KR20230109639A - 상대/기준 전극을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 전극의 제조 방법 및 전극을 포함하는 분석물 센서, 그리고 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 분석물 센서의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전극의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 전극 물질에 존재하는 Ag+ 양이온의 부분적 환원을 포함한다.
Description
본 발명은 일반적으로 전극의 제조 방법 및 전극을 포함하는 분석물 센서, 그리고 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 분석물 센서의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전극의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 전극 물질에 존재하는 Ag+ 양이온의 부분적 환원을 포함한다.
특정 신체 기능을 모니터링하는 것, 더욱 특히 특정 분석물의 하나 이상의 농도를 모니터링하는 것은 다양한 질환의 예방 및 치료에서 중요한 역할을 한다.
체액의 샘플을 사용자로부터 특정하게 채취하여 분석물 농도에 대해 조사하는 소위 포인트 측정과 함께, 연속 측정의 사용이 증가하고 있다. 따라서, 체액 또는 기타 샘플로부터 신뢰할 수 있고 비용 효율적인 분석물 검출을 가능하게 하는 정확한 분석물 센서에 대한 수요가 증가하고 있다. 생체 내 조건하에 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 센서는 WO 2010/028708 A1로부터 공지되어 있다. 이러한 센서의 또 다른 예가 WO 2012/130841 A1에 개시된다. 또한, WO 2007/147475 A1는 체액 중의 분석물의 농도를 측정하기 위해 생체로 이식하도록 구성된 전류측정 센서를 개시한다. 대안적인 센서 요소가 WO 2014/001382 A1에 개시된다.
AgCl은 피하 전기화학 센서에서 기준 또는 상대/기준 전극의 구성 부분으로서 자주 사용된다. AgCl-함유 전극은 전형적으로 AgCl, 바인더 및 선택적으로 추가 성분, 특히 원소 은으로 이루어진 페이스트 또는 잉크로 기판을 코팅함으로써 제조된다.
그러나, AgCl-함유 전극의 사용과 관련된 단점들이 있다. 사용자의 신체로 센서를 이식한 후, 전극의 외부 표면 상의 AgCl은 간질액(ISF)의 생리학적 성분과 접촉하게 되고, 이에 의해 실질적으로 불용성인 AgCl은 센서의 작동 전극을 향해 확산되는 가용성 Ag-함유 화합물로 전환될 수 있다. 포도당 탈수소효소(GOD)와 같은 효소 기반 작동 전극 부근에서의 가용성 Ag-함유 화합물의 높은 국소 농도는 효소의 가역적 또는 비가역적 비활성화도 초래할 수 있다. 전극 표면으로부터 가용성 Ag-함유 화합물의 방출의 또 다른 주요 문제는 생체적합성의 손실인데, 이는 이들 화합물이 매우 세포독성인 것으로 알려져 있기 때문이다.
추가의 가능한 단점은 AgCl과 ISF에서 발견된 화합물(가능하게는 포도당을 포함함)과의 화학반응인데, 이는 국부적인 포도당 소비로 이어지고, 따라서 국부적인 포도당 농도의 변경으로 이어지며, 부정확한 포도당 검출을 야기할 수 있다.
또 다른 단점은 아마도 면역 반응에 의해 야기될 수 있는 효과이며, 이는 국소 ISF 조성의 변경, 다시 부정확한 분석물 검출로 이어지며, 이는 측정에 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 생체 내 분석물 센서의 전극으로부터 AgCl의 방출 및/또는 접근성을 감소시킬 필요가 있다. 가능한 접근 방식은 전극 물질 내의 AgCl 함유량을 전반적으로 감소시키는 것이다. 그러나, 이 해결책은 적절한 센서 기능을 위한 충분한 AgCl의 필요성과 양립할 수 없다.
효소 기반 작동 전극의 중독 가능성을 피하기 위한 추가 접근 방식은 작동 전극과 기준 또는 상대/기준 전극 사이의 거리를 증가시키는 것이다. 그럼에도 불구하고, 이 접근 방식은 사용 가능한 공간이 제한된 센서에는 적용할 수 없으며, 생체적합성 문제 및 ISF 성분들과의 가능한 부반응을 해결할 수 없다.
EP 3 308 152 B1은 센서의 전극 표면에 AgCl층을 생성하는 방법을 개시하며, 여기서 원소 Ag로 이루어진 감지 물질이 제공되고 AgCl은 은 금속의 산화에 의해 형성된다.
US 8,620,398 B2는 사용 중에 인가된 전위를 반전시킴으로써 센서의 기준 전극을 재생하는 방법을 개시한다.
X. Jin et al., Journal of electroanalytical chemistry 542(2003), 85-96에는 AgCl 전극의 제조가 개시된다. 이 방법에서, AgCl은 Ag로 환원된다.
US 5,565,143은 전극 제조에 사용되는 은/염화은 중합체 조성물에 관한 것이다.
따라서, 위에 언급한 기술적 과제를 해결하는 AgCl-함유 전극 및 분석물 센서를 제조하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 적절한 센서 기능을 유지하면서 Ag-함유 화합물의 감소된 방출 및/또는 접근성을 제공하는 AgCl-함유 전극 및 분석물 센서를 제공하는 것이 더 바람직하다.
이러한 문제는 독립항들의 특징을 갖는, 전극 제조 방법 및 전극을 포함하는 분석물 센서에 의해 해결된다. 독립된 방식으로 또는 임의의 조합으로 실현될 수 있는 유리한 실시형태가 종속항 및 명세서 전체에 걸쳐 개시된다.
본 발명에 따른 방법은 AgCl의 누출 및/또는 접근성이 감소된 분석물 센서에 포함될 수 있는 AgCl-함유 전극의 제조를 가능하게 함으로써, 효소-함유 작동 전극의 중독 및 사용자에 대한 세포독성 문제없이 안정된 센서 기능을 가능하게 한다.
본 발명에 따르면, 기판 상에 AgCl-함유 전극의 제조 방법이 개시된다. AgCl-함유 전극은 분석물 센서의 일부일 수 있다.
상기 방법은 구체적으로 주어진 순서로 수행될 수 있는 다음 단계를 포함한다. 또한, 달리 지시되지 않는 한, 둘 이상의 공정 단계가 동시에 또는 부분적으로 동시에 수행될 수 있다. 또한, 하나 또는 하나 초과 또는 심지어 모든 방법 단계가 한 번 또는 한 번 초과 또는 심지어 반복적으로 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 상기 방법은 구체적으로 나열되지 않은 추가 방법 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제1 양태는 분석물 센서의 전극을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
a) 기판을 제공하는 단계로서
- 제1 측면 및 제2 측면, 및
- 상기 기판의 상기 제1 측면에 위치한 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는 기판을 제공하는 단계;
b) 상기 전도성 물질 상에 AgCl-함유 조성물의 층을 도포하는 단계로서,
상기 AgCl-함유 조성물의 층은 외부 표면과 내부 표면을 포함하며, 상기 외부 표면은 상기 전도성 물질로부터 등지고 멀어지며, 상기 내부 표면은 상기 전도성 물질과 접촉하는, 단계;
c) 상기 AgCl-함유 조성물의 층의 상기 외부 표면 상의 AgCl을 적어도 부분적으로 환원시켜 상기 외부 표면 상에 원소 Ag를 형성하는 단계; 및
d) 상기 기판의 상기 제1 측면 상에 상기 분석물 센서의 상기 전극을 수득하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기 전극은 분석물 센서의 상대 전극 및/또는 기준 전극 및/또는 조합된 상대/기준 전극이다.
본 발명의 추가 양태는 전술된 바와 같은 전극을 제조하는 단계 및 적어도 하나의 작동 전극을 제공하는 단계를 포함하는 분석물 센서를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 추가 양태는 전술된 바와 같은 방법에 의해 수득될 수 있는 분석물 센서의 전극에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 추가 양태는 전술된 바와 같은 방법에 의해 수득될 수 있는 분석물 센서에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 추가 양태는 분석물 센서에 관한 것으로서, 상기 분석물 센서는:
(i) 기판으로서,
- 제1 측면 및 제2 측면, 및
- 상기 기판의 상기 제1 측면에 위치한 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는, 기판;
(ii) 상기 적어도 하나의 전도성 물질에 위치한 전극으로서, 상기 전극은 외부 표면 및 내부 표면을 포함하는 AgCl-함유 조성물의 층을 포함하며, 상기 외부 표면은 상기 전도성 물질에서 등지고 멀어지며, 상기 내부 표면은 상기 전도성 물질과 접촉하고, 그리고
상기 AgCl-함유 조성물의 층의 상기 외부 표면 상의 AgCl은 적어도 부분적으로 환원되고, 원소 Ag는 상기 AgCl-함유 조성물의 상기 외부 표면 상에 존재하는, 전극; 및
(iii) 적어도 하나의 작동 전극을 포함한다.
본 발명의 또 다른 추가 양태는 전술된 바와 같은 전극 및 적어도 하나의 작동 전극을 포함하는 분석물 센서에 관한 것이다.
정의
이하에서 사용될 때, 용어 "갖다(have)", "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(include)" 또는 이들의 임의의 무작위적 변형이 비배타적 방식으로 사용된다. 따라서, 이들 용어는, 이들 용어에 의해 도입된 특징 이외에도 이 문맥에서 설명된 개체에 존재하는 추가 특징이 없는 상황 및 하나 이상의 추가 특징이 존재하는 상황 모두를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 표현 "A는 B를 가진다", "A는 B를 포함한다" 및 "A는 B를 포함한다"는 B외에 어떠한 다른 요소도 A에 존재하지 않는 상황(즉, A가 B만으로 독점적으로 구성되는 상황) 및 B외에 하나 이상의 추가 요소, 가령, 요소 C 및 D, 또는 심지어 또 다른 요소까지가 개체 A에 존재하는 상황 모두를 지칭할 수 있다.
또한, 용어 "적어도 하나", "하나 이상" 또는 특징 또는 요소가 한 번 이상 존재할 수 있음을 나타내는 유사한 표현은 일반적으로 각자의 특징 또는 요소를 소개할 때 한 번만 사용될 것이다. 이하에서, 대부분의 경우, 각자의 특징 또는 요소를 참조할 때, 각자의 특징 또는 요소가 한 번 이상 존재할 수 있다는 사실에도 불구하고, 표현 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"은 반복되지 않을 것이다.
또한, 아래에서 사용되는 용어 "바람직하게는", "더욱 바람직하게는", "특히", "더욱 특정하게는", "구체적으로", "더욱 구체적으로" 또는 유사한 용어는 대안적인 가능성을 제한하지 않고 선택적 특징과 함께 사용된다. 따라서, 이들 용어에 의해 도입된 특징은 선택적 특징이고 어떤 방식으로도 청구항의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 당업자가 인식할 것과 같이 본 발명은 대안적인 특징을 사용하여 수행될 수 있다. 유사하게, "본 발명의 실시형태에서" 또는 유사한 표현에 의해 도입된 특징은, 본 발명의 대안적인 실시형태에 대한 어떤 제한도 없고, 발명의 범위에 대한 어떤 제한도 없고, 그러한 방식으로 도입된 특징을 본 발명의 다른 선택적 또는 비선택적 특징과 조합할 가능성에 관한 어떤 제한도 없이 선택적인 특징인 것으로 의도된다.
도 1은 종래 기술의 GOD-기반 전류측정 분석물 센서로부터 생체 내 기록된 전류 곡선을 도시한다.
본 발명은 전술된 바와 같은 분석물 센서의 전극을 제조하는 방법 및 전술된 바와 같은 전극에 관한 것이다. 전극은 사용자의 신체 외부에, 즉 전극, 특히 분석물 센서가 사용자의 신체에 이식되기 전에 제조된다.
본 발명의 전극은 분석물 센서 내에 포함된 AgCl-함유 조성물을 포함하는 전극이다. 전형적으로, 전극은 상대 전극 및/또는 기준 전극 및/또는 조합된 상대/기준 전극이다.
또한, 본 발명은 분석물 센서 제조 방법을 개시한다. 분석물 센서 제조 방법은 본원에 개시된 바와 같이 기판 상에 전극을 제조하는 방법 및 적어도 하나의 작동 전극을 제공하는 단계를 포함한다. 분석물 센서는 사용자의 신체 외부, 즉 전극, 특히 분석물 센서가 사용자의 신체에 이식되기 전에 제조된다.
분석물 센서는 사용자의 신체 조직에 적어도 부분 이식, 구체적으로 경피 삽입하기 위헤 구성될 수 있고; 더욱 구체적으로 분석물 센서는 분석물의 연속 모니터링을 위해 구성될 수 있고, 더욱더 구체적으로 분석물 센서는 연속 포도당 모니터링을 위해 구성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 분석물 센서는 제조 후에 살균되고/되거나 포장된다.
"사용자" 및 "대상체"라는 용어는 본 명세서에서 호환적으로 사용된다. 상기 용어는 특히 인간과 관련될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "분석물 센서"는 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 적어도 하나의 분석물의 농도를 검출 또는 측정하기 위해 구성된 임의의 요소 또는 장치를 지칭할 수 있다. 분석물 센서는 구체적으로 사용자의 신체 조직에 적어도 부분적으로 이식하기에 적합한 분석물 센서일 수 있고, 더욱 구체적으로 분석물의 연속 모니터링을 위한 분석물 센서일 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 분석물 센서는 적어도 하나의 작동 전극, 적어도 하나의 추가 전극 및 각각의 회로를 포함하는 전기화학 센서이다. 더욱 특정하게는, 센서는 적어도 하나의 작동 전극 및 본 발명의 적어도 하나의 AgCl-함유 전극을 포함하는 전류 측정 전기화학 센서이며, 이는 상대 전극 및/또는 기준 전극 또는 조합된 상대/기준 전극일 수 있다.
본 발명의 방법의 단계(a)는 제1 측면 및 제2 측면, 및 기판의 제1 측면에 위치된 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는 기판을 제공하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "기판"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 용어 “기판”은 구체적으로 본원에 기술된 바와 같이 전도성 물질, AgCl-함유 조성물의 층 및/또는 감지 물질의 층을 지지하기 위해 캐리어 층을 형성하기에 적절한 임의의 유형의 물질 또는 물질의 조합을 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 본원에서 이해되는 "기판"은 전기 절연 물질을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 기판은 시트, 롤, 또는 플레이트일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "전기 절연 물질"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. "전기 절연 물질"은 또한 유전성 물질을 지칭할 수 있다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 전하의 전달을 방지하고 상당한 전류를 유지하지 않는 물질 또는 물질의 조합을 지칭할 수 있다. 구체적으로, 다른 가능성을 제한하지 않고, 적어도 하나의 전기 절연 물질은 제조 전자 인쇄 회로 기판 제조에서 사용되는 절연 에폭시 수지와 같은 적어도 하나의 절연 수지이거나 이를 포함할 수 있고; 특히 이는 열가소성 물질, 예컨대 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)와 같은 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리우레탄, 폴리에테르, 폴리아미드, 폴리이미드 또는 이들의 공중합체, 예컨대 글리콜 변성 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 또는 알루미나이거나 이들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 분석물 센서에서, 기판은 2개의 대향하는 측면, 제1 측면 및 제1 측면에 대향하는 제2 측면, 및 기판의 제1 측면에 위치된 적어도 하나의 전도성 물질을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "전도성 물질"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 전도성 스트립, 층, 와이어 또는 다른 유형의 세장형 전기 전도체를 지칭할 수 있다. 특정 실시형태에서, 전도성 물질은 기판의 제1 측면 상에 적어도 하나의 층을 형성한다.
더욱 구체적으로, 용어 "전도성 물질"은, 제한 없이, 전도성이어서 전류를 유지할 수 있는 물질, 예를 들어 전도성 물질은 탄소; 탄소 페이스트; 금; 구리; 은; 니켈; 백금 및 팔라듐으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 포함할 수 있다. 구체적으로, 전도성 물질은 금, 구리, 은, 니켈, 팔라듐 또는 백금 중 하나 이상과 같은 적어도 하나의 금속이거나 이들을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 적어도 하나의 전도성 물질은 적어도 하나의 전도성 화합물, 예컨대 적어도 하나의 전도성 유기 또는 무기 화합물이거나 이를 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 적어도 하나의 전도성 물질은 적어도 하나의 비금속 전도성 물질, 예를 들어 폴리아닐린, 폴리-3,4-에틸렌디옥시티오펜(PEDOT), 탄소 또는 탄소 페이스트이거나 이들을 포함할 수 있다. 탄소 페이스트 구체적으로 탄소, 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르와 같은 용매 및 적어도 염화비닐 공중합체 및 삼원중합체와 같은 바인더를 포함하는 물질에 관한 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 전도성 물질은 금 및/또는 탄소를 포함할 수 있고; 더욱 바람직하게는, 전도성 물질은 금 및/또는 탄소 및/또는 탄소 페이스트로 구성될 수 있다. 구체적으로 전도성 물질은 금 및 추가 물질, 예를 들어 탄소를 포함할 수 있다.
또한, 전도성 물질은 적어도 하나의 추가 물질의 적어도 하나의 추가 층을 포함할 수 있고; 구체적으로 추가 층은 추가 전도성 물질을 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로 전도성 물질의 추가 층은 탄소를 포함하거나 탄소로 구성될 수 있다. 추가 물질은 제1 측면에 배치될 수 있다. 추가 층, 특히 탄소를 사용하는 것은 전도성 물질에 의한 효율적인 전자 전달에 기여할 수 있다.
전도성 물질은 최소 약 0.1 μm, 바람직하게는 최소 약 0.5 μm, 더욱 바람직하게는 최소 약 5 μm, 구체적으로 최소 약 7 μm 또는 최소 약 10 μm의 두께를 가질 수 있다. 전도성 물질이 탄소를 포함하거나 탄소인 경우, 전도성 물질은 구체적으로 최소 약 7 μm, 더욱 구체적으로 최소 약 10 μm, 예를 들어 약 10 μm 내지 15 μm의 두께를 가질 수 있다. 구체적으로, 전도성 물질이 금인 경우, 전도성 물질은 최소 약 100 nm, 더욱 구체적으로 최소 약 500 nm의 두께를 가질 수 있다.
위에 명시된 최소 두께는 적절한 전자 수송을 보장하므로 유리할 수 있다. 지정된 값 미만의 두께는 일반적으로 신뢰할 수 있는 전자 수송에 충분하지 않다. 더욱더 구체적으로, 두께는 탄소의 경우 약 30 μm의 값 및 금의 경우 약 5 μm의 값을 초과하지 않아야 한다. 두께가 지나치게 큰 경우, 전체 두께 및 따라서 분석물 센서의 크기가 증가할 수 있다. 더 큰 분석물 센서 크기는 이식될 때 어려움을 유발할 수 있으므로 일반적으로 바람직하지 않다. 또한, 이들은 특히 탄소의 경우에 덜 유연할 수 있고 및/또는 특히 금의 경우에 고가일 수 있다.
전도성 물질은 소수성일 수 있다. 예를 들어, 전도성 물질과 물의 접촉각은 5 μl의 물방울 부피로 예를 들어 Keyence VHX-100을 사용하여 현미경을 통해 결정된 60° 내지 140°의 범위, 특히 약 100°일 수 있다.
전도성 물질은 거친 표면을 추가로 포함할 수 있다. 거친 표면은 일반적으로 전자 전달의 효율을 증가시킨다. 또한, 이는 소수성을 증가시킨다. 거친 표면은 표면이 요철을 포함할 있음을 의미한다. 이 요철의 깊이는 예를 들어 광 주사 현미경, 특히 레이저 주사 현미경을 통해 결정되는 1 μm 내지 6 μm의 범위, 예컨대 약 3 μm일 수 있다. 거친 표면에서 두 융기부 사이의 거리는 예를 들어 광 주사 현미경, 특히 레이저 주사 현미경을 통해 결정된 20 μm 내지 80 μm의 범위, 예컨대 약 40 μm일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "층"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 분석물 센서의 층 셋업의 요소를 지칭할 수 있다. 구체적으로, "층"이라는 용어는 임의의 기판, 구체적으로 평평한 기판의 임의의 막을 지칭할 수 있다. 층은 구체적으로 그 두께를 최소 2 배, 최소 5 배, 최소 10 배 또는 심지어 최소 20 배 이상만큼 초과하는 측면 연장부를 가질 수 있다. 구체적으로, 분석물 센서는 층 셋업을 가질 수 있다. 분석물 센서는 적어도 하나의 전도성 물질, 적어도 하나의 감지 물질의 적어도 하나의 층 및 선택적으로 적어도 하나의 멤브레인층과 같은 복수의 층을 포함할 수 있다. 분석물 센서의 하나 이상의 층은 하위층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전도성 물질을 포함하는 층은 적어도 하나의 추가 층을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계(b)는 기판의 제1 측면 상에 존재하는 전도성 물질 상에 AgCl-함유 조성물의 층을 도포하는 단계를 포함하며, AgCl-함유 조성물의 층은 외부 표면과 내부 표면을 포함하고, 외부 표면은 전도성 물질을 등지며 멀어지고, 내부 표면은 전도성 물질과 접촉한다.
AgCl-함유 조성물은 예를 들어 닥터-블레이딩; 디스펜싱; 슬롯-염료 코팅; 캐뉼라-코팅; 및 회전식 스크린 인쇄와 같은 스크린 인쇄를 포함하는 인쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 코팅 공정, 특히 습식-코팅 공정을 사용하여 당업자에게 공지된 기술에 의해 도포될 수 있다.
AgCl-함유 조성물은 단계(b)에 따라 기판의 제1 측면 상의 전도성 물질 상에 도포될 때 특히 약 1000 mPas 내지 약 10000 mPas 범위의 점도를 갖는 잉크 또는 페이스트일 수 있다. 도포 후에, 전도성 물질 상에 위치된 AgCl-함유 조성물의 층을 수득한다. 층은 전도성 물질을 등지고 멀어지는 외부 표면과 전도성 물질과 접촉하는 내부 표면을 가진다. 전형적으로, AgCl-함유 조성물의 층은 약 1 μm 내지 약 60 μm의 두께(건조두께)를 갖는다.
특정 실시형태에서, AgCl-함유 조성물은 적어도 하나의 바인더를 더 포함한다. 바인더는 비전도성 중합체일 수 있으며, 예를 들면 폴리에스테르, 폴리에테르, 염화비닐(VC) 및 아세트산 비닐(VAc)의 공중합체, 비닐에스테르 또는 비닐에테르, 폴리비닐에테르, 폴리비닐에스테르, 아크릴 수지, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 스티렌 아크릴 수지, 비닐아세탈, 열가소성 올레핀(TPO), 열가소성 가황물(TPV), 열가소성 폴리우레탄(TPU), 열가소성 공폴리에스테르(TPC), 폴리아미드, 열가소성 탄성체(TPA), 스티렌계 블록 공중합체(TPS), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS), 스티렌-아크릴로니트릴 수지(SAN), 아크릴로니트릴 스티렌 아크릴레이트(ASA), 스티렌 부타디엔 공중합체(SB), 폴리스티렌(PS), 폴리에틸렌(PE), 에틸렌-아세트산비닐(EVA), 폴리프로필렌(PP), 폴리부틸렌(PB), 폴리이소부텐(PIB), 폴리염화비닐(PVC), 폴리비닐알코올(PVAL), 폴리락트산(PLA), 특히 폴리염화비닐(pvc)계 중합체 및/또는 폴리우레탄계 중합체, 예를 들면 소수성 폴리우레탄계 중합체일 수 있다. 바인더에 대한 AgCl의 중량비는 광범위한 범위에 걸쳐 변할 수 있고, 전형적으로 약 1:10(w/w) 내지 약 10:1(w/w) 이상이다.
AgCl-함유 조성물의 AgCl은 전형적으로 AgCl-함유 조성물에서 고체 형태로 포함된다. AgCl은 바람직하게는 적어도 하나의 바인더에 분산된다.
특정 실시형태에서, AgCl-함유 조성물은 단계(b)에 따라 전도성 물질에 도포될 때, 즉 조성물의 외부 표면 상의 AgCl을 적어도 부분적으로 환원시키는 단계(c) 전에 원소 Ag를 더 포함한다. 예를 들어, 단계(b)에서 도포된 AgCl-함유 조성물 내의 AgCl에 대한 Ag의 중량비는 약 1/0.1 내지 약 1/5일 수 있다.
원소 Ag가 AgCl-함유 조성물에 포함되는 경우, 원소 Ag는 전형적으로 고체 형태로 포함된다. 원소 Ag는 바람직하게 AgCl과 함께 적어도 하나의 바인더에 분산된다.
단계(b)에서 전도성 물질 상에 AgCl-함유 조성물을 도포하는 중 또는 도포한 후, AgCl 및 선택적으로 Ag는 층 전체에 걸쳐 균일하게 분산된다. 따라서, 도포된 AgCl-함유 조성물의 내부 및 외부 표면은 동일한 조성을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법의 단계(c)에 따르면, AgCl-함유 조성물 내의 AgCl은 그 외부 표면 상에서 적어도 부분적으로 환원되며, 외부 표면은 전도성 물질을 등지고 멀어진다. 이에 따라, 원소 Ag는 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상에 생성된다. 환원 절차는 이식 전, 즉 사용자 신체의 외부에서 수행된다.
단계(c)에 따른 AgCl의 환원은 주로 기판의 제1 측면 상의 전도성 물질 상에 위치된 AgCl-함유 조성물의 외부 표면에서 발생한다. 따라서, AgCl-함유 조성물의 외부 표면은 조성물의 내부 표면 상의 AgCl 함유량보다 낮은 AgCl 함유량을 갖는다. 또한, AgCl-함유 조성물의 외부 표면은 조성물의 내부 표면 상의 Ag 함유량보다 높은 원소 Ag 함유량을 갖는다. 특정 실시형태에서, AgCl-함유 조성물의 내부 표면의 조성물, 특히 AgCl 함유량 및, 존재하는 경우 원소 Ag의 함유량은 단계(c) 동안 본질적으로 변하지 않고, 예를 들어 단계(c) 이전의 함유량을 기준으로 약 5 중량% 이하 또는 약 2 중량% 이하의 변화를 유지한다.
특정 실시형태에서, 원소 Ag는 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상에 생성된다. 이 층 전체에 걸쳐, AgCl은 실질적으로, 즉 원소 Ag로 약 90 몰% 이상 또는 약 99 몰% 이상 환원되었다. AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상의 Ag 층은 약 0.1 μm 내지 약 5 μm의 두께를 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상의 약 0.2 μg/mm² 내지 약 10 μg/mm²의 AgCl가 환원된다.
단계(c)는 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상의 AgCl이 적어도 부분적으로 환원되는 것을 포함한다. 본 발명에 따르면, AgCl-함유 조성물의 전체 층 내의 AgCl 모두가 Ag로 환원되는 것은 아니다. 특정 실시형태에서, AgCl-함유 조성물의 전체 층 내의 약 1 mol-% 내지 약 20 mol-%의 AgCl가 Ag로 환원된다.
AgCl-함유 조성물 내의 Ag의 부분적 환원은 각각 기판으로 AgCl-함유 조성물을 도포한 후의 임의의 시점에서, 즉 전극 제조 공정의 임의의 시점에서, 또는 센서 제조 공정에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따르면, Ag의 부분적 환원은 제조 공정 동안 체외에서, 즉 사용자 신체 외부에서 수행된다.
특정 실시형태에서, 환원은 전기화학적 처리에 의해 수행된다. 전기화학적 처리는 단계(b)에서 전도성 물질 상에 도포한 후 AgCl-함유 조성물에 캐소드 전류를 인가는 것을 포함한다. 예를 들어, AgCl-함유 조성물 내의 AgCl은 전기화학적 처리에 의해 환원될 수 있고. AgCl-함유 조성물이 도포된 기판은 전도성 수용액, 예를 들어 전해질 용액 내에 배치되고, 환원 공정을 유발하기 위해 특정 전위에서 분극된다. 전도성 수용액은 NaCl, KCl 및/또는 Na- 또는 K-포스페이트와 같은 염, 임의의 다른 염, 산 또는 염기를 포함할 수 있다. 플레이트, 메쉬 또는 임의의 다른 형태의 적어도 하나의 외부 전극은 AgCl-함유 조성물을 포함하는 기판과 함께 전해질 용액 내에 배치된다. 바람직하게는, 3개의 전극 셋업은 전기화학적 처리를 위한 추가적인 외부 기준 전극과 함께 사용된다. 바람직하게는, 전기화학적 처리가 AgCl-함유 전극으로부터 캐소드 전류를 인출하기 위해 구성되는 동안, 정전류 모드(galvanostatic mode)가 사용되며, 이에 의해 AgCl은 캐소드 전류의 강도에 따라 미리 정의된 속도로 감소된다.
대안적 실시형태에서, AgCl-함유 조성물 내의 AgCl의 환원은 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상의 AgCl의 적어도 부분적 환원이 일어나는 조건 하에서 화학적 처리, 예를 들어 알데하이드 또는 요산과 같은 화학적 환원제에 의한 처리에 의해 수행된다.
본 발명의 방법의 단계(d)는 기판의 제1 측면 상의 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극을 수득하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 전극은 분석물 센서의 상대 전극 및/또는 기준 전극 및/또는 조합된 상대/기준 전극이다.
본 발명의 추가 양태는 전술된 바와 같은 전극을 제조하는 것 및 적어도 하나의 추가 전극을 제공하는 것을 포함하는 분석물 센서를 제조하는 방법에 관한 것이다. 전형적으로, 작동 전극은 기판 상에 위치된 제2 전도성 물질에 감지 물질을 도포함으로써 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "작동 전극"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 분석물에 민감한 분석물 센서의 전극을 지칭할 수 있다. 작동 전극은 기판 상에 배치될 수 있다. 특히, 작동 전극은 하기의 "적어도 하나의 제2 전도성 물질"에서 적어도 하나의 전도성 물질, 및 적어도 하나의 감지 물질을 포함하며, 상기 적어도 하나의 감지 물질은 기판 상의 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 도포된다. 감지 물질이 도포된 작동 전극의 제2 전도성 물질은 본 발명의 전극에 도포된 전도성 물질에 대해 전술된 바와 같은 특징들을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 작동 전극은 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극이 위치하는 기판 상에 제공될 수 있다. 바람직하게는, 작동 전극은 기판의 제2 측면 상에, 특히 기판의 제2 측면 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 제공된다. 대안적으로, 작동 전극은 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극과 함께 기판의 제1 측면 상에, 특히 기판의 제1 측면 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 제공될 수 있다. 다른 실시형태에서, 작동 전극은 상이한 기판 상에, 특히 상이한 기판 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 제공될 수 있다.
따라서, 분석물 센서를 제조하는 방법은 상기 기재된 바와 같이 단계(a), (b), (c), 및 (d)와 추가 단계들:
e) 기판에, 특히 상기 기판 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 감지 물질을 도포하는 단계; 및
f) 상기 기판 상에 상기 분석물 센서의 작동 전극을 수득하는 단계로서,
상기 감지 물질은 적어도 하나의 효소, 선택적으로 적어도 하나의 가교제 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 중합체 금속 착화물을 포함할 수 있는, 단계를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 단계(e)는 기판의 제2 측면에, 특히 기판의 제2 측면에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 감지 물질을 도포하는 것을 포함하고, 단계(f)는 기판의 제2 측면 상에 분석물 센서의 작동 전극을 수득하는 것을 포함한다. 이들 실시형태에서, 제1 측면은 제2 측면에 대향할 수 있다.
추가 특정 실시형태에서, 단계(e)는 기판의 제1 측면에, 특히 기판의 제1 측면에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 감지 물질을 도포하는 것을 포함하고, 단계(f)는 기판의 제1 측면 상에 분석물 센서의 작동 전극을 수득하는 것을 포함한다. 이들 실시형태에서, 제2 전도성 물질은 전형적으로 본 발명의 전극에 위치된 전도성 물질에 전기적으로 접촉하지 않는다.
전기화학적 처리에 의한 환원 단계(c)는 분석물 센서의 작동 전극의 제조 전 또는 제조 후에 수행될 수 있고, 바람직하게는 작동 전극의 제조 후에 수행될 수 있다. 예를 들어, 전기화학적 환원은 절단 단계(g) 후에 수행될 수 있다.
화학적 처리에 의한 환원 단계(c)는 전형적으로 분석물 센서의 작동 전극을 제조하기 전에 수행된다.
전극을 제조하는 방법 및 분석물 센서를 제조하는 방법은 적어도 하나의 AgCl-함유 조성물 및/또는 감지 물질이 도포된 층을 건조하는 추가적 단계를 더 포함할 수 있다. 건조 단계는 주변 온도에서 일어날 수 있다. 구체적으로, 감지 물질은 주변 온도에서 약 10 분 이하, 또는 약 5 분 이하, 예를 들어 약 0.5 내지 약 10 분 동안 건조될 수 있다. 본원에서 사용될 때 용어 "주변 온도"는 특히 15℃ 내지 30℃, 더 구체적으로 20℃ 내지 25℃의 온도로 이해된다.
단계(e)에 따르면, 감지 물질은 기판에, 특히 기판 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 도포된다. 본원에서 사용된 용어 "감지 물질"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다.
감지 물질은 적어도 하나의 효소를 포함할 수 있고; 구체적으로 효소는 적어도 분석물을 소모하는 화학 반응을 촉매화할 수 있고; 구체적으로 효소는 H2O2 생성 및/또는 소모 효소; 더욱더 구체적으로 포도당 산화효소(EC 1.1.3.4), 6탄당 산화효소(EC 1.1.3.5), (S)-2-하이드록시산 산화효소(EC 1.1.3.15), 콜레스테롤 산화효소(EC 1.1.3.6), 포도당 탈수소효소(EC 1.1.1.47), 갈락토스 산화효소(EC 1.1.3.9), 알코올 산화효소(EC 1.1.3.13), L-글루타메이트 산화효소(EC 1.4.3.11) 또는 L-아스파르테이트 산화효소(EC 1.4.3.16); 더욱더 구체적으로 이들 임의의 변형을 포함하는 포도당 탈수소효소(GOD) 또는 포도당 산화효소(GOx)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 감지 물질은 적어도 하나의 가교제를 포함하고; 가교제는 예를 들어 감지 물질의 적어도 일부를 가교시킬 수 있다. 구체적으로, 감지 물질은 UV-경화성 가교제 및 화학적 가교제로부터 선택된 적어도 하나의 가교제를 포함할 수 있고; 더욱 구체적으로 감지 물질은 화학적 가교제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "화학적 가교제"는 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 열에 노출될 때 가교된 분자 네트워크 및/또는 가교된 중합체를 생성하는 화학 반응을 개시할 수 있는 가교제를 지칭할 수 있다. 용어 "열에 노출됨"은 15°C 초과의 온도, 구체적으로는 20°C 초과의 온도; 더욱 구체적으로는 20°C 내지 50°C 범위의 온도, 더욱더 구체적으로는 20°C 내지 25°C 범위의 온도에 노출됨을 지칭할 수 있다. 보다 구체적으로, 화학적 가교제는 열에 노출될 때 감지 물질의 층의 가교를 개시할 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 화학적 가교제는: 에폭사이드 기반 가교제, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 디글리시딜 에테르(PEG-DGE) 및 폴리(프로필렌 글리콜) 디글리시딜 에테르와 같은 디글리시딜 에테르; 삼작용성 단쇄 에폭사이드; 무수물; 디글리시딜 에테르, 예컨대 레소르시놀 디글리시딜 에테르, 비스페놀, 예를 들어 비스페놀 A 디글리시딜 에테르, 디글리시딜 1,2-시클로헥산디카르복실레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜) 디글리시딜 에테르, 폴리(디메틸실록산), 디글리시딜 에테르, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 1,3-글리시독시프로필-1,1,3,3-테트라메틸디실록산; 트리글리시딜 에테르, 예컨대 N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린, 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르; 테트라글리시딜 에테르, 예컨대 테트라키스에폭시 시클로실록산, 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르, 테트라글리시딜-4,4'-메틸렌비스벤젠아민으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "UV-경화성"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, UV 스펙트럼 범위의 광에 의해 조사될 때 가교된 분자 네트워크 및/또는 가교된 중합체를 생성하는 광화학 반응을 개개하는 화학 물질, 예를 들어 가교제의 능력을 지칭할 수 있다. 더욱 구체적으로, UV-경화성 가교제는 UV 광에 의해 조사될 때 감지 물질 층의 가교를 개시할 수 있다. 가교는 특히 본원에서 아래에 나타낸 바와 같이 개시될 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 UV 경화성 가교제는 벤조페논, 디아지린 및 아지드를 포함한다. 특히 적합한 UV-경화성 가교제는 예를 들어 벤조페논 포함 가교제, 폴리(디(2-하이드록시-3-아미노벤조-페논프로필렌) 글리콜), 디벤조페논 1,2-시클로헥산-디카르복실레이트, 비스[2-(4-아지도살리실아미도)에틸] 디설파이드, 4-아미노벤조페논과 화학적 가교제에 대해 위에 기재된 디글리시딜 가교제, 트리글리시딜 가교제 및 테트라글리시딜 가교제 중 어느 하나의 반응의 반응 생성물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이러한 반응 생성물의 예는 2,4,6,8-테트라메틸-2,4,6,8-테트라키스(2-하이드록시-3-아민프로필벤조페논)-사이클로테트라실록산, 및 4-벤조일벤조산 N-석신이미딜 에스테르와 디아민 또는 제파민의 반응의 반응 생성물이다.
또한, 감지 물질은 적어도 하나의 중합체 전이금속 착화물을 포함할 수 있다. 용어 "중합체 전이금속 착화물"은 구체적으로, 제한 없이, 적어도 하나의 중합체 물질이거나 이를 포함할 수 있는 물질을 지칭할 수 있고; 구체적으로 이는 적어도 하나의 중합체 물질 및 적어도 하나의 금속 함유 착화물이거나 이를 포함할 수 있다. 금속 함유 착화물은 전이 금속 원소 착화물의 군으로부터 선택될 수 있고, 구체적으로 금속 함유 착화물은 오스뮴-착화물, 루테늄-착화물, 바나듐-착화물, 코발트-착화물 및 철-착화물, 예컨댄 페로센, 예컨대 2-아미노에틸페로센으로부터 선택될 수 있다. 더 구체적으로, 감지 물질은 예를 들어 그 내용이 참조로 포함되는 WO 01/36660 A2에 설명된 바와 같이 중합체 전이 금속 착화물을 포함할 수 있다. 특히, 감지 물질은 두자리 결합을 통해 공유 결합된 폴리(비이미디질) Os 착화물이 로딩된 변성된 폴리(비닐피리딘) 뼈대를 포함할 수 있다. 적합한 감지 물질은 Feldmann et al, Diabetes Technology & Therapeutics, 5 (5), 2003, 769-779에 추가로 기재되고, 이의 내용은 참조로 포함된다. 적합한 감지 물질은 페로센 함유 폴리아크릴아미드 기반 바이올로겐 변성 산화환원 중합체, 피롤 -2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS)-피렌, 나프토퀴논-LPEI을 추가로 포함할 수 있다. 중합체 전이 금속 착화물은 가교된 산화환원 중합체 네트워크에 혼입된 산화환원 매개체를 나타낼 수 있다. 이는 적어도 하나의 효소 또는 분석물과 전도성 물질 사이의 전자 전달을 용이하게 할 수 있기 때문에 유리하다. 센서 드리프트를 피하기 위해, 산화환원 매개체 및 효소는 중합체 구조에 공유적으로 혼입될 수 있다.
특정 실시형태에서, 감지 물질은 적어도 분석물을 소모하는 화학 반응을 촉매화할 수 있는 효소, 특히 H2O2 생성 및/또는 소모 효소, 가교제 및 중합체 전이금속 착화물을 포함한다. 구체적으로, 감지 물질은 적어도 중합체 전이 금속 착화물 및 GOx 및 화학적 가교제를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 감지 물질은 두자리 결합을 통해 공유 결합된 폴리(비-이미디질) Os 착화물이 로딩된 변성된 폴리(피닐피리딘) 뼈대, GOx 및 폴리(에틸렌 글리콜) 디글리시딜에테르(PEG-DGE)와 같은 화학적 가교제를 포함할 수 있다. 적합한 추가 감지 물질은 당업자에게 공지되어 있다.
일 실시형태에서, 감지 물질은 중합체 물질 및 MnO2-입자뿐만 아니라 효소를 포함할 수 있다.
가교를 개시하기 위한 적합한 방법은 가교제의 유형에 따라 다르며 당업자에게 공지되어 있다. UV-경화성 가교제를 사용한 경화는 일반적으로 UV 광을 사용한 조사에 의해 유도된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "UV 광"은 일반적으로 자외선 스펙트럼 범위의 전자기 방사선을 지칭한다. 용어 "자외선 스펙트럼 범위"는 일반적으로 1 ㎚ 내지 380 ㎚ 범위의 전자기 방사선, 바람직하게는 100 ㎚ 내지 380 ㎚ 범위의 광을 지칭한다. 경화는 일반적으로 실온에서 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 감지 물질의 도포는 적어도 한 단계로 수행되며, 여기서 감지 물질의 층이 적어도 하나의 코팅 공정을 사용하여 도포된다.
본원에서 추가로 사용될 때, "코팅 공정"이라는 용어는 임의의 물체의 적어도 하나의 표면에 적어도 하나의 층을 도포하기 위한 임의의 공정을 지칭할 수 있다. 도포된 층은 물체, 예를 들어 전도성 물질 및/또는 기판을 완전히 덮을 수 있거나 단지 물체의 일부 또는 일부들을 덮을 수 있다. 층은 물질이 예를 들어 액체 형태로, 예시적으로 현탁액 또는 용액으로서 제공되는 코팅 공정을 통해 도포될 수 있고, 표면에 분포될 수 있다. 구체적으로, 코팅 공정은 스핀-코팅; 스프레이-코팅; 닥터-블레이딩; 프린팅; 디스펜싱; 슬롯-코팅; 침지-코팅; 및 캐뉼라-코팅으로 이루어진 군으로부터 선택된 습식-코팅 공정을 포함할 수 있다.
분석물 센서를 제조하기 위한 본 발명의 방법의 단계(f)에서, 분석물 센서의 작동 전극은 기판 상에, 바람직하게는 기판의 제2 측면 상에 수득되고, 본원에서 사용된 용어 “적어도 하나의 작동 전극을 얻는 것”은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 작동 전극을 형성 및/또는 제조하는 것을 지칭할 수 있다.
단계(c)는 예를 들어 적어도 하나의 레이저 빔으로 감지 물질을 조사함에 의한 도포된 감지 물질의 부분적인 제거를 추가로 포함하고, 도포된 감지 물질의 적어도 제1 부분은 적어도 부분적으로 제거되고, 적어도 하나의 전도성 물질을 덮는 감지 물질의 적어도 제2 부분은 기판 상에 보존되어 분석물 센서의 적어도 하나의 작동 전극을 수득한다.
특정 실시형태에서, 분석물 센서를 제조하는 방법의 단계(f)는 작동 전극을 적어도 부분적으로 덮는 적어도 하나의 멤브레인층을 도포하는 추가 단계를 더 포함할 수 있다. 멤브레인층은 일반적으로 하나 이상의 분자 및/또는 화합물이 통과하도록 선택적으로 허용할 수 있는 반면, 다른 분자 및/또는 화합물은 멤브레인층에 의해 저지된다. 따라서, 멤브레인층은 검출될 적어도 하나의 분석물에 대해 투과성이다. 따라서, 예로서, 멤브레인층은 포도당, 락테이트, 콜레스테롤 또는 다른 유형의 분석물 중 하나 이상에 대해 투과성일 수 있다. 따라서 적어도 하나의 멤브레인층은 외부, 예를 들어 분석물 센서를 둘러싼 체액으로부터 감지 물질, 즉 감지 물질 중의 효소 분자로의 분석물의 확산을 제어하는 확산 장벽으로서 기능할 수 있다. 또한, 적어도 하나의 멤브레인층은 본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이 생체적합성 멤브레인층으로서 기능할 수 있다.
멤브레인층은, 예로서, 기계적 안정성을 제공하기에 충분한 두께를 가질 수 있다. 적어도 하나의 멤브레인층은 구체적으로 약 1 μm 내지 약 150 μm의 두께를 가질 수 있다. 적어도 하나의 멤브레인층에 대해, 본원에 약술된 바와 같이, 여러 가지 물질이 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 예로서, 멤브레인층은 구체적으로 중합체 물질, 구체적으로 폴리비닐피리딘계 공중합체, 폴리우레탄; 하이드로겔; 폴리아크릴레이트; 메타크릴레이트-아크릴레이트 공중합체 또는 블록-공중합체 중 하나 이상을 포함할 수 있고; 이 중 폴리비닐피리딘계 공중합체가 특히 적합하다. 이러한 유형의 멤브레인은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 더욱이, 멤브레인층은 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 가교제, 구체적으로 화학적 가교제 또는 UV-경화성 가교제를 포함할 수 있다.
단계(f)에서, 적어도 하나의 멤브레인층 이외에도, 적어도 제2 멤브레인층이 도포될 수 있다. 상기 제2 멤브레인층은 생체적합성 멤브레인층일 수 있다.
생체적합성 층은 약 1 μm 내지 약 10 μm, 한 실시형태에서 약 3 μm 내지 약 6 μm의 두께를 가질 수 있다. 더욱 구체적으로, 생체적합성 층은 분석물 센서를 적어도 부분적으로 또는 완전히 덮는다. 더 구체적으로, 생체적합성 층은 분석물 센서의 최외각 층일 수 있다. 생체적합성 멤브레인층은 폴리비닐피리딘계 공중합체, 메타크릴레이트계 중합체 및 공중합체, 아크릴아마이드계 공중합체, 생분해성 다당류, 예를 들어 히알루론산(HA), 아가로스, 덱스트란 및 키토산 중 적어도 하나일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다.
적어도 하나의 멤브레인층 및/또는 생체적합성 멤브레인층은 적어도 하나의 코팅 공정, 구체적으로 예를 들어 스핀-코팅; 스프레이-코팅; 닥터-블레이딩; 프린팅; 디스펜싱; 슬롯-코팅; 침지-코팅로 이루어진 군으로부터 선택된 습식-코팅 공정을 사용하여, 당업자에게 공지된 기술에 의해 도포될 수 있다. 바람직한 습식-코팅 공정은 침지-코팅 또는 분무-코팅이다.
본 발명에 따른 방법은 적어도 하나의 확산 단계를 추가로 포함할 수 있고, 확산 단계에서 멤브레인층에 포함된 가교제는 적어도 부분적으로 감지 물질로 확산될 수 있다. 확산은 멤브레인층을 감지 물질에 도포하는 동안 일어날 수 있다. 가교제의 감지 물질로의 확산은 감지 물질을 기판에 도포하는 단계(e) 동안 감지 물질 내의 가교제의 양과 무관하게 감지 물질의 적어도 부분적인 가교를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 방법에서, 확산 단계는 감지 물질의 적어도 일부의 팽윤을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "팽윤"은 광범위한 용어이며 당업자에게 일반적이고 관습적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 물질에 대한 물의 결합 및/또는 에탄올, 메탄올, 아세톤과 같은 수용성 용매의 결합, 구체적으로 감지 물질에 대한 물 및/또는 수용성 용매의 결합을 지칭할 수 있다. 감지 물질로의 물의 흡수 및/또는 수용성 용매의 흡수로 인해, 감지 물질로의 가교제의 확산이 유리하게 가능할 수 있으며 이는 효율적인 가교에 필요할 수 있다. 팽윤은 멤브레인층으로부터의 물의 흡수를 지칭할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 충분한 팽윤을 허용하기 위해, 감지 물질 중의 중합체 물질은 몇 분의 시간 프레임, 예를 들어 1 내지 15 분 내에 중합체 물질의 건조 중량을 기준으로 멤브레인층으로부터 최소 10 wt.-%, 더욱 구체적으로 최소 20 wt.-%, 더욱더 구체적으로 최소 30 wt.-%, 더욱더 구체적으로 최대 90 wt.-%의 물 및/또는 용매를 흡수할 수 있다.
이러한 팽윤 및/또는 물 및/또는 용매의 흡수는 멤브레인층으로부터 감지 물질로의 가교제의 확산을 가능하게 하기 때문에 유리하다.
본 발명의 분석물 센서를 수득하는 방법은 적어도 하나의 추가 단계:
g) 적어도 하나의 기판을 소정의 부분들로 절단하는 단계; 및
h) 분석물 센서를 가공하는 단계를 포함할 수 있다.
단계(g)에서, 적어도 하나의 기판은 소정의 부분들로 절단된다. 전형적으로, 소정의 부분들은 분석물 센서, 특히 이식 가능한 분석물 센서로서 적합한 크기를 가지며, 예를 들어 약 30 mm 이하의 길이와 같은 약 50 mm 미만의 길이, 예를 들어 5 mm 내지 30 mm의 길이 및/또는 약 200 μm 내지 약 1000 μm의 폭, 더욱 정확하게는 500 μm 내지 700 μmd의 크기를 갖는다.
특정 실시형태에서, 기판의 부분은 전술된 바와 같이 본 발명의 전극과 작동 전극 모두를 포함한다. 절단은 레이저 절단 및/또는 다이 절단에 의해 수행된다.
단계(h)에서, 분석물 센서는 가공된다. 전형적으로, 가공은 분석물 센서를 사용할 준비가 되도록 하는 것을 포함하며, 살균 및/또는 포장, 및/또는 전자장치 유닛에 연결하는 것을 포함할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 분석물 센서는 완전히 또는 부분적으로 이식 가능할 수 있으며, 따라서 피하 조직의 체액, 특히 간질액 중의 분석물의 검출을 수행하도록 적합화될 수 있다. 다른 부분 또는 구성요소는 신체 조직의 외부에 남아 있을 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "이식 가능한" 또는 "피하"는 사용자의 신체 조직 내에 완전히 또는 적어도 부분적으로 배열되는 것을 의미한다. 이 목적을 위해, 분석물 센서는 삽입 가능한 부분을 포함할 수 있으며, 여기서 용어 "삽입 가능한 부분"은 일반적으로 임의의 신체 조직에 삽입 가능하게 구성된 요소의 부품 또는 구성요소를 지칭할 수 있다. 삽입 가능한 부분은 작동 전극 및 본 발명의 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극, 예를 들어 상대, 기준 및/또는 상대/기준 전극인 적어도 하나의 추가 전극을 포함한다. 특정 실시형태에서, 작동 전극은 기판의 제2 측면 상에 위치하고, 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극은 기판의 제1 측면 상에 위치되며 모든 전극은 삽입 가능한 부분 상에 위치된다. 삽입되지 않은 센서 부분은 센서를 전자장치 유닛에 연결하는 접촉부를 포함하는 센서의 상부이다.
AgCl-함유 전극은 전형적으로 상대 전극 및/또는 기준 전극 및/또는 조합된 상대/기준 전극으로서 분석물 센서에 포함될 수 있다. 또한, 분석물 센서는 전형적으로 AgCl 함유 전극 및/또는 임의의 추가 전극, 예를 들어 상대 전극 및/또는 기준 전극 및/또는 조합된 상대/기준 전극에는 없는 감지 물질의 층을 포함하는 작동 전극을 추가로 포함한다.
작동 전극은 작동 전극과 적어도 하나의 추가 전극, 예를 들어 하나의 상대/기준 전극, 특히 본 발명의 전극 사이에 적용될 수 있는 분극 전압에서 측정될 분석물에 대해 민감하며, 여기서 분극 전압은 일정 전위기(potentiostat)에 의해 조절될 수 있다. 일정 전위기는 전자장치 유닛의 일부일 수 있다. 측정 신호는 상대 전극과 작동 전극 사이에 전류로서 제공될 수 있다. 별도의 상대 전극이 부재할 수 있고 유사 기준 전극이 존재할 수 있으며, 이는 상대 전극으로도 작동할 수 있다. 따라서, 분석물 센서는 전형적으로 적어도 두 개의 세트, 한 실시형태에서 세 개의 전극의 세트를 포함할 수 있다. 특히, 감지 물질은 작동 전극에만 존재한다.
바람직하게는, 삽입 가능한 부분은 완전히 또는 부분적으로 생체적합성 표면을 포함할 수 있으며, 이는 적어도 전형적인 사용 기간 동안 사용자 또는 신체 조직에 유해한 영향을 가능한 한 적게 미칠 수 있다. 이 목적을 위해, 삽입 가능한 부분은 한편으로는 체액 또는 적어도 그 안에 포함된 분석물에 대해 투과성일 수 있지만, 다른 한편으로는 분석물 센서, 특히 작동 전극에 포함된 화합물에 대해 불투과성일 수 있어 신체 조직으로의 이동을 방지할 수 있는 적어도 하나의 생체적합성 멤브레인층, 예컨대 적어도 하나의 중합체 멤브레인, 예를 들어 겔 멤브레인으로 완전히 또는 부분적으로 덮일 수 있다. 생체적합성 멤브레인층에 관한 추가 세부사항은 본원의 다른 곳에 개시된다.
또한, 본원에서 사용된 용어 "분석물"은 광범위한 용어이며 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않아야 한다. 상기 용어는 구체적으로, 제한 없이, 화합물 체액에 존재할 수 있고 그 농도가 사용자에게 관심사일 수 있는 임의의 원소, 성분 또는 화합물을 지칭한다. 구체적으로, 분석물은 적어도 하나의 대사산물과 같이 사용자의 대사에 참여할 수 있는 임의의 화학적 물질 또는 화합물이거나 이를 포함할 수 있다. 예로서, 적어도 하나의 대사산물은 포도당, 콜레스테롤, 중성지방, 젖산염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 더욱 구체적으로 분석물은 포도당일 수 있다. 그러나 부가적으로 또는 대안적으로, 다른 유형의 분석물 및/또는 분석물의 임의의 조합이 결정될 수 있다.
구체적으로, 분석물 센서는 기판의 적어도 하나의 제1 측면 상에 위치된 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극을 포함한다. 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극은 외부 표면을 포함하는 AgCl-함유 조성물의 층을 포함하며, 여기서 외부 표면은 전도성 물질을 등지고 멀어진다. 본 발명에 따르면, AgCl-함유 조성물의 층의 외부 표면 상의 AgCl은 적어도 부분적으로 환원되고, 원소 Ag는 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상에 존재한다. 특정 실시형태에서, 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극은 적어도 하나의 기준 전극 및 상대 전극일 수 있다. 일 실시형태에서, 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극은 조합된 상대/기준 전극이다.
또한, 본 발명은 전술된 바와 같은 적어도 하나의 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극을 포함하는 분석물 센서에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 분석물 센서는 특히, 예를 들어 상대 전극 또는 기준 전극 또는 조합된 상대/기준 전극으로서 기판 상의 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극의 제조, 및 적어도 하나의 작동 전극을 제공하는 단계에 대한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 샘플; 구체적으로 체액의 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 분석물 센서의 사용에 관한 것이다. 더욱 특정하게는, 분석물 센서는 연속 포도당 측정을 위한 센서이다.
본원에서 사용된 용어 "체액"은 간질액, 혈액, 혈장, 누액, 소변, 림프액, 뇌척수액, 담즙, 대변, 땀 및 타액을 포함하여 본 발명의 분석물을 포함하는 것으로 알려지거나 포함하는 것으로 의심되는 대상의 모든 체액에 관한 것이다. 일반적으로, 임의의 유형의 체액이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 체액은 간질 조직에서와 같이 사용자의 신체 조직에 존재하는 체액이다. 따라서, 예로서, 체액은 혈액 및 간질액으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 부가적으로 또는 대안적으로, 하나 이상의 다른 유형의 체액이 사용될 수 있다. 체액은 일반적으로 신체 조직에 포함될 수 있다. 따라서, 일반적으로, 체액 중의 적어도 하나의 분석물의 검출은 바람직하게는 생체 내에서 결정될 수 있다.
용어 "샘플"은 당업자에 의해 이해되며 체액의 임의의 하위 부분과 관련된다. 샘플은 잘 알려진 기술, 가령, 정맥 또는 동맥 천자, 상피 천자 등에 의해 획득될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 본원에 위에 기재된 분석물 센서를 포함하는 샘플 내의 분석물 측정 방법에 관한 것이다.
본 발명의 분석물 측정 방법은 특히 생체 내 방법일 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 시험관내 조건 하에, 예를 들어 대상, 특히 인간 대상으로부터 얻은 체액의 샘플 내의 분석물 측정을 또한 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 상기 측정에 기초한 질환의 진단을 포함하지 않을 수 있다.
추가의 선택적 특징 및 실시형태는 실시형태, 바람직하게는 종속 청구항과 함께 실시형태의 후속 설명에서 더 상세하게 개시될 것이다. 여기서, 각각의 선택적 특징은 당업자가 인식할 것과 같이 분리된 방식뿐만 아니라 임의의 가능한 조합으로 실현될 수 있다. 본 발명의 범위는 바람직한 구체예에 의해 제한되지 않는다.
추가 가능한 실시형태를 배제하지 않고 요약하면, 다음 실시형태가 구상될 수 있다:
1. 분석물 센서의 작동 전극을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
a) 다음을 포함하는 기판을 제공하는 단계
- 제1 측면 및 제2 측면, 및
- 상기 기판의 상기 제1 측면에 위치한 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는, 기판;
b) 상기 전도성 물질 상에 AgCl-함유 조성물의 층을 도포하는 단계로서,
상기 AgCl-함유 조성물의 층은 외부 표면과 내부 표면을 포함하며, 상기 외부 표면은 상기 전도성 물질로부터 등지고 멀어지며, 상기 내부 표면은 상기 전도성 물질과 접촉하는 단계;
c) 상기 AgCl-함유 조성물의 층의 상기 외부 표면 상의 AgCl을 적어도 부분적으로 환원시켜 상기 외부 표면 상에 원소 Ag를 형성하는 단계; 및
d) 상기 기판의 상기 제1 측면 상에 상기 분석물 센서의 상기 전극을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 항목 1에 있어서,
상기 단계 b)에서 도포된 AgCl-함유 조성물은 적어도 하나의 바인더 및/또는 원소 Ag를 더 포함하는, 방법.
3. 항목 2에 있어서,
상기 바인더는 비전도성 중합체, 특히 PVC계 중합체 및/또는 폴리우레탄계 중합체인, 방법.
4. 항목 2 또는 3에 있어서,
상기 바인더는 소수성 폴리우레탄계 중합체인, 방법.
5. 항목 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서,
단계 b)에서 도포된 상기 바인더에 대한 AgCl의 중량비는 약 1:10(w/w) 내지 약 10:1(w/w) 이상인, 방법.
6. 항목 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서,
단계 b)에서 도포된 상기 AgCl-함유 조성물 내의 AgCl에 대한 Ag의 중량비는 약 1:0.1 내지 약 1:5인, 방법.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
단계 b)에서 도포된 상기 AgCl-함유 조성물은 특히 1000 mPas 및 10000 mPas의 점도를 갖는 잉크 또는 페이스트인, 방법.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서,
상기 적어도 하나의 전도성 물질은 금, 탄소, 탄소 페이스트 및 이들의 임의의 조합에서 선택되는, 방법.
9. 항목 8에 있어서,
상기 적어도 하나의 전도성 물질은 적어도 2개의 상이한 층, 특히 금층 및 탄소층을 포함하는, 방법.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서,
상기 단계 c)에서, AgCl은 화학적 처리 및/또는 전기화학적 처리에 의해 환원되는, 방법.
11. 항목 10에 있어서,
단계 c)에서, AgCl은 외부 전극을 사용하여 전도성 수용엑에서 전기화학적 처리에 의해 환원되는, 방법.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서,
단계 c)에서, AgCl-함유 조성물의 전체 층 내의 약 1 mol-% 내지 약 20 mol-%의 AgCl가 Ag로 환원되는, 방법.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
상기 단계 c)에서, 상기 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상의 약 0.2 μg/mm² 내지 약 10 μg/mm²의 양의 AgCl가 환원되는, 방법.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
상기 단계 c)에서, 약 0.1 μm 내지 약 5 μm의 두께를 갖는 Ag층이 상기 AgCl-함유 조성물의 상기 외부 표면 상에 형성되며, 특히 이 층에서 적어도 약 90 mol-% 또는 적어도 약 99 mol-%의 AgCl가 원소 Ag로 환원되는, 방법.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서,
상기 전극은 분석물 센서의 기준 전극, 상대 전극 및/또는 조합된 상대/기준 전극으로서 사용되는, 방법.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서,
상기 기판은 상기 기판의 상기 제2 측면 상에 위치된 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는, 방법.
17. 분석물 센서를 제조하는 방법으로서,
항목 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 전극을 제조하는 단계 및 작동 전극을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
18. 항목 17에 있어서,
상기 방법은:
e) 기판에, 특히 상기 기판 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 감지 물질을 도포하는 단계; 및
f) 상기 기판 상에 상기 분석물 센서의 작동 전극을 수득하는 단계로서,
상기 감지 물질은 적어도 하나의 효소, 선택적으로 적어도 하나의 가교제 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 중합체 금속 착화물을 포함할 수 있는 단계를 더 포함하는, 방법.
19. 항목 18에 있어서,
단계(e)는 상기 기판의 제2 측면에, 특히 상기 기판의 제2 측면에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 감지 물질을 도포하는 단계를 포함하고, 단계(f)는 상기 기판의 제2 측면 상에 상기 분석물 센서의 작동 전극을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
20. 항목 19에 있어서,
상기 제1 측면은 상기 제2 측면에 대향하는, 방법.
21. 항목 18에 있어서,
단계(e)는 상기 기판의 제1 측면에, 특히 상기 기판의 제1 측면에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 감지 물질을 도포하는 단계를 포함하고, 단계(f)는 상기 기판의 제1 측면 상에 상기 분석물 센서의 작동 전극을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
22. 항목 18 내지 21 중 어느 하나에 있어서,
상기 감지 물질은 적어도 하나의 효소, 선택적으로 적어도 하나의 가교제 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 중합체 금속 착화물을 포함하는, 방법.
23. 항목 18 내지 22 중 어느 하나에 있어서,
상기 효소는 포도당 탈수소효소(GOD) 또는 포도당 산화효소(GOx)인, 방법.
24. 항목 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서,
상기 방법은:
g) 적어도 하나의 기판을 소정의 부분들로 절단하는 단계; 및
h) 분석물 센서를 가공하는 단계 중 적어도 하나를 더 포함하는, 방법.
25. 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 방법에 의해 수득할 수 있는, 분석물 센서의 전극.
26. 항목 17 내지 24 중 어느 하나의 방법에 의해 수득할 수 있는, 분석물 센서.
27. 분석물 센서로서:
(i) 기판으로서
- 제1 측면 및 제2 측면, 및
- 상기 기판의 상기 제1 측면에 위치한 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는, 기판;
(ii) 상기 적어도 하나의 전도성 물질에 위치한 전극으로서, 상기 전극은 외부 표면 및 내부 표면을 포함하는 함유 조성물의 층을 포함하며, 상기 외부 표면은 상기 전도성 물질에서 등지고 멀어지며, 상기 내부 표면은 상기 전도성 물질과 접촉하고, 그리고
상기 AgCl-함유 조성물의 층의 상기 외부 표면 상의 AgCl은 적어도 부분적으로 환원되고, 원소 Ag는 상기 AgCl-함유 조성물의 상기 외부 표면 상에 존재하는, 전극; 및
(iii) 적어도 하나의 작동 전극을 포함하는, 분석물 센서.
28. 항목 26 또는 27에 있어서,
상기 외부 표면의 AgCl 함유량은 상기 AgCl 조성물의 상기 내부 표면 상의 AgCl 함유량보다 적은, 분석물 센서.
29. 항목 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서,
약 0.1 μm 내지 약 5 μm의 두께를 갖는 Ag층은 상기 AgCl-함유 조성물의 상기 외부 표면 상에 존재하며, 특히 이 층에서 적어도 약 90 mol-% 또는 적어도 약 99 mol-%의 AgCl가 원소 Ag로 환원되는, 분석물 센서.
30. 항목 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서,
상기 기판은 (i) 상기 기판의 상기 제2 측면 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질을 더 포함하는, 분석물 센서.
31. 항목 26 내지 30 중 어느 하나에 있어서,
상기 작동 전극은 상기 기판의 상기 제2 측면 상에 위치되는, 분석물 센서.
32. 항목 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서,
상기 기판은 (i) 상기 기판의 상기 제1 측면 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질을 더 포함하는, 분석물 센서.
33. 항목 26 내지 29 또는 32 중 어느 하나에 있어서,
상기 작동 전극은 상기 기판의 상기 제1 측면 상에 위치되는, 분석물 센서.
34. 항목 26 내지 33 중 어느 하나에 있어서,
상기 제1 측면은 상기 제2 측면에 대향하는, 분석물 센서.
35. 항목 26 내지 36 중 어느 하나에 있어서,
상기 작동 전극은 적어도 하나의 감지 물질을 포함하고, 그리고
상기 감지 물질은 적어도 하나의 효소, 선택적으로 적어도 하나의 가교제 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 중합체 금속 착화물을 포함하는, 분석물 센서.
36. 항목 35에 있어서,
상기 효소는 포도당 탈수소효소(GOD) 또는 포도당 산화효소(GOx)인, 분석물 센서.
37. 항목 26 내지 36 중 어느 하나에 있어서,
하나의 부분적으로 환원된 AgCl-함유 전극 및 하나의 작동 전극을 포함하는 두 전극 센서인, 분석물 센서.
38. 항목 26 내지 37 중 어느 하나에 있어서,
전류측정 센서인, 분석물 센서.
39. 항목 26 내지 38 중 어느 하나에 있어서,
살균 및/또는 포장된, 분석물 센서.
40. 샘플 내의 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 항목 26 내지 39 중 어느 하나의 분석물 센서의 사용.
41. 항목 26 내지 39 중 어느 하나의 분석물 센서 사용을 포함하는 샘플 내의 분석물을 결정하는 방법.
실시예
도 1은 AgCl-함유 조성물을 기판 상의 전도성 물질 상에 도포하여 제조된, GOD-함유 감지 물질을 포함하는 작동 전극 및 종래 기술의 상대/기준 전극을 포함하는 전류측정 분석물 센서로부터 생체 내에서 기록된 12일의 시간 t에 따른 암페어(A)의 전형적인 전류 곡선 I를 나타낸다. 센서는 작동 시작 직후 최대 며칠 동안 감소된 전류를 나타낸다. 이러한 감소된 전류는 소위 센서의 런-인(run-in) 타임을 나타낸다. 런-인 타임 이후에만, 센서가 충분히 높은 전류를 나타내는 경우, 신뢰할 수 있는 측정이 가능하다.
본 발명에 따르면, 상대/기준 전극의 전기화학적 처리는 센서가 사용자의 신체에 이식되기 전에 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상의 AgCl을 원소 은으로 변환시키기 위해 제공된다.
따라서, 분석물 센서 삽입 초기부터 신뢰할 수 있는 측정치를 수득할 수 있다.
전기화학적 처리는 Ag/AgCl-함유 전극이 정전류기(galvanostat)에 연결되는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 플레이트, 메쉬, 또는 임의의 다른 형태의 추가 외부 전극이 사용된다. 추가적인 기준 전극이 사용될 수 있다. 모든 전극은 100 mM KCl과 같은 전해질 용액 또는 PBS(phosphate-buffered saline)와 같은 완충 용액에 배치될 수 있다. 정전류기는 Ag/AgCl-함유 전극으로부터 캐소드 전류를 인출하도록 구성되며, 이는 AgCl이 미리 정의된 속도로 감소되고 있음을 의미한다. 감소 속도는 Ag/AgCl-함유 전극으로부터 인출된 캐소드 전류의 값에 대응하고 구체적인 센서 구성에 따라 달라진다.
예시적이고 비제한적인 실시형태에서, 약 0.00216 C의 전하는 Ag/AgCl-함유 조성물의 외부 표면에서 AgCl을 감소시키기 위해 Ag/AgCl-함유 전극으로부터 인출될 수 있다. 예를 들어, 미리 설정된 전류가 600 nA인 경우, 0.00216 C는 1시간에 인출될 수 있다.
전기화학적 처리는 감지 물질을 작동 전극에 도포하기 전 또는 도포한 후에 수행될 수 있다. 본 발명의 방법은 편평한 분석물 센서에 제한되지 않으며, 임의의 AgCl-함유 전극에 적용될 수 있다.
Ag/AgCl-함유 전극은 센서 기판 상에 AgCl-함유 조성물을 두께 15 μm, 폭 400 μm 및 길이 4 mm의 층으로서 도포함으로써 제조되었다. 층을 건조시키고 코팅되지 않은 채로 남아 있는 정사각형(175 μm x 175 μm)의 4개의 영역을 가진 포토레지스트로 덮었다. 건조된 AgCl-함유 조성물은 다음의 조성을 가졌다: 건조된 AgCl-함유 조성물의 총 중량을 기준으로, 각각의 경우에 19 wt%의 Ag, 65 wt%의 AgCl, 16 wt%의 폴리비닐클로라이드계 바인더(Wacker Chemie AG 사의 상표 “VINNOL”으로 이용가능함). 따라서, 표면 상의 총량은 18 μg의 Ag, 61.3 μg의 AgCl 및 15 μg의 바인더였다. 약 4 내지 5 μg의 AgCl가 감소하였으며, 이는 AgCl의 전체 함유량의 약 10%에 상응한다.
Claims (15)
- 분석물 센서의 전극을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
a) 기판을 제공하는 단계로서,
- 제1 측면 및 제2 측면, 및
- 상기 기판의 상기 제1 측면에 위치한 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는 기판을 제공하는 단계;
b) 상기 전도성 물질 상에 AgCl-함유 조성물의 층을 도포하는 단계로서,
상기 AgCl-함유 조성물의 층은 외부 표면과 내부 표면을 포함하며, 상기 외부 표면은 상기 전도성 물질로부터 등지고 멀어지며, 상기 내부 표면은 상기 전도성 물질과 접촉하는 단계;
c) 상기 AgCl-함유 조성물의 층의 상기 외부 표면 상의 AgCl을 적어도 부분적으로 환원시켜 상기 외부 표면 상에 원소 Ag를 형성하는 단계; 및
d) 상기 기판의 상기 제1 측면 상에 상기 분석물 센서의 상기 전극을 수득하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 b)에서 도포된 AgCl-함유 조성물은 적어도 하나의 바인더 및/또는 원소 Ag를 더 포함하는, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 바인더는 비전도성 중합체, 특히 PVC계 중합체 및/또는 폴리우레탄계 중합체, 예컨대 소수성 폴리우레탄계 중합체인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 전도성 물질은 금, 탄소, 탄소 페이스트 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되며, 특히 상기 적어도 하나의 전도성 물질은 적어도 2개의 상이한 층, 특히 금층 및 탄소층을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 c)에서, AgCl은 화학적 처리 및/또는 전기화학적 처리에 의해 환원되는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 c)에서, 상기 AgCl-함유 조성물의 외부 표면 상의 약 0.2 μg/mm² 내지 약 10 μg/mm²의 양의 AgCl가 환원되는, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 c)에서, 약 0.1 μm 내지 약 5 μm의 두께를 갖는 Ag층이 상기 AgCl-함유 조성물의 상기 외부 표면 상에 형성되며, 특히 이 층에서 적어도 약 90 mol-% 또는 적어도 약 99 mol-%의 AgCl가 원소 Ag로 환원되는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전극은 분석물 센서의 기준 전극, 상대 전극 및/또는 조합된 상대/기준 전극으로서 사용되는, 방법. - 분석물 센서를 제조하는 방법으로서,
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 전극을 제조하는 단계 및 작동 전극을 제공하는 단계를 포함하는, 방법. - 제9항에 있어서, 상기 작동 전극을 제공하는 단계는:
e) 기판에, 특히 상기 기판 상에 위치된 적어도 하나의 제2 전도성 물질 상에 감지 물질을 도포하는 단계; 및
f) 상기 기판 상에 상기 분석물 센서의 작동 전극을 수득하는 단계로서,
상기 감지 물질은 적어도 하나의 효소, 선택적으로 적어도 하나의 가교제 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 중합체 금속 착화물을 포함할 수 있는, 단계를 포함할 수 있다. - 제10항에 있어서,
상기 감지 물질은 적어도 하나의 효소, 선택적으로 적어도 하나의 가교제 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 중합체 금속 함유 착화물을 포함하며, 상기 효소는 특히 포도당 탈수소효소(GOD) 또는 포도당 산화효소(GOx)인, 방법. - 분석물 센서로서,
(i) 기판으로서,
- 제1 측면 및 제2 측면, 및
- 상기 기판의 상기 제1 측면에 위치한 적어도 하나의 전도성 물질을 포함하는, 기판;
(ii) 상기 적어도 하나의 전도성 물질에 위치한 전극으로서, 상기 전극은 외부 표면 및 내부 표면을 포함하는 AgCl-함유 조성물의 층을 포함하며, 상기 외부 표면은 상기 전도성 물질에서 등지고 멀어지며, 상기 내부 표면은 상기 전도성 물질과 접촉하고, 그리고
상기 AgCl-함유 조성물의 층의 상기 외부 표면 상의 AgCl은 적어도 부분적으로 환원되고, 원소 Ag는 상기 AgCl-함유 조성물의 상기 외부 표면 상에 존재하는, 전극; 및
(iii) 적어도 하나의 작동 전극을 포함하는, 분석물 센서. - 제12항에 있어서,
상기 외부 표면의 AgCl 함유량은 상기 AgCl 조성물의 상기 내부 표면 상의 AgCl 함유량보다 적은, 분석물 센서. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 작동 전극은 상기 기판의 상기 제2 측면을 적어도 부분적으로 덮고,
상기 작동 전극은 적어도 하나의 감지 물질을 포함하고, 그리고
상기 감지 물질은 적어도 하나의 효소, 선택적으로 적어도 하나의 가교제 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 중합체 전이금속-함유 착화물을 포함할 수 있으며, 상기 효소는 특히 포도당 탈수소효소(GOD) 또는 포도당 산화효소(GOx)인, 분석물 센서. - 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 제12항 내지 14항 중 어느 한 항의 분석물 센서의 사용.
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