=2.0Hz,1H),7.77(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),4.37(s,3H),3.94(s,3H),2.66(s,3H).ESI-MS:m/z 394.04[M+Na]+.
实施例24 5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-6-甲基喹唑啉-8-基)苯并[d]噻唑(化合物24)
化合物23-2(177mg,0.59mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(170mg,0.65mmol)、碳酸钠(146mg,1.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应5h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体50mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.26(s,1H),9.00(s,1H),7.84(d,J=11.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),4.38(s,3H),4.04(s,3H),2.66(s,3H).ESI-MS:m/z 378.07[M+Na]+.
实施例25 6-甲氧基-2-(2-甲氧基-6-甲基喹唑啉-8-基)苯并[d]噻唑(化合物25)
化合物23-2(232mg,0.69mmol)溶于甲苯(10mL)和水(5mL),加入2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(168mg,0.69mmol)、碳酸钠(146mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol),氮气保护下置换气三次,升温至100℃下反应7h,反应结束向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),搅拌分液,水相乙酸乙酯萃取两次(10mL*2),有机相合并,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经柱层析纯化(DCM:EA=20:1)得淡黄色固体60mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),9.06(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.9Hz,1H),7.88–7.73(m,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),7.18(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),4.40(s,3H),3.97(s,3H),2.67(s,3H).ESI-MS:m/z 338.10[M+H]+.
体外抗血小板聚集活性评价
测试原理:AYPGKF-NH2是PAR4专一性激动肽,可选择性激活PAR4表达,引起血小板聚集,本发明化合物可以拮抗血小板PAR4,从而抑制血小板聚集。测试使用取自小鼠动脉血浆的洗涤血小板。
吸取300μL Tyrode’s buffer于干净的测试杯中,置于血小板聚集测试区调零,仪器读数板上显示为PRP模式,再准确吸取270μL洗涤血小板悬液于预热槽中,分别加入20μL生理盐水或者不同浓度的待测样品,37℃孵育5min后置于测试区,向测试杯中依次加入磁珠后,立即按下各个通道的按钮,再加入10μLAYPGKF-NH2诱导剂后,开始测试其聚集率,最终聚集仪显示5min内血小板的最大聚集率。通过以下公式计算血小板的聚集抑制率。计算公式:血小板聚集抑制率=[(X-Y)/X]*100%,其中X为生理盐水组血小板最大聚集率,Y为化合物血小板最大聚集率。BMS-986120为BMS公司研发的PAR4拮抗剂,处于II期临床研究阶段,本实验测得IC50=9.7nM,与文献中的实验数据基本一致(9.5nM)。部分化合物的实验结果如下表1所示:
表1化合物对AYP诱导的血小板聚集抑制
(注:A:0.1-20nM;B:20-100nM;C:>100nM)
结果表明,本发明上述化合物具有明显的抗血小板聚集活性。
实施例26片剂
将实施例1中制得的化合物1(10g)、羧丙甲基纤维素E(30g)、淀粉(40g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(0.3g)混合,制粒,压片。
Claims (10)
1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物:
其中:
R1是C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、C2-4羟基烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-3氟烷硫基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-4烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)2、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、C3-7氟环烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、C1-3烷硫基、氟、氯、羟基;
R2在每次出现时独立地是H、卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4氟烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-3烷巯基;
R3可选自取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的苯并芳杂环,所述苯并芳杂环为二环基团或者三环基团,所述芳杂环为具有选自N、O或S的1~3杂原子的4~7元芳杂环;当被取代时,R3被0至3个R3a取代;R3a在每次出现时独立地是C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物,其特征在于,R1选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)1- 3O(C1-4烷基);优选的,R1选自-NH2、-NHCH3、
-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、或-CH2OCH3;更优选的,R1选自-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-CH2OCH3或-OCHF2;优选的,R2选自
-CH3、-OCH3、-H。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物,其特征在于,R3为以下的单环基团:苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基,所述单环基团被0至3个R3a取代;或者R3为以下的二环基团:苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1-萘环基、噻唑并[4,5-b]吡啶基;所述的二环基团被0至3个R3a取代;或者R3为三环基团其中A为具有选自N、O或S的1~3杂原子的4~7元杂环;所述三环基团被0至3个R3a取代;
R3a在每次出现时独立地是C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH;
优选的,R3是选自单环基团:苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基,所述单环基团被0至3个R3a取代;或R3是选自二环基团:苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7_四氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1-萘环基、噻唑并[4,5-b]吡啶基;所述二环基团被0至3个R3a取代;或者R3是三环基团所述三环基团被0至3个R3a取代;R3a独立地选自C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、
-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH;
更优选的,R3选自:
R3a为0、1、2或3个,各自独立地选自C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C1-4烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、
-OH。
4.式(Ia)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物:
其中,R1是C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、C2-4羟基烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-3氟烷硫基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-4烷基)、-COO(C1-5烷基)、-CON(C1-5烷基)2、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、C3-7氟环烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、C1-3烷硫基、氟、氯、羟基;
R3可选自取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的苯并芳杂环,所述苯并芳杂环为二环基团或者三环基团,所述芳杂环为具有选自N、O或S的1~3杂原子的4~7元芳杂环;当被取代时,R3被0至3个R3a取代;R3a在每次出现时独立地是C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH;
优选的,R1选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-4烷基);进一步优选的,R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、或-CH2OCH3;更优选的,R1选自-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-CH2OCH3或-OCHF2。
5.根据权利要求4所述的式(Ia)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物,其特征在于,R3为以下的单环基团:苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基,所述单环基团被0至3个R3a取代;或者R3为以下的二环基团:苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1-萘环基、噻唑并[4,5-b]吡啶基;所述的二环基团被0至3个R3a取代;或者R3为三环基团其中A为具有选自N、O或S的1~3杂原子的4~7元杂环;所述三环基团被0至3个R3a取代;
R3a在每次出现时独立地是C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH;
优选的,R3是选自单环基团:苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基,所述单环基团被0至3个R3a取代;或R3是选自二环基团:苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7_四氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1-萘环基、噻唑并[4,5-b]吡啶基;所述二环基团被0至3个R3a取代;或者R3是三环基团所述三环基团被0至3个R3a取代;R3a独立地选自C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、
-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、-OH;
更优选的,R3选自:
R3a为0、1、2或3个,各自独立地选自C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C1-4烷硫基、-O(CH2)1-6-芳基、-O(CH2)1-6-芳杂基、H、卤素、-CN、
-OH。
7.权利要求1~6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物,其特征在于,所述药学上可接受的盐指化合物与有机酸或无机酸成盐,其中有机酸和无机酸选自:乙酰水杨酸,富马酸、甲磺酸、乙烷磺酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、氢溴酸、乳酸、磷酸、草酸、2-羟基乙磺酸、龙胆酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、月桂酸、柠檬酸、樟脑酸、正十二烷基磺酸、己二酸、抗坏血酸、三氟乙酸、甲酸、单宁酸、苦味酸。
8.一种药物组合物,包括权利要求1~6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物,以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1~6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备PAR4拮抗剂中的应用;优选的,在制备预防和/或治疗血栓栓塞性病症药物中的应用;更优选的,血栓栓塞性病症包括:急性冠状动脉综合症、短暂性缺血发作、动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、脑动脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、深静脉血栓形成、动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211488153 | 2022-11-24 | ||
CN2022114881536 | 2022-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116041341A true CN116041341A (zh) | 2023-05-02 |
Family
ID=86131262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310081690.7A Pending CN116041341A (zh) | 2022-11-24 | 2023-02-07 | 一种喹唑啉类par4拮抗剂及其医药应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116041341A (zh) |
-
2023
- 2023-02-07 CN CN202310081690.7A patent/CN116041341A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113544128B (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
JP6267806B2 (ja) | 2,4−二置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物 | |
CN113286794B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
EP2970323B1 (en) | Furopyridines as bromodomain inhibitors. | |
AU781862B2 (en) | Heterocyclic dihydropyrimidines as potassium channel inhibitors | |
EP2802577B1 (en) | Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors | |
JP6457623B2 (ja) | 2,4−二置換7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用 | |
CA2601983A1 (en) | Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors | |
CA2624649A1 (en) | Novel imidazo [4,5 -b] pyridine derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 for use in the treatment of dementia and neurodegenerative disorders | |
WO2008039359A2 (en) | Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors | |
EP2370407A1 (en) | Carbazole and carboline kinase inhibitors | |
EP1497291B1 (en) | Quinoline and aza-indole derivatives and their use as 5-ht6 ligands | |
CN104926788B (zh) | 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
CA3027416A1 (en) | Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors | |
CN111440161B (zh) | 一种具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物及其应用 | |
AU2009225025A1 (en) | Azaindole compounds for treatment of central nervous system disorders | |
KR102600391B1 (ko) | 삼중고리형 화합물 | |
CN112313207B (zh) | 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
CN103080109A (zh) | 氘代杂环化合物激酶抑制剂 | |
CN109438447B (zh) | 5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用 | |
IL300048A (en) | Heterocyclic compounds with three rings, their preparation and use | |
CN111918863B (zh) | 杂环化合物 | |
CN116041341A (zh) | 一种喹唑啉类par4拮抗剂及其医药应用 | |
EP2970295B1 (en) | Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors | |
CA2982862A1 (en) | Preparation and use of kinase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |