CN115996712A - 包含n,n-二甲基色胺和骆驼蓬碱的组合物和多个部分的试剂盒及其在治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多个部分的试剂盒，包含N,N‑二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。还提供了包含N,N‑二甲基色胺富马酸盐和骆驼蓬碱盐酸盐的组合物。此外，本发明涉及药物组合物，包含N,N‑二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
Description
本发明涉及多个部分的试剂盒(kit of parts)，包含N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。还提供了包含N,N-二甲基色胺富马酸盐和骆驼蓬碱盐酸盐的组合物。此外，本发明涉及药物组合物，包含N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
情感谱系障碍在社会中广泛存在，是当前医疗保健的经济负担的重要因素，在瑞士达到了数百亿瑞士法郎的量，在全球范围内达到了更高的数量级。在情感谱系中，最普遍的情绪障碍包括抑郁症(重度抑郁障碍、心境恶劣、双重抑郁、季节性情感障碍、倦怠、产后抑郁、经前焦虑障碍)和双相情感障碍(以抑郁和轻躁狂/躁狂期为特征)。尽管患病率高，但大多数可用的治疗方法显示出次优的疗效，并且目前是在数周或数月的长期试错方法中开出处方，以观察临床益处。在所有抑郁症患者中，只有不到50％的患者在优化的标准治疗(包括多种药物的试验)下表现出完全缓解。因此，迫切需要具有更快速且可持续的治疗效果的新型抑郁症疗法。
最近，发现了一类新型的快速作用的抗抑郁精神治疗化合物如氯胺酮、裸盖菇素(psilocybin)和LSD以缓解焦虑和抑郁症状。氯胺酮的重复施用显示出持续的抗抑郁效果，但患者面临由于其成瘾带来的风险。此外，由于其作用持续时间长(10-12小时)，将诸如LSD的化合物用于临床目的存在主要缺点。此外，LSD和裸盖菇素对血清素受体都表现出快速耐受性(Nichols 2016)，这使得它们不太适合重复给药方案。
相比之下，通常由卡皮木(Banisteriopsis caapi)和绿九节(Psychotriaviridis)或死藤(Diplopterys cabrerana)制成的传统本土植物混合物，称为死藤水(ayahuasca)，被称为迷幻剂，由于其对身体和精神健康的有益作用，越来越受到认可，使其成为治疗用途的有希望的候选者(Domínguez-Clavéet al.2016)。在本文中，迷幻剂是指可以导致使用它的受试者的意识状态改变的剂。意识状态改变是指不同于正常清醒状态的任何状况，可包括，但不限于，经历认知或知觉改变(如幻觉)、强烈情绪或白日梦。死藤水被认为对患有心理、躯体和心身疾病的患者具有积极作用，并已在拉丁美洲地区的自然医学中使用了几个世纪(Frecska et al.2016)。在小型试点研究中，死藤水在抑郁症患者中显示出快速且更持久的抗抑郁特性(Osório et al.2015；Palhano-Fontes et al.2018；Santoset al.2016)，相比之下，氯胺酮具有短暂的抗抑郁作用，相当多的患者在治疗7天内复发(Sanacora et al.2016)。虽然这种作用的机制还不清楚，但据推测，死藤水的潜在治疗效果依赖于其重置处于适应不良神经行为状态的神经回路的能力。
死藤水调合物包含N,N-二甲基色胺(DMT)和β-咔啉(如骆驼蓬碱、骆驼蓬灵、四氢骆驼蓬碱等)的混合物。死藤水a)无毒，b)具有低的成瘾滥用潜力，c)不会产生耐受性，并且d)显示出抗抑郁潜力(Domínguez-Clavéet al.2016；Barbosa et al.2012)。为了使DMT具有生物利用性，口服制剂通常含有植物来源的DMT(如来自绿九节)和β-咔啉(如来自卡皮木)，其作为选择性可逆单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂，以防止DMT在体内降解(Callaway etal.1996)。DMT是血清素的结构类似物，广泛存在于自然界，包括植物、哺乳动物、人脑和体液中(Barker 2018)。
N,N-二甲基色胺和骆驼蓬碱(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚)可以由下面所示的化学式表示：
研究表明，死藤水可以潜在地用于治疗包括抑郁障碍和焦虑障碍的多种障碍。例如，2018年有报道称，在一项小型安慰剂对照试验中，单独给药死藤水显著减少了难治性抑郁症的症状(Palhano-Fontes et al.2018)。另一项初步研究报告称，根据汉密尔顿抑郁评分量表(HAM-D)、蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评分量表(MADRS)和简明精神病评定量表(BPRS)的焦虑-抑郁子量表的测量，基线与施用死藤水后第1天、第7天和第21天之间的抑郁评分统计学上显著下降了最高达82％(Osório et al.2015)。
虽然摄入死藤水被认为是安全的(Barbosa et al.2012)，但它会带来许多不期望的副作用(如恶心、呕吐、腹泻、幻觉)，从而影响其临床应用。其大部分副作用可归因于由于植物材料(具有未知或不良毒性)的随机混合导致的次优药代动力学/动力学特性，以及生物碱含量的可变性——排除了其在临床上作为标准化处方药的用途。此外，在经口服施用死藤水后，DMT容易被吸收到血流中，并导致消费者的感知快速变化，具有潜在的令人痛苦的副作用(Riba et al.2003)。
解决上述副作用问题的死藤水的替代物是pharmahuasca，也称为合成的死藤水。根据文献DE102016014603A1的公开内容，术语pharmahuasca或合成的死藤水涉及固体、液体、半固体形式的组合、组合物、混合物和制剂，其包含天然存在于并可分离自卡皮木、绿九节和/或死藤的由以下组成的活性成分的组中的至少两个：骆驼蓬碱、骆驼蓬灵、d-四氢骆驼蓬碱、N,N-二甲基色胺(DMT)、单-N-甲基色胺、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺、5-羟基-N,N-二甲基色胺、2-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉、哈尔酚、骆驼蓬酚、四氢哈尔酚、及其天然和非天然的立体异构体和外消旋体，其特征在于至少一种活性成分选自由骆驼蓬碱、骆驼蓬灵和四氢骆驼蓬碱及其立体异构体和外消旋体组成的β-咔啉的组，以及至少一种活性物质选自由N,N-二甲基色胺(DMT)、单-N-甲基色胺、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺、5-羟基-N,N-二甲基色胺组成的包含末端N-取代的色胺的组。活性成分可以独立地、以全部或以部分单独地和以混合剂一起、以几种剂型、以碱或它们的天然和合成盐的形式(如果适用的话)、或作为N-氧化物，与离子交换剂或另一种基质结合而被包含，可以作为络合物和包合化合物存在，可以合成和/或可以通过提取从任何天然植物材料获得，并且活性成分的总浓度为至少0.0001％。据推测，相比于传统的死藤水，口服pharmahuasca，耐受性更好，因为它消除了毒性未知的植物混合剂，已知其会引起不期望的副作用(如呕吐、恶心、腹泻)。根据维基百科(https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmahuasca)，对于pharmahuasca，50mg DMT和100mg骆驼蓬灵通常是每人的推荐剂量。然而，50mg骆驼蓬灵、50mg骆驼蓬碱和50mg DMT的组合已经成功地进行了测试。这些成分被放入单独的明胶胶囊中。首先吞下含有骆驼蓬灵/骆驼蓬碱的胶囊，15至20分钟后服用含有DMT的胶囊。
然而，应该注意的是，虽然pharmahuasca组合物在现有技术中是已知的，但是pharmahuasca的医学用途至今还没有得到证实。迷幻药(如DMT)的临床安全性和疗效主要取决于几个因素，包括足够剂量的选择、患者对迷幻体验的心理预期以及贯穿整个迷幻治疗过程的专业心理治疗指导。除此之外，迷幻药物的药代动力学特征基本上影响其心理效应的动力学。如果DMT进入血流的吸收遵循快速动力学——例如经静脉内、经吸入或经口服活化施用(与单胺氧化酶抑制剂如MAO-A抑制剂联合)后，受试者最初经常报告强烈的主观反应，包括伴随幻觉和焦虑的定向障碍(Strassman et al.1994；Riba et al.2003；Ribaet al.2015)。因此，有必要减少不期望的副作用(例如，要素性幻觉、焦虑、解离、恶心、呕吐和其他身体副作用)，同时最大化治疗效果，提高安全性并确保临床环境中的施用依从性。
因此，潜在的技术问题是以适合用于在临床环境中治疗精神障碍、心身障碍和/或躯体障碍的形式提供pharmahuasca，以提供具有减少的副作用的长期效果。
该技术问题由本文给出的实施方案解决，并且如权利要求中所表征的。
在第一方面，本发明涉及一种多个部分的试剂盒，包含：(a)N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及(b)骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，包含：(a)N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及(b)骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本文提及的化合物或其药学上可接受的盐可以其水合物、溶剂化物和多晶型物的形式存在。术语“多晶型物”是指本发明的化合物的各种晶体结构。这可以包括但不限于晶体形态(和无定形材料)和所有晶格形式。本发明的盐可以是结晶的，并且可以以一种以上的多晶型物存在。本发明还包括该盐的溶剂化物、水合物以及无水形式。溶剂化物中包含的溶剂没有特别限制，可以是任何药学上可接受的溶剂。实例包括水和C1-4醇(如甲醇或乙醇)。
基于传统死藤水的缺点，本发明人在10名健康男性志愿者中进行了非盲(open-label)剂量发现初步研究，以调查PK/PD曲线和经口服施用的pharmahuasca的耐受性。令人惊讶的是，如实施例所示，本发明人已经发现，在单次口服施用后，DMT和骆驼蓬碱的血浆浓度存在个体间差异，这使得其不适于重复的临床应用。因此，对于DMT，受试者之间的峰值血浆浓度(也称为Cmax)基本上相差约7倍，对于骆驼蓬碱，基本上相差约50倍(详情参见实施例1以及例如图1和图2)。同样，主观药物反应在受试者之间也有显著差异，峰值强度评分从1(无反应者)至10(有反应者)。这种个体间反应性的显著差异是非常出乎意料的，并引起了人们对pharmahuasca是否适用于临床的怀疑。
令人惊讶的是，本发明人发现，如果施用DMT和骆驼蓬碱以避免胃肠道反应(换句话说，其中DMT和骆驼蓬碱不经口服施用)，可以克服DMT和骆驼蓬碱的血浆浓度的个体间差异的问题。如在相同的10名志愿者中进行的第二次非盲剂量反应初步研究所示(详情参见实施例2)，DMT和骆驼蓬碱的非口服施用在反应的可预测性、安全性、耐受性和总体疗效方面优于口服pharmahuasca或传统的死藤水。
在本发明的DMT中，迷幻药物的主观药物反应在本文中通过以下来定义和评估：视觉模拟量表(也称为VAS)(例如，强度、喜欢、痛苦、觉醒、放松、焦虑、失控、视觉效应)和以下公认的心理测量工具包括意识状态改变评分量表(5D-ASC)、积极和消极情绪量表(PANAS)、卡罗林斯卡嗜睡量表(KSS)、MINDSENS综合指数、自然相关量表、认知灵活性清单、接受和行动问卷II、持续影响问卷(PEQ)、挑战体验问卷、创伤后心理健康变化问卷(PWB-PTCQ)和症状自评量表(SCL-90-R)。可以使用另外两个心理测量工具：连通性问卷(CQ)和情绪突破量表(EBI)，它们目前正由Prof.R.Carhart-Harris(Imperial College London)的研究小组进行验证。优选地，本文所讨论的成熟的心理测量工具包括意识状态改变评分量表(5D-ASC)、积极和消极情绪量表(PANAS)、连通性问卷(CQ)和情绪突破量表(EBI)。
优选地，在本发明中使用一般药物效应(例如，强度、喜欢、痛苦、觉醒、放松、焦虑、失控、视觉效应)的视觉模拟量表(VAS)和意识状态改变评分量表(5D-ASC)(Studerus etal.2010)来评估主观药物反应。进一步优选的VAS是强度、效价、副作用。5D-ASC评估可以包括对以下参数的评估：海洋般无边无际感(例如，积极体验自我解体)、焦虑自我解体、幻象重建、视听变化和/或警惕性降低。ASC问卷的其他子维度涵盖了体验类别，如极乐状态、心灵体验、统一体验、知觉的变化意义、视听联觉、复杂意象、基本意象、焦虑、受损的认知和控制、脱离现实、和洞察力。这些参数由每个受试者通过回答5D-ASC问卷(经回顾性评估验证)中的问题或通过指示他们在药物作用下的意识状态(例如，通过在迷幻期间定期询问的视觉模拟量表)来单独评估。本领域技术人员已知，使用迷幻物质的受试者在药物效果降低时会感觉需要谈论他们在迷幻物质的影响下的体验。因此，关于主观药物反应的附加信息通常且优选地可以根据技术人员已知的标准既定程序通过半结构化的和音频记录的心理学和/或现象学访谈来获得。
联合使用DMT和骆驼蓬碱的安全性和耐受性可以通过减少与使用DMT和/或骆驼蓬碱相关的副作用来提高。常见的身体副作用包括恶心、呕吐和腹泻。根据本发明的方法，通过绕过胃肠道，实现了对迷走神经传入末梢上的肠5-HT3化学受体的刺激的减少，从而产生更少的恶心、更少的呕吐和更少的胃肠不适。技术人员已知，恶心的减少提高了药物作用的总体可控性，因为通过呕吐损失的物质更少。因此不需要剂量替代。还应注意的是，由于酪胺介导的交感神经刺激，口服骆驼蓬碱和含酪胺的饮食产品的共同摄入可以导致高血压危象。因此，绕过胃肠道降低了饮食不相容/相互作用的风险，并且在药物施用前不需要或减少了禁食或特殊饮食要求。
由于汤剂的感官特性，传统的(草药)死藤水含有经常会导致摄入它的受试者腹泻的植物基质。根据本发明，通过绕过胃肠道来消除这些副作用。此外，根据本发明的方法，减少了具有不利毒理学特征的草药混合物(例如通过骆驼蓬灵的存在传递)或其他引起身体不适的化合物(例如鞣质)的含量。
根据现有技术，传统的死藤水或pharmahuasca的其他副作用包括在药物作用的初始阶段的心理生理痛苦。为此，根据本发明，增量施用DMT使DMT的峰值血浆浓度变平。如图8A所示，DMT的峰值血浆浓度可以与强烈的幻觉现象、焦虑或定向障碍有关。此外，由于DMT的半衰期短，增量施用可防止DMT的累积(参见图8B)，否则可导致强烈和长期的幻觉现象、焦虑或定向障碍(参见如LSD、裸盖菇素、美斯卡灵(mescaline))，对患者产生不良后果。增量施用DMT还允许在不利的精神或身体作用的情况下中断治疗。此外，通过增量给药可以安全地达到治疗窗(没有高剂量给药的初始痛苦作用)。
在本发明中，多个部分的试剂盒是指保持物理分开但相邻的单个组分(a)和(b)的组合。技术人员会理解，可以在施用前将试剂盒的组分(部分)合并，可以同时施用或者可以按顺序施用试剂盒的组分(部分)。在按顺序施用的情况下，试剂盒的组分(部分)通常优选在30分钟至120分钟的时间范围内施用，以达到本发明的效果。该多个部分的试剂盒的组分可以配制成不同的施用途径。技术人员已知小分子药物可以通过以下来施用：经口服施用途径、经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜途径施用(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、经皮施用途径、吸入施用途径和经皮施用途径。应当注意，在本文中，经口腔施用途径可以指经口服途径施用、经颊途径施用和/或经舌下施用途径。在此，组分(a)和(b)可以配制成通过任何这些施用途径来施用。应当理解，可以将(a)和(b)配制成使用相同施用途径来施用，还应当理解，可以将(a)和(b)配制成使用不同施用途径来施用。
根据本发明，在包含(a)和(b)的药物组合物中，(a)和(b)将混合在一起或包装在一起，适于一起施用。技术人员已知小分子药物可以通过以下来施用：经口服施用途径、经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、吸入施用途径和经皮施用途径来施用。这里，如果(a)和(b)包含在一种组合物中，它们通常配制为用于相同的施用途径。
剂量将取决于施用途径、疾病的严重程度、受试者的年龄和体重以及主治医生在确定具体患者或受试者的个体方案和剂量水平时通常考虑的其他因素。本发明的多个部分的试剂盒的部分或药物组合物可以通过包括以下的任何途径施用：经肠外、经肌肉内、经皮下、局部、经皮、经鼻内、经静脉内、经舌下或经直肠内施用。
本发明的多个部分的试剂盒的部分或本发明的药物组合物可以通过混合本领域技术人员已知的适当选择的和药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、添加剂、表面活性剂、干燥剂或稀释剂来制备，并且可以适合于经口服、透粘膜、经肠外或局部施用。通常地且优选地，本发明的试剂盒的部分或药物组合物以片剂、口腔分散片、粘膜粘附膜、冻干剂、胶囊、小袋、散剂、颗粒剂、丸剂、口服或肠外溶液、悬浮液、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、糊剂的形式施用，和/或可以包含脂质体、微胶粒和/或微球体。
术语“药学上可接受的”是指化合物或组合物，通常地且优选地为盐或载体，当通常地且优选地用于制剂中时，或当通常地且优选地用其治疗动物(优选人类)时，必须在化学上或毒理学上与其他成分(通常地且优选地与本发明的组合物或与本发明的多个部分的试剂盒的部分)相容。优选地，术语“药学上可接受的”表示化合物或组合物，通常地且优选地为盐或载体，当通常地且优选地用于制剂中时，或当通常地且优选地用其治疗动物(优选人类)时，必须在化学上和毒理学上与其他成分(通常地且优选地与本发明的组合物或本发明的多个部分的试剂盒的部分)相容。值得注意的是，药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，例如发表在"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",Pharmaceutical Press,22nd edition中的技术。
本发明的多个部分的试剂盒的部分(a)和(b)或本发明的药物组合物的药学上可接受的载体是但不限于任何药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、添加剂、表面活性剂、干燥剂或稀释剂。合适的药学上可接受的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂。本发明的药学上可接受的载体可以是固体、半固体或液体。
用于经口服施用的片剂、胶囊或小袋通常以剂量单位提供，并且可以包含常规赋形剂，例如粘合剂、填料、稀释剂、压片剂、润滑剂、洗涤剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。可以根据本领域公知的方法对片剂进行包衣。合适的填料包括或者优选为纤维素、甘露醇、乳糖和类似的剂。合适的崩解剂包括或优选为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，如淀粉乙醇酸钠。合适的润滑剂包括或优选例如硬脂酸镁。合适的润湿剂包括或优选为十二烷基硫酸钠。这些固体口腔组合物可以用常规的混合、填充或压片方法来制备。可以重复混合操作以将活性剂分散在含有大量填料的组合物中。这些操作是常规的。
本发明的多个部分的试剂盒的部分可以通过混合本领域技术人员已知的适当选择的和药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、添加剂、表面活性剂、干燥剂或稀释剂来制备，并且可以适合于经口腔、经肠外或局部施用。典型地且优选地，本发明的多个部分的试剂盒的部分以片剂、胶囊、小袋、散剂、颗粒剂、丸剂、口腔分散片、粘膜粘附膜、冻干剂、口腔或肠外溶液、悬浮液、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、糊剂的形式施用，和/或可以包含脂质体、微胶粒和/或微球体。
作为用于口腔施用的液体组合物，本发明的多个部分的试剂盒的部分或药物组合物可以以例如水溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式提供，或者以在使用时用水或合适的液体载体重构的干燥产品的形式提供。液体组合物可以含有常规添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、山梨醇酐单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可以包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；渗透促进剂，如二甲基亚砜(DMSO)；pH缓冲体系，如磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液和其他药学上可接受的缓冲体系；增溶剂，如β-环糊精，以及如果需要，常规的香料或着色剂。口腔制剂还可以包括或可以配制成常规制剂，例如片剂或颗粒剂。
口腔制剂可以任选地进一步包括掩味组分以优化口腔制剂的味觉感知。这种掩味组分的实例可以是本领域技术人员已知的柑橘基、甘草基、薄荷基、葡萄基、黑加仑基或桉树基食用香料。
用于经鼻内施用的剂型可以包括滴鼻剂形式的活性化合物在液体载体中的溶液、悬浮液或乳剂。合适的液体载体包括水、丙二醇和其他药学上可接受的醇。对于以滴剂形式施用，可以将制剂适当地放入容器中，该容器提供有例如常规滴管/闭合装置，例如包括移液管等，优选地递送基本固定体积的组合物/滴剂。根据需要，可以对剂型进行灭菌。根据需要，剂型还可以含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、乳化剂或悬浮剂、润湿剂、用于改变渗透压的盐、或缓冲液。缓冲体系可以包括例如磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液和其他药学上可接受的缓冲体系。鼻内制剂可以任选地进一步包括掩味组分以优化气味。
对于经肠外施用，液体剂量单位可以制备为含有本发明组合物和无菌载体、或本发明的多个部分的试剂盒的部分和无菌载体。肠外溶液通常通过以下来制备：将化合物溶解在载体中并通过过滤、高压进行灭菌，然后填充合适的小瓶或安瓿并密封。
可以将佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂加入到本发明的药物组合物或多个部分的试剂盒的部分中。为了增加稳定性，药物组合物或多个部分的试剂盒的部分可以在填充小瓶后冷冻，并且可以在真空下除去水。表面活性剂或湿润剂可以有利地包含在药物组合物或多个部分的试剂盒的部分中，以促进本发明组合物或本发明的多个部分的试剂盒的部分的均匀分布。
局部制剂包括或者优选为软膏剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、树胶、溶液、糊剂，或可以包含脂质体、微胶粒或微球体。
术语“优选地”用于描述的特征或实施方案是本发明中非必需的，但是可以得到改进的技术效果，并且因此是期望的但不是必要的。
关于本文提到的数值，除非另有明确说明，否则数值的最后一位小数优选地表示其精度。因此，除非给出其他误差容限，否则最好通过将舍入惯例应用到最后一个小数位来确定最大容限。因此，数值2.5优选地具有2.45至2.54的误差容限。
DMT(N,N-二甲基色胺)是一种迷幻物质，是血清素和褪黑激素的结构类似物。DMT也是其他迷幻物质(包括蟾蜍素(5-羟基-N,N-二甲基色胺)、裸盖菇素(psilocybin)(4-羟基-N,N-二甲基色胺的磷酸酯)和盖菇素(psilocin)(4-羟基-N,N-二甲基色胺))的结构和功能类似物。其他已知的DMT类似物包括单-N-甲基色胺。本文列出的DMT的类似物也显示出作为迷幻剂的活性。此外，本文列出的DMT的类似物都是单胺，并且因此是MAO-A单胺氧化酶的潜在底物。因此，进一步设想裸盖菇素、盖菇素和单-N-甲基色胺也可以用于本发明的组合物、药物组合物、多个部分的试剂盒和/或方法中来代替DMT。特别地，设想盖菇素或裸盖菇素可以用于本发明的组合物、药物组合物、多个部分的试剂盒和/或方法中来代替DMT。这种药物组合物、组合物或多个部分的试剂盒也可以被称为psilohuasca。本领域技术人员可以想到，包含盖菇素或裸盖菇素而非DMT的这种药物组合物、组合物或多个部分的试剂盒可以用于治疗用本发明的药物组合物、组合物或多个部分的试剂盒可以治疗的疾病。
骆驼蓬碱(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]-吲哚)也称为扶栏树碱(banisterine)或南美卡皮根碱(telepathine)，是一种存在于许多不同植物(包括骆驼蓬(Peganum harmala)或卡皮木(Banisteriopsis caapi))中的生物碱。它属于β-咔啉的组。骆驼蓬碱可逆地抑制单胺氧化酶A(MAO-A)，但不抑制单胺氧化酶B(MAO-B)。在本发明的组合物、药物组合物、试剂盒和方法中，骆驼蓬碱用作MAO-A的抑制剂。骆驼蓬碱的几种结构类似物包括骆驼蓬灵、四氢骆驼蓬碱、哈尔酚、骆驼蓬酚、四氢哈尔酚、2-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉。值得注意的是，本文列出的骆驼蓬碱的类似物都是MAO-A抑制剂。因此，进一步设想骆驼蓬灵、四氢骆驼蓬碱、哈尔酚、骆驼蓬酚、四氢哈尔酚、2-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉也可以用于本发明的组合物、药物组合物、试剂盒和/或方法中来代替骆驼蓬碱。
此外，设想代替骆驼蓬碱作为单胺氧化酶抑制剂的组合物、药物组合物或试剂盒可以包括另一种可用的抑制剂。例如，商业上称为
的吗氯贝胺(4-氯-N-(2-吗啉代-乙基)苯甲酰胺)可以用于此目的。可以在本发明范围内使用的选择性MAO-A抑制剂的其他非限制性实例包括二苯美仑(4-(O-苄基苯氧基)-N-甲基丁胺)、匹林多(pirindole)、托洛沙酮(toloxatone)和米那普林(minaprine)。如技术人员所知，姜黄素可以用作MAO-A的可逆抑制剂。
根据本发明，在本发明的药物组合物或本发明的多个部分的试剂盒中，(a)和(b)可以分别包括以其碱性形式或作为药学上可接受的盐的DMT和骆驼蓬碱。技术人员已知药学上可接受的酸加成盐是由形成无毒酸阴离子的酸形成的那些，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、抗坏血酸盐和葡萄糖酸盐。然而，该列表并不意味着是限制性的，任何药学上可接受的盐都可以用于本发明。
在本发明中，DMT优选地以乙酸盐、硫酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、抗坏血酸盐使用。最优选地，DMT以富马酸盐使用。DMT富马酸盐表现出良好的水溶性(在298K时通常>35mg/mL)，并且适合于粘膜吸收，因此适合于经鼻内施用。应该注意的是，与其碱性形式的DMT相比，DMT富马酸盐显示出较低的颊吸收。如本文所理解的，DMT富马酸盐优选地指DMT的半富马酸盐，其也可以理解为其中DMT与富马酸盐的摩尔比为约2∶1，更优选2∶1的盐。然而，应该注意的是，当经颊施用时，其碱性形式的DMT的使用主要受限于口腔粘膜被碱性腐蚀引起的烧灼感。
在本发明中，骆驼蓬碱可以以其碱性形式或以其盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐使用。应该注意的是，骆驼蓬碱游离碱的溶解度非常低。大多数骆驼蓬碱的盐(包括盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐)显示出低的水溶性(在298K下通常不超过35mg/mL)。此外，当经鼻内施用时，这些盐中的一些由于鼻粘膜被酸性腐蚀而导致受试者报告的烧灼感。在本发明中，骆驼蓬碱优选地以游离碱或作为盐酸盐使用。最优选地，骆驼蓬碱作为盐酸盐使用。
因此，在另一方面，本发明的多个部分的试剂盒和本发明的药物组合物涉及其中(a)是N,N-二甲基色胺富马酸盐和药学上可接受的载体的实施方案。在另一方面，本发明的多个部分的试剂盒和本发明的药物组合物涉及其中(b)是骆驼蓬碱盐酸盐和药学上可接受的载体的实施方案。
本发明的组合物、药物组合物、试剂盒和方法涉及DMT和骆驼蓬碱的组合或联合使用。因此，本文列出的DMT的盐或其碱性形式和骆驼蓬碱的盐或其碱性形式的任何组合可以用于本发明。因此，本发明的试剂盒或本发明的药物组合物可以包含其碱性形式的N,N-二甲基色胺和选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐的形式的骆驼蓬碱。或者，本发明的试剂盒或本发明的药物组合物可以包含作为乙酸盐的N,N-二甲基色胺和选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐的形式的骆驼蓬碱。或者，本发明的试剂盒或本发明的药物组合物可以包含作为硫酸盐的N,N-二甲基色胺，和选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐的形式的骆驼蓬碱。或者，本发明的试剂盒或本发明的药物组合物可以包含作为草酸盐的N,N-二甲基色胺，和选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐的形式的骆驼蓬碱。作为进一步的选择，本发明的试剂盒或本发明的药物组合物可以包含作为柠檬酸盐的N,N-二甲基色胺，和选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐的形式的骆驼蓬碱。作为进一步的选择，本发明的试剂盒或本发明的药物组合物可以包含作为富马酸盐的N,N-二甲基色胺，和选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐的形式的骆驼蓬碱。或者，本发明的试剂盒或本发明的药物组合物可以包含作为抗坏血酸盐的N,N-二甲基色胺，和选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐的形式的骆驼蓬碱。
还设想在本发明的试剂盒或本发明的药物组合物中，N,N-二甲基色胺可以以一种以上的形式存在，该形式可以选自碱性形式、乙酸盐、硫酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和抗坏血酸盐。还设想在本发明的试剂盒或本发明的药物组合物中，骆驼蓬碱可以以一种以上的形式存在，该形式选自其碱性形式、盐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐。
优选地，在本发明的试剂盒或本发明的药物组合物中，N,N-二甲基色胺以富马酸盐使用，和/或骆驼蓬碱以盐酸盐使用。最优选地，在本发明的试剂盒或本发明的药物组合物中，N,N-二甲基色胺以富马酸盐使用，骆驼蓬碱以盐酸盐使用。
在另一方面，本发明涉及包含N,N-二甲基色胺富马酸盐和骆驼蓬碱盐酸盐的组合物。包含N,N-二甲基色胺富马酸盐和骆驼蓬碱盐酸盐的组合物，当与本文定义的药学上可接受的载体组合时，可以用于配制根据本发明的药物组合物。
在又一方面，本发明涉及本发明的试剂盒或本发明的药物组合物，其用作药物。
在又一方面，本发明涉及本发明的供使用的试剂盒或本发明的供使用的药物组合物，其用于治疗精神障碍、心身障碍或躯体障碍。在又一方面，本发明涉及本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物，其用于制备用于治疗精神障碍、心身障碍或躯体障碍的药物。
在又一方面，本发明提供了本发明的药物组合物或本发明的多个部分的试剂盒，其用于治疗或预防大量疾病和障碍。在另一方面，本发明提供了本发明的药物组合物或本发明的试剂盒，其用于制备用于治疗或预防大量疾病和障碍的药物。所述疾病和障碍优选地选自以下：
a)治疗抑郁症、抑郁发作、重度抑郁障碍、心境恶劣、双重抑郁、季节性情感障碍、难治性抑郁症、双相情感障碍中的抑郁发作、产后抑郁、经前焦虑障碍、和/或应激相关的情感障碍，例如患有慢性躯体障碍的患者的倦怠或抑郁；
b)治疗焦虑，如惊恐发作、惊恐障碍、急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、分离性焦虑障碍、社交恐惧症、特定恐惧症、物质诱发的焦虑障碍；治疗强迫障碍，治疗创伤后应激障碍，治疗依恋障碍；和/或治疗注意力缺陷障碍(如注意力缺陷多动障碍(ADHD))、自闭症和自闭症谱系障碍、和/或冲动控制障碍；
c)治疗和预防物质相关的成瘾和/或行为成瘾(如赌博、饮食、数字媒体、锻炼或购物)；治疗物质成瘾，药物依赖，耐受性，依赖或戒断物质，包括酒精、安非他命、大麻、可卡因、咖啡因、兴奋剂、研究化学品、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、GHB、解离剂(包括氯胺酮、苯环己哌啶)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药；治疗烟瘾；和/或作为帮助戒烟的剂，
d)作为心理疗法和/或心理分析的支持剂；
e)作为功能障碍和/或精神障碍和躯体障碍的诊断辅助。
f)治疗性功能障碍；
g)治疗神经症；和/或作为诱导深度松弛的剂；
h)作为药物诱导冥想状态的剂；
i)治疗患者对自己和他人的攻击行为倾向；和/或治疗行为障碍和对社会有害的行为；
j)治疗述情障碍；和/或改善心智化(mentalization)和社会技能(例如在依恋/发育障碍、自闭症谱系障碍中)；
k)刺激催产素释放；
l)作为增加中枢神经系统中神经递质浓度的剂；作为增加中枢神经系统中血清素浓度的剂；和/或作为增加中枢神经系统中多巴胺浓度的剂；
m)作为神经保护剂和神经再生剂；作为抗衰老剂、再生剂、预防和治疗衰老体征；免受自由基损害；和/或保护和改善电离辐射造成的损害；
n)作为食欲调节剂；作为减肥剂；治疗和预防肥胖症；治疗进食障碍；激活脂质代谢和生理性脂肪燃烧；激活碳水化合物代谢；激活生理糖原燃烧；治疗和预防糖尿病；和/或治疗胰岛素抗性；
o)治疗炎症；治疗慢性低度炎症，治疗自身免疫性障碍，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、1型糖尿病、格林-巴利(Guillain-Barre)综合征和/或银屑病；和/或治疗自身炎性疾病，包括克罗恩(Crohn)病和/或白塞(Behcet)病。
p)刺激免疫反应；
q)作为抗肿瘤剂；治疗和/或预防癌症、异常细胞生长和突变。
应当理解，上述疾病列表仅作为具体实例给出，不应解释为限制本发明。其中，优选的是选自a)、b)和c)中的一种或多种。
因此，在又一方面，本发明涉及本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物，其中精神障碍是抑郁症、应激相关的情感障碍、重度抑郁障碍、心境恶劣、难治性抑郁症、倦怠、焦虑、创伤后应激障碍、成瘾、进食障碍或强迫障碍。
一项随机对照试验已经表明，在治疗难治性抑郁症中，死藤水(以及DMT类似物，例如裸盖菇素)在单次施用后表现出快速作用和持续的抗抑郁疗效。与此同时，在裸盖菇素或死藤水的长期使用者中，没有发现成瘾滥用的可能性，也没有发现急性或慢性毒性的体征(目前超适应症使用的用于治疗难治性抑郁症的氯胺酮不属于这种情况)。
根据本发明人，经口服施用DMT后观察到的DMT血浆水平的个体间差异(如实施例1所示)可能是由于MAO-A酶的胃肠表达的个体间差异。MAO-A在胃肠道的内皮细胞中高度表达，并能在DMT被吸收到血液中之前将其降解。骆驼蓬碱或另一种MAO-A抑制剂与DMT的联合施用被认为可以抵消这种作用。然而，对于MAO-A表达水平高于平均水平的个体而言，骆驼蓬碱的施用剂量可能不足，因此可能观察到这些个体的口服生物利用度降低。
此外，将注意到，用相同口服剂量的骆驼蓬碱施用的不同受试者之间的骆驼蓬碱的生物利用度可能不同(如实施例1所证实的)。根据本发明人，骆驼蓬碱血浆水平的个体间差异可能是由于骆驼蓬碱的肝脏降解的个体间差异。骆驼蓬碱主要通过肝脏酶CYP2D6降解。这种酶的表达因受试者而异，导致骆驼蓬碱生物利用度上的差异。骆驼蓬碱的生物利用度不足导致在大脑神经元的线粒体中表达的MAO-A酶快速降解全身DMT。本文注意到，技术人员可以通过向受试者施用更多的骆驼蓬碱来增加骆驼蓬碱的血浆浓度，从而解决这个问题。然而，不希望增加向受试者施用的骆驼蓬碱的剂量，因为随着骆驼蓬碱剂量的增加，不期望的副作用(某些受试者中的高骆驼蓬碱剂量可能导致骆驼蓬碱中毒，从而导致镇静、催吐和/或心血管副作用)的可能性将增加，这与临床应用不相容。因此，增加骆驼蓬碱的剂量不能解决本发明的问题。
因此，在又一方面，本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及其中(a)和(b)不经口服施用的实施方案。
因此，本发明的药物组合物，换句话说，包含(a)和(b)的药物组合物，优选以其不通过食道的方式施用。换句话说，在施用本发明的药物组合物时，优选避免胃肠道。因此，本发明的药物组合物，换句话说，包含(a)和(b)的药物组合物，优选通过以下来施用：经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、和经皮施用途径来施用。更优选地，所述药物组合物通过透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)来施用。
进一步根据本发明，本发明的多个部分的试剂盒中的部分或组分，换句话说(a)和/或(b)，优选以其不通过食道的方式施用。换句话说，在施用本发明的多个部分的试剂盒的部分或组分时，优选避免胃肠道。因此，本发明的多个部分的试剂盒的部分或组分，换句话说(a)和/或(b)，优选通过以下来施用：经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、和经皮施用途径来施用。如本文所公开的，如在试剂盒中，(a)和(b)不需要混合和/或包装在一起，(a)与(b)可以通过不同的施用途径来施用。因此，根据本发明，(a)可以通过经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或经皮下施用途径)来施用，和(b)可以通过选自以下的施用途径来施用：经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、和经皮施用途径。进一步根据本发明，(a)可以通过经鼻(或经鼻内)施用途径来施用，和(b)可以通过选自以下的施用途径来施用：经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、和经皮施用途径。再次进一步根据本发明，(a)可以通过经眼部施用途径来施用，和(b)可以通过选自以下的施用途径来施用：经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、和经皮施用途径。再次进一步根据本发明，(a)可以通过透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)来施用，和(b)可以通过选自以下的施用途径来施用：经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、和经皮施用途径。再次进一步根据本发明，(a)可以通过经皮施用途径来施用，和(b)可以通过选自以下的施用途径来施用：经肠外施用途径(包括经静脉内施用途径、经肌肉内施用途径和/或经皮下施用途径)、经鼻(或经鼻内)施用途径、经眼部施用途径、透粘膜施用途径(经颊施用途径、经舌下施用途径、经阴道施用途径和经直肠施用途径)、和经皮施用途径。
应当注意，在本发明的药物组合物中，(a)和(b)一起并同时施用于受试者。还应注意，在本发明的试剂盒中，(a)和(b)可以同时或按顺序施用于受试者。在前一种情况下，本发明的试剂盒的部分(a)和(b)可以在其同时施用于受试者之前混合。然而，(a)和(b)也可以分开包装并按顺序施用于受试者。优选地，(b)首先施用于受试者，然后施用(a)。这样，由于(b)包含MAO-A的抑制剂，即骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，通过在施用(a)中包含的DMT之前和期间抑制MAO-A，可以增加受试者对DMT的生物利用度。优选地，在施用(b)后不超过120分钟施用(a)。进一步优选地，在施用(b)后不早于30分钟施用(a)。然而，应当注意，这种施用方案不是限制性的，并且可以根据受试者提出不同的给药方案。例如，如果根据给药方案在施用(b)后超过120分钟施用(a)，技术人员可以根据需要决定给受试者施用进一步剂量的(b)。
因此，在又一方面，本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及其中(a)和(b)同时或顺序施用的实施方案。在另一方面，本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及其中在施用(b)之后施用(a)的实施方案。
施用途径可以取决于(a)中包含的DMT的确切盐形式，以及(b)中包含的骆驼蓬碱的确切盐形式。本发明人已经证明，通过经颊施用途径，DMT富马酸盐比其碱性形式的DMT吸收得更好。同时，本发明人已经证明了DMT富马酸盐的高溶解度和有效的透粘膜吸收，并开发了用于DMT富马酸盐的施用和/或增量给药的DMT富马酸盐鼻喷雾。优选地，在本发明的方法中，(a)通过经鼻(或经鼻内)施用途径来施用。在本文中，药物的经鼻(或经鼻内)施用途径理解为其中将药物吹入或滴注到鼻腔中，优选地到鼻粘膜上的施用途径，换句话说，其中将药物施用到鼻腔中，优选地到鼻粘膜上。
因此，在又一方面，本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及其中(a)是经鼻内施用的实施方案。
如本文所公开的，DMT的经鼻内施用(与骆驼蓬碱联合施用)可以在喷嘴(hub)中增量地完成，这允许个体剂量滴定，并因此允许精神治疗药物作用的不太令人痛苦的方面(例如焦虑、定向障碍、幻觉)，和移情(empathogenic)药物作用的柔和发作，其对于临床应用是优选的[图8]。所述增量的经鼻内施用也称为DMT的计量的经鼻内施用(与经舌下或经颊施用的骆驼蓬碱联合)，在初始阶段产生具有柔和精神治疗效果的双相作用特征，随后是移情平台期，其取决于先前连续增量的DMT施用。本发明人得出结论，这种给药方案增加了临床人群中利用pharmahuasca的迷幻疗法的总体安全性、耐受性和灵活性。
在另一方面，本发明所述之用途的多个部分的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及其中经颊和/或经舌下施用(b)的实施方案。
在本文中，药物的经舌下施用被定义为将药物置于受试者的舌下，使其通过口腔粘膜吸收。此外，在本文中，药物的经颊施用被定义为将药物置于受试者的牙龈和脸颊之间，从而通过口腔粘膜吸收。
本发明人发现，与DMT相比，骆驼蓬碱不太适合用于经鼻施用，因为所有研究的骆驼蓬碱的盐(HCl、乙酸盐、硫酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐)都会引起强烈的烧灼感。因此，本发明人开发了通过透粘膜途径递送骆驼蓬碱的冻干分散片。优选地，骆驼蓬碱在本文中以骆驼蓬碱盐酸盐的形式使用。由于避免了经胃肠道(也称为GI道)施用，因此缺乏首过代谢，在本发明中，相比通常的口服施用pharmahuasca，例如相比实施例1(参考实施例)中所示的口服施用250mg pharmahuasca，骆驼蓬碱盐酸盐的剂量可以减少到150mg。
本发明人已经证明，经舌下施用骆驼蓬碱HCl和经鼻内施用DMT富马酸盐的联合施用在安全性、耐受性、生物利用度和可控性方面产生了最佳结果，因此为患者的后续药物开发和临床试验提供了独特有利的盖仑(galenic)施用途径。与口服施用相比，当经舌下施用时，充分抑制MAO-A所需的骆驼蓬碱剂量显著降低。如实施例2所示，DMT的经鼻内施用与骆驼蓬碱的经舌下施用联合，允许根据患者的个体需要灵活调整药物组合的经验特性。
本发明的另一部分是提供一种治疗疾病或障碍的方法，其中将治疗有效量的本发明的药物组合物或本发明的试剂盒施用于有此需要的动物，优选人类。术语“治疗有效量”在此是指(a)中包含的含DMT的组分的量，以及(b)中包含的含骆驼蓬碱的组分的量，其足以调节所治疗的病症或疾病的一种或多种症状，优选每次施用10mg至100mg N,N-二甲基色胺，优选每次施用10mg至1000mg骆驼蓬碱，更优选每次施用75mg至300mg骆驼蓬碱。此外，本发明的一部分提供了一种预防疾病或障碍的方法，其中将治疗有效量的本发明的组合物或本发明的药物组合物或本发明的试剂盒施用于合理预期有此需要的动物，优选人类。术语“治疗有效量”在此是指足以调节要避免的病症或疾病的一种或多种预期症状的量，优选每次施用10mg至100mg N,N-二甲基色胺，优选每次施用10mg至1000mg骆驼蓬碱，更优选每次施用75mg至300mg骆驼蓬碱。在本发明的另一个优选实施方案中，治疗有效量是指足以调节要避免的病症或疾病的一种或多种预期症状的量，优选每次施用100mg至160mg N,N-二甲基色胺，优选每次施用10mg至600mg的骆驼蓬碱，更优选每次施用75mg至300mg的骆驼蓬碱。
在本发明的药物组合物或本发明的试剂盒中，N,N-二甲基色胺可以以每次施用10mg以上且不超过25mg的量使用，或其可以以每次施用25mg以上且不超过50mg的量使用，或以每次施用50mg以上且不超过75mg的量使用，或以每次施用75mg以上且不超过100mg的量使用。在本发明的药物组合物或本发明的试剂盒中，骆驼蓬碱可以以每次施用75mg以上且不超过150mg的量使用，或以每次施用150mg以上且不超过225mg的量使用，或以每次施用250mg以上且不超过300mg的量施用。
因此，本发明的药物组合物或本发明的试剂盒可以包含每次施用的10mg以上且不超过25mg的N,N-二甲基色胺，和每次施用的75mg以上且不超过150mg的骆驼蓬碱、或每次施用的150mg以上且不超过225mg的骆驼蓬碱、或以250mg以上且不超过300mg的量的骆驼蓬碱。或者，本发明的药物组合物或本发明的多个部分的试剂盒包含每次施用的25mg以上且不超过50mg的N,N-二甲基色胺，和每次施用的75mg以上且不超过150mg的骆驼蓬碱、或每次施用的150mg以上且不超过225mg的骆驼蓬碱、或以250mg以上且不超过300mg的量的骆驼蓬碱。或者，本发明的药物组合物或本发明的多个部分的试剂盒包含每次施用的50mg以上且不超过75mg的N,N-二甲基色胺，和每次施用的75mg以上且不超过150mg的骆驼蓬碱、或每次施用的150mg以上且不超过225mg的骆驼蓬碱、或以250mg以上且不超过300mg的量的骆驼蓬碱。或者，本发明的药物组合物或本发明的多个部分的试剂盒包含每次施用的75mg以上且不超过100mg的N,N-二甲基色胺，和每次施用的75mg以上且不超过150mg的骆驼蓬碱、或每次施用的150mg以上且不超过225mg的骆驼蓬碱、或以250mg以上且不超过300mg的量的骆驼蓬碱。
因此，在另一方面，本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及实施方案，其中以每次施用10mg至100mg N,N-二甲基色胺的剂量施用(a)，优选地在60至180分钟的时间段以增量的方式。
在另一个优选的方面，本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及实施方案，其中以每次施用100mg至160mg N,N-二甲基色胺的剂量施用(a)，优选地在60至180分钟的时间段以增量的方式。
在又一方面，本发明所述之用途的试剂盒或本发明所述之用途的药物组合物涉及实施方案，其中以每次施用75mg至300mg骆驼蓬碱的剂量施用(b)，更优选以每次施用100mg至150mg骆驼蓬碱的剂量施用(b)。
根据本发明，(a)可以基本上一次施用于受试者，或者优选地其可以在一段时间以增量的方式施用。这里所说的基本上一次施用是指在1分钟或更短的时间段一次性施用。由于一次(即，在不到一分钟内)施用高剂量(例如，100mg或更多)的(a)会导致幻觉和精神身体不适，因此优选地按顺序施用高剂量的(a)(例如，每10-20分钟施用10mg的(a))。换句话说，优选地，10mg至100mg N,N-二甲基色胺可以在一段时间(优选小于240分钟(4小时))以增量的方式施用于受试者。更优选地，10mg至100mg N,N-二甲基色胺可以在30分钟至180分钟的时间段以增量的方式施用于受试者。最优选地，10mg至100mg N,N-二甲基色胺可以在60分钟至120分钟的时间段以增量的方式施用于受试者。在本文中，增量的方式可以理解为在每个时间间隔以小份施用10mg至100mg N,N-二甲基色胺，该时间间隔优选地选自5分钟至30分钟的范围。如实施例2所述，N,N-二甲基色胺可以在120分钟的时间段以每15分钟5mg的份施用于受试者，在该过程开始时额外施用10mg。在本文中，通过鼻内喷雾的喷嘴(hub)进行施用，每个喷嘴对应于2.5mg N,N-二甲基色胺富马酸盐。这样，50mg N,N-二甲基色胺富马酸盐可以在120分钟的时间段内施用于受试者。应当注意，这种给药方案仅出于示例的目的而给出，技术人员将理解，根据本发明，N,N-二甲基色胺的不同增量给药方案是可能的。还应注意，根据本发明，N,N-二甲基色胺的增量施用不限于经鼻内施用，其他施用途径是可能的。在某些优选的实施方案中，60mg至120mg N,N-二甲基色胺可以在60分钟至120分钟的时间段以增量的方式施用于受试者。
包含(a)的缓释制剂也可以用于本发明。因此，上述类似的给药方案可以通过应用缓释制剂来实现，该缓释制剂施用一次，但在一段时间，优选少于240分钟(4小时)，逐渐释放10mg和100mg的N,N-二甲基色胺。优选地，缓释制剂在30分钟至180分钟的时间段向受试者逐渐释放10mg至100mg的N,N-二甲基色胺。最优选地，缓释制剂在60分钟至120分钟的时间段向受试者逐渐释放10mg至100mg的N,N-二甲基色胺。缓释制剂是技术人员已知的，包括例如使用微胶囊化方法获得的胶囊，其配置为在一段时间持续逐渐释放活性成分。优选地，用于本发明的缓释制剂包括微丸、迷你片、骨架片或渗透释放口腔系统。
在本发明中，本发明的组合物或本发明的多个部分的试剂盒的部分优选地每周两次或三次施用于有此需要的受试者，持续时间优选地为一至四周，更优选地为两周。这种治疗方案称为治疗区间(treatment block)。根据本发明，治疗区间之间的间隔优选为2至12周，更优选为6至8周。根据受试者的需要(例如障碍的严重程度和类型)，治疗间隔可以根据技术人员的判断而变化。根据障碍的类型(如季节性、偶发性、复发性、压力相关等)，治疗区间之间的间隔可以延长到超过上述时间(例如1-2年)。
本发明的其他方面和/或实施方案在以下编号的项目中公开：
1.多个部分的试剂盒，包含：
(a)N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及
(b)骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
2.一种组合物，包含：N,N-二甲基色胺富马酸盐和骆驼蓬碱盐酸盐。
3.一种药物组合物，包含：
(a)N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及
(b)骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
4.根据项目1所述的多个部分的试剂盒或根据项目3所述的药物组合物，其中(a)是N,N-二甲基色胺富马酸盐和药学上可接受的载体。
5.根据项目1或4所述的多个部分的试剂盒，或根据项目3或4所述的药物组合物，其中(b)是骆驼蓬碱盐酸盐和药学上可接受的载体。
6.根据项目1、4或5中任一项所述的多个部分的试剂盒，或根据项目3、4或5中任一项所述的多个部分的试剂盒，其用作药物。
7.根据项目6所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其用于治疗精神障碍、心身障碍或躯体障碍。
8.根据项目6或7所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中所述精神障碍为抑郁症、应激相关的情感障碍、重度抑郁障碍、心境恶劣、难治性抑郁症、倦怠、焦虑、创伤后应激障碍、成瘾、进食障碍或强迫障碍。
9.根据项目6至8中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)和(b)将不经口服施用。
10.根据项目6至9中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)和(b)将同时或顺序施用。
11.根据项目6至10中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)将经鼻内施用。
12.根据项目6至11中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)将以每次施用10mg至100mg N,N-二甲基色胺的剂量施用，优选地在60至180分钟的时间段以增量的方式。
13.根据项目6至12中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或药物组合物，其中(b)将经颊和/或经舌下施用。
14.根据项目6至13中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(b)将以每次施用75mg至300mg骆驼蓬碱的剂量来施用。
15.根据项目6至14中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中将在施用(b)之后施用(a)。
16.一种治疗精神障碍、心身障碍或躯体障碍的方法，包括向有此需要的受试者施用：
(a)N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及
(b)骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；
其中(a)和(b)同时或顺序施用。
17.根据项目16所述的方法，其中(a)是N,N-二甲基色胺富马酸盐和药学上可接受的载体。
18.根据项目16或17所述的方法，其中(b)是骆驼蓬碱盐酸盐和药学上可接受的载体。
19.根据项目16至18中任一项所述的方法，其中(a)和(b)不经口服施用。
20.根据项目16至19中任一项所述的方法，其中(a)经鼻内施用。
21.根据项目16至20中任一项所述的方法，其中(a)以每次施用10mg至100mg N,N-二甲基色胺的剂量施用，优选在60至180分钟的时间段以增量的方式。
22.根据项目16至21中任一项所述的方法，其中(b)经颊和/或经舌下施用。
23.根据项目16至22中任一项所述的方法，其中(b)以每次施用75mg至300mg骆驼蓬碱的剂量施用。
24.根据项目16至23中任一项所述的方法，其中在施用(b)之后施用(a)。
25.根据项目16至24中任一项所述的方法，其中所述精神障碍为抑郁症、应激相关的情感障碍、重度抑郁障碍、心境恶劣、难治性抑郁症、倦怠、焦虑、创伤后应激障碍、成瘾、进食障碍或强迫性障碍。
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附图说明
图1示出了骆驼蓬碱和DMT两者均经口腔给药时(单次施用；上图；第1天)或当经颊给药骆驼蓬碱且经鼻内增量给药DMT时(下图；第三天)的PK曲线。
图2描述了第1天(口服pharmahuasca；上图)和第3天(经肠外的pharmahuasca；下图)快代谢者(虚线)和慢代谢者(实线)的代表性PK曲线。
图3示出了第1天(口服pharmahuasca；第1部分)和第3天(经肠外的pharmahuasca；第2部分)的主观强度和效价(喜欢)评分。
图4总结了第1天(口服pharmahuasca；左图)和第3天(经肠外的pharmahuasca；右图)的不期望的副作用评分。
图5描绘了第1天(口服pharmahuasca；左图)和第3天(经肠外的pharmahuasca；右图)期间的收缩压(圆形)和舒张压(三角形)、脉搏(方形)和体温(下图)的时间进程。
图6A描绘了第1天(口服pharmahuasca；虚线)和第3天(经肠外的pharmahuasca；连续线)期间的意识状态改变问卷(5D-ASC)的评分。
图6B描绘了第1天(口服pharmahuasca；虚线)和第3天(经肠外的pharmahuasca；连续线)期间的意识状态改变问卷(5D-ASC)的子维度。
图7描绘了的单个参与者的代表性PK曲线：在研究第3天的T90时停止经鼻内施用DMT，随后DMT血浆浓度立即下降，这强调了顺序给药的安全性和灵活性。
图8描述了口服pharmahuasca(上图A)的双阶段作用的假设模型，其具有由快速吸收到血流中的DMT驱动的初始迷幻阶段。通过顺序-增量施用DMT(经肠外的pharmahuasca，下图B)，可以减轻初始迷幻阶段的令人痛苦的方面(例如，视觉幻觉、感知扭曲、现实感丧失、或意识错乱)，同时保留药物的移情-诱发作用(例如，强化的情绪、增强的自省、同情、情感连接)，这增加了患者群体对迷幻辅助治疗的整体安全性和耐受性。
图9描述了两个受试者中骆驼蓬碱和DMT的血浆浓度的比较——一个对DMT/骆驼蓬碱治疗有反应，另一个没有反应。
图10示出了在研究的第1天和第2天的不同时间点口服pharmahuasca(第1部分和第2部分)的受试者的个体反应，评估了他们对以下的体验：A)总体强度，B)喜欢的反应，C)觉醒和D)身体界限。该图的第3部分示出了在同一研究人群中经肠外的pharmahuasca的主观反应，评估了他们在研究第3天对总体强度、喜欢、觉醒和放松的体验。
图11描绘了受试者在研究的第1天的进程中使用口服pharmahuasca所评估的副作用，涉及A)恶心、B)躯体痛苦和C)心理痛苦(第1部分)。该图的第3部分示出了在研究的第3天在相同的受试者群体中经肠外的pharmahuasca的副作用特征。
在不背离本发明的范围的情况下，本发明的各种修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。尽管已经结合具体的优选实施方案描述了本发明，但是应该理解，所要求保护的本发明不应不适当地限制于这些具体的实施方案。实际上，本发明旨在涵盖对于相关领域的技术人员来说显而易见的用于实施本发明的所述模式的各种修改。
以下实施例仅仅是对本发明的说明，不应该解释为限制由所附权利要求限定的本发明的范围。
实施例
参与者和许可：通过医学筛查招募了N＝10名健康男性受试者(20-40岁，平均年龄30.7±5.4岁；体重指数为18.5至25)，目前没有使用药物或药物治疗，目前或以前没有躯体障碍、神经障碍或精神障碍史，并且没有Axis-I精神障碍家族史。这项研究得到了CantonalEthics Committee of the Canton of Zurich(Basec-Nr.2018-01385)和Swiss FederalOffice of Public Health(BAG-Nr.(AB)-8/5-BetmG-2019/009268)的批准。根据赫尔辛基宣言，所有参与者都提供了书面知情同意书，并获得完成研究的金钱补偿。
研究环境：研究在白天，在隔音的、气候宜人的、有家具的卧室中进行，以提供一个具有可调光的灯光和音响系统的舒适的房间氛围。在整个研究日，播放包含非刺激性背景音乐的标准化播放列表，以提供舒适和放松的感觉。一名实验人员一直在房间里监督参与者。
研究设计：在这个非盲剂量发现的初步研究中，在施用250mg骆驼蓬碱与剂量为30mg和50mg的DMT后(单次经口服施用-实施例1)，以及经颊施用150mg骆驼蓬碱与顺序经鼻内施用50mg DMT后(实施例2)，测试了急性主观反应和血液样品。在所有研究日，施用DMT前30分钟预先给药骆驼蓬碱。由于这是一项剂量发现研究，因此为参与者给予了优选的剂量范围(例如第3天50mg)，并且参与者可以在指定容限内停止/继续进一步剂量施用(例如120分钟内每15分钟0-5mg DMT)，以提高安全性和耐受性。
血液采样和分析：用于分析血浆中DMT和骆驼蓬碱浓度的血液样本在药物施用后-30min(基线)、-15min、0min、15min、30min、45min、60min、75min、90min、120min、180min、240min、300min和360min(口服pharmahuasca的研究)和-30min(基线)、-15min、0min、15min、30min、45min、60min、75min、90min、105min、120min、135min、180min、240min和300min(经肠外的pharmahuasca研究)从左肘前静脉收集。静脉导管连接至海德堡塑料管延伸部分，以收集血液样本，而不会干扰受试者的迷幻体验。通过缓慢滴加(10ml/h)肝素化盐水(1000IU肝素在0.9g NaCl/dL中；HEPARIN Bichsel；Bichsel AG,3800Unterseen,Switzerland)保持静脉导管通畅。血液样本立即以2000RCF离心10分钟，并将血浆样本转移至Eppendorf管，在液氮(～-196℃)中冲击冷冻(shock-frozen)，并储存在-80℃直至测定。出于分析目的，DMT购自Cayman(Ann Arbor,USA)，骆驼蓬碱购自Sigma-Aldrich(St.Louis,USA)，DMT-d6购自Toronto Research Chemicals(Toronto,Canada)。所有其他用过的化学品都是可购得的最高等级。为了制备样品，将200μl血浆、50μl内标(IS)(20ng/ml DMT-d6)和50μl甲醇(MeOH)加入管中。蛋白质通过加入400μl乙腈(ACN)沉淀，将样本振荡10分钟，并以2000RCF离心5分钟。将350μl上清液进一步转移到自动取样器小瓶中，在温和的氮气流下蒸发至干，并用250μl洗脱液-混合物(98∶2，v/v)重构。相应地制备校准品和质量控制(QC)样本，用校准品或QC溶液代替MeOH。样品在连接至线性离子阱四极质谱仪5500(Sciex,Darmstadt,Germany)的超高效液相色谱(UHPLC)系统(Thermo Fisher,San Jose,CA)上进行分析。流动相由水(洗脱液A)和ACN(洗脱液B)的混合物组成，两者都含有01％的甲酸(v/v)。使用Kinetex C18柱(100×2.1mm，1.7μm)(Phenomenex,Aschaffenburg,Germany)，流速设置为0.5mL/min，梯度如下：开始条件98％洗脱液A持续0.8min，在6.7min内降至60％，然后在0.1min内快速降至8％。这些条件保持0.9min，并切换到开始条件，重新平衡0.5分钟。质谱仪在具有预定的多反应监测的正电喷雾电离模式下运行。选择了前体离子到产物离子的下列转变：DMT，m/z 189.1->58.2，DMT-D3，m/z 195.1->64.1；骆驼蓬碱，m/z 213.0->169.2。对于DMT，校准标准中的浓度范围为0.5ng/ml至60ng/ml，对于骆驼蓬碱，校准标准中的浓度范围为3ng/ml至360ng/ml。因此，对于DMT，灵敏度下限为0.5mg/ml，对于骆驼蓬碱，灵敏度下限为3ng/ml。
心理测量：在整个研究过程中，用视觉模拟量表(触摸屏上的VAS范围为0-100)监测在药物施用后在基线、-15min、0min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min和360min时(口服pharmahuasca的研究)以及在基线、-15min、0min、15min、30min、45min、60min、75min、90min、105min、120min、135min、180min、240min时(经肠外的pharmahuasca研究)的主观反应的强度和效价。此外，包括意识状态改变评分量表(5D-ASC)(Studerus et al.2010)。定量的心理测量评估由半结构化的定性访谈补充，半结构化的定性访谈在实验日结束时侧重于对人们报告的关于其体验的现象学进行音频记录。
生命体征和不良反应：研究医生在整个实验过程中对参与者进行(严重的)不良反应筛查，包括在药物施用后的基线、60min、120min、180min和240min时对身体和精神不适、呼吸困难、心跳加快、胸部或腹部疼痛、不舒服的身体感觉/肌肉疼痛、头痛、恶心、呕吐和昏厥进行基于问卷的评估(视觉模拟量表，0-100或是/否)。在整个研究过程中，监测在药物施用后-30min(基线)、30min、90min、150min、210min和360min时(口服pharmahuasca的研究)以及-30min(基线)、0min、30min、60min、90min、120min、180min、240min和300min时(经肠外的pharmahuasca研究)的生命体征(收缩压/舒张压、心率、体温)。
研究药物：DMT富马酸盐的获得如下：碱性形式的DMT通过用正庚烷作为有机溶剂，通过对含羞草(Mimosa hostilis)(The Mimosa Company,1069CL Amsterdam,NL)的根皮进行酸性-碱性水提来获得。DMT通过结晶进行纯化，并通过盐沉淀进一步重结晶为DMT富马酸盐(CAS:68677-26-9)。简而言之，将碱性形式的DMT溶解在丙酮中(9.82g DMT游离碱溶于282mL丙酮)。富马酸也溶解在丙酮中(2.89g富马酸溶于414mL丙酮)。之后，将富马酸溶液缓慢加入到DMT溶液中，形成DMT富马酸盐。溶液在室温放置60分钟，出现DMT富马酸盐晶体。倒出过量的丙酮，用100mL丙酮洗涤DMT富马酸盐晶体两次。然后在真空下干燥DMT富马酸盐。最终产物通过定量核磁共振(qNMR)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)和高效液相色谱(HPLC)进行定性和定量分析，显示纯度为98.20％±0.37％。基于qNMR分析(由ReseachemGmbH,Burgdorf,Switzerland进行)，认为研究药物的特征在于DMT与富马酸盐的比例为约2:1(1：0.497)。骆驼蓬碱盐酸盐(骆驼蓬碱HCl，≥98％，CAS 343-27-1；C13H12N2O·HCl；248.71g/mol)购自Santa Cruz Biotechnology Inc.(Dallas,Texas 75220,USA)。
实施例1.口服pharmahuasca的研究(参考实施例)
口服制剂：DMT富马酸盐(第1天的剂量：30mg；第2天的剂量：50mg)被封装到不透明的0号尺寸的羟丙基甲基纤维素(HPMC；Interdelta S.A.Givisiez,1762,Switzerland)胶囊中，甘露醇用作填料。为了延长骆驼蓬碱抑制MAO的持续时间，从而延长DMT的半衰期，开发了缓释(ER)型骆驼蓬碱制剂。因此，制备了两种类型的骆驼蓬碱迷你片，即速释(IR)型(无延迟)或缓释(ER)型。然后将两种类型的片剂组合在胶囊中，形成组合产品，部分药物立即释放(150mg)，另一部分(100mg)缓慢释放。骆驼蓬碱IR迷你片的获得如下：将骆驼蓬碱HCl研磨并用Glatt压片机压制，形成含有25mg骆驼蓬碱HCl的IR迷你片。骆驼蓬碱ER迷你片的制备如下：将骆驼蓬碱HCl研磨，与甲基纤维素K共混，并用Glatt压片机压制，形成含有20mg骆驼蓬碱HCl的ER迷你片。根据European Pharmacopoeia检查体外溶出特征。将骆驼蓬碱迷你片封装到不透明的0号尺寸的HPMC胶囊中，使得所述胶囊包含：
-5片骆驼蓬碱HCl ER迷你片(总共100mg骆驼蓬碱)-每片迷你片包含20mg骆驼蓬碱盐酸盐和甲基纤维素K，其直径基本上等于5mm。
-6片骆驼蓬碱HCl IR迷你片(总共150mg骆驼蓬碱)-每片迷你片包含25mg骆驼蓬碱盐酸盐和HPMN，其直径基本上等于5mm。
给药方案：在研究的第1天和第2天，受试者空腹接受作为口服制剂的骆驼蓬碱和DMT(最后一餐>10小时；最后一次饮用>90分钟)。口服含有250mg骆驼蓬碱HCl(150mg速释+100mg缓释)的前驱药30分钟后，受试者在第1天摄入30mg DMT富马酸盐，在第2天摄入50mgDMT富马酸盐。
药代动力学特征：根据PK/PD曲线(参见图1和图9)，假定DMT的生物利用度和精神治疗效力取决于MAO抑制剂骆驼蓬碱的生物利用度。令人惊讶的是，单次口服施用后，发现DMT和骆驼蓬碱的血浆浓度存在巨大的个体间差异(图9)。对于DMT，受试者之间的峰值血浆浓度(也称为Cmax)基本上相差约7倍，对于骆驼蓬碱，基本上相差约50倍，同样地，骆驼蓬碱到达峰值的时间(tmax)在60至270分钟的范围(参见图1和2)。因此，受试者之间的主观药物反应变化很大(参见图3)，峰值强度评分从1(无反应者)至10(有反应者)。这种个体间反应性的显著差异是非常出乎意料的，并产生了对口服pharmahuasca是否可用于临床的怀疑。
骆驼蓬碱主要通过肝酶CYP2D6降解。已经鉴定了CYP2D6基因的多个等位基因变体，其与分别称为慢代谢者(PM)、快代谢者(EM)和超快代谢者(UM)的个体中酶活性的降低或增加相关(
&Llerena,2014)。因此，取决于CYP2D6基因的个体等位基因变体，骆驼蓬碱的生物利用度可能在受试者之间存在显著变化。基于在传统的死藤水仪式(例如，低酪胺饮食)中建立的饮食建议和对骆驼蓬碱的不同代谢率(CYP2D6)的研究，可以得出结论，GI道中的MAO酶活性受到相当大的个体间差异性的影响，并且DMT效应的可靠标准化只能通过肠外施用来实现。口服施用后短暂的精神治疗DMT效果的异质性和差异性使得改变盖仑制剂和给药方案成为必要，从而产生更稳健且可持续的神经行为效应。
心理测量评估：经口服施用250mg骆驼蓬碱和30mg DMT平均耐受性良好。然而，与传统的死藤水相比，精神治疗效果仅仅是短暂的且显著不明显(4名无精神治疗效果的无反应者，3名仅具有短期DMT效应的部分有反应者，3名具有典型且短暂的压倒性的强烈DMT效应的反应者；图3)。令人惊讶的是，具有较低剂量(30mg)DMT与具有较高剂量(50mg)DMT的经口腔的pharmahuasca之间的VAS评分(例如，总体强度、喜欢、觉醒、身体界限)没有发现显著差异(图10的第1和2部分)，这强调了经口腔的pharmahuasca的剂量可预测性非常低这一观点。意识状态改变的5D-ASC评估表明，口服pharmahuasca诱发转化体验(如海洋般无边无际感和幻象重建)，根据有关迷幻辅助治疗功效的文献，这种体验被认为促进缓解症状。没有观察到焦虑自我解体或声音变化，警惕性降低的水平相对较低(图6A)。体验后的定性访谈(此处未显示数据)证实了定量心理测量结果。
生命体征和不期望的副作用：已经证明了与之前对传统的死藤水的研究相比，本文所述的口服制剂的耐受性显著更好(例如，低范围的躯体副作用，尤其是较少的恶心和无呕吐)(图4；图11的第1部分)。总之，经口服施用pharmahuasca仅引起短暂、无症状且临床上不显著的心血管参数和体温的升高(图5)，这强调了总体上非常好的安全性。
实施例2.联合经鼻内/经颊(经肠外的pharmahuasca)研究
DMT富马酸盐的鼻内制剂:DMT富马酸盐鼻喷雾通过将DMT富马酸盐溶解在盐水(0.9g NaCl/dL)中来制备，其中浓度为每个喷嘴(hub)2.5mg DMT富马酸盐。然后将该溶液转移到喷嘴体积为50μl的鼻喷雾泵系统(Aptar Pharma,78431 Louveciennes,France)中。制备了总共50mg DMT，并增加了20％的过量体积，以避免吸入空气和因此稀释施用剂量。
| DMT富马酸盐 | 橘子香精 | 盐水(0.9g NaCl/dL) | |
| 每瓶的剂量 | 50mg(+20％) | 28mg | 添加2.8ml |
| 每喷嘴的剂量 | 2.5mg | 1.4mg | 添加0.14ml |
骆驼蓬碱盐酸盐的舌下制剂：骆驼蓬碱盐酸盐(骆驼蓬碱HCl)的口腔分散片通过冷冻干燥骆驼蓬碱/赋形剂溶液来制备。因此，将骆驼蓬碱HCl(75mg)与纯净水、甘露醇、HPMC和柠檬香料混合，得到澄清的溶液。然后将该溶液按体积计量加入铝模具中，在-80℃冲击冷冻并冻干36小时。然后将最终产品(每单位75mg骆驼蓬碱HCl)包装，并在干燥条件下(存在干燥剂袋)且在黑暗条件下室温储存。该制剂也适合用作经颊制剂。
给药方案：在研究的第3天，骆驼蓬碱HCl作为口腔分散片经颊施用，而DMT富马酸盐作为鼻内喷雾溶液应用。经舌下服用含有150mg骆驼蓬碱HCl的前驱药30分钟后(指导受试者将片剂保持在下唇和牙龈之间并避免过度吞咽)，根据下表给受试者施用累积剂量最高达50mg的DMT富马酸盐。在时间点45、60、75、90、105和120，允许志愿者在指定容限内(例如每15分钟0-5mg DMT)停止/继续进一步给药，以提高安全性和耐受性。在60个灵活的DMT施用中，只有6个(10％)参与者放弃。
药代动力学特征：通过利用肠外制剂绕过GI道(首过代谢、吸收的pH依赖性、GI道动力等)，本文的DMT富马酸盐的鼻内制剂和骆驼蓬碱盐酸盐的舌下制剂可以实现生物利用度的更好标准化、更低的个体间差异以及更可靠的剂量-反应关系，且可能具有更少的躯体副作用。对经口腔施用和经肠外施用DMT/骆驼蓬碱后的血浆曲线的分析强调了这一观点。如图1所示，与经口腔施用相比，DMT富马酸盐(经鼻内)和骆驼蓬碱HCl(经颊)的经肠外施用产生了显著更高的生物利用度(曲线下面积更大；AUC)和更均匀的血浆曲线(降低的标准偏差)。在所有受试者中，对于DMT，快代谢者和慢代谢者的峰值血浆浓度(cmax)相差～2.3倍，对于骆驼蓬碱，其相差仅～3.2倍(参见图2)。由于经肠外施用，可以将250mg骆驼蓬碱(经口服)的延迟剂量减少到150mg骆驼蓬碱(经颊)的非延迟剂量，并实现足够的CNS抑制作用。令人惊讶的是，骆驼蓬碱的经颊递送产生了平滑的缓释曲线，这有利于在120分钟内重复间歇给药DMT。此外，DMT和骆驼蓬碱的经鼻内/经颊的联合应用后，治疗范围内的时间(TTR)显著更长。经鼻内增量DMT施用产生线性增加的血浆曲线，具有相对较小的标准偏差，进一步强调了这种施用途径相比于口腔途径的优越性，即在可预测性和可靠性方面。此外，由于可控性增加，用于剂量测定的经鼻内DMT施用提供了更好的安全性，因为DMT剂量可以增量和顺序施用。如果出现副作用，可以随时中断药物干预，而口服施用缓释DMT制剂则不是这种情况。图7示出了在T90时停止经鼻内施用DMT的单个参与者的代表性PK曲线，随后DMT血浆浓度立即下降，而不影响随后在T105和T120时的DMT施用。该实施例强调了经鼻内的顺序-间歇DMT给药方案的灵活性，以提高患者群体的安全性，因为需要将使用迷幻化合物固有的心理风险降至最低。
心理测量评估：经舌下施用150mg骆驼蓬碱和50mg DMT(经鼻内)的耐受性非常好(焦虑、失控、定向障碍评分低；“喜欢”的VAS评分为70-100，满分为100分；参见图3的第2部分和图10的第3部分)。与经口腔施用途径相比，精神治疗效果更加显著且持久，从而提高了反应的可预测性(10名受试者中有9名在DMT施用后180分钟前完全反应；参见图3的第2部分)。与口服pharmahuasca相比，通过经肠外的pharmahuasca，5D-ASC评分显示了更高水平的海洋般无边无际感和幻象重建，以及更低水平的警惕性降低(图6A)。在子量表水平，可以实现具有较高水平的转化体验(例如，幸福状态、统一体验和洞察力)的优化体验特征，而焦虑、脱离现实或认知和控制受损的水平非常低(图6B)。这种体验特征对于迷幻剂来说是独特的，并且可能与DMT和骆驼蓬碱联合施用的优化的盖仑有关(参见图8)。与其他迷幻药相比，经肠外的pharmahuasca不会损害认知，也不会引起焦虑或意识错乱，因此似乎非常适合支持心理治疗。根据定性访谈，研究参与者明显更喜欢肠外配方而不是口腔配方。最重要的是，增量施用DMT允许根据参与者的反馈形成给药方案，使其更加可控，从而更安全地引导参与者通过迷幻体验。参与者还注意到，增量施用DMT减轻了迷幻体验的初始令人痛苦的方面，同时保留了药物的移情特性，这更有利于在易感患者群体中进行临床应用(详情参见图8)。
生命体征和不期望的副作用：与经口腔施用相比，经肠外施用平均较少发生躯体副作用(如恶心、痛苦)，这表明安全性和耐受性更好(图11的第2部分)。虽然呕吐和腹泻是传统的死藤水的常见特征，但在我们的研究样本中没有观察到这种情况。进一步的细节在图4和5中示出。
Claims (15)
1.一种多个部分的试剂盒，包含：
(a)N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；以及
(b)骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
2.一种组合物，包含N,N-二甲基色胺富马酸盐和骆驼蓬碱盐酸盐。
3.一种药物组合物，包含：
(a)N,N-二甲基色胺或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；和
(b)骆驼蓬碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的多个部分的试剂盒或根据权利要求3所述的药物组合物，其中(a)是N,N-二甲基色胺富马酸盐和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1或4所述的多个部分的试剂盒，或根据权利要求3或4所述的药物组合物，其中(b)是骆驼蓬碱盐酸盐和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1、4或5中任一项所述的多个部分的试剂盒，
或根据权利要求3、4或5中任一项所述的多个部分的试剂盒，其用作药物。
7.根据权利要求6所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其用于治疗精神障碍、心身障碍或躯体障碍。
8.根据权利要求6或7所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中所述精神障碍为抑郁症、应激相关的情感障碍、重度抑郁障碍、心境恶劣、难治性抑郁症、倦怠、焦虑、创伤后应激障碍、成瘾、进食障碍或强迫障碍。
9.根据权利要求6至8中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)和(b)将不经口服施用。
10.根据权利要求6至9中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)和(b)将同时或顺序施用。
11.根据权利要求6至10中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)将经鼻内施用。
12.根据权利要求6至11中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(a)将以每次施用10mg至100mg N,N-二甲基色胺的剂量施用，优选在60至180分钟的时间段以增量的方式。
13.根据权利要求6至12中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或药物组合物，其中(b)将经颊和/或经舌下施用。
14.根据权利要求6至13中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中(b)将以每次施用75mg至300mg骆驼蓬碱的剂量来施用。
15.根据权利要求6至14中任一项所述之用途的多个部分的试剂盒或所述之用途的药物组合物，其中将在施用(b)之后施用(a)。
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