CN115989020A - 控制治疗剂从可植入装置释放的速度的方法 - Google Patents

控制治疗剂从可植入装置释放的速度的方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供治疗剂和用于控制所述治疗剂从可植入药物递送系统的储库释放的速度控的制剂的组合物。本公开还包括合并本公开的组合物的可植入药物递送系统以及用所述组合物和可植入药物递送系统治疗糖尿病的方法。

Description

控制治疗剂从可植入装置释放的速度的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月8日提交的美国临时专利申请63/049,573号的优先权，所述申请的内容通过引用全文纳入本文以用于所有目的。
发明背景
许多对象、人以及动物需要用治疗剂长期治疗。为了提高粘附性，许多对象会受益于可植入装置提供的粘附，该装置以想要的速度释放出想要的治疗剂，持续一段延长的时间。尽管研究多年，仍需要开发这样的装置，且特别是用于在植入待治疗对象后，控制治疗剂从这些装置释放的速度的方法。本公开满足此需求并且提供额外优势
发明概述
在一个实施方案中，本公开提供制治疗剂从可植入装置释放的速度的方法，所述方法包括：
提供所述装置，所述装置包含：
容器(capsule)，其配置用于植入且具有储库(reservoir)；
治疗剂的流体制剂，其包含于所述储库内且具有pH；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径；
其中治疗剂通过多孔膜的释放速度取决于制剂的pH；和
选择所述制剂的pH，所述pH的水平适合实现想要的治疗剂释放的速度。
在另一个实施方案中，本公开提供一种控制具有等电点的治疗剂从可植入装置释放的速度的方法，所述方法包括：
提供所述装置，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
治疗剂的流体制剂，其包含于容器内且具有pH；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径，所述纳米多孔膜具有纳米孔，所述纳米孔具有内表面；所述内表面具有等电点；
其中所述释放的速度由所述治疗剂与纳米孔的内表面之间的电荷相似性程度决定；和
选择所述制剂的pH以实现想要的电荷相似性程度。
在另一个实施方案中，本公开提供用于以受控速度释放治疗剂的可植入装置，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
治疗剂的流体制剂，其包含于容器内且具有pH；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径；
其中所述治疗剂通过所述纳米多孔膜释放的速度取决于所述制剂的pH；和
其中所述制剂的pH适合实现想要的治疗剂释放的速度。
在另一个实施方案中，本公开提供治疗剂制剂，其用于以受控的速度从可植入装置释放治疗剂，所述制剂具有pH且包含于可植入装置的储库，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径；
其中所述治疗剂通过所述多孔膜释放的速度取决于所述制剂的pH；和
其中所述制剂的pH适合实现想要的治疗剂释放的速度。
在另一个实施方案中，本公开提供pH在控制治疗剂从可植入装置释放的速度中的应用，所述应用包括：
提供所述装置，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
治疗剂的流体制剂，其包含于容器内且具有pH；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径；
其中所述治疗剂通过所述纳米多孔膜释放的速度取决于所述制剂的pH；和
选择所述制剂的pH，所述pH的水平适合实现想要的治疗剂释放的速度。
当与详细描述和附图一起阅读时，这些和其他方面、目的和实施方案会更易懂。
附图简要说明
图1代表本公开的装置。
图2代表外部释放速度缓冲液的pH变化对治疗剂从装置释放的影响。
图3代表内部制剂缓冲液的pH和组成变化对治疗剂从装置释放的影响。
图4代表内部制剂缓冲液的pH变化对治疗剂从装置释放的影响。
图5代表内部制剂缓冲液的pH逐步上升对治疗剂从装置释放的影响。
图6代表膜盘方向对治疗剂从装置释放的影响。
图7显示本公开的释放速度谱(profile)。
发明详述
本公开涉及用可植入装置长期治疗对象的领域，所述装置以受控速度提供治疗剂的持续递送。本公开的实施方案包括控制治疗剂从这样的装置释放的速度的装置、制剂和方法。另外，本公开的实施方案包括用本公开装置和制剂治疗对象的方法。2021年2月24日提交的PCT/US2021/019559申请通过引用全文纳入本公开。
定义
“多肽”指骨架链为2个或更多氨基酸残基的分子。一些多肽可具有额外相关基团，如金属蛋白中的金属离子，小有机分子(如在血红素蛋白中)，或碳水化合物基团(如在糖蛋白中)。相关基团可包括共价结合所述骨架(如利拉鲁肽或索马鲁肽)的侧链。
“肽”和“蛋白质”指多肽亚基。在此公开中，肽和蛋白质的定义遵循美国食品和药品管理局FDA的惯例，其定义肽为具有至多40个氨基酸残基的多肽，蛋白质为具有超过40个氨基酸残基的多肽。
肠促胰岛素模拟物指象肠促胰岛素激素一样起作用的药剂(agent)，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。其结合GLP-1受体并刺激葡萄糖依赖性胰岛素释放，因此用作降糖药。本公开的肠促胰岛素模拟物包括但不限于艾塞那肽、利拉鲁肽、索玛鲁肽、cotadutide、度拉糖肽、阿必鲁肽、利西拉肽、西他列汀、沙格列汀、阿格列汀和利拉利汀。在本公开的一些实施方案中，可存在多于一种肠促胰岛素模拟物。在本公开的一些实施方案中，所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。
艾塞那肽(天然、重组和合成，也称为毒晰外泌肽-4)指氨基酸序列His Gly GluGlyThrPheThr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe IleGlu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser。
“治疗剂制剂”指治疗剂存在于产品或产品制造中间物的实际状态，且包括治疗剂加任选存在的任意所用额外制剂、任意所用制剂赋形剂和任意所用制剂溶剂。
“膜”指可渗透结构，其允许分子从所述结构一侧通过所述结构大量转运(masstransport)到另一侧。
“多孔膜”指特征为存在两相系统的膜，其中膜基质材料代表一个相，通常是连续相，其被从膜一侧延伸到另一侧的开放通道渗透，并填充有第二相，通常是流体相，通过其能发生通过所述膜的大量转运。
“致密”或“非多孔膜”指没有流体填充的孔的膜。在这样的膜中，大量转运通过溶解扩散机制发生，其中治疗剂通过溶解于膜材料本身，并经扩散通过所述膜而透过所述膜。
“纳米多孔膜”和“纳米孔膜”可互换使用，指其中孔具有小于1000纳米的最小直径的多孔膜。
“纳米管膜”指纳米多孔膜，其中孔由纳米管阵列形成。
“二氧化钛纳米管膜”涉及二氧化钛纳米管阵列，其中至少一部分二氧化钛纳米管在2个末端都打开且能够允许经二氧化钛纳米管从膜一侧扩散到另一侧。某些情况下，二氧化钛纳米管阵列位于钛基质上。某些情况下，二氧化钛纳米管膜具有2面或2侧。第一面或侧具有二氧化钛纳米管阵列，第二面或侧具有钛基材。某些方面中，二氧化钛纳米管阵列通过电化学腐蚀在钛基材上产生。
聚合物的“分子直径”指聚合物旋转的球体直径，其是分子尺寸的物理量度，且定义为2倍质量加权的从分子核心到分子中各质量单元(mass element)的平均距离。
“斯托克斯直径”或“流体动力学直径”指，分子加上其相关水分子(因为其在水性溶液中移动)的维度，且如同以与观察下的分子相同速度扩散的等同硬球的半径进行定义。
“离子交换树脂”指包含酸性或碱性基团或其组合，(例如通过交联)制备的不可溶的，且能够与围绕其的介质交换阴离子或阳离子或其组合的聚合物。
本公开所用“流体”或“流体形式”指可流动状态的物质，包括但不限于气体、溶液、悬液、乳液、胶体、分散液等。
“流体接触”涉及与流体接触的实体。
“中性pH”指pH 6.5 -7.5。
具有用于释放治疗剂的纳米多孔膜的可植入装置先前描述于，例如，美国专利9814867和9770412号以及美国专利公开US20190091140号和PCT/US2021/019559。现在发现治疗剂从这些装置释放的速度能通过治疗剂制剂的pH来有力地控制。
本公开的一些实施方案包括一种装置，其具有包封储库的圆柱状容器，附于所述容器一个末端的纳米多孔膜以及储库中所含的治疗剂制剂。装置植入对象后治疗剂从储库的释放受纳米多孔膜控制。
本公开的一些实施方案包括使用治疗剂制剂的pH作为控制释放速度的另一方式。另外，一些实施方案采用膜相对于储库的定向控制治疗剂的释放的持续时间。
装置
如图1所示，本公开的装置包含适用于植入的容器100，其中所述容器具有适用于盛放治疗剂以及任选存在的pH控制剂的储库110。在一些实施方案中，可存在多于一个储库。所述容器可由任意适当的生物相容性材料制成。在一些实施方案中，所述容器由医用级金属如钛或不锈钢制成，或由医用级聚合材料如硅树脂、聚氨酯、聚丙烯酸类(polyacrylate)、聚烯烃、聚酯、聚酰胺等制成。在一些实施方案中，所述容器由多种材料制成。在本公开的一些实施方案中，所述容器由钛制成。
本公开的装置具有至少一个膜(120)，如本文所述，附于所述容器且与所述储库流体接触，其中所述膜提供储库内所含的治疗剂大量转运出储库并进入所述容器植入的对象体内的通路。在本公开中，“附于所述容器”涉及位置相对于所述容器固定的组件，且使用任意合适方式直接或间接与所述容器连接，包括焊接、胶合、压装和用螺纹方式或通过这些的组合。在美国专利9814867和图1所示的膜的情况下，纳米管膜是纳米管阵列121的部分，其中一些仍附于其从中产生的钛基材130，所述基材可附于所述容器。至少一些纳米管在2个侧面都打开，以允许治疗剂大量转运出储库。一方面，膜120是二氧化钛纳米管膜120，其具有2面或2侧。第一面或侧具有二氧化钛纳米管阵列121，第二面或侧具有钛基材130。图1显示附于所述容器的膜，钛基材130面向装置储库。
本公开的装置的进一步描述参见PCT/US2021/019559。
膜
本公开的实施方案包括至少一个膜，其提供治疗剂大量转运出本公开的装置的储库的通路。
多种膜能用于本公开的实施方案。本公开的膜包括致密和多孔膜；多孔膜包括纳米多孔膜和纳米管膜。
用于本公开的膜的合适材料包括有机和无机材料，聚合物、陶瓷、金属、金属氧化物和其组合。用于膜的合适材料包括硅、二氧化硅、钛和二氧化钛。
在一些实施方案中，所述膜是纳米多孔膜。在一些实施方案中，所述膜是纳米管膜。在一些实施方案中，所述膜是二氧化钛纳米管膜。
本公开的实施方案作为治疗剂的持续递送装置()特别有用，其中药剂释放由纳米多孔膜控制。
本公开的膜的制造描述于美国专利9814867且纳米孔的内径控制描述于美国专利9770412。
本公开的膜的进一步描述可参见PCT/US2021/019559。
制剂
本公开的装置包括具有至少一种治疗剂，例如本公开所述的治疗剂的制剂。所述治疗剂可以是固体或流体形式。一些情况下，治疗剂可以以混合形式存在，如治疗剂的饱和溶液中的治疗剂固体形式的悬液。一些情况下，所述制剂采用固体形式，一些情况下，所述制剂采用流体形式。流体形式的制剂，例如包括至少部分储库中的治疗剂的溶液的制剂，可具有pH。
本公开的制剂的进一步描述可参见PCT/US2021/019559。
pH控制剂
控制pH的物质可以是治疗剂本身，低分子量pH稳定剂如酸性和碱性化合物，包括能用作缓冲剂的弱酸性和弱碱性化合物，或高分子量化合物如多元酸或多元碱。在文献中已知许多这样的化合物，且药物制剂开发领域普通技术人员能够选择合适成分用于制剂，而不需过度实验。
在一些实施方案中，pH控制物质是PCT/US2021/019559中所述的不溶性聚合物稳定剂。
适合本公开的其他pH控制剂可参见美国专利10045943和10479868号。
“酸”指能够贡献Bronsted-Lowry定义下的质子(H+)的化合物，或是Lewis定义下的电子对受体的化合物。如本文所定义，可用于本公开的酸包括Bronsted-Lowry酸，其包括但不限于链烷酸(alkanoic acid)或羧酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、草酸等)、磺酸和矿物酸。矿物酸是无机酸如卤化氢(氢氟酸、盐酸、氢溴酸等)、卤素含氧酸(次氯酸、高氯酸等)以及硫酸、硝酸、磷酸、铬酸和硼酸。磺酸包括甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等。
“碱”指能够接受Bronsted-Lowry定义下的质子(H+)的化合物，或是Lewis定义下的电子对供体的化合物。代表性碱包括但不限于氢氧根、烷基氢氧根(alkylhydroxy)、胺(—NRR)、烷基胺、芳基胺、酰胺(—C(O)NRR)、磺酰胺(—S(O)2NRR)、磷酰胺(—P(O)(—NRR)2)、羧酸根(—C(O)O-)等。
某些情况下，pH调节剂是缓冲液。缓冲液可选自柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸、甲酸盐/甲酸、丙酸盐/丙酸、乳酸盐/乳酸、碳酸盐/碳酸、铵/氨、乙二胺四乙酸盐/乙二胺四乙酸和其组合。
治疗剂
适合本公开的实施方案的治疗剂描述于PCT/US2021/019559。在一些实施方案中，所述治疗物质是肽或蛋白质。在一些实施方案中，所述肽或蛋白质是肠促胰岛素模拟物。在一些实施方案中，所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。艾塞那肽用于治疗II型糖尿病，且在研究下用于治疗其他疾病和病症，如肥胖和非酒精性脂肪性肝炎。
制备
装置和制剂的制备方法如PCT/US2021/019559所述。
方法
本公开的装置具有以受控速度经膜的纳米孔释放储库中含有的治疗剂的能力。一些情况下，治疗剂的释放速度是非Fickian释放速度，即与驱动释放的浓度梯度不成比例的释放速度。通过纳米多孔膜的非Fickian释放速度示例如美国专利9814867号所述。
膜的纳米孔控制释放速度的实际机制未详细了解。治疗剂的正扩散的分子与纳米管内壁之间的相互作用可能在此机制中发挥作用。
实验发现，治疗剂通过膜的释放速度可强烈依赖于储库中治疗剂制剂的pH水平。
在用本公开的实施方案的实验室研究中，发现艾塞那肽的释放速度强烈依赖于治疗剂制剂的pH。如实施例1-4和图2-5所见，在约3.6-7.4的pH范围内观察到释放速度显著增加，在较低pH水平观察到低释放速度且较高pH水平观察到高释放速度。
许多物质的净电荷状态是pH依赖性。在低pH，水性溶液中存在丰富的H+或H3O+离子，物质往往具有净正电荷。在高pH，水性溶液中存在丰富的OH-离子，物质往往具有净负电荷。物质的等电点(IEP，PI)是物质具有净中性电荷的pH。
在实验上，如通过毛细管等电聚焦所测量的，艾塞那肽的IEP确定为5.46(http:// en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTotal-SWTX201403019.htm，InternalCommunications)。
本公开膜的纳米管内表面的IEP未确定了解。一般，文献数据指示pH3-6的范围，内部模型研究指示约pH 4.5。
如图4可见，艾塞那肽通过本公开的膜的释放速度强烈依赖于艾塞那肽制剂的pH。在pH 4.5，几乎没有观察到释放，释放速度随着制剂pH提高到pH 6.0而逐步增加。
不受任何具体理论约束，这可如下解释：改变治疗剂如艾塞那肽与纳米管内表面之间的静电相互作用。在pH 4.5，艾塞那肽以主要带正电的形式存在。假定纳米管内表面的IEP为4.5，存在相等数目的带正电和带负电位点。在此pH，几乎没有观察到释放。随着pH逐步上升，艾塞那肽和纳米管内表面都变得越来越带负电，静电相互作用改变。同时，观察到释放速度增加。在pH 6.0，艾塞那肽和纳米管内表面都主要带负电，观察到高释放速度。因此，治疗剂与纳米管内表面之间电荷相似性的水平提高和释放速度增加相关联。换言之，随着内表面和艾塞那肽的负电荷增加，释放速度也增加。
包括艾塞那肽在内的许多肽和蛋白质在高于pH 6.0时稳定性下降，这由肽骨架中存在天冬酰胺残基引起，高于该pH其对脱氨反应敏感。在某些方面，pH依赖性窗口可存在，用于治疗剂经本公开膜递送，其中pH效果确定释放速度，而pH效果还可影响治疗分子的稳定性。
在其他情况下，就这样的窗口可存在不同考虑。包括肽和蛋白质在内的其他分子可具有相对于环境pH的不同稳定性谱。或者或另外，可存在pH依赖性溶解度效果。在这样的窗口内，效果可以是控制治疗剂经膜的释放速度的有力工具。
合适的pH水平范围取决于所用的纳米多孔膜的类型、待递送的治疗剂类型。在一些情况下，治疗剂可在高于6.0的pH水平具有牢固稳定性，且允许高许多的制剂pH窗口上限。一些情况下，治疗剂可具由显著更高的IEP且可实际上要求更高在pH的pH窗口。
类似地，二氧化钛膜以外的纳米多孔膜可具有不同IEP，且需要不同pH窗口。
用于各种纳米多孔膜与治疗剂组合的适当pH窗口能由药物开发领域普通技术人员基于文献数据和标准类型的释放速度实验确定。
PCT/US2021/019559公开了pH控制剂稳定本公开的制剂中的治疗剂的应用。在某些情况下，pH控制剂是带有多个pH敏感性稳定化基团的不溶性聚合剂，所述基团能用于提供在想要的pH水平的缓冲能力，如弱酸性或弱碱性基团，为本公开的装置中的治疗剂提供化学稳定化。这些聚合剂通过控制本公开的制剂的pH来稳定化治疗剂。如本文所公开，目前发现pH控制剂(如PCT/US2021/019559所公开的)也能控制释放速度。
在一些情况下，药物随着时间从植入物中释放的速度逐步增加被视作理想的。例如，采用艾塞那肽，每天递送剂量的逐步上升与恶心发生率下降相关联。在本公开的一些实施方案中，所述装置的初始内部pH设为相对较低水平，且允许随着时间上升，因为内部pH与所述装置的外部环境即间隙液体缓慢平衡。pH逐步上升伴随着释放速度逐渐增加。
在一些情况下，治疗剂的干制剂可在植入对象时存在于装置内。这些情况下，摄取水的促进剂可存在于储库，如水溶性气体。植入后，水溶性气体可促进间隙液体经装置的膜而摄取入储库。本公开的实施方案可包括具有组合物的储库内的干制剂，其在吸收间隙液体后产生具pH的液体制剂，所述pH提供想要的治疗剂释放的速度。
本公开的一些实施方案提供通过控制储库内制剂的pH控制治疗剂经纳米管膜从储库释放的速度的方法。
本公开的一些实施方案提供控制治疗剂经纳米管膜从储库释放的速度的制剂，其中所述制剂通过控制pH来控制释放的速度。
本公开的一些实施方案提供以受控速度释放治疗剂的装置，其中所述装置包含治疗剂以及任选存在的pH控制剂。
在一些实施方案中，所述pH控制剂是聚合的稳定剂，如PCT/US2021/019559所述。在一些实施方案中，通过用可溶性pH控制稳定剂(如低分子量酸或碱)控制pH控制释放速度。
另外，释放速度能通过本公开的装置上存在的膜数目和尺寸来控制。然而，对于可植入装置，限制装置尺寸通常促进植入过程并从患者角度改善装置的可接受性。因此，通过优化经膜的转运速度而使释放速度最佳通常优于通过扩大膜或增加膜数目而使释放速度最佳。
实验发现，在一些研究中，释放速度加速下降在某些时间点发生。时间点在研究之间可变，但一般在约4-7周观察到。
通过钛氧化物纳米管的阳极氧化层在钛基材上产生制备本公开的膜(美国专利9814867)。因此，这样的膜盘在一侧上具有钛基材层，而另一侧上具有钛侧纳米管层。实验发现，通过将膜附于容器，使钛基材层面对即朝向储库，能有效防止所述加速下降。如美国专利9814867所述制备的纳米管实际上有些呈锥形，锥形的狭窄直径朝向钛基材层。狭窄锥形朝向储库的配置可以对于纳米孔被膜的储库侧存在的纳米颗粒物质阻塞较不敏感。
进行了一些释放速度研究以支持这些概念。这些研究中，将释放治疗剂的装置放置于模拟这些装置使用环境的环境，即植入装置的皮下袋中的间隙液体。含有制剂的装置通过浸没于释放速度缓冲液来测试，所述制剂处于多种pH水平且带有不同pH控制剂，所述释放速度缓冲液处于生理pH和离子强度，例如NaCl/bis-tris缓冲液，pH 7.4。
艾塞那肽的释放速度如下测量：将装置浸没于受控量的释放速度介质，以选定间隔改变释放速度介质并检测释放速度介质中所释放艾塞那肽的量。
在某些实施方案中，所述每天递送的治疗剂量可以是每天约0.1μg-约1000μg，如每天0.1μg-约750μg、或约1μg-约500μg、或约1μg-约100μg、或约1μg-约50μg或约1μg-约15μg、或约1μg-约10μg或约1μg-约5μg，或者约5μg-约500μg、或约5μg-约100μg、或约5μg-约50μg。递送的量可以是连续释放。
在一些情况下，每天能释放更大或更小的量。在某些实施方案中，所述治疗剂是艾塞那肽。在一些实施方案中，所述每天递送的艾塞那肽量可以是每天约1μg-约500μg，如每天约1μg-约250μg、或约1μg-约100μg，或者每天约1μg-约50μg、或约1μg-约25μg、或约1μg-约15μg、或约1μg-约10μg、或约1μg-约5μg、或者每天约5μg-约500μg、或约5μg-约100μg、或约5μg-约50μg、或者每天约15μg-约500μg、或约15μg-约100μg、或约15μg-约50μg。递送的量可以是连续释放。一些情况下，每天能释放更大或更小的量。
在一些情况下，储库的体积使得每天递送的量持续时间会持续至少10天、至少30天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天或至少120天或甚至更长，所述量能为每天约1μg-约500μg。
适合治疗2型糖尿病的艾塞那肽剂量能在对象中提供任意适当平均稳态血浆浓度的治疗剂。例如，平均稳态血浆浓度可以是10pg/ml-10,000ng/ml。在一些实施方案中，所述艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以是50pg/ml-600pg/ml。在一些实施方案中，所述艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以是170pg/ml-350pg/ml。在一些实施方案中，所述艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以是170pg/ml-290pg/ml。
在某些实施方案中，在pH约4.0-约7.0，或约4.1-约6.5，或约4.2-约6.5，或约4.3-约6.5或约4.4-约6.5，或约4.5-约6.5，或约4.6-约6.5，或约4.7-约6.5或约4.8-约6.5，或约4.9-约6.5，或约5.0-约6.5，或约5.1-约6.5，或约5.2-约6.5，或约5.3-约6.5，或约5.4-约6.5，或约5.5-约6.5，或约5.6-约6.05或约5.7-约6.5，或约5.8-约6.5，或约5.9-约6.5，每天递送艾塞那肽的量。
在某些实施方案中，在pH约4.0-约6.0或约5.0-约6.0或约5.5-约6.0每天递送的艾塞那肽量可以是每天约1μg-约500μg，如每天约1μg-约250μg，或约1μg-约100μg，或者每天约1μg-约50μg，或约1μg-约25μg，或约1μg-约15μg，或约1μg-约10μg或约1μg-约5μg，或者每天约5μg-约500μg，或约5μg-约100μg，或约5μg-约50μg。递送的量可以是连续释放。一些情况下，每天能释放更大或更小的量。
在某些实施方案中，本公开提供从施用治疗剂的第一模式到施用的第二不同模式的无缝转换。例如，本公开提供从艾塞那肽皮下施用转换到本文所公开的具有艾塞那肽储库的可植入装置。
在某些实施方案中，本公开提供用于治疗疾病的可植入装置。本公开的装置包含配置用于植入且具有储库的容器，储库内所含有的治疗剂的流体制剂以及附于容器并提供治疗剂释放出储库的扩散通路的具有多个孔的纳米多孔膜。在一些实施方案中，所述制剂的pH处于优化治疗剂稳定性的水平。在一些实施方案中，所述制剂处于优化治疗剂通过纳米多孔膜释放的速度的水平。
在一些实施方案中，所述制剂处于优化治疗剂稳定性和治疗剂通过纳米多孔膜释放的速度的水平。
一些情况下，优化释放速度和稳定性，从而治疗持续至少10天、至少30天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天或至少120天或甚至更长。
在一些情况下，所述治疗剂是肠促胰岛素模拟物。一些情况下，所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。一些情况下，所述治疗剂治疗疾病如II型糖尿病、肥胖症或非酒精性脂肪性肝炎。一些情况下，所述治疗剂有效恢复血糖量正常，在对象实现糖尿病进展的持续延迟或糖尿病缓解，或在有糖尿病风险的对象中延迟糖尿病发生。
在某些实施方案中，本公开提供治疗疾病的方法。本公开的方法包括提供治疗疾病的装置，并在需要治疗的对象中植入所述装置。本公开的装置包含配置用于植入且具有储库的容器，储库中所含有的治疗剂的流体制剂以及附于容器并提供所述治疗剂释放出储库的扩散通路的具有多个孔的纳米多孔膜。在一些实施方案中，所述制剂的pH处于优化治疗剂稳定性的水平。在一些实施方案中，所述制剂处于优化治疗剂通过纳米多孔膜释放的速度的水平。
在一些实施方案中，所述制剂处于优化治疗剂稳定性和治疗剂通过纳米多孔膜释放的速度的水平。
一些情况下，优化释放速度和稳定性，从而治疗持续至少10天、至少30天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天或至少120天或甚至更长。
在一些情况下，治疗剂是肠促胰岛素模拟物。一些情况下，所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。一些情况下，所述治疗剂治疗疾病如II型糖尿病、肥胖症或非酒精性脂肪性肝炎。
在某些实施方案中，本公开提供在需要改善血糖控制的对象中降低血红蛋白A1C血浆水平的方法，所述方法包括：
提供可植入装置，所述装置包含：
(i)容器，其配置用于植入且具有储库；
(ii)储库内所含有的治疗剂的流体制剂；
(iii)附于容器并提供治疗剂释放出储库的扩散通路的具有多个孔的纳米多孔膜，和
将所述装置植入所述对象，伴随A1C血浆水平下降。
一方面，从对象置于植入装置时，相较于皮下施用测量所述降低。植入的装置降低对象HbA1c水平。
某些情况下，对象的HbA1c水平可以为约1％-约12％。通常，对于正常个体，HbA1c水平小于约5.6％，如约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5或约5.6％。
略低于6.5％，如5.7％5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4的HbA1c水平可指示存在中间态(intermediate)高血糖。
HbA1c水平≥6.5％，如6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9和/或12％，指示糖尿病。与普通血糖测试相反，糖化血红蛋白水平不受血糖浓度每日波动影响，而是反映先前6-8周的平均葡萄糖水平。
在某些情况下，相较于皮下注射，使用植入装置的HbA1c水平降低是至少约0.1％-约5.0％的HbA1c水平。某些情况下，HbA1c降低是约0.1％、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0,3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0％。
实施例
使用PCT/US2021/019559所述的药物递送装置和制备方法，在不同pH水平用艾塞那肽制剂进行一系列实验。
简要地：圆柱形聚碳酸酯容器具有约27微升或约50微升的储库，在一个末端设置(fitted with)可穿透硅树脂隔膜且另一末端设置支撑二氧化钛纳米管膜的钛螺丝帽。在这些实验室实验中，使用聚碳酸酯容器以允许目测其内容物。一些情况下，治疗剂艾塞那肽的干制剂填充入储库，一些情况下与不溶性聚合物稳定剂一起，之后容器通过附着钛螺丝帽来密封。合适溶剂通过穿透隔膜的注射器针头方式而填充入装置。一些情况下，治疗剂溶于合适缓冲系统，之后，溶液填充入储库。通过在水合过程中经膜施加减压，来促进储库填充。
膜如美国专利9814867号所述制备。所有膜接受至少20轮的美国专利9770412号所述原子层沉积。膜直径是约0.3mm，有约6,000,000个纳米孔/膜；钛基材末端的孔直径是大约28nm。膜直径是约0.3mm，有约6,000,000个纳米孔/膜；钛基材末端的孔直径是大约28nm。
所用艾塞那肽以醋酸艾塞那肽形式获得，来自Bachem Americas,Inc.,3132Kashiwa Street,Torrance,CA 90505,USA。
实施例1
聚碳酸酯容器有约50微升的内部储库体积，在一个末端具有硅树脂隔膜且另一末端具有支撑二氧化钛纳米管膜的钛螺丝帽。给容器盖帽前，储库填充了约10.8mg艾塞那肽。为了使装置中的艾塞那肽进入溶液中，经膜向储库施加真空，之后通过用附于递送柠檬酸盐缓冲液的泵系统的注射器针头穿透隔膜向储库注入0.5M柠檬酸盐缓冲液，pH 3.1。先前研究显示储库中的所得溶液pH是约3.6。
将装置浸没在USP-App7释放速度测试仪上的10ml释放速度缓冲液中并进行搅拌。
初始释放速度缓冲液是0.5M柠檬酸缓冲液，pH 3.6。(图2)14天后，释放速度缓冲液转换成磷酸盐缓冲的盐水(PBS)，pH 7.4。观察到释放速度显著增加。在第28天，释放速度缓冲液转回柠檬酸盐缓冲液pH 3.6，观察到释放速度下降。在第29天，释放速度缓冲液转再次转换成PBS pH 7.4，导致释放速度提高，在第30天，释放速度缓冲液转再转换成柠檬酸盐pH3.6，释放速度下降。
实施例2
聚碳酸酯容器有约27微升的内部储库体积，在一个末端设置硅树脂隔膜且另一末端设置支撑二氧化钛纳米管膜的钛螺丝帽。给容器盖帽前，储库填充了约5.7mg艾塞那肽。为了使艾塞那肽进入装置的溶液中，经膜向储库施加真空，之后通过用附于递送缓冲液泵系统的注射器针头穿透隔膜向储库注入柠檬酸盐缓冲液。柠檬酸盐缓冲液是pH 3.6的含有0.02M Tween20的0.5M缓冲液，或pH 5.6的含有0.02M Tween 20的0.5M缓冲液，。
将装置浸没在USP-App7释放速度测试仪上的10ml释放速度缓冲液中并进行搅拌。释放速度介质是磷酸盐缓冲的盐水或碳酸盐缓冲的盐水,pH7.4。
如图3可见，从填充了pH 3.6缓冲液的装置的释放显著慢于从填充了pH 5.6缓冲液的装置的释放。磷酸盐缓冲释放速度介质和碳酸盐缓冲释放速度介质的效果类似。
实施例3
聚碳酸酯容器具有约52微升的内部储库体积，在一个末端设置硅树脂隔膜且另一末端设置支撑二氧化钛纳米管膜的钛螺丝帽。此实验中，装置填充了预制的艾塞那肽溶液。艾塞那肽溶液包含25％重量的艾塞那肽，调整至靶pH水平4.5、5.0、5.5和6.0。溶液在0.9％NaCl中制备并用NaOH或HCl调整pH。为了用艾塞那肽溶液填充装置，向储库经膜施加真空，之后通过用附于递送柠檬酸盐缓冲液的泵系统的注射器针头穿透隔膜向储库注入艾塞那肽溶液。
将装置浸没在USP-App7释放速度测试仪上的10ml释放速度缓冲液中并进行搅拌。结果如图4所示。短暂初始释放爆发(可能由装置外面，如在螺纹帽的螺纹中存在剩余艾塞那肽导致)后，观察到释放速度对制剂的明显依赖性。在pH 4.5，释放速度保持在每天约1–5mcg范围内，而在pH 6，速度上升到每天60 -80mcg，系数为至少高10X。
实施例4
聚碳酸酯容器具有约50微升的内部储库体积，在一个末端设置硅树脂隔膜且另一末端设置支撑二氧化钛纳米管膜的钛螺丝帽。给容器盖帽前，储库填充了约10mg艾塞那肽和10mg pH稳定化离子交换树脂，DiaionWK40L(参见美国临时专利申请62/983,296号)。为了使装置中的艾塞那肽进入溶液中，向储库经膜施加真空，之后通过用附于递送缓冲液的泵系统的注射器针头穿透隔膜向储库注入0.5M柠檬酸盐缓冲液(0.2M,pH 5.2,含0.27％Tween的注射用水)。终pH记录为4.9。
体外释放速度实验在4mL HPLC小瓶中进行，所述小瓶含有3mL Bis-Tris缓冲液，pH 7.4。小瓶在培养箱中的摇床板中37℃振荡。在时间段结束时，装置终止、拆散并测量内部pH。
如图5可见，初始释放速度是约5b mcg/天。在28天，内部pH上升到5.4，释放速度增加到约120mcg/天。
实施例5
聚碳酸酯容器有约50微升的内部储库体积，在一个末端设置硅树脂隔膜且另一末端设置支撑二氧化钛纳米管膜的钛螺丝帽。给容器盖帽前，储库填充了约15mg艾塞那肽。没有额外pH稳定剂用于此研究。为了使艾塞那肽进入装置的溶液中，向储库经膜施加真空，之后通过用附于递送缓冲液的泵系统的注射器针头穿透隔膜向储库注入0.5M柠檬酸盐缓冲液(0.5M,0.27％ Tween，在注射用水中，pH＝5.05)。
一组装置具有附于钛基材的膜，所述钛基材面向内朝向储库，另一组具有附于钛基材的膜，所述钛基材面向外朝向释放速度介质。
将装置浸没在USP-App7释放速度测试仪上的10ml释放速度缓冲液(磷酸盐缓冲的盐水，pH 7.4)中并进行搅拌。
如图6可见，膜装于面向外的钛基材的组显示释放速度在约第30天快速下降。另一组在135天中有慢许多的、逐步的下降。
因此，本公开的实施方案提供通过确定试剂释放速度对装置内制剂pH的依赖性，随后以提供想要的释放速度的pH制备这些制剂来控制治疗剂从可植入装置的释放的有力方法。
实施例6
此实施例的结果如图7所示。钛储库用来代替聚碳酸酯储库。钛储库的长度为约25mm且直径为约2.25mm。具有钛氧化物纳米多孔膜的钛基材焊接于装置一个末端。纳米多孔膜的直径为0.3mm且由约6,000,000个纳米孔构成。基材末端处的纳米孔平均直径是约20nm。
硅树脂隔膜插入储库另一末端。储库含有约10mg交联聚甲基丙烯酸酯珠(Purolite C115,Purolite,Inc,2201Renaissance Boulevard,King of Prussia,PA19406,USA)，通过NaOH滴定将pH调至5.5。根据PCT/US2021/019559的方法，将约46mg含有24％醋酸艾塞那肽(w/w)、0.25％聚山梨醇酯20、154mM Na+且pH 5.5的制剂填充入装置。
释放速度测试如下实施：将装置在37℃浸没于摇床板上的3ml 26mM bis-tris缓冲液,154mM NaCl，以常规间隔通过反相HPLC测量释放的量。所得释放速度谱(n＝8)如图7所示。误差条指示标准偏差。
应理解上面的描述旨在阐明而非限制。许多实施方案在阅读上面的描述后对本领域技术人员显而易见。本公开的范围因而不参考上面的描述确定，但应参考所附权利要求以及这样的权利要求赋予的等价物的完整范围确定。本申请引用的全部文章和参考文献(包括专利申请、专利和PCT公开)的公开内容通过引用纳入本文以用于所有目的。

Claims (36)

1.一种控制治疗剂从可植入装置释放的速度的方法，所述方法包括：
提供所述装置，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
治疗剂的流体制剂，其包含于所述储库内且具有pH；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径；
其中治疗剂通过多孔膜的释放速度取决于制剂的pH；和
选择所述制剂的pH，所述pH的水平适合实现想要的治疗剂释放的速度。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗剂是肽或蛋白质。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述肽或蛋白质是肠促胰岛素模拟物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.0-6.5。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.5-6.0。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，所述装置还包含不溶性聚合物稳定剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述不溶性聚合物稳定剂包含丙烯酸、甲基丙烯酸或两者的单体单元。
10.一种控制具有等电点的治疗剂从可植入装置释放的速度的方法，所述方法包括：
提供所述装置，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
治疗剂的流体制剂，其包含于所述容器内且具有pH；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径，所述纳米多孔膜具有纳米孔，所述纳米孔具有内表面，所述内表面具有等电点；
其中所述释放的速度由所述治疗剂与纳米孔的内表面之间的电荷相似性程度决定；和
选择所述制剂的pH以实现想要的电荷相似性程度。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述治疗剂是肽或蛋白质。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述肽或蛋白质是肠促胰岛素模拟物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.0-6.5。
16.如权利要求10所述的方法，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.5-6.0。
17.如权利要求10所述的方法，所述装置还包含不溶性聚合物稳定剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述不溶性聚合物稳定剂包含丙烯酸、甲基丙烯酸或两者的单体单元。
19.一种用于以受控速度释放治疗剂的可植入装置，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
治疗剂的流体制剂，其包含于所述容器内且具有pH；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径；
其中所述治疗剂通过所述纳米多孔膜释放的速度取决于所述制剂的pH；和
其中所述制剂的pH适合实现想要的治疗剂释放的速度。
20.如权利要求19所述的装置，其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜。
21.如权利要求19或20所述的装置，其中所述治疗剂是肽或蛋白质。
22.如权利要求21所述的装置，其中所述肽或蛋白质是肠促胰岛素模拟物。
23.如权利要求22所述的装置，其中所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。
24.如权利要求19所述的装置，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.0-6.5。
25.如权利要求19所述的装置，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.5-6.0。
26.如权利要求19所述的装置，其中所述装置还包含不溶性聚合物稳定剂。
27.如权利要求26所述的装置，其中所述不溶性聚合物稳定剂包含丙烯酸、甲基丙烯酸或两者的单体单元。
28.一种治疗剂的制剂，其用于以受控的速度从可植入装置释放治疗剂，所述制剂具有pH且包含于可植入装置的储库，所述装置包含：
容器，其配置用于植入且具有储库；
具有多个孔的纳米多孔膜，其附于所述容器并提供所述治疗剂释放出所述储库的扩散路径；
其中所述治疗剂通过所述纳米多孔膜释放的速度取决于所述制剂的pH；和
其中所述制剂的pH适合实现想要的治疗剂释放的速度。
29.如权利要求28所述的制剂，其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜。
30.如权利要求28或29所述的制剂，其中所述治疗剂是肽或蛋白质。
31.如权利要求30所述的制剂，其中所述肽或蛋白质是肠促胰岛素模拟物。
32.如权利要求31所述的制剂，其中所述肠促胰岛素模拟物是艾塞那肽。
33.如权利要求28所述的制剂，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.0-6.5。
34.如权利要求28所述的制剂，其中所述治疗剂是艾塞那肽，且其中所述纳米多孔膜是二氧化钛纳米多孔膜，且其中所述pH是4.5-6.0。
35.如权利要求28所述的制剂，其中所述装置还包含不溶性聚合物稳定剂。
36.如权利要求35所述的制剂，其中所述不溶性聚合物稳定剂包含丙烯酸、甲基丙烯酸或两者的单体单元。
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