CN115997028A - 分析物传感器及其制造 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种分析物传感器，其包括基板、至少一个工作电极、至少一个第二电极以及膜，其中所述膜位于所述至少一个第二电极的顶部上。本发明进一步涉及用于制造发明的分析物传感器的方法，以及涉及包括根据本发明的分析物传感器和电子单元的分析物传感器系统。根据本发明的分析物传感器可主要用于在使用者的体液中进行分析物测量。
Description
说明书
技术领域
本发明涉及一种分析物传感器，该分析物传感器包括基板、至少一个工作电极、至少一个第二电极以及膜，其中该膜位于该至少一个第二电极的顶部上。本发明进一步涉及用于制造发明的分析物传感器的方法，以及涉及包括根据本发明的分析物传感器和电子单元的分析物传感器系统。根据本发明的分析物传感器可主要用于在使用者的体液中进行分析物测量。
背景技术
用于测量生物流体中的分析物的生物传感器，具体的是经设计用于植入或皮下插入以测量体液的传感器，必须满足多种功能：一方面，传感器必须提供特定和灵敏的测量而不受来自例如体液的特定组分干扰。出于此目的，生物传感器常常覆盖有排除特定组分的膜，以便仅允许低分子量化合物进入实际传感位点。虽然生物传感器的特异性是通过使用生物辨识元素(例如酶)来实现的，但灵敏度通常是通过使用扩散限制膜适当予以调整的。最终，可植入传感器必须为生物相容性的，这样不会引起身体的炎症反应，出于此目的，可以应用额外的生物相容性膜。
此外，在可植入传感器的情况下，优选具有可以长时间保持在原位而不会使测量劣化的传感器，以便避免患者频繁更换传感器。
例如，可植入传感器包括电极系统，其有助于测量生理学上重要的分析物，诸如患者体内的葡萄糖。这种传感器的工作电极具有导电酶层，其中结合了酶分子，酶分子通过分析物分子的催化转化释放电荷载体。在此过程中，产生电流作为测量信号，其振幅与分析物浓度相关。这种类型的传感器也称为电化学传感器。
US9895091B2公开了电化学传感器。这种电化学传感器可在参比电极的Ag/AgCl的顶部上包括不可渗透的介电层。此涂层用于延长参比电极的寿命。所公开的电化学传感器具有分层结构，其中参比电极定位在工作电极的顶部上。工作电极通过绝缘层与参比电极分隔开。
US10470691B2公开了包括工作电极和参比电极的分析物传感器。传感器可包括由绝缘材料形成的绝缘体。可去除绝缘体的一部分以暴露工作电极和/或参比电极。
现有技术中所公开的传感器的制造非常耗时且耗费成本。此外，这种传感器在长期稳定性方面有缺陷。
待解决的问题
因此，本发明的目的为提供一种分析物传感器，其至少部分地避免了现有技术的某些缺点，特别是在其可制造性方面以及在其长期稳定性方面。
发明内容
通过独立权利要求1和13的分析物传感器以及通过根据独立权利要求11的制造此传感器的方法及通过根据独立权利要求14的分析物传感器系统解决此问题。在从属权利要求和整个说明书中公开了可以单独方式或以任意组合实现的本发明的优选实施例。
本发明的分析物传感器特别地易于制造。此外，其还表现出优异的长期稳定性和稳定的灵敏度。特别地，本发明分析物传感器允许分析物传感器仅包括两个电极而不是三个，这使得本发明分析物传感器特别具有成本效益。此外，其具有改进的生物相容性。
如下文中所使用，术语“具有(have)”、“包含(comprise)”或“包括(include)”或其任何任意语法变体是以排他方式使用。因此，这些术语既可指涉其中除了通过这些术语所引入的特征之外，在本文中描述的实体中不存在其他特征的情况，也可指涉其中存在一个或多个进一步特征的情况。作为示例，表述“A具有B”、“A包含B”及“A包括B”既可指其中除了B之外，A中不存在其他任何元素的情况(即，A仅由B组成的情况)且也可指其中除了B之外，实体A中还存在一个或多个其他元素诸如元素C、元素C和D或甚至其他元素的情况。。
此外，应注意，指示特征或元素可存在一次或更多次的术语“至少一个(at leastone)”、“一个或多个(one or more)”或类似表述通常在引入相应特征或元素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，在涉及相应特征或元素时，表述“至少一个”或“一个或多个”将不会重复，尽管相应特征或元素可存在一次或更多次。
此外，如下文所使用，术语“优选地(preferably)”、“更优选地(morepreferably)”、“特别地(particularly)”、“更特别地(more particularly)”、“具体地(specifically)”、“更具体地(more specifically)”或类似术语与可选特征结合使用，而不限制替换可能性。因此，通过这些术语引入的特征是可选的特征且并不旨在以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到，本发明可通过使用替代特征来执行。类似地，通过“在本发明的一实施例中(in an embodiment of the invention)”或类似表述所引入的特征旨在是可选的特征，而对于本发明的替代实施例无任何限制，对于本发明的范围无任何限制且对于组合以此方式引入的特征与本发明的可选或非可选的特征的可能性无任何限制。
在本发明的第一方面中，公开了一种分析物传感器，该分析物传感器包括
-基板，所述基板包括第一侧和第二侧；
-至少一个工作电极，其定位于该基板的该第一侧上，该至少一个工作电极包括：
-至少一种导电材料及
-至少一种酶；
-至少一个第二电极，其定位于该基板的该第二侧上，该至少一个第二电极包含银；
-膜，该膜包含聚合物组合物，该聚合物组合物包含疏水性聚合物，
其中该膜位于该至少一个第二电极的顶部上。
在本发明的上下文中的术语“分析物传感器”可指被配置用于检测分析物的任何装置。
术语“分析物”可指任何任意元素、组分或化合物，其可存在于体液中，且其浓度可能受到使用者关注。优选地，分析物可为或可包含任意化学基板或化学化合物，其可参与使用者的新陈代谢，诸如至少一种代谢物。作为一实例，分析物可选自由以下项所组成的组：葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯和乳酸酯。然而，另外或可替代地，可确定分析物的其他类型和/或分析物的任何组合。优选地，分析物为葡萄糖。
因此，分析物传感器优选为生物传感器。更优选地，分析物传感器为电化学传感器。术语“电化学传感器”可指适用于进行至少一种电化学测量，特别地，适用于进行多个或一系列电化学测量的传感器，以便通过使用电流法检测体液内所包含的分析物。尤其，术语“电化学测量”是指通过使用电流法来检测分析物的电化学可检测特性，诸如电化学检测反应。因此，例如，电化学检测可通过施加且比较一个或多个电势进行。具体地，电化学传感器可适合于产生其可直接地或间接地指示电化学检测反应的存在和/或不存在的至少一个电测量信号，诸如至少一个电流信号和/或至少一个电压信号。测量可为定量和/或定性测量。
在本发明的一特别优选的实施例中，分析物传感器可为完全或部分可植入的，且可因此适于在皮下组织中的体液，特别是组织间质液中进行分析物的检测。如本文所用，术语“可植入的”或“皮下的”是指完全或至少部分地置于用户的身体组织内，优选地部分地置于用户的身体组织内。出于此目的，分析物传感器可包括可插入部分，其中术语“可插入部分”可一般是指被配置为可插入于任意身体组织中的元件的一部分或部件，同时其他部分或部件可保持在身体组织之外。优选地，可插入部分可完全或部分包括生物相容性膜，即至少在典型的使用持续时间内对用户、患者或身体组织的有害影响尽可能小的表面。
因此，优选地，本发明的分析物传感器为可植入传感器。
如通常所用，术语“体液”可指流体，特别是液体，其通常可存在于使用者或患者的身体或身体组织中和/或可由使用者或患者的身体产生。优选地，体液可选自由血液及其组织间质液组成的组。然而，另外或可替代地，可使用一种或多种类型的体液，诸如唾液、眼泪、尿液或其他体液。在分析物检测期间，体液可存在于身体或身体组织中。因此，分析物传感器可被配置为用于在身体组织内检测分析物。分析物传感器在一个实施例中适用于短期应用，例如3至21天，或适用于长期应用，例如1至12个月。在其应用期间，分析物可通过连续或间断测量来确定。
本发明的分析物传感器为包括至少一个工作电极和至少一个第二电极的电化学传感器。更特别地，传感器为包括至少一个工作电极和至少一个第二电极的电流电化学传感器。工作电极对于在极化电压下待测量的分析物敏感，该极化电压可以施加在至少一个工作电极与至少一个第二电极之间，且可由恒定电位器调节。测量信号可以作为至少一个工作电极与至少一个第二电极之间的电流提供。
本发明分析物传感器包括基板，该基板包括第一侧和第二侧。
在本发明的上下文中，术语“基板”具体可指但不限于适用于形成载体层以支撑至少一个工作电极和至少一个第二电极的任何种类的材料或材料的组合。特别地，基板可包括电绝缘材料。在本发明的上下文中，术语“电绝缘材料”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义。术语“电绝缘材料”也可涵盖介电材料。该术语具体可指但不限于防止电荷转移且不维持显著电流的材料或材料的组合。具体地，在不限制其他可能性的情况下，至少一种电绝缘材料可为或可包含至少一种绝缘树脂，诸如用于制造电子印刷电路板的绝缘环氧树脂。特别地，其可包含或为至少一种热塑性材料，诸如聚碳酸酯、聚酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚醚、聚酰胺、聚酰亚胺、聚四氟乙烯或其共聚物。在一实施例中，至少一种电绝缘材料可包含或可为氧化铝。合适的聚酯例如选自由以下项所组成的组：聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、乙二醇改质的聚对苯二甲酸乙二酯和聚萘二甲酸乙二酯。适合的聚乙烯例如选自由以下项所组成的组：高密度聚乙烯(HDPE)及低密度聚乙烯(LDPE)。
因此，在一优选实施例中，该基板包含至少一种电绝缘材料，该电绝缘材料选自由以下项所组成的组：绝缘环氧树脂、聚碳酸酯、聚酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚醚、聚酰胺、聚酰亚胺、聚四氟乙烯或其共聚物及氧化铝。
该基板包括第一侧和第二侧。对本领域技术人员而言显而易见的是第一侧和第二侧彼此不同。
在一实施例中，第一侧和第二侧彼此相反地定位。因此，在一实施例中，该基板包括两个相反侧：第一侧和与第一侧相反的第二侧。
因此，优选地，在根据本发明的分析物传感器中，基板的第一侧和第二侧彼此相反地定位。
基板为平坦基板。具体地，基板可为柔性的和/或可变形的。特别地，基板可为可弯曲的。因此，作为一实例，基板可为薄的柔性基板。作为一实例，基板的厚度可为50μm至1mm，具体地厚度可为80μm至500μm，诸如110μm至250μm。
基板的长度可为小于50mm，诸如厚度可为30mm或更小，例如厚度可为5mm至30mm。
若分析物传感器为可植入传感器，优选为部分可植入传感器，则在分析物传感器的插入方向上测量基板的长度。基板的长度是指基板的总长度。“基板的总长度”为基板的总体长度，包括在分析物传感器的使用期间位于用户的身体组织内的基板的可插入部分和基板在身体上的部分。“身体上的部分”为可例如连接至电子单元的基板的部分。
分析物传感器包括定位在基板的第一侧上的至少一个工作电极。优选地，至少一个工作电极仅定位在基板的第一侧上。在本发明的上下文中，这意味着在一实施例中，第二侧不包括至少一个工作电极。
至少一个工作电极优选适于检测分析物，特别地，至少一个工作电极为对分析物敏感的分析物传感器的电极。
至少一个工作电极包括至少一种导电材料。在本发明的上下文中，“导电材料”是指能够维持电流的材料。因此，至少一种导电材料可选自由以下项所组成的组：金属和非金属导电材料。
合适的金属本身为已知的，且例如选自由以下项所组成的组：金、镍、铂和钯，其中金为特别地优选的。
合适的非金属导电材料例如选自由以下项所组成的组：碳、碳糊、金糊或导电聚合物。合适的导电聚合物为例如聚苯胺和/或聚-3，4-乙烯二氧噻吩(PEDOT)。碳糊可包含例如：碳和溶剂，诸如二甘醇丁醚；及至少一种粘合剂，诸如氯乙烯共聚物和三元共聚物。碳糊本身为已知的。
因此，至少一个工作电极的至少一种导电材料优选选自由以下项所组成的组：金、镍、铂、钯、碳、碳糊、聚苯胺及聚-3，4-乙烯二氧噻吩(PEDOT)，特别地优选地，至少一个工作电极的至少一种导电材料选自由以下项所组成的组：金、碳和碳糊。更优选地，至少一种导电材料基本上由金和/或碳和/或碳糊组成。在一实施例中，至少一种导电材料具有分层结构，其中第一层由金组成，且第二层由碳和/或碳糊组成。在此实施例中，优选地，金定位在基板的第一侧的顶部上，且位于金、碳和/或碳糊的顶部上。
特别地，至少一个工作电极可包括至少一种导电迹线形式的至少一种导电材料。在本发明的上下文中，术语“导电迹线”是指但不限于导电条带、层、导线或其他类型的电导体。导电迹线的厚度为至少0.05μm，优选为至少0.5μm，更佳为至少5μm，有其至少7μm或至少10μm。在导电迹线包含碳或为碳的情况下，导电迹线的厚度具体地可为至少7μm，更具体地至少10μm。具体地，在导电迹线为金的情况下，导电迹线的厚度可为至少50nm，更具体地至少900nm。
至少一种导电材料可以通过任何已知的方法，例如经由化学气相沉积(CVD)、物理气相沉积(PVD)或湿式涂布工艺定位在基板的第一侧上。湿式涂布工艺本身为已知的。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。
至少一个工作电极包括至少一种酶。至少一个工作电极可包括精确的一种酶或两种或更多种酶的混合物。精确的一种酶为优选的。具体地，该酶能够催化转化分析物的化学反应。甚至更具体地，至少一种酶选自由以下项所组成的组：葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)、己糖氧化酶(EC 1.1.3.5)、(S)-2羟酸氧化酶(EC 1.1.3.15)、胆固醇氧化酶(EC 1.1.3.6)、葡萄糖脱氢酶、半乳糖氧化酶(EC 1.1.3.9)、醇氧化酶(EC 1.1.3.13)、L-谷氨酸氧化酶(EC1.4.3.11)和L-天冬氨酸氧化酶(EC 1.4.3.16)。特别地，至少一种酶为葡萄糖氧化酶(GOx)和/或其修饰。
至少一种酶可包含在传感材料中。包含至少一种酶的传感材料可以至少部分地位于至少一个工作电极的导电材料上。特别地，传感材料可以覆盖至少一个导电迹线的至少一部分。传感材料与导电迹线结合形成至少一个工作电极。特别地，传感材料优选在至少一种导电材料上形成层。
传感材料可以通过任何已知的方法，例如通过湿式涂布工艺施加至至少一种导电材料。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。湿式涂布工艺之后，可进一步处理传感材料的层。这种处理为例如干燥处理、固化处理和/或激光烧蚀处理。这种处理本文为已知的。
如本文所使用，术语“传感材料”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于可为或可包含至少聚合材料的材料；具体地，其可为或可包含至少一种聚合材料和至少一种含金属的络合物。含金属的络合物可选自由过渡金属元素络合物组成的组，具体地，含金属的络合物可选自由以下项所组成的组：锇络合物、钌络合物、钒络合物、钴络合物和铁络合物，诸如二茂铁，诸如2-氨乙基二茂铁。甚至更具体地，传感材料可为如例如WO 01/36660A2中所述的聚合过渡金属络合物，该文献的内容以引用的方式包括在内。特别地，传感材料可包含负载有经由二齿键共价偶联的聚(双-亚胺基)Os络合物的经改性的聚(乙烯基吡啶)主链。合适的传感材料进一步描述于Feldmann等人，Diabetes Technology&Therapeutics，5(5)，2003，769-779中，该文献的内容以引用的方式包括在内。合适的传感材料进一步可包括含二茂铁的基于聚丙烯酰胺的紫精改性的氧化还原聚合物、吡咯-2，2′-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)-芘、萘醌-LPEI。聚合过渡金属络合物可表示结合到交联氧化还原聚合物网络中的氧化还原介体。此为有利的，因为其可以促进至少一种酶或分析物与导电迹线之间的电子转移。为了避免传感器漂移，氧化还原介体和酶可以共价并入聚合结构中。
在一实施例中，传感材料可包含聚合材料和MnO2颗粒或催化过氧化氢氧化反应的任何其他材料以及至少一种酶。催化过氧化氢氧化反应的另一种材料为Pt(铂)。
此外，传感材料可另外包含至少一种交联剂；交联剂可以例如能够使传感材料的至少一部分交联。具体地，传感材料可包含至少一种选自UV可固化交联剂和化学交联剂的交联剂；更具体地，传感材料包含化学交联剂。可替代地，传感材料可不含任何交联剂。如本文所使用，术语“不含任何交联剂”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语特定地可指按传感材料的干重计，在0至0.5wt-％的范围内的交联剂的浓度。如本文所用，术语“干重”是指相应材料，例如未添加任何水或其他溶剂的材料的干物质。
根据本发明的适合化学交联剂优选选自由以下项所组成的组：基于环氧化物的交联剂，诸如二缩水甘油醚，如聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEG-DGE)和聚(丙二醇)二缩水甘油醚；三官能短链环氧化物；酸酐；二缩水甘油醚，诸如间苯二酚二缩水甘油醚、双酚A二缩水甘油醚、1，2-环己烷二羧酸二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(丙二醇)二缩水甘油醚、双酚二缩水甘油醚、聚(二甲基硅氧烷)、二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、1，2，7，8-二环氧辛烷、1，3-缩水甘油氧基丙基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷；三缩水甘油醚，诸如N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚；和四缩水甘油醚，诸如四环氧环硅氧烷、季戊四醇四缩水甘油醚、四缩水甘油基-4，4′-亚甲基双苯胺。
如本文所使用，术语“化学交联剂”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于当暴露于热时能够引发化学，反应产生交联分子网和/或交联聚合物的交联剂。“暴露于热”可指暴露于高于15℃的温度，具体地暴露于高于20℃的温度，更具体地暴露于在20℃至50℃的温度，且甚至更具体地暴露于在20℃至25℃的温度。更具体地，化学交联剂可在暴露于热时引发传感材料交联。
如本文所使用，术语“UV可固化交联剂”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于当由UV光谱范围内的光照射时化学物质引发光化学反应，产生交联分子网和/或交联聚合物的能力。更具体地，当由UV光照射时，UV可固化交联剂可以引发传感材料层的交联。
根据本发明的适合UV可固化交联剂包括：二苯甲酮、双吖丙啶和叠氮化物。特别地合适的UV可固化交联剂例如选自由以下项所组成的组：包含二苯甲酮的交联剂、聚(二(2-羟基3氨基二苯甲酮亚丙基)二醇)、二苯甲酮1，2-环己烷二羧酸酯、双[2-(4-叠氮水杨酰胺基)乙基]二硫化物、4-氨基二苯甲酮与上文关于化学交联剂所描述的二缩水甘油基交联剂、三缩水甘油基交联剂和四缩水甘油基交联剂中的任何一种的反应产物，此类反应产物的一实例为2，4，6，8-四甲基-2，4，6，8-四(2-羟基3-氨基丙基二苯甲酮)-环四硅氧烷以及4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯与二胺或jeffamin反应的反应产物。
分析物传感器进一步包括定位在基板的第二侧上的至少一个第二电极。优选地，至少一个第二电极仅定位在基板的第二侧上。在本发明的上下文中，这意味着在一实施例中，第一侧不包括至少一个第二电极。在一实施例中，恰好一个第二电极定位在基板的第二侧上。优选地，至少一个第二电极不包括酶。因此，优选地，至少一个第二电极不含至少一种酶。优选地，基板的第二侧不含酶。
至少一个第二电极可选自由以下项所组成的组：对电极、参比电极和组合的相对/参比电极。优选地，至少一个第二电极为组合的对/参比电极。
因此，优选地，分析物传感器的至少一个第二电极选自由以下项所组成的组：对电极、参比电极和组合的相对/参比电极。
至少一个第二电极包含银。在本发明的上下文中，“银”不仅仅涵盖元素银，还涵盖任何含银化合物。因此，至少一个第二电极包含元素银和/或至少一种含银化合物。优选含银化合物为氯化银(AgCl)。例如，至少一个第二电极包含元素银和/或氯化银。特别地，至少一个第二电极包含元素银和氯化银。特别地，至少一个第二电极包含银/氯化银(Ag/AgCl)。在一实施例中，当制造分析物传感器时，至少一个第二电极仅包含AgCl。当制造分析物传感器时，不添加元素Ag。在分析物传感器的使用期间，元素Ag随后可由AgCl形成，因此在使用期间，分析物传感器包括Ag/AgCl。AgCl形成元素Ag的反应本身为技术人员已知的。
因此，包括至少一个第二电极的分析物传感器为优选的，该第二电极包含Ag/AgCl。
例如，至少一个第二电极的AgCl负载在20μg至150μg的范围内。若包括两个或更多个第二电极，则至少一个第二电极的AgCl负载是指两个或更多个第二电极的AgCl负载的和。至少一个第二电极的AgCl负载是指在制造分析物传感器时的负载。技术人员很清楚，在分析物传感器的使用期间，负载可能会发生变化，例如由于由AgCl形成元素Ag。
因此，至少一个第二电极的AgCl负载在20μg至150μg的范围内的分析物传感器为优选的。
至少一个第二电极的最小AgCl负载可以根据下式计算。
其中
I为当分析物传感器在使用中时的最高可能电流，以A为单位
t为传感器的总佩戴时间，以s为单位
F为法拉第常数(Faraday constant)，以C/mol为单位
z为银的电荷数(z＝1)
M(AgCl)为AgCl的摩尔质量
m(AgCl)为至少一个第二电极的AgCl负载。
粘合剂中可包含在一实施例中至少一个第二电极包含的Ag/AgCl。合适的粘合剂本身为已知的，且例如选自由以下项所组成的组：金属粘合剂、陶瓷粘合剂和聚合物粘合剂。优选为聚合物粘合剂，特别是物理粘合的聚合物粘合剂和/或化学粘合的聚合物粘合剂。
例如，至少一个第二电极包含的Ag/AgCl包含50wt％至70wt％的范围内的Ag、20wt％至40wt％的范围内的AgCl和1wt％至20wt％的范围内的粘合剂，其中wt％在各情况下是按Ag、AgCl和粘合剂的wt％的和计。
至少一个第二电极包括至少一个第二导电迹线。至少一个第二导电迹线优选地仅定位在基板的第二侧上。特别地，基板的第一侧优选不包括第二导电迹线。
术语“第二导电迹线”具体可以指但不限于导电条带、层、导线或其他类型的电导体。特别地，术语可指至少一种第二导电材料。因此，至少一个第二导电迹线优选地能够维持电流。例如，至少一种第二导电材料可以选自由以下项所组成的组：金、镍、铂、钯、碳、碳糊、聚苯胺和聚-3，4-乙烯二氧噻吩(PEDOT)。特别地优选地，至少一个第二电极的至少一种第二导电材料选自由以下项所组成的组：金、碳和碳糊。更优选地，至少一种第二导电材料基本上由金和/或碳和/或碳糊组成。在一实施例中，至少一种第二导电材料具有分层结构，其中第一层由金组成，且第二层由碳和/或碳糊组成。在此实施例中，优选地，金定位在基板的第二侧的顶部上，且位于金、碳和/或碳糊的顶部上。
优选地，至少一个第二电极包含的银位于至少一个第二导电迹线的顶部上。因此，优选地，Ag/AgCl至少部分地位于至少一个第二导电迹线的顶部上，特别是至少一种第二导电材料的分层结构的顶部上。银，优选Ag/AgCl，及至少一个第二导电迹线，特别是至少一种第二导电材料的分层结构形成至少一个第二电极。
因此，至少一个第二电极包含的银通常形成层。层的厚度例如在5μm至30μm的范围内。
通过与将至少一个工作电极的至少一个导电迹线及至少一种导电材料施加至基板的第一侧上的方法相同的方法，可将至少一个第二导电迹线和至少一种第二导电材料施加至基板的第二侧上。因此，上述实施例和偏好适用。可彼此独立地选择施加第二电极的至少一个第二导电迹线和至少一种第二导电材料的方法以及施加工作电极的至少一个导电迹线和至少一种导电材料的方法。
通过与将至少一个工作电极的传感材料施加至基板的第一侧上的方法相同的方法，可将至少一个第二电极中所包含的银，特别是Ag/AgCl施加至基板的第二侧上，特别而言至少部分地在至少一个第二导电迹线的顶部上。因此，上述实施例和偏好适用。可彼此独立地选择施加至少一个第二电极中所包含的银，特别是Ag/AgCl的方法以及施加至少一个工作电极中优选包含的传感材料的方法。
本发明的分析物传感器包括膜。膜包含聚合物组合物，该聚合物组合物包含疏水性聚合物，且位于至少一个第二电极的顶部上。
在一实施例中，术语“膜”在本发明的上下文中是指提供选择性阻挡层的至少一种材料的层。因此，该膜通常可选择性地允许一种或多种分子和/或化合物通过膜，而其他分子和/或化合物被膜阻挡。例如，膜允许水和/或氯阴离子通过膜转移且限制银阳离子和/或氯化银通过膜转移。
例如，在此实施例中，膜的厚度可在1μm至100μm的范围内，优选在5μm至20μm的范围内。
在特别地优选的另一实施例中，术语“膜”在本发明的上下文中是指基本上不可渗透的至少一种材料的层。“基本上不可渗透”意味着基于膜的总重量，膜具有少于1重量％的吸水率。
例如，膜的厚度可在1μm至100μm的范围内，优选在5μm至15μm的范围内。
以下关于膜描述的实施例适用于膜的两个实施例，优选地适用于涉及基本上不可渗透的至少一种材料的层的膜的实施例。
膜位于至少一个第二电极的顶部上。
“位于至少一个第二电极的顶部上”意味着膜覆盖至少一个第二电极。在一实施例中，膜完全覆盖至少一个第二电极。术语“完全覆盖”在本发明的上下文中意味着当分析物传感器植入使用者体内时，至少一个第二电极不与患者的体液直接接触。相反，只有膜与体液直接接触。
在另一实施例中，膜部分覆盖至少一个第二电极。术语“部分覆盖”在本发明的上下文中意味着当分析物传感器植入使用者体内时，至少一个第二电极的确与体液直接接触。特别地，至少一个第二电极经由膜上的孔与体液直接接触。如果术语“膜”是指基本上不可渗透的至少一种材料的层，则此实施例是特别优选的。
因此，在一实施例中，膜包括孔。该膜可精确地包括一个孔或两个或更多个孔。
术语“孔”在本发明的上下文中被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义。特别地，其意味着膜内的任何开口和/或穿孔。孔允许一种或多种分子和/或化合物通过。因此，孔在至少一个第二电极与体液之间提供流体通道。
这些孔可具有任何形状和尺寸。这些孔可定位于膜内的任何位置。例如，这些孔可位于膜的边缘和/或基本上在膜的中央。
例如，膜包括孔，其中膜中所包括的孔的总面积为至多0.15平方毫米(mm2)，优选至多0.05mm2。在一实施例中，膜中所包括的孔的总面积在0.005至0.15mm2的范围内，优选在0.005至0.05mm2的范围内。
因此，其中膜包括孔的分析物传感器为优选的，其中孔的总面积具有至多0.15mm2的大小。
在本发明的上下文中，“孔的总面积”是指孔的表面积的和。
在本发明的一优选实施例中，至少一个工作电极不包括含聚合物组合物的膜，该聚合物组合物包含疏水性聚合物。
因此，其中至少一个工作电极不含包含聚合物组合物的膜的分析物传感器为优选的，该聚合物组合物包含疏水性聚合物。
膜包含聚合物组合物，该聚合物组合物包含疏水性聚合物。
“疏水性”在本发明的上下文中意味着基于聚合物的总重量，聚合物具有在0重量％至5重量％的范围内的吸水率，在一实施例中具有少于1重量％的吸水率。
因此，分析物传感器为优选的，其中基于疏水性聚合物的总重量，疏水性聚合物具有少于1重量％的吸水率。
疏水性聚合物优选为热塑性疏水性聚合物。
例如，疏水性聚合物的玻璃化转变温度在-100℃至0℃的范围内，优选在-70℃至-50℃的范围内。玻璃化转变温度可经由差示扫描量热法，使用10℃/min的匀变速率加热及冷却来测量。在第二次加热循环期间测量玻璃化转变温度。此意味着，首先，疏水性聚合物以10℃/min的匀变速率加热，随后其以10℃/min的匀变速率冷却，且随后以10℃/min的匀变速率将其再次加热以确定玻璃化转变温度。
例如，疏水性聚合物的结晶温度在50℃至100℃的范围内，例如在75℃至85℃的范围内。结晶温度经由差示扫描量热法，使用与玻璃化转变温度相同的参数进行测量。
因此，其中疏水性聚合物具有玻璃化转变温度的分析物传感器为优选的，其中玻璃化转变温度在-100℃至0℃的范围内。
该玻璃化转变温度特别地有利，因为其产生足够高的膜稳定性。如果传感器弯曲，特别是在使用期间传感器弯曲，则膜将不会损坏或仅在很小的程度上损坏。
疏水性聚合物可为技术人员已知的任何疏水性聚合物。优选地，疏水性聚合物选自由以下项所组成的组：热塑性聚氨酯(TPU)、热塑性聚脲、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、甲基丙烯酸丁酯聚合物(BUMA)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)和UV硬化树脂，诸如丙烯酸酯化硅酮、丙烯酸酯化聚氨酯、丙烯酸酯化聚酯和/或丙烯酸酯化环氧化物。优选地，疏水性聚合物为热塑性聚氨酯。
因此，分析物传感器为优选的，其中聚合物组合物包含疏水性热塑性聚氨酯。
疏水性热塑性聚氨酯可以不同比率包含硬链段和软链段。合适的硬链段通常包含二异氰酸酯和多元醇的聚合产物。合适的二异氰酸酯可为脂族二异氰酸酯或芳族二异氰酸酯，优选脂族二异氰酸酯。
合适的芳族二异氰酸酯为例如4，4′-亚甲基二苯基二异氰酸酯和/或甲苯-2，4-二异氰酸酯。
合适的脂族二异氰酸酯为例如六亚甲基二异氰酸酯和/或异佛尔酮二异氰酸酯。
合适的多元醇优选为二醇，诸如1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇和/或1，10-癸二醇。
合适的软链段可包含聚醚和/或聚酯。合适的聚醚为例如聚环氧乙烷和/或聚四氢呋喃，而合适的聚酯为例如聚对苯二甲酸乙二醇酯和/或聚萘二甲酸乙二醇酯。
聚合物组合物可包含其他组分。
分析物传感器可包括至少一个第三电极。优选地，分析物传感器不包括至少一个第三电极。
如果分析物传感器中包括至少一个第三电极，则至少一个第二电极优选地选自由对电极及参比电极组成的组。至少一个第三电极则优选地也选自由对电极及参比电极组成的组。如果至少一个第二电极为对电极，则至少一个第三电极为参比电极，且反之亦然。
分析物传感器可进一步包括至少一个通量限制性膜。
至少一个通量限制性膜特定地至少定位于至少一个工作电极的顶部上。优选地，至少一个通量限制性膜也定位于包含聚合物组合物的膜的顶部上，该聚合物组合物包含疏水性聚合物。
如本文所使用，术语“通量限制性膜”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于提供选择性阻挡层的至少一种材料的层。因此，通量限制性膜通常可选择性地允许一种或多种分子和/或化合物通过膜，而其他分子和/或化合物被通量限制性膜阻挡。因此，通量限制性膜对于待检测的至少一种分析物为可渗透的。因此，作为一实例，通量限制性膜对于葡萄糖、乳酸酯、胆固醇或其他类型的分析物而言可为可渗透的。因此，至少一个通量限制性膜可用作控制分析物自外部，例如分析物传感器周围的体液扩散至传感材料，即至少一个工作电极包括的至少一种酶的扩散阻挡层。此外，至少一个通量限制性膜可用作如本文其他处所提及的生物相容性膜层。
作为一实例，至少一个通量限制性膜可具有足以提供机械稳定性的厚度。至少一个通量限制性膜的厚度具体地为1μm至150μm。对于至少一个通量限制性膜，如本文所概述，可以单独或组合使用几种材料。因此，作为一实例，通量限制性膜具体地可包含至少一种聚合材料。合适的聚合材料可例如选自由以下项所组成的组：基于聚乙烯基吡啶的共聚物、聚氨酯和水凝胶。基于聚乙烯基吡啶的共聚物特别地适合。
合适的水凝胶特别地为聚乙二醇共聚物(PEG共聚物)、聚乙酸乙烯酯共聚物(PVA共聚物)、聚(2-烷基-2-恶唑啉)共聚物、聚丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯共聚物或嵌段共聚物，特别是包含亲水性侧基的聚丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯共聚物或嵌段共聚物。因此，例如，合适的水凝胶可选自由以下项所组成的组：甲基丙烯酸(羟基乙)酯(HEMA)-均聚物、HEMA-共聚物、硅水凝胶和HEMA-共聚-N-乙烯基吡咯啶酮-聚合物，其每一种均可包含选自由以下项所组成的组的侧基：甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甘油酯、N，N-二甲基丙烯酰胺和磷酰胆碱。
这些类型的通量限制性膜通常为本领域中已知的。作为一实例，可使用如例如EP2697388 A1、WO 2007/071562 A1中和/或WO 2005/078424 A1中所述的通量限制性膜。具体地，聚合材料的重均分子量(MW)可大于10.000kDa。更具体地，聚合材料的重均分子量(MW)可大于50.000kDa，或甚至大于100.000kDa。特别地适合的为重均分子量(MW)为10.000至500.000kDa的聚合材料。通量限制性膜的聚合材料可与传感材料的聚合材料相同或不同。
分析物传感器可进一步包括至少一个生物相容性膜。
至少一个生物相容性膜特定地至少定位于至少一个工作电极的顶部上。优选地，至少一个生物相容性膜也定位于包含聚合物组合物的膜的顶部上，该聚合物组合物包含疏水性聚合物。特别地，至少一个生物相容性膜定位于通量限制性膜的顶部上，该通量限制性膜在本发明的一实施例中包含在分析物传感器中。具体地，生物相容性膜完全覆盖至少一个通量限制性膜。术语“完全覆盖”在本发明的上下文中意味着，具体地，如果分析物传感器在使用中，则通量限制性膜不与体液直接接触，但仅生物相容性膜与体液直接接触。这意味着，至少分析物传感器的植入式部分优选地由至少一个生物相容性膜完全覆盖。
如本文所用，术语“生物相容性膜”也表示生物相容性层，涉及分析物传感器或其一部分的层，特别是最外层，其由生物相容性材料组成。具体地，生物相容性层的厚度为1μm至10μm，在一实施例中为3μm至6μm。更具体地，生物相容性层至少部分地或完全覆盖分析物传感器。甚至更具体地，生物相容性层可为分析物传感器的最外层。因此，甚至更具体地，至少一部分生物相容性层接触个体的体液。例如，生物相容性层对于本文别处指定的分析物而言可不为扩散限制性的。例如，生物相容性层对于分子量小于2.000Da、在一实施例中小于1.000Da的小分子而言可不为扩散限制性的。例如，生物相容性层可不包括添加的酶。例如，生物相容性层可不包括添加的多肽。如本领域技术人员将理解，这并不排除酶或多肽分子自相邻层、组织或体液扩散至生物相容性层中。
如本文所用，术语“生物相容性层”涉及通过不具有或不具有降低程度的毒性、伤害性或生理反应性和/或降低程度引起或不引起免疫排斥，适合与活组织或活系统一起使用的材料。在一实施例中，生物相容性材料为不引起身体反应的材料，例如惰性材料或包含防止身体反应发生在生物相容性层附近的化合物的材料。在另一实施例中，生物相容性材料为防止细胞附着至该生物相容性层的材料。生物相容性膜可为或可包含至少一种选自由以下项所组成的组的材料：基于甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，诸如基于丙烯酰胺-甲基丙烯酸酯的共聚物、可生物降解多糖，诸如透明质酸(HA)、琼脂糖、葡聚糖和壳聚糖。其他生物相容性材料公开于WO 2019/166394 A1中，且包括不可生物降解的合成水凝胶，诸如由甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-羟基丙酯(HPMA)、丙烯酰胺(AAm)、丙烯酸(AAc)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和甲氧基聚(乙二醇)(PEG)单丙烯酸酯(mPEGMA或PEGMA)与交联剂，诸如N，N′-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBA)、乙二醇二丙烯酸酯(EGDA)和PEG二丙烯酸酯(PEGDA)、具有聚(环氧乙烷)(PEO)-聚(环氧丙烷)(PPO)-PEO的结构的
聚合物的共聚、经改性的聚(乙烯醇)(PVA)、聚(4乙烯基吡啶)、PEG的化学交联制备的水凝胶。
本发明的另一目的为一种分析物传感器，特别是本发明的分析物传感器的制造方法，该方法包括以下步骤：
a)提供包括第一侧和第二侧的原基板，
b)在该原基板的该第一侧上制备工作电极区，该工作电极区的制备包括以下步骤：
b1)将导电材料施加至该原基板的该第一侧，
b2)将包含至少一种酶的传感材料至少部分地施加在该导电材料上，
c)在该原基板的该第二侧上制备第二电极区，制备该第二电极区包括以下步骤：
c1)将银组合物施加在该原基板的该第二侧上，
d)将聚合物组合物施加在该第二电极区的顶部上，以获得膜，其中该聚合物组合物包含疏水性聚合物，
e)切割包括该工作电极区、该第二电极区以及该膜的该原基板以获得该分析物传感器。
工艺步骤a)至e)可以以给定顺序执行。然而，也可以以不同的顺序执行步骤。特别地，步骤b)至c)的顺序可能不同。例如，甚至可能首先执行步骤b1)，随后执行c1)，且然后进行步骤b2)。其他的工艺步骤为可行的。还有可能执行超过一次工艺步骤a)至e)中的至少一个。例如，步骤c1)可执行超过一次，从而获得一层以上的银组合物。
在本发明分析物传感器的制造方法的步骤a)中，提供原基板。
在本发明的上下文中，术语“原基板”具体可指但不限于适用于形成载体层以支撑至少一个工作电极及至少一个第二电极的任何种类的材料或材料的组合。本发明分析物传感器的基板可自原基板制造，例如通过切割原基板。特别地，原基板可包括电绝缘材料。对于电绝缘材料，基板的电绝缘材料的上述实施例和偏好适用。
因此，在一优选实施例中，原基板包含至少一种电绝缘材料，该电绝缘材料选自由以下项所组成的组：绝缘环氧树脂、聚碳酸酯、聚酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚醚、聚乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚四氟乙烯或其共聚物及氧化铝。
适合的聚酯为例如聚对苯二甲酸乙二醇酯。
原基板包括第一侧和第二侧。对本领域技术人员而言显而易见的是第一侧和第二侧彼此不同。
在一实施例中，第一侧和第二侧彼此相反地定位。因此，在一实施例中，原基板包括两个相反侧：第一侧和与第一侧相反的第二侧。
原基板可为平坦基板。具体地，原基板可为柔性的和/或可变形的。因此，作为一实例，原基板可为薄的柔性基板。作为一实例，原基板的厚度可为50μm至1mm，具体地厚度可为80μm至500μm，诸如110μm至250μm。
原基板的长度可优选在几厘米至几米的范围内，诸如在10cm至100m的范围内。
原基板的宽度可优选在2公分(cm)至8cm的范围内。
在一实施例中，原基板可在第一侧和第二侧中的至少一个上，优选在第一例上和在第二侧上包括导电材料。
在本发明的一实施例中，原基板可适用于卷对卷工艺。
原基板可通过技术人员已知的方法提供。例如，原基板可以卷形式提供。原基板可随后用于卷对卷制程为特别地有利的。
在一实施例中，在制备工作电极区之前，原基板经切成薄片。薄片可具有任何长度，诸如在100mm至300mm的范围内。
在步骤b)中，在原基板的第一侧上制备工作电极区。
工作电极区特定地包括形成分析物传感器的至少一个工作电极的一部分的所有部件。
在步骤b1)中，将导电材料涂覆至该原基板的该第一侧上。对于导电材料，上述实施例和偏好适用。
导电材料可以通过任何已知的方法，例如经由化学气相沉积(CVD)、物理气相沉积(PVD)或湿式涂布工艺涂覆至原基板的第一侧上。湿式涂布工艺本身为已知的。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。
在步骤b2)中，将包括至少一种酶的传感材料至少部分地涂覆在该导电材料上。对于传感材料和至少一种酶，上述实施例和偏好适用。
传感材料可以通过任何已知的方法，例如通过湿式涂布工艺施加至至少一种导电材料。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。湿式涂布工艺之后，可进一步处理传感材料的层。这种处理为例如干燥处理、固化处理和/或激光烧蚀处理。这种处理本文为已知的。
可将传感材料涂覆至导电材料上，以使得其完全或部分地覆盖导电材料，其也可与导电材料重叠。可将传感材料涂覆至呈任何形状的导电材料上。例如，呈一条或多条线、一个或多个点、一个或多个条带的形状。也有可能在其涂覆之后自至少一种导电材料中部分地去除传感材料。自至少一种导电材料中部分地去除传感材料的方法本身已知。例如，传感材料的一部分可以由光、特别是由激光照射，从而部分地去除传感材料。也有可能照射传感材料的一部分，从而使传感材料交联，且然后将未照射的部分洗掉。
在步骤c)中，在原基板的第二侧上制备第二电极区。
第二电极区特定地包括形成分析物传感器的至少一个第二电极的一部分的所有部件。
在步骤c1)中，将银组合物涂覆至该原基板的该第二侧上。在一实施例中，将银组合物直接涂覆至该原基板的该第二侧上。可将银组合物涂覆至该原基板的该第二侧上，以使得其至少部分地覆盖原基板的第二侧。在另一实施例中，至少部分地将银组合物涂覆至第二导电迹线上。
银组合物可为技术人员已知的任何组合物。特别地，银组合物包含银。“银”在本发明的银组合物的上下文中不仅涵盖元素银，且还涵盖银化合物。特别地，银组合物包含Ag/AgCl和聚合物粘合剂。对于聚合物粘合剂且对于Ag/AgCl，上述实施例和偏好适用。
可通过任何已知方法，例如通过湿式涂布工艺将银组合物涂覆至原基板的第二侧上。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。湿式涂布工艺之后，可进一步处理银组合物的层。这种处理为例如干燥处理、固化处理和/或激光烧蚀处理。这种处理本文为已知的。
在一实施例中，在步骤c1)之前，将第二导电迹线涂覆至原基板上。对于第二导电迹线，上述实施例和偏好适用。因此，第二导电迹线可指第二导电材料。对于第二导电材料，上述实施例和偏好适用。
第二导电材料可以通过任何已知的方法，例如经由化学气相沉积(CVD)、物理气相沉积(PVD)或湿式涂布工艺涂覆至原基板的第一侧上。湿式涂布工艺本身为已知的。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。
在步骤d)中，将聚合物组合物涂覆在第二电极区的顶部上。对于聚合物组合物，上述实施例和偏好适用。获得膜。在第二电极区上获得膜。特别地，在步骤d)中，在第二电极区上形成膜。
在一实施例中，在本发明制程期间，不包含疏水性聚合物的聚合物组合物涂覆至基板的第一侧上。
可通过任何已知方法，例如通过湿式涂布工艺将聚合物组合物涂覆至第二电极区的顶部上。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。湿式涂布工艺之后，可进一步处理聚合物组合物的层。这种处理为例如干燥处理、固化处理和/或激光烧蚀处理。这种处理本文为已知的。
在一实施例中，聚合物组合物在其涂覆至原基板的第二侧上之后，优选在步骤d)中获得的膜可由激光照射以形成孔。对于孔，上文针对膜的孔所述的偏好和实施例适用。
在步骤e)中，切割包括该工作电极区、该第二电极区及该膜的该原基板以获得该分析物传感器。
原基板优选沿着其宽度切割，以使得形成条带。这些条带可对应于分析物传感器。还有可能的是，在原基板沿着其宽度切割之前或之后，原基板沿着其长度切割至少一次。
原基板优选用激光切割。
因此，优选在用于制造分析物传感器的方法中，步骤e)中的切割包括激光切割。
当在步骤e)中切割原基板时，孔可在膜的切割区域中形成。
可执行其他工艺步骤。例如，在步骤f)中，可涂覆通量限制性膜。
因此，在本发明方法的一实施例中，执行以下步骤f)：
f)将通量限制性膜施加至步骤e)中获得的分析物传感器上以获得经覆盖的分析物传感器。
对于通量限制性膜，上述偏好和实施例适用。特别地，通量限制性膜，优选通量限制性膜中所包括的至少一种聚合材料可例如通过湿式涂布工艺施加。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。
例如，在步骤g)中，可涂覆生物相容性膜。
因此，在本发明方法的一实施例中，执行以下步骤g)：
g)将生物相容性膜施加至步骤e)中获得的分析物传感器。
如果执行步骤f)，则通常将生物相容性膜涂覆至步骤f)中获得的经覆盖的分析物传感器。
因此，在执行步骤f)的情况下，在一实施例中，执行以下步骤g)：
g)将生物相容性膜施加至步骤f)中获得的经覆盖的分析物传感器。
对于生物相容性膜，上述偏好和实施例适用。特别地，生物相容性膜通常由生物相容性材料组成。因此，优选地，在步骤g)中，涂覆生物相容性材料。生物相容性材膜，优选生物相容性材料可通过已知的任何方法，特别而言通过湿式涂布工艺涂覆。合适的湿式涂布工艺例如选自由以下项所组成的组：旋涂、喷涂、刮涂、印刷、分配、缝涂、浸涂和丝网印刷。
因此，本发明的另一目的也为可通过制造分析物传感器的本发明方法获得的分析物传感器。
本发明的另一目的为一种分析物传感器系统，该分析物传感器系统包括：
-本发明分析物传感器及
-电子单元，该电子单元电连接至该分析物传感器。
对于分析物传感器系统中所包括的分析物传感器，上文针对本发明分析物传感器所述的实施例和偏好适用。
如本文所使用，术语“电子单元”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于单元，诸如可以单片形式手持的单元，其被配置为以执行至少一种电子功能。具体地，电子单元可具有连接至分析物传感器的至少一个接口，其中电子单元可提供至少一种与分析物传感器相互作用的电子功能，诸如至少一种测量功能。电子单元可被配置为用于测量至少一个电压和/或测量至少一个电流，从而与分析物传感器相互作用。电子单元可进一步包括至少一个集成电路，诸如处理器和/或电池。如本文所用，术语“处理器(processor)”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可涉及，但不限于，被配置为用于执行计算机或系统的基本操作的任意逻辑电路，和/或一般而言，涉及被配置为用于执行计算或逻辑操作的装置。特别地，处理器可被配置为用于处理电子信号，诸如电流或电压，尤其来自分析物传感器的电子信号。具体地，处理器可为或可包括微控制单元(microcontroller unit，MCU)。附加地或替代地，处理器可为或可包括微处理器，因此，具体地，处理器的组件可包括于一个单一集成电路(integrated circuitry，IC)芯片中。附加地或替代地，处理器可为或可包括一种或多种特殊应用集成电路(application-specific integrated circuit，ASIC)和/或一种或多种现场可程序化逻辑门阵列(field-programmable gate array，FPGA)等。处理器可具体地被配置为，例如通过软件编程，用于执行一种或多种评估操作。因此，处理器可被配置为用于处理和/或评估来自分析物传感器的电子信号，且例如输出指示由分析物传感器测量的分析物浓度的信号。电子单元进一步可包括至少一个测量装置以测量电压及电流中的至少一个，诸如稳压器。另外，电子单元可包括微控制单元，尤其被配置为用于控制电子单元的一个或多个电子功能。
电子单元具体可包括至少一个电子单元外壳，其中分析物传感器，例如具有近端和/或提供用于接触分析物传感器的电触点的端的传感器可伸出至电子单元外壳，且可以与电子单元外壳内的至少一个电子部件电连接。作为实例，分析物传感器的近端和/或至少一个接触部分可伸出至电子单元外壳内，且在其中可例如通过一个或多个焊接连接、粘结连接、塞、夹紧连接或其类似方式电连接至至少一个电子部件，诸如连接至电子单元的至少一个印刷电路板和/或至少一个接触部分。电子单元具体可用为和/或组态为用于将测量数据传输至至少一个外部装置，诸如传输到至少一个例如无线接收器。
电子单元电连接至分析物传感器。因此，电连接存在于分析物传感器与电子单元之间。分析物传感器系统中所包括的电子单元与分析物传感器接触。例如，导电迹线和分析物传感器的第二导电迹线可各自与电子单元形成电连接。通常，分析物传感器在近端包括接触部分，且在远程包括工作电极和第二电极。因此，电信号，诸如电流和/或电压可经由电子连接自分析物传感器向电子单元传输。经由电连接，电子单元可与分析物传感器相互作用以进行至少一次电化学测量。如上文所概述的电连接具体可由伸出至电子单元外壳的分析物传感器的至少一个连接部分建立。
在这些附图中：
图1：展示实验结果
实例
以下实例用于说明本发明。其不得被解释为对保护范围的限制。
对于体内测试，制备分析物传感器，分析物传感器包括以下：
-基板：PET，厚度为130μm
-工作电极：
-导电材料：顶部上有一层碳糊的金层(厚度为100nm)
-酶：感测化学品中所包含的葡萄糖氧化酶(Os-络合物改性的聚合物)
-第二电极：组合的对/参比电极
-导电材料：金层(厚度为100nm)
-银：Ag/AgCl糊
包含疏水性聚合物(疏水性热塑性聚氨酯)的膜位于第二电极的顶部上。分析物传感器经激光切割。依赖于切割的激光切割条件在分析物传感器的疏水性聚合物中形成孔。通量限制性膜及生物相容性膜覆盖传感器。
制备具有疏水性聚合物中的孔的以下总面积的分析物传感器：
传感器1：0mm2
传感器2：0.03mm2
传感器3：0.1mm2
传感器4：0.32mm2
分析物传感器经体内植入同一个体，且在八天的时段内测量电流。同时，利用BG计使用手指穿刺测量常规血糖值(BG值)。图1展示使用传感器2、传感器3和传感器4进行测量的标准化电流。x轴上的0表示在约1小时的运行时间后开始测量时间。由于无法获得电流，因此未显示传感器1的测量曲线。
传感器2自测量开始显示出足够高的电流，该电流在整个测量时间(八天)内保持恒定。在测量时间内，有一些峰值指示高和低的葡萄糖值。这些峰值对应于在常规血糖值测量中发现的峰值。因此，即使在较长的时段内，使用传感器2的测量也是特别可靠和稳定的。此外，其允许使用常规血糖值测量进行校准。
传感器3的运行时间明显更长，在此期间电流与BG值不相关。自图1可看出，仅在测量一天后才能达到预期电流。此后，测量的可靠性和稳定性与传感器2中的一个相当。
传感器4的运行时间更长，在此期间电流明显低于预期。尽管电流中有一些可见峰值，但其与BG值不相关，且传感器的灵敏度(电流与BG值的比率)太低且不稳定。第七天后，电流显著更高，且与BG值相关，且灵敏度增加。
Claims (14)
1.一种分析物传感器，其包括
-基板，其包括第一侧和第二侧；
-至少一个工作电极，其定位于所述基板的所述第一侧上，所述至少一个工作电极包括：
-至少一种导电材料以及
-至少一种酶；
-至少一个第二电极，其定位于所述基板的所述第二侧上，所述至少一个第二电极包含银；
-膜，所述膜包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含疏水性聚合物，
其中所述膜位于所述至少一个第二电极的顶部上，其中所述膜包括孔，其中孔的总面积具有至多0.15mm2的大小。
2.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中所述分析物传感器为可植入式传感器。
3.根据权利要求1或2所述的分析物传感器，其中所述至少一个第二电极选自由以下项所组成的组：对电极、参比电极以及组合的对/参比电极。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的分析物传感器，其中所述基板的所述第一侧和所述第二侧彼此相反定位。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的分析物传感器，其中所述至少一个第二电极包含Ag/AgCl。
6.根据权利要求5所述的分析物传感器，其中所述至少一个第二电极的AgCl的负载在20μg至150μg的范围内。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的分析物传感器，其中所述聚合物组合物包含疏水性热塑性聚氨酯。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的分析物传感器，其中所述疏水性聚合物具有玻璃化转变温度，其中所述玻璃化转变温度在-100℃至0℃的范围内。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的分析物传感器，其中基于所述疏水性聚合物的总重量，所述疏水性聚合物具有按重量计少于1％的吸水率。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的分析物传感器，其中所述至少一个工作电极不含包含所述聚合物组合物的所述膜，所述聚合物组合物包含所述疏水性聚合物。
11.一种用于制造分析物传感器的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供包括第一侧和第二侧的原基板，
b)在所述原基板的所述第一侧上制备工作电极区，所述工作电极区的所述制备包括以下步骤：
b1)将导电材料施加至所述原基板的所述第一侧，
b2)将包含至少一种酶的传感材料至少部分地施加在所述导电材料上，
c)在所述原基板的所述第二侧上制备第二电极区，所述第二电极区的所述制备包括以下步骤：
c1)将银组合物施加在所述原基板的所述第二侧上，
d)将聚合物组合物施加在所述第二电极区的顶部上，以获得膜，
其中所述聚合物组合物包含疏水性聚合物，
e)切割包括所述工作电极区、所述第二电极区以及所述膜的所述原基板以获得所述分析物传感器。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤e)中的所述切割包括激光切割。
13.一种分析物传感器，其可通过根据权利要求11或12所述的方法获得。
14.一种分析物传感器系统，其包括
-根据权利要求1至10或权利要求13中任一项所述的分析物传感器，
-电子单元，所述电子单元被配置为电子连接至所述分析物传感器。
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