CN116041251A - 含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法 - Google Patents

含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法 Download PDF

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CN116041251A CN202211530713.XA CN202211530713A CN116041251A CN 116041251 A CN116041251 A CN 116041251A CN 202211530713 A CN202211530713 A CN 202211530713A CN 116041251 A CN116041251 A CN 116041251A
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吴怡雯
江文婷
吴一鸣
郑文舒
张小红
张兴国
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Abstract

本发明涉及一种含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：以N‑1,6‑烯炔为反应底物，亚磺酸钠为硫源，四丁基卤化铵为卤素源，醋酸铜作催化剂，叔丁基过氧化氢作氧化剂，甲基磺酸作酸，1,2‑二氯乙烷作溶剂，于30℃在氮气氛围下搅拌反应3小时。此合成方法具有原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，底物普适性广，反应过程污染少等优点。

Description

含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法。
背景技术
四氢吡啶衍生物具有广泛的生物活性，是天然生物碱的主要成分，具有抗菌、抗癌药、抗炎活性等生理活性。例如，四氢吡啶衍生物（THP）作为脓肿分枝杆菌（ M. abscessus）组成员，通常观察到的外排机制活性，是比经典抑制剂VP更有效的潜在抑制剂，所以四氢吡啶衍生物NUNL02是用于治疗脓肿支原体感染的有前途的佐剂( J. Glob Antimicrob.  Re.2019 , 17, 296–299)；2-取代噻吩并四氢吡啶衍生物可作为 CD39 抑制剂，表现出对CD39的浓度依赖性抑制( Arch. Pharm. 2021,  354, e2100300)。另外，制备了一系列新颖的四氢吡啶衍生物，并使用基于细胞的测量进行了评估，通过一次和长期的药效实验，发现该化合物具有降血糖作用，并且可能对改善DIO小鼠的基础代谢率有影响。体外和体内试验均表明，该化合物在暗示T2DM治疗方面可能是潜在的强效GPR119激动剂( Bioorg. Med.  Chem. Lett. 2020,  30, 126855)。同时，砜衍生物也具有多样的药理特性，例如其具有抗真菌、杀虫、除草和抗病毒等农药活性, 所以在植物保护领域越来越受到重视。例如，2011年，Merugu等人合成了一系列含有1,3,4-恶二唑部分的新型砜衍生物，生物测定结果表明，这些物质显示出对稻瘟病具有最佳抗真菌活性 ( Scholars Res. Lib. 2011,  3, 130.)。2019年，Li等人合成了一系列含有邻氨基苯二胺部分的新型砜衍生物，并对其对粘虫和小菜蛾的杀虫活性进行了评估。生物测定结果表明，在200、100、50、25、10、5、2.5和1 mg/L的浓度下，其对粘虫（100%）和小菜蛾（100%）的杀虫活性优于氯代苯胺( Bioorg. Med. Chem.2019,  27, 769.)。另外，通过亚甲基/乙烯间隔物连接的吲哚-2-甲酰胺上带有环状取代基的新吲哚基亚砜衍生物是有效的抑制剂( J. Med. Chem. 2011,  54, 1587–1598)。
对于含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法报道并不多，2016年,Tong课题组利用铑催化剂体系进行的1,2-双取代烯烃和磺酰氯的环化氯磺酰化反应，其特征是原位生成的RhIII作为∏酸通过亲碳活化引发环化反应（ Chem. Eur. J. 2016,  22, 7734）。2018年，Zhu课题组提出了可见光介导的原子自由基环化（ARTC），使用1,2-双取代烯烃作底物，磺酰氯既作砜源又作卤素源，构建了氯烷基取代的环烯基砜（ Adv. Synth. Catal.2018, 360, 4325）。但是对于这些合成方法，其底物都需要双取代烯烃，砜源和卤素源都是来源于磺酰氯。我们探索能否通过单取代烯烃，更加安全低毒的砜源和卤源来直接获得含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物。
发明内容
针对现阶段存在的不足，本发明提供了一种以 N-1,6-烯炔,亚磺酸钠和四丁基溴化铵为反应原料，操作过程简单，条件温和，环保无污染的含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：以 N-1,6-烯炔为反应底物，亚磺酸钠为硫源，四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基碘化铵为卤素源，醋酸铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氯化铜作催化剂，叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化氢异丙苯或过氧化苯甲酸叔丁酯作氧化剂，甲基磺酸、甲酸、苯甲酸或三氟甲磺酸作酸，1,2-二氯乙烷、甲苯或乙腈作溶剂，于30℃在氮气氛围下搅拌反应3小时，其化学反应式如下：
所述-R1为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲酸甲酯基苯基、3-甲基苯基、2-萘基、2-噻吩基、甲基中的一种；
所述-R2为4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基、环丙基中的一种；
所述-X为氯、溴、碘中的一种；
本发明采用的制备方法是，通过 N-1,6-烯炔、亚磺酸钠和四丁基卤化铵在铜催化剂的促进下反应合成方法含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。
本发明的进一步设置，所述催化剂为醋酸铜。
本发明的进一步设置，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢。
本发明的进一步设置，所述酸为甲基磺酸。
本发明的进一步设置，所述溶剂为1,2-二氯乙烷。
本发明方法可以直接合成方法目标产物，无需分离中间产物，只需在氮气氛围下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到77％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，产率优良；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物，该方法具有较好的底物普适性。如此本发明补充了现阶段制备含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物方法的空白，促进了含硫杂环化生物的发展，为开发含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物药物提供有力的保障。
本发明机理阐述如下：首先，Cu(II)与苯磺酸钠2a配位形成中间体A，中间体A经历分解过程生成磺酰基并释放Cu(I)。在TBHP存在下，Cu(I)很容易氧化成Cu(II)。然后，磺酰基自由基与1,6-烯炔1a的碳碳三键的自由基加成得到链烯基I，随后进行亲电环化反应，得到烷基自由基II。然后，TBHP氧化自由基II生成碳阳离子III，它很容易与卤素阴离子结合，生成卤化四氢吡啶3。
 
具体实施方式
本发明公开一种含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：以 N-1,6-烯炔为反应底物，亚磺酸钠为硫源，四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基碘化铵为卤素源，醋酸铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氯化铜作催化剂，叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化氢异丙苯或过氧化苯甲酸叔丁酯作氧化剂，甲基磺酸、甲酸、苯甲酸或三氟甲磺酸作酸，1,2-二氯乙烷、甲苯或乙腈作溶剂，于30℃在氮气氛围下搅拌反应3小时，其化学反应式如下：
所述-R1为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲酸甲酯基苯基、3-甲基苯基、2-萘基、2-噻吩基、甲基中的一种；
所述-R2为4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基、环丙基中的一种；
所述-X为氯、溴、碘中的一种；
反应结束后，过滤，滤液使用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，合并的有机层使用旋转蒸发仪进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚按体积比(v:v:v)配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
具体实施例一：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-4-苯基-5-(苯基磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶77.3毫克，产率71%。m.p. 178.4 - 179.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,  J= 7.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d,  J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.27 (m,5H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.93 - 6.60 (m, 2H), 4.42 (d,  J = 17.4 Hz, 1H),3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (d,  J = 10.2 Hz, 1H), 3.00(dd,  J = 12.0 Hz,  J = 3.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 148.0, 144.4, 140.3, 137.6, 135.2, 133.2, 133.0, 130.1,128.7, 128.6, 128.2, 128.1, 127.9, 127.6, 46.0, 45.1, 31.1, 21.7, 21.6; HRMS(ESI) calcd for C25H24BrNO4S2 + ([M+Na]+) 568.0222, found: 582.0237。
具体实施例二：将67.8毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基-4-甲基- N-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-(苯磺酰基)-4-(对甲苯基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶80.4毫克，产率72%。m.p. 180.4 - 181.2 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.32- 7.26 (m, 4H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.84 - 6.59 (m, 2H), 4.40 (d,  J = 16.8Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.18 (d,  J = 9.6 Hz, 1H),2.97 (dd,  J = 15.4 Hz,  J = 3.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (s, 3H),2.34 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 148.2, 144.4, 140.3, 138.7, 137.3,133.2, 132.9, 132.3, 130.1, 128.8, 128.6, 127.9, 127.6, 127.5, 46.1, 45.8,45.1, 31.3, 21.6, 21.3; HRMS (ESI) calcd for C26H26BrNO4S2 + ([M+Na]+) 582.0379,found: 582.0386。
具体实施例三：将76.2毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基- N-(3-(4-(叔丁基)苯基)丙-2-炔-1-基)-4-甲基苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-4-(4-(叔丁基)苯基)-5-(苯基磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶84.1毫克，产率70%。m.p. 200.2 - 201.6 ℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,  J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.20 - 7.14(m, 6H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 4.47 (d,  J = 17.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H),3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.19 (d,  J = 9.8 Hz, 1H), 2.96 (d,  J = 11.4 Hz, 1H),2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ151.9, 148.1, 144.3, 140.5, 137.7, 133.1, 133.0, 132.0, 130.5, 130.1, 128.5,127.9, 127.5, 125.1, 46.1, 45.8, 45.1, 34.6, 31.4, 31.3, 21.6; HRMS (ESI)calcd for C29H32BrNO4S2 + ([M+Na]+) 624.0848, found: 624.0835。
具体实施例四：将71.0毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基- N-(3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基)-4-甲基苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(苯磺酰基)-1-甲苯磺基-1,2,3,6-四氢吡啶85.1毫克，产率74%。m.p. 179.4 - 180.8 ℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,  J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.39 (d,  J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 5H), 6.74 - 6.67 (m, 3H), 4.42 (d,  J = 17.2Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.17 (d,  J =8.7 Hz, 1H), 2.96 (dd,  J = 12.1 Hz,  J = 3.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H),2.48 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.9, 148.0, 144.4, 140.5, 137.5,133.2, 133.0, 130.1, 128.6, 128.5, 127.9, 127.5, 127.2, 113.6, 55.3, 46.1,45.9, 45.1, 31.4, 21.6; HRMS (ESI) calcd for C26H26BrNO5S2 + ([M+Na]+) 598.0328,found: 598.0315。
具体实施例五：将68.6毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基- N-(3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-基)-4-甲基苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(苯基磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶86.7毫克，产率77%。m.p. 197.9 - 199.3 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d,  J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (d,  J = 7.8 Hz,2H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 6.91 - 6.80 (m, 4H), 4.38 (d,  J = 17.3 Hz, 1H),3.93 (d,  J = 17.2 Hz, 1H), 3.84 (dd,  J = 12.2,  J = 3.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26(m, 1H), 3.17 (d,  J = 10.0 Hz, 1H), 3.04 (dd,  J = 12.2 Hz,  J = 3.4 Hz, 1H),2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.7 (d,  J CF  =248.3 Hz), 147.0, 144.5, 140.2, 138.3, 133.5, 133.3, 132.8, 130.9 (d,  J CF  =3.8 Hz), 130.2, 128.8, 127.9, 127.5, 115.3 (d,  J CF  = 21.8 Hz), 46.0, 45.8,45.1, 31.1, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C25H23BrFNO4S2 + ([M+Na]+) 586.0128,found: 586.0141。
具体实施例六：将78.6毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基-4-甲基- N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-(苯基磺酰)-1-甲苯磺酰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶60.0毫克，产率49%。 m.p. 166.3 - 167.0 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d,  J = 7.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.51- 7.40 (m, 8H), 7.18 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (d,  J = 15.9 Hz, 1H), 3.87 -3.82 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.23 (d,  J = 9.2 Hz, 1H), 3.00 (dd,  J =13.7 Hz,  J = 11.9 Hz, 1H), 2.56 (d,  J = 14.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 144.5, 141.3, 140.0, 138.1, 134.2, 131.8, 130.4 (q,  J CF  =252.0 Hz), 130.1, 129.5, 128.4, 128.1, 127.7, 126.8 (q,  J CF  = 12.0 Hz), 126.0,115.8, 56.4, 54.9, 53.4, 37.1, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C26H23BrF3NO4S2 + ([M+Na]+) 636.0096, found: 636.0099。
具体实施例七：将70.0毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基- N-(3-(4-氰基苯基)丙-2-炔-1-基)-4-甲基苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:6:8配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体4-(3-(溴甲基)-5-(苯磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈68.4毫克，产率60%。m.p. 201.7 - 202.4 ℃; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.74 (d,  J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 6H),7.15 - 6.67 (m, 2H), 4.31 (d,  J = 17.4 Hz, 1H), 3.95 (dd,  J = 17.4 Hz,  J =1.6 Hz, 1H), 3.80 (dd,  J = 12.4 Hz,  J = 4.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H),3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 145.8, 144.7, 140.1, 139.7, 138.8, 134.0, 132.8, 131.8, 130.2,129.2, 128.1, 127.8, 127.6, 118.1, 112.7, 45.7, 45.3, 45.1, 30.6, 21.7;HRMS(ESI) calcd for C26H23BrN2O4S2 + ([M+Na]+) 593.0175, found: 593.0175。
具体实施例八：将81.8毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基-4-甲基- N-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-(苯基磺酰基)-1-甲苯基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶71.7毫克，产率57%。m.p. 180.5 - 181.9℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,  J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H),7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.10 - 6.84 (m, 4H), 4.39 (d,  J =17.3 Hz, 1H), 3.97 (d,  J = 17.5 Hz, 1H), 3.85 (dd,  J = 12.3 Hz,  J = 3.0 Hz,1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.18 (d,  J = 10.0 Hz, 1H), 3.07 (dd,  J = 12.1 Hz,  J= 2.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ149.3, 146.4, 144.6, 140.1, 138.9, 134.4, 133.6, 133.5, 132.8, 130.2, 128.8,127.9, 127.4, 120.6, 120.5 (d,  J CF  = 262.5 Hz), 45.8, 45.6, 45.1, 30.9, 21.7;HRMS (ESI) calcd for C26H23BrF3NO5S2 + ([M+Na]+) 652.0045, found: 652.0037。
具体实施例九：将76.6毫克(0.2 mmol) 4-(3-( N-烯丙基-4-甲基苯基)磺酰胺基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:7:10配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体4-(3-(溴甲基)-5-(苯磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯74.7毫克，产率62%。m.p. 170.9 - 172.8 ℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d,  J = 6.5 Hz, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.55 - 7.50(m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 6H), 6.93 - 6.59 (m, 2H), 4.35 (d,  J = 17.3 Hz, 1H),3.96 - 3.92 (m, 4H), 3.83 (d,  J = 12.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.07 (dd,  J = 12.1 Hz,  J = 1.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.76 (m,1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.2, 146.8, 144.5, 139.9,139.8, 138.0, 135.2, 133.6, 132.7, 130.2, 130.1, 129.2, 128.9, 127.7, 127.5,52.4, 45.6, 45.4, 45.0, 30.7, 21.6; HRMS (ESI) calcd for C27H26BrNO6S2 + ([M+Na]+)626.0277, found: 626.0280。
具体实施例十：将67.8毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基-4-甲基- N-(3-(间甲苯基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-(苯磺酰基)-4-(间甲苯基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶57.0毫克，产率51%。m.p. 187.6 - 188.5 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.77 (d,  J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H),7.28 - 7.22 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.89 - 6.08 (m, 2H), 4.43 (d,  J =17.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.20 (d,  J = 7.9 Hz,1H), 2.97 (dd,  J = 11.9 Hz,  J = 3.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (s,3H), 2.17 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.1, 144.4, 140.3, 137.8,137.4, 135.1, 133.1, 132.8, 130.2, 129.5, 128.6, 128.2, 128.1, 127.9, 127.6,127.0, 46.0, 45.8, 45.1, 31.3, 21.7, 21.3; HRMS (ESI) calcd for C26H26BrNO4S2 +([M+Na]+) 582.0379, found: 582.0380。
具体实施例十一：将75.0毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基-4-甲基- N-(3-(萘-1-基)丙-2-炔-1-基）苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-4-(萘-1-基)-5-(苯磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶77.3毫克，产率65%。m.p. 225.6 - 225.8 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.80 (d,  J = 7.5 Hz, 4H), 7.42 - 7.30 (m, 7H), 7.15 - 7.07 (m, 4H),6.84 - 6.82 (m, 1H), 4.62 (d,  J = 17.1 Hz, 1H), 4.02 (d,  J = 12.3 Hz, 1H),3.90 (d,  J = 16.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.03 (dd,  J = 29.4 Hz,  J =11.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ146.8, 145.5, 144.6, 144.5, 139.6, 139.0, 138.8, 138.5, 133.7, 133.5, 133.3,133.2, 132.9, 132.8, 132,7, 132.6, 131.4, 131.3, 131.2, 130.4, 130.2, 129.7,129.4, 129.3, 129.2, 128.9, 128.7, 128.4, 128.1, 128.0, 127.5, 126.6, 126.5,126.3, 126.0, 125.7, 125.2, 125.1, 124.7, 123.8, 49.1, 48.9, 46.4, 45.8,45.5, 44.8, 44.3, 31.6, 31.2, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C29H26BrNO4S2 + ([M+Na]+)618.0379, found: 618.0364。
具体实施例十二：将66.2毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基-4-甲基- N-(3-(噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-(苯基磺酰基)-4-(噻吩-2-基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶58.3毫克，产率53%。m.p. 182.7 - 182.8 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d,  J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H),7.32 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.51 (d,  J =17.6 Hz, 1H), 3.96 (d,  J = 12.1 Hz, 1H), 3.84 (d,  J = 17.9 Hz, 1H), 3.40 -3.35 (m, 1H), 3.19 (d,  J = 10.2 Hz, 1H), 2.89 (d,  J = 10.4 Hz, 1H), 2.79 -2.71 (m, 1H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 144.5, 140.9, 140.0,139.7, 135.2, 133.3, 132.8, 132.0, 130.1, 128.7, 128.6, 127.9, 127.5, 127.0,47.2, 46.4, 44.9, 31.6, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C23H22BrNO4S3 + ([M+Na]+)573.9787, found: 573.9789。
具体实施例十三：将52.6毫克(0.2 mmol)  N-烯丙基- N-(丁-2-炔-1-基)-4-甲基苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-4-甲基-5-(苯磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶59.9毫克，产率62%。m.p. 168.8 - 169.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d,  J =7.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 3H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (d,  J = 8.2 Hz,2H), 3.99 (d,  J = 15.2 Hz, 1H), 3.89 (d,  J = 10.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m,3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 144.3, 139.1, 136.1, 134.3, 131.5, 129.9, 129.7, 128.1, 128.0, 116.8, 57.9,53.6, 36.6, 36.5, 24.8, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C20H22BrNO4S2 + ([M+Na]+)506.0066, found: 506.0067。
具体实施例十四：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，71.2毫克(0.4 mmol)对甲苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-4-苯基-1,5-二甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶62.6毫克，产率56%。m.p. 186.2 - 187.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d,  J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.19(m, 4H), 7.08 - 6.77 (m, 4H), 4.38 (d,  J = 17.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H),3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (d,  J = 10.0 Hz, 1H), 2.98 (dd,  J = 12.4 Hz,  J =3.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 147.5, 144.4, 139.2, 137.6, 137.2, 135.4, 133.8, 132.8, 130.1,129.4, 128.6, 128.1, 127.9, 127.7, 46.0, 45.8, 45.1, 31.2, 21.7, 21.6;HRMS(ESI) calcd for C26H26BrNO4S2 + ([M+Na]+) 582.0379, found: 582.0378。
具体实施例十五：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，79.2毫克(0.4 mmol)对氟苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶61.9毫克，产率55%。m.p. 173.6 - 174.4 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.77 (d,  J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (d,  J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m,6H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 4.40 (d,  J = 17.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H),3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.19 (d,  J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (dd,  J = 12.4 Hz,  J = 2.8Hz, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.4(d,  J CF  = 255.0 Hz), 148.1, 144.5, 137.7, 136.2 (d,  J CF  = 3.0 Hz), 135.1,132.8, 130.5, 130.4, 130.2, 128.9, 128.3, 127.9, 116.0 (d,  J CF  = 22.5 Hz),45.9, 45.7, 45.2, 31.2, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C25H23BrFNO4S2 + ([M+Na]+)586.0128, found: 586.0140。
具体实施例十六：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，79.6毫克(0.4 mmol)对氯苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-((4-氯苯基)磺酰基)-4-苯基-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶71.7毫克，产率62%。m.p. 161.0 - 162.4 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.77 (d,  J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d,  J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m,1H), 7.21 - 6.85 (m, 8H), 4.38 (d,  J = 17.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H),3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (d,  J = 9.8 Hz, 1H), 3.02 (dd,  J = 11.4 Hz,  J = 2.9Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 148.3,144.4, 140.0, 139.1, 138.6, 137.5, 135.0, 132.9, 130.1, 129.0, 128.9, 128.8,128.2, 127.8, 45.8, 45.6, 45.1, 31.1, 21.6; HRMS (ESI) calcd forC25H23BrClNO4S2 + ([M+H]+) 580.0013, found: 580.0000。
具体实施例十七：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，97.2毫克(0.4 mmol)对溴苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-((4-溴苯基)磺酰基)-4-苯基-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶88.3毫克，产率71%。m.p. 187.0 - 187.1 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.77 (d,  J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 7.34 - 7.30 (m, 1H),7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 6.82 (m, 4H), 4.38 (d,  J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 -3.85 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.19 (d,  J = 10.1 Hz, 1H), 3.03 (dd,  J =12.5 Hz,  J = 3.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 148.3, 144.4, 139.2, 137.5, 135.0, 133.0, 131.9, 130.1, 129.0,128.8, 128.6, 128.3, 128.2, 127.8, 45.8, 45.6, 45.2, 31.1, 21.6; HRMS (ESI)calcd for C25H23Br2NO4S2 + ([M+H]+) 623.9508, found: 623.9517。
具体实施例十八：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，85.6毫克(0.4 mmol)萘-2-苯亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-(萘-2-基磺酰基)-4-苯基-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶79.7毫克，产率67%。m.p. 174.3 - 175.5 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.84 (d,  J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 3H), 7.69 - 7.62 (m, 3H),7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.19 - 6.71 (m, 5H), 4.48 (d,  J =17.3 Hz, 1H), 3.92 (dd,  J = 31.1 Hz,  J = 14.6 Hz, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 1H),3.18 (d,  J = 10.5 Hz, 1H), 3.02 (dd,  J = 12.7 Hz,  J = 4.2 Hz, 1H), 2.78 -2.71 (m, 1H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.0, 144.4, 137.7,137.6, 136.7, 135.0, 134.9, 132.9, 131.7, 130.1, 129.5, 129.3, 129.1, 128,9,128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.5, 122.0, 46.0, 45.9, 45.1, 31.2, 21.7; HRMS(ESI) calcd for C29H26BrNO4S2 + ([M+Na]+) 618.0379, found: 618.0383。
具体实施例十九：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，51.2毫克(0.4 mmol)环丙基亚磺酸钠，77.3毫克(0.24 mmol)四丁基溴化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(溴甲基)-5-(环丙基磺酰基)-4-苯基-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶42.7毫克，产率42%。m.p. 193.3 - 193.6 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d,  J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.25 - 7.17 (m, 2H),4.28 (d,  J = 17.1 Hz, 1H), 3.94 (d,  J = 12.3 Hz, 1H), 3.72 (d,  J = 17.2 Hz,1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (d,  J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.10 - 0.93 (m, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 2H); 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 146.6, 144.5, 136.8, 136.1, 132.7, 130.2, 129.3, 128.7,128.5, 127.9, 46.0, 45.8, 45.1, 32.0, 31.1, 21.7, 6.0, 5.7; HRMS (ESI) calcdfor C22H24BrNO4S2 + ([M+Na]+) 532.0222, found: 532.0219。
具体实施例二十：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，66.7毫克(0.24 mmol)四丁基氯化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-(氯甲基)-4-苯基-5-(苯基磺酰基)-1-甲苯基-1,2,3,6-四氢吡啶51.1毫克，产率51%。m.p. 180.7 - 181.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77(d,  J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.39 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 -7.26 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.88 - 6.69 (m, 1H), 4.42 (d,  J = 17.4 Hz,1H), 3.94 (d,  J = 17.2 Hz, 1H), 3.84 (dd,  J = 12.2 Hz,  J = 3.6 Hz, 1H), 3.48- 3.43 (m, 1H), 3.30 (dd,  J = 11.0 Hz,  J = 1.9 Hz, 1H), 3.00 (dd,  J = 12.1Hz,  J = 3.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 154.7, 147.7, 144.5, 140.2, 137.8, 135.2, 133.3, 132.8, 130.2,128.8, 128.7, 128.2, 127.9, 127.6, 46.3, 45.7, 44.2, 42.9, 21.7; HRMS (ESI)calcd for C25H24ClNO4S2 + ([M+H]+) 502.0908, found: 502.0908。
具体实施例二十一：将65.0毫克(0.2 mmol) N-烯丙基-4-甲基- N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺，65.6毫克(0.4 mmol)苯亚磺酸钠，88.6毫克(0.24 mmol)四丁基碘化铵和3.8毫克醋酸铜加入干燥的施伦克反应管中，然后在氮气氛围下加入82微升(0.6 mmol)叔丁基过氧化氢，65微升(1.0 mmol)甲基磺酸和2毫升溶剂1,2-二氯乙烷中。在30 ℃下搅拌反应3小时。反应结束后，对反应液过滤获得滤液并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯，二氯乙烷和石油醚按体积比1:5:15配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体5-碘-4-苯基-3-((苯磺酰基)甲基)-1-甲苯磺基-1,2,3,6-四氢吡啶61.6毫克，产率52%。m.p. 145.3 - 146.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d,  J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 6H), 7.23 -7.15 (m, 3H), 6.96 (d,  J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (d,  J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (d,  J= 10.5 Hz, 1H), 3.74 (d,  J = 15.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.22 - 3.15(m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.68 (d,  J = 14.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 144.4, 144.0, 141.3, 138.3, 133.9, 131.9, 130.1, 129.4,129.0, 128.8, 128.1, 127.7, 127.3, 93.9, 59.2, 56.2, 53.6, 36.9, 21.7; HRMS(ESI) calcd for C25H24INO4S2 + ([M+Na]+) 616.0084, found: 616.0086。
本发明实施例以 N-1,6-烯炔为反应底物，亚磺酸钠为硫源，醋酸铜作催化剂，叔丁基过氧化氢作氧化剂，甲基磺酸作酸，1,2-二氯乙烷作溶剂，于30℃在氮气氛围下搅拌反应3小时。其中实施例一至十三以 N-1,6-烯炔中的R1被不同取代基取代为变量，实施例十四至十九以亚磺酸钠中的R2被不同取代基取代为变量，实施例二十至二十一以四丁基卤化铵中的X为变量。
本发明无需通过分离中间产物，可以通过简单原料直接合成得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到77%；上述实施例以选用含有不同取代基的 N-1,6-烯炔与亚磺酸钠反应，可以制备一系列含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物，该方法具有一定的底物普适应性和操作简易性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：以N-1,6-烯炔为反应底物，亚磺酸钠为硫源，四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基碘化铵为卤素源，醋酸铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氯化铜作催化剂，叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化氢异丙苯或过氧化苯甲酸叔丁酯作氧化剂，甲基磺酸、甲酸、苯甲酸或三氟甲磺酸作酸，1,2-二氯乙烷、甲苯或乙腈作溶剂，于30℃在氮气氛围下搅拌反应3小时，其化学反应式如下：
所述-R1为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲酸甲酯基苯基、3-甲基苯基、2-萘基、2-噻吩基、甲基中的一种；所述-R2为4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基、环丙基中的一种；所述-X为氯、溴、碘中的一种。
2.根据权利要求1所述含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸铜。
3.根据权利要求1所述含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为叔丁基过氧化氢。
4.根据权利要求1所述含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述酸为甲基磺酸。
5.根据权利要求1所述含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述含卤原子的砜基四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于：反应结束后进行过滤，滤液使用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，合并的有机层使用旋转蒸发仪进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
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