CN116023264A - 一种合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化学合成技术领域的一种合成含α‑手性三氟甲基的β‑二羰基化合物的方法,包括如下步骤：将三氟甲磺酸镍、手性双噁唑啉配体在甲苯溶剂中制备手性催化剂Ⅰ；在惰性气体保护下，将三氟乙亚基丙二酸酯、烯醇硅醚和六氟异丙醇(HFIP)依次加入装有手性催化剂Ⅰ的schlenk管中在室温下反应；反应结束后通过硅胶柱层析分离，减压蒸馏浓缩制得含α‑手性三氟甲基的β‑二羰基化合物。本方案通过手性镍‑双噁唑啉络合物催化体系实现了乙亚基丙二酸酯的不对称Mukaiyama‑Michael反应，生成系列含α‑手性三氟甲基的β‑二羰基化合物，本方案的反应条件较为温和，在常温下反应即可获得高收率和高对映选择性。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体是一种合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法。
背景技术
在药物化学领域中，三氟甲基是一类重要的化学基团，因其具有提高有机分子的脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性和生物利用度使得它在生物活性分子中有着广泛的应用。但是天然的三氟甲基化合物种类较少且自然界中含量也较低，因此科学家们往往通过人工合成的方式开发合成三氟甲基化合物。
1,5-二羰基化合物是一类重要的合成子，而手性三氟甲基-1,5-二羰基化合物是构建含手性三氟甲基复杂结构分子的重要合成砌块。目前，手性三氟甲基-1,5-二羰基化合物合成方法报道较为有限，主要围绕着β-CF3-α,β-不饱和酮的Michael加成反应实现。例如，赵刚课题组(J.Org.Chem.2016,81,9973-9982)和张俊良课题组(Org.Lett.2017,19,5102-5105)分别使用二肽衍生的磷盐催化剂和二胺-膦催化剂通过丙二酸酯与β-CF3-α,β-不饱和酮的不对称Michael反应成功构建手性三氟甲基的1,5-二羰基化合物。但是，他们选用的手性催化剂都需要自行合成，步骤较长，合成的成本和难度相对较高。此外他们的方法在构建手性三氟甲基的1,5-二羰基化合物的类型上较为有限，同时为确保高对映选择性，需要较低的反应温度(0-20℃)。因此，我们发展一种三氟甲磺酸镍和手性双噁唑啉催化三氟亚乙基丙二酸酯的不对称Mukaiyama-Michael反应，为含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的合成提供一种新的方法。
发明内容
为了解决现有技术中手性三氟甲基化合物的合成反应类型单一，催化剂制备成本较高，反应条件苛刻等问题，本发明的目的是提供一种利用三氟甲磺酸镍和手性双噁唑啉催化的不对称Mukaiyam-Micheal反应合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的新方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，包括如下步骤：
S1、配制手性催化剂Ⅰ，在干燥的Schlenk管中加入三氟甲磺酸镍、手性双噁唑啉配体和甲苯搅拌制得手性催化剂Ⅰ；
S2、在惰性气体保护下，将三氟乙亚基丙二酸酯、烯醇硅醚和六氟异丙醇依次装有手性催化剂Ⅰ的Schlenk管中，在常温下发生不对称Mukaiyama-Michael反应生成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物，其反应式为：
其中，R选自苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基，TMS为三甲基硅基，CF3为三氟甲基，CO2Et为酯基，HFIP为六氟异丙醇；
S3、反应结束后以洗脱剂对其进行硅胶柱层析分离，洗脱后经减压蒸馏浓缩制得含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物。
进一步，所述S1中三氟甲磺酸镍用量为8-12mol％。
进一步，所述S1中手性双噁唑啉配体用量为10-14mol％。
进一步，所述S1中甲苯用量为1-2mL。
进一步，所述S1中手性双噁唑啉配体为C4位带苯基、苄基、异丙基或者叔丁基的丙二酸脂类双噁唑啉配体。
进一步，所述S2中烯醇硅醚、三氟乙亚基丙二酸酯、六氟异丙醇的摩尔比为1.0-1.5:1.0：1.0-2.0。
进一步，所述S2中常温温度保持在20-30℃，反应时长为4-12h。
进一步，所述S3中洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯按10-20:1的体积比混合所制。
采用上述方案后实现了以下有益效果：
1.相较于现有技术，本方案通过三氟甲磺酸镍和手性双噁唑啉络合形成手性催化剂I，以六氟异丙醇为添加剂，结合烯醇硅醚和三氟乙亚基丙二酸酯发生不对称Mukaiyama-Michael反应制得含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物，本方案为含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的合成提供了新的方法，且本方法中催化剂性能优良，可使反应在室温下取得高收率和对映选择性；
2.本方案适用面较广，可替换原料合成多种手性三氟甲基化合物，且三氟甲磺酸镍和手性双噁唑啉配体易获取，无需额外合成。
附图说明
图1为本发明实施例的流程示意图。
图2为本发明实施例的不同R生成的三氟甲基化合物的化学结构示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例基本如附图1-图2所示：
一种合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，包括如下步骤：
S1、配制手性催化剂Ⅰ，在干燥的Schlenk管中加入10mol％三氟甲磺酸镍即Ni(OTf)2、12mol％手性双噁唑啉配体即L4和2mL甲苯搅拌制，在室温下络合1小时制得手性催化剂Ⅰ；
S2、在氮气保护下，再向Schlenk管中依次加入以三氟乙亚基丙二酸酯为反应物1,以烯醇硅醚为反应物2和六氟异丙醇(HFIP)，且烯醇硅醚、三氟乙亚基丙二酸酯、六氟异丙醇(HFIP)的摩尔比为1.5:1.0：2.0，在25℃下发生不对称Mukaiyama-Michael反应8h生成含目标产物3的溶液，其反应式如下：
S3、反应结束后以石油醚与乙酸乙酯按15:1的体积比混合所制的洗脱剂对溶液进行硅胶柱层析分离，洗脱后经减压蒸馏浓缩制得该含合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物。
以下是不同原料下生成的含手性三氟甲基的1,5-二羰基化合物及其特征、产率和对映选择性(ee)：
3aa:(S)-2-(1,1,1-三氟-4-氧亚基-4-苯基丁-2-基)丙二酸二乙酯,无色油状液体，产率为88％，ee为87％，其化学式如下：
3ba:S(S)-2-(1,1,1-三氟-4-氧亚基-4--(2-甲苯基)丁-2-基)丙二酸二乙酯，无色油状液体，产率为69％，ee为77％，其化学式如下：
3ca:(S)-2-(1,1,1-三氟-4-氧亚基-4--(3-甲苯基)丁-2-基)丙二酸二乙酯，无色油状液体，产率为79％，ee为85％，其化学式如下：
3da:(S)-2-(4-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟-4-氧亚基丁-2-基)丙二酸二乙酯，无色油状液体，产率为89％，ee为86％，其化学式如下：
3ea:(S)-2-(4-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-4-氧亚基丁-2-基)丙二酸二乙酯，白色固体，产率为84％，ee为87％，其化学式如下：
3fa:(S)-2-(1,1,1-三氟-4-(萘-2-基)-4-氧亚基-丁-2-基)丙二酸二乙酯，白色固体，产率为72％，ee为76％，其化学式如下：
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下，结合自身能力完善并实施本方案，一些典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (8)
1.一种合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、配制手性催化剂Ⅰ，在干燥的Schlenk管中加入三氟甲磺酸镍、手性双噁唑啉配体和甲苯搅拌制得手性催化剂Ⅰ；
S2、在惰性气体保护下，将三氟乙亚基丙二酸酯、烯醇硅醚和HFIP依次装有手性催化剂Ⅰ的Schlenk管中，在常温下发生不对称Mukaiyama-Michael反应生成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物，其反应式为：
其中，R选自苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基，TMS为三甲基硅基，CF3为三氟甲基，CO2Et为酯基，HFIP为六氟异丙醇；
S3、反应结束后以洗脱剂对其进行硅胶柱层析分离，洗脱后经减压蒸馏浓缩制得该含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物。
2.根据权利要求1所述的合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S1中三氟甲磺酸镍用量为8-12mol％。
3.根据权利要求1所述的合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S1中手性双噁唑啉配体用量为10-14mol％。
4.根据权利要求1所述的合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S1中甲苯用量为1-2mL。
5.根据权利要求1所述的合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S1中手性双噁唑啉配体为C4位带苯基、苄基、异丙基或者叔丁基的丙二酸脂类双噁唑啉配体。
6.根据权利要求1所述的合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S2中烯醇硅醚、三氟乙亚基丙二酸酯、六氟异丙醇的摩尔比为1.0-1.5:1.0：1.0-2.0。
7.根据权利要求1所述的合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S2中常温温度保持在20-30℃，反应时长为4-12h。
8.根据权利要求1所述的合成含α-手性三氟甲基的β-二羰基化合物的方法，其特征在于：所述S3中洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯按10-20:1的体积比混合所制。
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