CN115970004A - 一种基于nir-ⅱfl引导的双向纳米药物递送系统及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米生物医学材料制备技术领域，公开了一种基于NIR‑ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统及应用，该双向纳米药物递送系统首先通过简单的“一锅法”合成了Pd原子掺杂的AuPd合金团簇，然后利用谷胱甘肽(GSH)作为配体分子和双结构导向剂，将叶酸(FA)和含有氨基端的聚N‑异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)分别偶联到AuPd合金团簇的表面，构筑了一种NIR‑Ⅱ荧光成像引导下对膀胱癌实时成像和精准诊断的双向纳米药物递送平台。
Description
技术领域
本发明涉及纳米生物医学材料制备技术领域，具体为一种基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统及应用。
背景技术
膀胱癌是世界上第9大最常见的恶性肿瘤，处于恶性肿瘤复发率的首位，也是我国泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。如果膀胱癌能尽早被发现和治疗，被治愈的可能性将大大提高。因此，对膀胱癌的诊断和治疗仍然存在着巨大的医疗需求，并尚未得到满足。近年来随着生物纳米技术和纳米医学的迅速发展，具有精确诊断和治疗功能的多功能纳米材料引起了不同领域研究者的广泛关注。以生物纳米材料作为外源性成像探针的纳米光学成像技术在临床前研究和临床实用方面得到了越来越多的探索。该成像技术在近红外二区具有更高的空间分辨率、更强的生物基质穿透深度、较低的光吸收和散射以及最小的组织自发荧光现象等。随着纳米技术的不断兴起，充分利用纳米材料特性，提高难溶性材料的溶解度，制备成靶向定位系统，能够实现纳米光学成像技术中光学探针的靶向释放。因此，将纳米光学探针靶向运输、精准诊断、活体示踪等功能结合于一体，开发一种安全、高效并满足特定需求的纳米药物递送系统已成为当今膀胱癌诊断研究的热点方向。
膀胱作为一种储尿器官，尿液的稀释及膀胱壁天然屏障导致肿瘤细胞对纳米材料吸收不良是不可避免的，如果采用传统的膀胱内灌注的方式，则需要频繁的药物灌注，因此容易诱发耐药反应，使得膀胱灌注仅在短期内有效，对后续的诊断和治疗都极为不利。目前，已开发出一些光学探针包括尺寸小于5.5nm的半胱氨酸包覆的CdSe/ZnS核壳量子点、二氧化硅康奈尔点、两性离子荧光团(ZW800-CDPL)、金纳米团簇、卟啉-聚乙二醇等，虽然这些纳米光学探针能够通过肾脏清除到达膀胱部位，但它们无法通过主动传感机制特异性检测识别到肿瘤区域，选择性极差；也无法在膀胱部位长时间滞留，穿透能力相对较弱；同时，吸收带低，生物利用度差，效率低，对膀胱内肿瘤区域的诊断造成了不可忽视的困扰，很大程度上限制了它们的临床应用。为了解决这些局限性，具有高肾脏清除效率，主动靶向肿瘤、高度特异识别膀胱部位的肿瘤，且能够明显提升在肿瘤部位滞留能力的纳米光学探针急需被研究。
发明内容
针对上述问题本发明提供了一种基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统及应用。该递送系统紧密结合，以“类灌注”递送模式和“主动靶向”递送模式为核心的双向递送，有效的增加了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的富集，显著的提升了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的滞留能力，从而可实现NIR-ⅡFL成像引导下对膀胱癌的实时成像和精准诊断，充分解决了上述背景技术中提出的现有技术中所存在的不足。
为了达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
本发明提供一种基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，所述双向纳米药物递送系统首先通过简单的“一锅法”合成了Pd原子掺杂的AuPd合金团簇，然后利用谷胱甘肽作为配体分子和双结构导向剂，将叶酸和含有氨基端的聚N-异丙基丙烯酰胺分别偶联到AuPd合金团簇的表面上，组成了水溶性的AuPd-P-FA双向纳米药物递送系统。其中，AuPd合金团簇提供以NIR-Ⅱ荧光成像为主的光学成像引导功能；将含有羧基端的叶酸(FA)偶联于AuPd合金团簇，对肿瘤具有主动靶向性；将含有氨基端的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)偶联与AuPd合金团簇，使其具有温敏剂的特性，升温会发生一定的相变。
本发明还提供一种上述双向纳米药物递送系统的制备方法，包括以下步骤：
S1、按比例将去离子水、金源、钯源和谷胱甘肽混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌，形成了浅黄色混合溶液；
S2、向S1中配制的浅黄色混合溶液中快速加入氢氧化钠溶液，剧烈搅拌，调整混合溶液的pH值，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将S2中的透明无色溶液移入容器中，通CO气体，使容器内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液进行温和搅拌反应；
S4、S3中反应结束后，将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融去离子水中，最后真空干燥，得到纯化的AuPd合金团簇；
S5、使用EDC和NHS的混合溶液将含有羧基的叶酸活化，剧烈搅拌反应；
S6、将S5中活化后的混合溶液与S4中纯化后得到的AuPd合金团簇按照一定浓度比分散到PBS中，温和搅拌反应；反应结束后，使用超滤装置对反应物进行纯化，去除游离的药物，获得的保留物，即为AuPd-FA纳米颗粒；
S7、继续使用EDC和NHS的混合溶液将AuPd-FA纳米颗粒中含有羧基的谷胱甘肽活化，剧烈搅拌反应；
S8、将S7中活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2的PBS溶液按照一定浓度比分散到PBS中，温和搅拌反应；反应结束后，使用超滤装置对反应物进行纯化，去除游离的药物，最终获得的保留物，即为所述的双向纳米药物递送系统AuPd-P-FA。
进一步，所述步骤S1中去离子水、金源、谷胱甘肽、钯源和氢氧化钠的摩尔比为100.25～125.62：3.52～5.26：4.25～5.92：0.12～0.25：0.02～0.05；所述剧烈搅拌的温度为室温，时间为15min；所述金源为氯金酸；所述钯源为氯钯酸钾；所述谷胱甘肽为98％还原型谷胱甘肽。
进一步，所述步骤S2中氢氧化钠溶液的浓度为2mol L-1，搅拌时间为15min，pH值为10～13。
进一步，所述步骤S3中通CO气体的时间为15～25min，反应温度为室温，时间为24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min。
进一步，所述步骤S5和S7中EDC和NHS的浓度比为18～23：10～15，反应温度为在0℃，时间为1h。
进一步，所述步骤S6中S5中活化后的混合溶液与S4中纯化后得到的AuPd合金团簇的浓度比为1.52～2.56：1.25～1.82；反应温度为37℃，反应时间为24h。
进一步，所述步骤S8中S7中活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2的PBS溶液的浓度比为1.52～2.56：0.82～1.35；反应温度为37℃，反应时间为24h。
本发明还提供一种上述双向纳米药物递送系统的应用，用于制备膀胱癌诊断的试剂。
进一步，所述双向纳米药物递送系统制成的试剂通过“类灌注”的递送方式将纳米药物以可观的药量递送至膀胱内；同时，该双向纳米药物递送系统又结合了叶酸自身带有的主动靶向功能作为靶向肿瘤的“推进器”，增加了膀胱区域肿瘤部位对纳米药物的摄取量，从而实现对膀胱癌的诊断。
与现有技术相比本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了一种用于膀胱癌诊断的基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统。该双向纳米药物递送系统首先通过简单的“一锅法”合成了Pd原子掺杂的AuPd合金团簇，然后利用谷胱甘肽(GSH)作为配体分子和双结构导向剂，将叶酸(FA)和含有氨基端的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)分别偶联到AuPd合金团簇的表面，构筑NIR-Ⅱ荧光成像引导下对膀胱癌实时成像和精准诊断的双向纳米药物递送平台。
(2)本发明双向纳米药物递送系统合成了Pd原子掺杂的AuPd合金团簇，Pd的引入有效地提高了纳米光学探针的荧光强度，提升了其荧光发射效率，使该系统具备了优异的光学成像性质；另外，该双向纳米药物递送系统具备温度响应型特性，可在特定的温度(37℃)发生适当的相变，进而可有效地延长所递送的纳米药物在膀胱癌部位的滞留时间。
(3)本发明双向纳米药物递送系统紧密结合以“类灌注”递送模式和“主动靶向”递送模式为核心的双向递送，充分发挥了双向递送给药模式在膀胱癌诊断中优势，有效的增加了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的富集，显著的提升了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的滞留能力，从而进一步提高了NIR-ⅡFL成像引导下对膀胱癌实时成像和精准诊断的效能。
(4)本工艺过程是一种简单、快速、可控的用于膀胱癌诊断的新型NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的双向纳米药物递送系统的透射电子显微镜图。
图2为本发明实施例1合成的双向纳米药物递送系统在不同温度下的粒度分析图。
图3为本发明实施例1合成的双向纳米药物递送系统在不同温度下的丁达尔效应实验图。
图4为本发明实施例1合成的双向纳米药物递送系统不同浓度的光热性能结果图。
图5为本发明实施例1合成的双向纳米药物递送系统的细胞毒性CCK-8研究结果图。
图6为本发明实施例1合成的双向纳米药物递送系统的光热效果聚集图。
图7为本发明实施例1合成的双向纳米药物递送系统的裸鼠活体NIR-Ⅱ荧光成像图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取氢氧化钠8g，去离子水100mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配成浓度为2mol L-1的氢氧化钠溶液备用；
取氯金酸100mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为100mg mL-1氯金酸水溶液备用；
取氯钯酸钾10mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为10mg mL-1氯钯酸钾水溶液备用；
S1、取去离子水152mL，取氯金酸水溶液0.528mL，取氯钯酸钾水溶0.225mL，取谷胱甘肽62.85mg，依次加入烧杯充分混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌15min，形成了浅黄色溶液；
S2、在配制的浅黄色混合溶液中快速加入浓度为2mol L-1氢氧化钠溶液，剧烈搅拌15min，调整混合溶液的pH值为13，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将透明无色溶液移入三口烧瓶内，通CO气体25min，使烧瓶内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液在室温下温和搅拌(680rpm)下进行24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min；
S4、将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融于5mL的去离子水中，最后真空干燥24h，得到纯化的AuPd合金团簇120mg；
S5、取EDC 12mg和NHS 8mg溶于1mL的PBS溶液中，取叶酸10mg溶于4.5mL的PBS溶液中，将混合溶液加入烧杯中避光，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的叶酸活化；
S6、取纯化后的AuPd合金团簇10mg，将活化后的混合溶液与AuPd合金团簇按照浓度比1.52：1.25分散到15mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h，获得的保留物即为AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液；
S7、取EDC 12mg和NHS 8mg溶于1mL的PBS溶液中，反应后的AuPd-FA纳米颗粒加入10mL的PBS溶液中，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的GSH活化；
S8、取PNIPAM-NH215 mg溶于15mL PBS中，将S7活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2溶液按浓度比1.52：0.82分散到10mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h。将反应溶液使用去离子水洗涤和离心3次，真空烘干24h,最后真空干燥24h，最终获得纯化的保留物52mg，即为基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统AuPd-P-FA。
实施例2
取氢氧化钠8g，去离子水100mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配成浓度为2mol L-1的氢氧化钠溶液备用；
取氯金酸100mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为100mg mL-1氯金酸水溶液备用；
取氯钯酸钾10mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为10mg mL-1氯钯酸钾水溶液备用；
S1、取去离子水97mL，取氯金酸水溶液0.473mL，取氯钯酸钾水溶0.17mL，取谷胱甘肽57.35mg，依次加入烧杯充分混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌15min，形成了浅黄色溶液；
S2、在配制的浅黄色混合溶液中快速加入浓度为2mol L-1氢氧化钠溶液，剧烈搅拌15min，调整混合溶液的pH值为12，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将透明无色溶液移入三口烧瓶内，通CO气体22min，使烧瓶内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液在室温下温和搅拌(680rpm)下进行24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min；
S4、将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融于5mL的去离子水中，最后真空干燥24h，得到纯化的AuPd合金团簇75mg；
S5、取EDC 11.25mg和NHS 7.25mg溶于1mL的PBS溶液中，取叶酸9.25mg溶于4.5mL的PBS溶液中，将混合溶液加入烧杯中避光，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的叶酸活化；
S6、取纯化后的AuPd合金团簇10mg，将活化后的混合溶液与AuPd合金团簇按照浓度比1.52：1.82分散到15mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h，获得的保留物即为AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液；
S7、取EDC 11.25mg和NHS 7.25mg溶于1mL的PBS溶液中，反应后的AuPd-FA纳米颗粒加入10mL的PBS溶液中，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的GSH活化；
S8、取PNIPAM-NH214.25 mg溶于15mL PBS中，将活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2溶液按浓度比1.52：1.35分散到10mLPBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h。将反应溶液使用去离子水洗涤和离心3次，真空烘干24h,最后真空干燥24h，最终获得纯化的保留物42.5mg，即为基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，AuPd-P-FA。
实施例3
取氢氧化钠8g，去离子水100mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配成浓度为2mol L-1的氢氧化钠溶液备用；
取氯金酸100mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为100mg mL-1氯金酸水溶液备用；
取氯钯酸钾10mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为10mg mL-1氯钯酸钾水溶液备用；
S1、取去离子水197mL，取氯金酸水溶液0.573mL，取氯钯酸钾水溶0.27mL，取谷胱甘肽67.35mg，依次加入烧杯充分混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌15min，形成了浅黄色溶液；
S2、在配制的浅黄色混合溶液中快速加入浓度为2mol L-1氢氧化钠溶液，剧烈搅拌15min，调整混合溶液的pH值为13，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将透明无色溶液移入三口烧瓶内，通CO气体25min，使烧瓶内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液在室温下温和搅拌(680rpm)下进行24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min；
S4、将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融于5mL的去离子水中，最后真空干燥24h，得到纯化的AuPd合金团簇175mg；
S5、取EDC 21.62mg和NHS 18.25mg溶于1mL的PBS溶液中，取叶酸21.25mg溶于4.5mL的PBS溶液中，将混合溶液加入烧杯中避光，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的叶酸活化；
S6、取纯化后的AuPd合金团簇25mg，将活化后的混合溶液与AuPd合金团簇按照分散到15mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h，获得的保留物即为AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液；
S7、取EDC 21.62mg和NHS 18.25mg溶于1mL的PBS溶液中，反应后的AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液溶于分别加入10mL的PBS溶液中，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的GSH活化；
S8、取PNIPAM-NH222.56 mg溶于15mL PBS中，将S7活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2溶液分散到10mLPBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h。将反应溶液使用去离子水洗涤和离心3次，真空烘干24h,最后真空干燥24h，最终获得纯化的保留物62.5mg即为基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，AuPd-P-FA。
实施例4
取氢氧化钠8g，去离子水100mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配成浓度为2mol L-1的氢氧化钠溶液备用；
取氯金酸100mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为100mg mL-1氯金酸水溶液备用；
取氯钯酸钾10mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为10mg mL-1氯钯酸钾水溶液备用；
S1、取去离子水198mL，取氯金酸水溶液0.593mL，取氯钯酸钾水溶0.32mL，取谷胱甘肽70.35mg，依次加入烧杯充分混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌15min，形成了浅黄色溶液；
S2、在配制的浅黄色混合溶液中快速加入浓度为2mol L-1氢氧化钠溶液，剧烈搅拌15min，调整混合溶液的pH值为12，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将透明无色溶液移入三口烧瓶内，通CO气体10min，使烧瓶内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液在室温下温和搅拌(680rpm)下进行24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min；
S4、将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融于5mL的去离子水中，最后真空干燥24h，得到纯化的AuPd合金团簇165mg；
S5、取EDC 23.85mg和NHS 20.32mg溶于1mL的PBS溶液中，取叶酸23.65mg溶于4.5mL的PBS溶液中，将混合溶液加入烧杯中避光，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的叶酸活化；
S6、取纯化后的AuPd合金团簇27mg，将活化后的混合溶液与AuPd合金团簇按照分散到15mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h，获得的保留物即为AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液；
S7、取EDC 23.85mg和NHS 20.32mg溶于1mL的PBS溶液中，反应后的AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液溶于分别加入10mL的PBS溶液中，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的GSH活化；
S8、取PNIPAM-NH225.66 mg溶于15mL PBS中，将S7活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2溶液分散到10mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h。将反应溶液使用去离子水洗涤和离心3次，真空烘干24h,最后真空干燥24h，最终获得纯化的保留物66.2mg即为基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，AuPd-P-FA。
实施例5
取氢氧化钠8g，去离子水100mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配成浓度为2mol L-1的氢氧化钠溶液备用；
取氯金酸100mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为100mg mL-1氯金酸水溶液备用；
取氯钯酸钾10mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为10mg mL-1氯钯酸钾水溶液备用；
S1、取去离子水100mL，取氯金酸水溶液0.495mL，取氯钯酸钾水溶0.222mL，取谷胱甘肽60.55mg，依次加入烧杯充分混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌15min，形成了浅黄色溶液；
S2、在配制的浅黄色混合溶液中快速加入浓度为2mol L-1氢氧化钠溶液，剧烈搅拌15min，调整混合溶液的pH值为12，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将透明无色溶液移入三口烧瓶内，通CO气体12min，使烧瓶内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液在室温下温和搅拌(680rpm)下进行24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min；
S4、将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融于5mL的去离子水中，最后真空干燥24h，得到纯化的AuPd合金团簇72mg；
S5、取EDC 14.35mg和NHS 10.82mg溶于1mL的PBS溶液中，取叶酸14.45mg溶于4.5mL的PBS溶液中，将混合溶液加入烧杯中避光，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的叶酸活化；
S6、取纯化后的AuPd合金团簇16.5mg，将活化后的混合溶液与AuPd合金团簇按照分散到15mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h，获得的保留物即为AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液；
S7、取EDC 14.35mg和NHS 11.12mg溶于1mL的PBS溶液中，反应后的AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液溶于分别加入10mL的PBS溶液中，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的GSH活化；
S8、取PNIPAM-NH216.25 mg溶于15mL PBS中，将S7活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2溶液分散到10mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h。将反应溶液使用去离子水洗涤和离心3次，真空烘干24h,最后真空干燥24h，最终获得纯化的保留物56.62mg即为基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，AuPd-P-FA。
实施例6
取氢氧化钠8g，去离子水100mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配成浓度为2mol L-1的氢氧化钠溶液备用；
取氯金酸100mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为100mg mL-1氯金酸水溶液备用；
取氯钯酸钾10mg，去离子水1mL，一起加入烧杯充分混合，将混合液移至容量瓶中，配制浓度为10mg mL-1氯钯酸钾水溶液备用；
S1、取去离子水152mL，取氯金酸水溶液0.552mL，取氯钯酸钾水溶0.275mL，取谷胱甘肽65.82mg，依次加入烧杯充分混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌15min，形成了浅黄色溶液；
S2、在配制的浅黄色混合溶液中快速加入浓度为2mol L-1氢氧化钠溶液，剧烈搅拌15min，调整混合溶液的pH值为10，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将透明无色溶液移入三口烧瓶内，通CO气体15min，使烧瓶内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液在室温下温和搅拌(680rpm)下进行24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min；
S4、将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融于5mL的去离子水中，最后真空干燥24h，得到纯化的AuPd合金团簇78.252mg；
S5、取EDC 18.87mg和NHS 15.85mg溶于1mL的PBS溶液中，取叶酸19.625mg溶于4.5mL的PBS溶液中，将混合溶液加入烧杯中避光，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的叶酸活化；
S6、取纯化后的AuPd合金团簇21.75mg，将活化后的混合溶液与AuPd合金团簇按照分散到15mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h；反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h，获得的保留物即为AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液；
S7、取EDC 19.62mg和NHS 16.52mg溶于1mL的PBS溶液中，反应后的AuPd-FA纳米颗粒的PBS溶液溶于分别加入10mL的PBS溶液中，在0℃的反应环境下缓慢搅拌1h，将含有羧基的GSH活化；
S8、取PNIPAM-NH221.52 mg溶于15mL PBS中，将活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2溶液分散到10mL PBS中，在37℃的反应环境下温和搅拌24h反应结束后，使用超滤装置MWCO3500Da的透析袋对反应物进行纯化，去除游离的药物24h。将反应溶液使用去离子水洗涤和离心3次，真空烘干24h,最后真空干燥24h，最终获得纯化的保留物62.88mg，即为基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，AuPd-P-FA。
实施例7
将实施例1制备得到的基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针，溶于PBS缓冲液，通过鼠尾静脉注射进行给药代替传统的灌注给药，检测AuPd-P-FA纳米光学探针对膀胱癌实时成像和精准诊断的性能与效果。
图1为本发明实施例1所合成的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针的透射电子显微镜图，由图可知所合成纳米光学探针的形貌为圆球形颗粒，其颗粒分布均匀。
图2为本发明实施例1所合成的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针在不同温度下的粒度分析，由图可知，所合成双向纳米药物递送系统的粒径会因温度响应型性质导致的相变而发生变化，变化范围在60～100nm。
图3为本发明实施例1所合成的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针在不同温度下的丁达尔效应实验图，由图可知，所合成新型双向纳米药物递送系统的透光性因温度变化而发生明显变化，当温度升至37℃时已基本无法透过激光。
图4为本发明实施例1所合成的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针不同浓度的NIR-Ⅱ光热性能，由不同浓度的诊疗一体化纳米探针在近红外辐照(808nm，1W/cm2)下的温度曲线可知，探针浓度越高升温越快，温度随辐照时间增长的越高。
图5为本发明实施例1所合成的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针的细胞毒性CCK-8研究。由图可知，不同浓度的纳米光学探针对细胞的增值影响均不明显，表现为低毒性或者无毒性，即使在高浓度的AuPd-P-FA纳米光学探针(1000μg mL-1)培养，细胞存活率也高达95.28％。
图6为本发明实施例1所合成的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针的裸鼠活体NIR-Ⅱ聚集光热效果图，由图可知，在裸鼠尾静脉给药后，双向纳米药物递送系统分别以“类灌注”递送模式和“主动靶向”递送模式为核心的双向递送，有效的增加了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的富集，显著的提升了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的滞留能力，肿瘤部位温度可达39.6℃，符合AuPd-P-FA纳米光学探针由温度响应特性发生相变的条件，表明该探针具备良好的光热升温效果，具备良好的升温相变特性。
图7为本发明实施例1所合成的双向纳米药物递送系统，即AuPd-P-FA纳米光学探针的裸鼠活体NIR-Ⅱ荧光成像图。由图可知，在裸鼠尾静脉给药后，双向纳米药物递送系统分别以“类灌注”递送模式和“主动靶向”递送模式为核心的双向递送，有效的增加了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的富集，显著的提升了纳米光学探针在膀胱区域内肿瘤部位的滞留能力，随时间的延长肿瘤部位的荧光效果逐步提升，6h荧光效果最佳。
本发明所述实施例仅仅是对本发明的优选实施例作了详细说明，并非对本发明构思和范围进行限定，但是本发明并不限于上述实施例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，以及不脱离本发明设计思想的前提下，可以对这些实施例进行。
Claims (10)
1.一种基于NIR-ⅡFL引导的双向纳米药物递送系统，其特征在于：所述双向纳米药物递送系统首先通过简单的“一锅法”合成了Pd原子掺杂的AuPd合金团簇，然后利用谷胱甘肽作为配体分子和双结构导向剂，将叶酸和含有氨基端的聚N-异丙基丙烯酰胺分别偶联到AuPd合金团簇的表面上，组成了水溶性的AuPd-P-FA双向纳米药物递送系统。
2.一种权利要求1所述的双向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、按比例将去离子水、金源、钯源和谷胱甘肽混合配成混合溶液，室温下剧烈搅拌，形成了浅黄色混合溶液；
S2、向S1中配制的浅黄色混合溶液中快速加入氢氧化钠溶液，剧烈搅拌，调整混合溶液的pH值，随着不断的搅拌，混合溶液逐渐变为透明无色的溶液；
S3、将S2中的透明无色溶液移入容器中，通CO气体，使容器内充满CO氛围，密闭环境，将反应混合溶液进行温和搅拌反应；
S4、S3中反应结束后，将反应溶液使用旋转蒸发器收集沉淀物，水分蒸发干净后收集到的沉淀用甲醇多次洗涤，旋蒸后将沉淀物重新融去离子水中，最后真空干燥，得到纯化的AuPd合金团簇；
S5、使用EDC和NHS的混合溶液将含有羧基的叶酸活化，剧烈搅拌反应；
S6、将S5中活化后的混合溶液与S4中纯化后得到的AuPd合金团簇按照一定的浓度比分散到PBS中，温和搅拌反应；反应结束后，使用超滤装置对反应物进行纯化，去除游离的药物，获得的保留物，即为AuPd-FA纳米颗粒；
S7、继续使用EDC和NHS的混合溶液将AuPd-FA纳米颗粒中含有羧基的谷胱甘肽活化，剧烈搅拌反应；
S8、将S7中活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2的PBS溶液按照一定的浓度比分散到PBS中，温和搅拌反应；反应结束后，使用超滤装置对反应物进行纯化，去除游离的药物，最终获得的保留物，即为所述的双向纳米药物递送系统AuPd-P-FA。
3.根据权利要求2所述的一种双向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中去离子水、金源、谷胱甘肽、钯源和氢氧化钠的摩尔比为100.25～125.62：3.52～5.26：4.25～5.92：0.12～0.25：0.02～0.05；所述剧烈搅拌的温度为室温，时间为15min；所述金源为氯金酸；所述钯源为氯钯酸钾；所述谷胱甘肽为98％还原型谷胱甘肽。
4.根据权利要求2所述的一种双向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中氢氧化钠溶液的浓度为2mol L-1，搅拌时间为15min，pH值为10～13。
5.根据权利要求2所述的一种双向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中通CO气体的时间为10～25min，反应温度为室温，时间为24h，将CO引入反应溶液的时间记录为初始时间0min。
6.根据权利要求2所述的一种双向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：所述步骤S5和S7中EDC和NHS的浓度比为18～23：10～15，反应温度为在0℃，时间为1h。
7.根据权利要求2所述的一种双向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中S5中活化后的混合溶液与S4中纯化后得到的AuPd合金团簇的浓度比为1.52～2.56：1.25～1.82；反应温度为37℃，反应时间为24h。
8.根据权利要求2所述的一种双向纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：所述步骤S8中S7中活化好的混合溶液与PNIPAM-NH2的PBS溶液的浓度比为1.52～2.56：0.82～1.35；反应温度为37℃，反应时间为24h。
9.一种权利要求1所述的双向纳米药物递送系统的应用，其特征在于：用于制备早期膀胱癌诊断的试剂。
10.根据权利要求9所述的一种双向纳米药物递送系统的应用，其特征在于：所述双向纳米药物递送系统制成的试剂通过“类灌注”的递送方式将纳米药物以可观的药量递送至膀胱内；同时，该双向纳米药物递送系统又结合了叶酸自身带有的主动靶向功能作为靶向肿瘤的“推进器”，增加了膀胱区域肿瘤部位对纳米药物的摄取量，从而实现对膀胱癌的诊断。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112086648A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-15 | 山东理工大学 | 一种合成AuPd@C材料用于氧还原反应电催化的方法 |
| CN112263676A (zh) * | 2020-10-14 | 2021-01-26 | 上海长海医院 | 一种用于膀胱癌诊断与治疗的双靶向纳米团簇、制备方法及应用 |
-
2022
- 2022-11-25 CN CN202211494203.1A patent/CN115970004A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112086648A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-15 | 山东理工大学 | 一种合成AuPd@C材料用于氧还原反应电催化的方法 |
| CN112263676A (zh) * | 2020-10-14 | 2021-01-26 | 上海长海医院 | 一种用于膀胱癌诊断与治疗的双靶向纳米团簇、制备方法及应用 |
Non-Patent Citations (5)
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|---|
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