CN116041202A

CN116041202A - 一种连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法

Info

Publication number: CN116041202A
Application number: CN202310060333.2A
Authority: CN
Inventors: 刘涛; 姚晨华; 俞杏英; 俞啸天
Original assignee: Zhejiang Wanfeng Chemical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Wanfeng Chemical Co ltd
Priority date: 2023-01-17
Filing date: 2023-01-17
Publication date: 2023-05-02

Abstract

本发明属于有机合成工艺技术领域，具体涉及一种连续流反应器合成2‑甲氧基‑4‑硝基乙酰苯胺的方法。本发明以邻甲氧基乙酰苯胺为底物，以浓硫酸和浓硝酸混合配制的混酸为硝化试剂，分别经计量泵泵入连续流微通道反应器的反应区混合停留反应合成2‑甲氧基‑4‑硝基乙酰苯胺，其硝化转化率高，反应选择性高，能够实现该产品的连续、安全、高效、稳定生产，且大幅减少硝酸用量和三废的排放，生产成本低。

Description

一种连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法

技术领域

本发明属于有机合成工艺技术领域，涉及一种连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法。

背景技术

2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺是重要的染料中间体，也广泛用于医药、农药等领域，具有极高的附加值。

近年来，连续流反应器由于其体积小，比表面积大，易放大，过程连续，快速混合效果好，传热效果好，耐高温高压等特点被陆续开发用于硝化反应，以提高硝化反应的安全性。

专利CN113582867公开了一种2-乙酰氨基-5-硝基苯基醚连续合成方法，将邻甲氧基苯胺在醋酸溶液中酰化后，获得的邻甲氧基乙酰苯胺在醋酸体系内，和98％硝酸反应，硝化温度30-90℃，停留时间为1-3min。该反应以醋酸为溶剂，实际生产过程中，大量的醋酸不易回收，酸性废水的处理难度高，生产成本进而增加。

专利CN113185417公开了将30％邻甲氧基乙酰苯胺的醋酸溶液与浓硝酸进行反应，浓硝酸/邻甲氧基乙酰苯胺摩尔比为1.3:1，温度80℃，停留时间为60s，压力5.5bar。该反应温度高，且在压力条件下进行，设备成本增加。

专利CN113527128公开了用二氯乙烷配制邻甲氧基乙酰苯胺溶液，以硝酸和焦亚硫酸钠配制硝化试剂，在T型混合器混合后进行反应，硝化反应温度为45-60℃，时间为0.5-1.5min，其中硝酸用量较大，未参与反应的硝酸溶液产生的酸化废水也较难处理，生产成本进而增加。

现有生产工艺仍然在生产成本、工艺可靠性等方面存在一定缺陷，需要开发一种安全的、收率和纯度相对较高的连续流硝化生产2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，具体方法包括：

(1)在室温下，将底物邻甲氧基乙酰苯胺用有机溶剂溶解；

(2)将浓硫酸和浓硝酸混合配制混酸；其中，浓硫酸和浓硝酸的质量比为1:0.2-1:0.7，浓硫酸质量浓度为50％-60％，浓硝酸质量浓度为98％。

(3)将步骤(1)制得的含底物邻甲氧基乙酰苯胺有机溶液和步骤(2)的混酸分别经计量泵泵入连续流微通道反应器的反应区混合停留反应合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺。

优选的，步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，更优选二氯甲烷或二氯乙烷。

优选的，步骤(1)中有机溶剂和底物邻甲氧基乙酰苯胺的质量比为2:1-10:1，优选为3:1-4:1。

本发明步骤(2)中浓硫酸和浓硝酸的质量比对产品纯度和收率的影响较大，优选的，步骤(2)中浓硫酸和浓硝酸的质量比为1:0.25-1:0.5，更优选为1:0.5。

优选的，步骤(2)中浓硫酸的质量浓度优选为60％。

优选的，反应区内底物邻甲氧基乙酰苯胺和硝酸的摩尔比为1:1.1-1:1.4，更优选1:1.3。

优选的，步骤(3)混合反应停留时间为4min-6.5min，更优选5.9min。

优选的，步骤(3)的混合停留反应温度为25-35℃，更优选30℃。

进一步的，步骤(3)为将步骤(1)的底物有机溶液和步骤(2)浓硫酸和浓硝酸的混酸分别泵入不同的预热区域预热至反应温度后再分别泵入连续流反应器的反应区混合反应；预热温度由外部换热装置进行控制，换热介质包括但不限于导热油、蒸汽等。

更进一步的，本发明的制备2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法还包括：将反应产物2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺经冷却，水洗，收集和干燥处理。基于本步优选，所得产品纯度通常90％以上。

其中，冷却过程包括但不限于将反应产物在连续流微通道反应器的冷却盘管冰水浴，也可以收集产物后室温或冰水浴中冷却；收集包括但不限于对反应产物的浓缩或/和过滤。

本发明所述的连续反应器模块，所述的反应器模块任选是任意一种能实现连续流工艺的反应器，选自微反应器(Microreactor)，串联盘管反应器(Tandemloopreactor)，管式反应器(Tubularreactor)的任意一种或任意多种。所述的微反应器，又称微结构反应器或微通道反应器，是一种在其中化学反应发生在普遍侧向尺寸在1mm及以下的有限区域内的设备，这类有限区域最典型的形式即是微型尺寸通道。串联盘管反应器，即用管道将盘管反应器串联起来组成的反应器，其中盘管反应器是将管式反应器做成盘管的形式。管式反应器是上个世纪中叶出现的一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。这种反应器可以很长可以单管也可以多管并联；可以空管，也可以是填充管。可以是增强传质型结构和/或直通道结构，其中增强传质型模块微结构包括但不限于菱形结构、心形结构、三角结构和圆形结构，直通道模块微结构包括但不限于圆柱形结构和矩形结构。

本发明的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法相对于传统间歇式生产方法具有无可比拟的优势，能够实现该产品的连续、安全、高效、稳定生产，与现有的工艺相比较，该工艺具有大幅减少硝酸用量和三废的排放，连续安全的方式生产，其硝化转化率高，反应选择性高。采用本发明的方法合成的2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，其收率均可达90％以上，在本发明的一个较佳实施例中产品的收率达96％，纯度达99％，可直接用于后续的工业化生产，大大降低了生产成本。

附图说明：

图1为本发明2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的其中一种合成工艺流程图；

图2为本发明2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的另一种合成工艺流程图。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明，但下面的实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替代或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

本发明实施例采用市售高通量微通道反应器及管道模块。如图1或图2所示的方式进样。

实施例1

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量比为：1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.5混合，置于储罐B，将两股物料分别以通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)99％，收率96％。

实施例2

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为：1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.25混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)96％，收率96％。

实施例3

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为：1:4混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.2混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)94％，收率94％。

实施例4

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:4混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.7混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)94％，收率93％。

实施例5

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.5混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.1:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)95％，收率92％。

实施例6

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.5混合，置于储罐B，将两股物料分别通过计量泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.4:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)97％，收率96％。

实施例7

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将50％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.5混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)97％，收率96％。

实施例8

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.5混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间4min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)95％，收率93％。

实施例9

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.5混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间6.5min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)96％，收率93％。

实施例10

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.25混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度40℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)99％，收率96％。

实施例11

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.25混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度25℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)98％，收率95％。

对比例1

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:3混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.75混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)70％，收率70％。

对比例2

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:4混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.18混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.3:1，控制温度30℃，停留时间5.9min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)70％，收率60％。

对比例3

按照上述实施例1的方法，改变浓硫酸浓度进行研究，结果显示，当硫酸浓度超过60％或低于50％，反应易出现黏壁现象，导致管道堵塞，产物纯度下降。

混酸比例	反应器中是否有固体析出	HPLC含量分析(归一化)
			98％硝酸/70％硫酸＝0.25	黏壁	80％
98％硝酸/65％硫酸＝0.5	黏壁	83％
			98％硝酸/45％硫酸＝0.67	黏壁	80％

对比例4

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:5混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.75混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.45:1，控制温度45℃，停留时间1min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)60％，收率50％。

对比例5

将邻甲氧基乙酰苯胺和二氯甲烷按照质量体积比为1:5混合溶解，置于储罐A中。将60％的浓硫酸和98％的浓硝酸按照质量比1:0.8混合，置于储罐B，将两股物料分别通过泵注入反应器的反应区中进行混合反应，此时控制浓硝酸和底物的摩尔比为1.4:1，控制温度25℃，停留时间10min，定量收集反应液，经冰水浴，水洗，过滤，干燥得2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺，HPLC含量分析(归一化)60％，收率50％。

Claims

1.一种连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的方法包括：

(1)在室温下，将底物邻甲氧基乙酰苯胺用有机溶剂溶解；

(2)将浓硫酸和浓硝酸混合配制混酸；

(3)将步骤(1)制得的含底物邻甲氧基乙酰苯胺有机溶液和步骤(2)的混酸分别经计量泵泵入连续流微通道反应器的反应区混合停留反应合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺；

所述的浓硫酸和浓硝酸的质量比为1:0.2-1:0.7，所述的浓硫酸质量浓度为50％-60％，所述的浓硝酸质量浓度为98％。

2.根据权利要求1所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种。

3.根据权利要求1所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的步骤(1)中有机溶剂和底物邻甲氧基乙酰苯胺的质量比为2:1-10:1。

4.根据权利要求1所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的浓硫酸和浓硝酸的质量比为1:0.25-1:0.5。

5.根据权利要求4所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的浓硫酸和浓硝酸的质量比为1:0.5。

6.根据权利要求1所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述反应区内的底物邻甲氧基乙酰苯胺和硝酸的摩尔比为：1:1.1-1:1.4。

7.根据权利要求6所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的反应区内底物邻甲氧基乙酰苯胺和硝酸的摩尔比为1:1.3。

8.根据权利要求1所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的步骤(3)混合停留时间为4min-6.5min。

9.根据权利要求1所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的步骤(3)的混合停留反应温度为25-35℃。

10.根据权利要求1所述的连续流反应器合成2-甲氧基-4-硝基乙酰苯胺的方法，其特征是，所述的连续流反应器选自微反应器、串联盘管反应器、管式反应器的任意一种或任意多种的组合。