CN115969982A - Sting激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种，STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，属于生物与新医药技术领域。发现STING激动剂能够有效抑制肿瘤的血行转移，而且是通过干扰素非依赖的方式完成的。STING激动剂抑制血小板释放促肿瘤转移活性因子，从而抑制肿瘤细胞迁移和侵袭能力，首次发现血小板中STING激活可以抑制肿瘤血行转移。本发明创造性地提出了一种利用血小板作为干预靶点来抑制肿瘤血行转移的策略和具体方法，并有望实现快速临床转化。
Description
技术领域
本发明涉及生物与新医药技术领域，具体为STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的应用及方法。
背景技术
侵袭转移是恶性肿瘤的重要特征之一，也是癌症死亡的主要原因。据统计，90％的癌症死亡与转移有关。虽然大量研究探讨了肿瘤转移的机制，但目前尚无有效抑制肿瘤转移的方法，如何干预癌症转移是肿瘤领域的前沿及难点问题。
循环肿瘤细胞的存在是肿瘤发生血行转移的根本原因。肿瘤细胞进入血液后会迅速黏附血小板，诱导血小板释放血小板颗粒，促进肿瘤细胞发生上皮间质转化，进而协助肿瘤细胞穿出血管。大量的临床研究也证实血小板的数量是预测肿瘤转移的独立危险因素之一。肿瘤细胞进入血液循环后，通过其表面的PDPN蛋白识别并结合血小板表面的CLEC-2受体而激活血小板，活化的血小板黏附在肿瘤细胞周围，形成物理屏障，使其逃避免疫细胞攻击。肿瘤细胞表面黏附分子能够与血小板膜受体结合，诱导血小板释放包含多种促进肿瘤转移的血小板颗粒。例如，肿瘤细胞激活的血小板脱颗粒释放趋化因子CXCL5和CXCL7，它们能招募CD11b+MMP9+Ly6G+粒细胞，形成肿瘤细胞-血小板-粒细胞聚合体，赋予肿瘤细胞间充质样表型；血小板释放的TGF-β也能诱导肿瘤细胞发生EMT，使肿瘤细胞丧失彼此黏附的能力；LPA能增强肿瘤细胞的侵袭性；MMP可降解基底膜的结构组分，使血管通透性增加。因此，被肿瘤细胞激活的血小板能从多个方面协助肿瘤细胞完成转移过程。
然而也有研究发现血小板中还含有抑制肿瘤转移的颗粒，但血小板在什么情况下释放这些抑制肿瘤转移的颗粒，目前尚无报道。既然血小板中同时含有促进和抑制肿瘤转移的颗粒，那么能否驯化血小板选择性释放抑制肿瘤转移的颗粒，或者阻断促肿瘤转移颗粒的释放，从而使血小板由肿瘤转移的帮凶变成抑制肿瘤转移的防线呢？显然是可行的。
因此说，通过靶向干预血小板脱颗粒反应，探索血小板从促转移状态转换为抑转移状态的方法，从而达到抑制肿瘤血行转移的目的，势在必行。
目前，STING激动剂类抗肿瘤药物虽然还没有得到批准临床应用，但是研发工作取得了很大的进展。已经有多个主要针对实体瘤药物进入临床研究阶段。包括Immune SensorTherapeutics公司旗下的IMSA-101，葛兰素史克旗下的GSK3745417，百时美施贵宝公司旗下的BMS-986301，Spring Bank Pharmaceuticals公司旗下的SB-11285，默沙东公司旗下的MK-1454。这些临床研究主要是STING激动剂在抗肿瘤生长方面的应用，在抑制肿瘤转移的方面研究很少。
发明内容
本发明要解决的技术问题为：
本发明利用STING激动剂通过阻断血小板中促肿瘤转移颗粒的释放，达到抑制肿瘤血行转移的目的，从而实现将血小板从肿瘤转移的帮凶转变为阻击肿瘤转移的防线，应用STING激动剂靶向干预血小板脱颗粒反应进而预防肿瘤血行转移。为此，提出了一种STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途。
本发明的技术构思：基于背景技术提及前期创新性的发现，本发明的发明人独辟蹊径，提出血小板具有不同的极化状态，创造性地提出了一个利用血小板作为干预靶点来抑制肿瘤血行转移的策略和具体方法，达到将血小板从肿瘤转移的帮凶转变为阻击肿瘤转移防线的目的，鉴于很多研究表明多种STING激动剂在小鼠和临床研究中均未出现明显的副作用。本发明利用STING激动剂通过阻断血小板中促肿瘤转移颗粒的释放，从而达到抑制肿瘤血行转移的目的，并有望实现快速临床转化。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案为：
本发明提供了STING激动剂的新用途，即STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的应用。
进一步的，所述STING激动剂能够有效抑制肿瘤的血行转移，通过建立小鼠尾静脉转移模型，检测不同时间点给予STING激动剂处理对肿瘤转移的影响，结果发现只有在预先应用STING激动剂处理的情况下才能有效抑制肿瘤的血行转移。
进一步的，所述在有核细胞中，STING激活的主要作用是通过TBK1-IRF3途径诱导干扰素生成，为明确STING激活抑制肿瘤细胞转移是否与干扰素有关，本发明构建了Irf3敲除小鼠，通过尾静脉转移模型证明STING激动剂在Irf3敲除小鼠中仍然能抑制肿瘤血行转移，而且外源性给予干扰素对肿瘤血行转移无明显影响，表明STING激动剂是通过干扰素非依赖的方式抑制肿瘤转移。
进一步的，所述应用STING激动剂处理血小板并收集上清，通过蛋白芯片高通量检测27种已报道的具有促进肿瘤转移功能的血小板颗粒蛋白，结果显示血小板中STING激活抑制7种促肿瘤转移的活性因子的释放。本发明检测了STING激动剂处理后血小板中蛋白磷酸化状态的变化情况，通过对磷酸化蛋白质谱数据分析发现，血小板中STING激活后大部分蛋白发生TBK1非依赖的磷酸化反应。
进一步的，所述通过对磷酸化蛋白质谱数据进一步分析发现，大部分蛋白被MAPK激酶家族磷酸化。随后应用STING激动剂对血小板处理，通过蛋白印迹实验检测MAPK通路中各激酶的活化情况，结果发现MAPK信号通路被激活。
进一步的，所述通过Transwell实验检测肿瘤细胞迁移和侵袭能力，应用STING激动剂处理的血小板与肿瘤细胞共培养组后，明显抑制了肿瘤细胞迁移以及侵袭能力。
进一步的，所述从野生型C57BL/6小鼠眼眶静脉取血，分离血小板，输注至Tmem173敲除小鼠体内，再构建尾静脉转移模型，给予STING激动剂处理，证实血小板中STING激活后抑制肿瘤血行转移。
所述STING激动剂为STING激动剂cGAMP或STING激动剂diABZI、或二者按任比的组合。
STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，STING激动剂与小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b配伍使用。
STING激动剂与小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b的质量比为8：2或9：1。STING激动剂与小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b产生很好的协同效果。
关于小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b可以参见文献号为CN102146412B、专利号为201110004598.8现有技术中公开的一种小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b及其应用。
由STING激动剂和药学上可接受的辅料制备的所述用于抑制肿瘤血行转移的药物、或由STING激动剂、小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b和药学上可接受的辅料制备的所述用于抑制肿瘤血行转移的药物，经动物实验和临床疗效研究，对肿瘤血行转移的抑制效果非常明显。
另外，本申请的发明人发现：利用STING激动剂促进血小板聚集。利用STING抑制剂降低血小板聚集，从而降低血栓形成。
本发明具有以下有益技术效果：
本发明通过激活血小板膜上STING蛋白，诱导血小板脱颗粒重编程，建立了一种使血小板从促转移状态转变为抑转移状态的具体方法，达到将血小板从肿瘤转移的帮凶转变为阻击肿瘤转移防线的目的。鉴于很多研究表明STING激动剂在小鼠和临床研究中均未出现明显的副作用，因此应用STING激动剂靶向干预血小板脱颗粒反应进而预防肿瘤血行转移的策略有望实现快速临床转化。
本发明创造性地提出了一种利用血小板作为干预靶点来抑制肿瘤血行转移的策略和具体方法。经试验，发现STING激动剂能够有效抑制肿瘤的血行转移，而且是通过干扰素非依赖的方式完成的。STING激动剂抑制血小板释放促肿瘤转移活性因子，从而抑制肿瘤细胞迁移和侵袭能力，首次发现血小板中STING激活可以抑制肿瘤血行转移。
本发明通过靶向干预血小板脱颗粒反应，探索血小板从促转移状态转换为抑转移状态的方法，从而达到抑制肿瘤血行转移的目的。这不仅对深入了解血小板在肿瘤转移中的作用和机制具有重要意义，还有可能开辟一个预防肿瘤转移的研究方向，甚至解决恶性肿瘤转移的难题。
附图说明
图1为STING激动剂cGAMP能够有效抑制结肠癌的血行转移；
图2为STING激动剂cGAMP能够有效抑制乳腺癌的血行转移；
图3为STING激动剂diABZI能够有效抑制结肠癌的血行转移；
图4为STING激动剂diABZI能够有效抑制乳腺癌的血行转移；
图5为Tmem173敲除后应用cGAMP处理，对肿瘤血行转移无作用；
图6为Tmem173敲除后应用diABZI处理，对肿瘤血行转移无作用；
图7为纯合子Irf3敲除小鼠构建及鉴定；
图8为Irf3敲除小鼠应用STING激动剂处理，肺部转移灶显著减少；
图9为外源性给予干扰素对肿瘤血行转移无明显影响；
图10为STING激活的血小板明显抑制了肿瘤血行转移；
图11为STING激活的血小板明显抑制了肿瘤细胞迁移能力；
图12为STING激活的血小板明显抑制了肿瘤细胞侵袭能力；
图13为应用免疫印迹检测STING激动剂处理前后的血小板与肿瘤细胞共培养E-cadherin和Vimentin的蛋白表达变化；
图14为应用qPCR检测STING激动剂处理前后的血小板与肿瘤细胞共培养后E-cadherin和Vimentin的mRNA表达变化；
图15为STING激动剂增强肿瘤细胞与血小板之间的黏附；
图16为透射电镜观察diABZI处理的血小板脱颗粒；
图17为蛋白质谱技术检测STING激动剂处理的血小板上清中包含的血小板颗粒蛋白；
图18为蛋白质谱检测发现的差异蛋白；
图19为差异蛋白的功能富集分析表明，STING激活与血小板脱颗粒过程相关性最高；
图20为STING激动剂处理的血小板中Top10磷酸化位点及评分；
图21为筛选介导STING激活血小板脱颗粒反应的蛋白激酶，其中依赖TBK1的磷酸化反应不足50％；
图22为磷酸化位点与各激酶间调控网络，大部分蛋白被MAPK激酶家族磷酸化；
图23为应用免疫印迹证明STING激动剂处理后血小板中MAPK信号通路显著活化；
图24为蛋白芯片检测血小板STING激活后促肿瘤转移因子的释放减少。
图25STING激活的血小板抑制肿瘤血行转移模式图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置，若未特别指明，本发明实施例中所用的原料等均可市售获得；若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
以下实施例将通过体内实验和体外实验分别验证STING激动剂在抑制肿瘤血行转移的药物中的用途及效果。
实施例1
本实施例考察了STING激动剂cGAMP对肿瘤血行转移的抑制效果。
本发明使用实验动物均为纯种C57/B6雌性小鼠，6～8周龄，购买于长春长生生物公司。
建模、给药方法：选取C57BL/6小鼠30只，随机分成3组，每组10只，尾静脉接种1×106个鼠源性结肠癌细胞MC38或5×105个鼠源乳腺癌细胞EO771，制备小鼠尾静脉转移模型，分别在建模前2h，建模同时，以及建模后2h应用cGAMP进行干预处理，给药组肌肉注射cGAMP，对照组肌肉注射等量生理盐水。21天后取肺组织切片，按照本领域常规HE染色方法对肺组织切片进行HE染色并统计肺部转移结节数量。
HE染色实验结果如图1-2所示，与对照组相比较，只有提前用cGAMP处理，肺部转移灶才有所减少，具有统计学差异(**P<0.01)，而建模同时以及建模后进行cGAMP干预无影响，证明STING激动剂cGAMP能够有效抑制肿瘤的血行转移。
实施例2
本实施例考察了STING激动剂diABZI对肿瘤血行转移的抑制效果。
选取C57BL/6小鼠30只，随机分成3组，每组10只，尾静脉接种1×106个鼠源性结肠癌细胞MC38或5×105个鼠源乳腺癌细胞EO771，制备小鼠尾静脉转移模型，分别在建模前2h，建模同时，以及建模后2h应用diABZI进行干预处理，给药组皮下注射diABZI，对照组皮下注射等量生理盐水。21天后取肺组织切片，按照本领域常规HE染色方法对肺组织切片进行HE染色并统计肺部转移结节数量。
HE染色实验结果如图3-4所示，与对照组相比较，提前用diABZI处理，肺部转移灶减少，具有统计学差异(**P<0.01)，而建模同时以及建模后进行diABZI干预无影响，证明STING激动剂diABZI能够有效抑制肿瘤的血行转移。
实施例3
本实施例考察了宿主STING信号通路激活对于STING激动剂cGAMP抑制肿瘤血行转移的影响。
选取6～8周龄雌性Tmem173敲除的C57BL/6小鼠，随机分成2组，每组10只，尾静脉接种1×106个鼠源性结肠癌细胞MC38，制备小鼠尾静脉转移模型，实验组在建模前2h应用cGAMP进行干预处理，对照组注射等量生理盐水。21天后取肺组织切片，按照本领域常规HE染色方法对肺组织切片进行HE染色并统计肺部转移结节数量。
实验结果如图5所示，与对照组相比较，Tmem173敲除后提前用cGAMP处理，肺部转移灶无显著变化，证明宿主STING信号通路是cGAMP抑制肿瘤血行转移的必要条件。
实施例4
本实施例考察了宿主STING信号通路激活对于STING激动剂diABZI抑制肿瘤血行转移的影响。
选取6～8周龄雌性Tmem173敲除的C57BL/6小鼠，随机分成2组，每组10只，尾静脉接种1×106个鼠源性结肠癌细胞MC38，制备小鼠尾静脉转移模型，实验组在建模前2h应用diABZI进行干预处理，对照组注射等量生理盐水。21天后取肺组织切片，按照本领域常规HE染色方法对肺组织切片进行HE染色并统计肺部转移结节数量。
实验结果如图6所示，与对照组相比较，Tmem173敲除后提前用diABZI处理，肺部转移灶无显著变化，证明宿主STING信号通路是diABZI抑制肿瘤血行转移的必要条件。
实施例5
本实施例考察了STING激动剂是否通过干扰素非依赖的方式抑制肿瘤转移。
首先构建Irf3 Knockout载体，通过电转将构建好的载体导入ES细胞中，获得Knockout ES细胞并将其注射入小鼠囊胚，然后将囊胚移植到代孕母鼠体内，生产出嵌合体小鼠后与野生型小鼠杂交，获得杂合子Knockout小鼠后通过互交获得纯合子Irf3敲除小鼠，如图7所示。选取6～8周龄雌性Irf3敲除的C57BL/6小鼠，随机分成2组，每组10只，尾静脉接种1×106个鼠源性结肠癌细胞MC38，制备小鼠尾静脉转移模型，实验组在建模前2h应用STING激动剂diABZI进行干预处理，对照组注射等量生理盐水。21天后取肺组织切片，按照本领域常规HE染色方法对肺组织切片进行HE染色并统计肺部转移结节数量。
实验结果如图8所示，与对照组相比较，Irf3敲除后提前用STING激动剂处理，肺部转移灶显著减少，具有统计学差异(**P<0.01)。
选取C57BL/6小鼠20只，随机分成2组，每组10只，尾静脉接种1×106个鼠源性结肠癌细胞MC38，制备小鼠尾静脉转移模型，实验组在建模前2h应用干扰素进行干预处理，对照组注射等量生理盐水。21天后取肺组织切片，按照本领域常规HE染色方法对肺组织切片进行HE染色并统计肺部转移结节数量。
实验结果如图9所示，与对照组相比较，外源性给予干扰素对肿瘤血行转移无明显影响，上述实验结果证明STING激动剂是通过干扰素非依赖的方式抑制肿瘤转移。
实施例6
本实施例考察了血小板中STING激活对肿瘤血行转移的影响。
选取6～8周龄雌性Tmem173敲除的C57BL/6小鼠，随机分成3组，每组10只。首先提取C57BL/6野生鼠血小板，小鼠眼眶静脉取血1mL，置于肝素抗凝管中，静置30min后低速离心10min，吸取上清液后高速离心10min，弃去上清液，沉淀物即为血小板，重悬后，通过尾静脉注射到2组Tmem173敲除鼠体内，其中实验组在回输血小板2h再应用diABZI进行干预处理2h，再尾静脉接种1×106个鼠源性结肠癌细胞MC38，制备小鼠尾静脉转移模型，对照组注射等量生理盐水。21天后取肺组织切片，按照本领域常规HE染色方法对肺组织切片进行HE染色并统计肺部转移结节数量。
实验结果如图10所示，与对照组相比较，Tmem173敲除小鼠回输STING激动的野生小鼠血小板后肺部转移灶明显减少，具有统计学差异(*P<0.05)，证明STING抑制肿瘤血行转移依赖于血小板中的STING激活。
实施例7
本实施例考察了血小板中STING激活对肿瘤细胞迁移和侵袭能力的影响。
采集健康人静脉血10mL置于肝素抗凝管，轻柔倒置混匀后低速离心10min，上清液即为富含血小板的血浆，吸取血浆层于15mL离心管中，加入前列腺素抑制血小板活化，高速离心10min后弃上清，所得沉淀即为血小板，培养基重悬；应用STING激动剂处理4h，将STING激动剂或PBS处理的健康人的血小板和肿瘤细胞共培养24h，并通过Transwell实验检测人的血小板中STING激活对肿瘤细胞迁移和侵袭能力的影响。结果分析如图11-12显示，血小板中STING激活后抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，具有统计差异(**P<0.01，*P<0.05)。
通过Western Blot实验检测STING激动剂的血小板和肿瘤细胞共培养后E-cadherin、Vimentin的蛋白表达情况，结果如图13所示，与对照组相比较，实验组E-cadherin的蛋白表达量明显减少，Vimentin的蛋白表达量显著升高，具有统计差异。
通过qPCR实验检测STING激动剂的血小板和肿瘤细胞共培养后E-cadherin、Vimentin的mRNA表达情况，结果如图14所示，与对照组相比较，实验组E-cadherin的mRNA表达量明显减少，Vimentin的mRNA表达量显著升高，具有统计差异(*P<0.05)。
以上结果说明STING激活的血小板抑制肿瘤细胞迁移侵袭和上皮间质转化。
实施例8
本实施例考察了血小板中STING激活对血小板黏附能力的影响。
采集健康人静脉血10mL置于肝素抗凝管，轻柔倒置混匀后低速离心10min，上清液即为富含血小板的血浆，吸取血浆层于15mL离心管中，加入前列腺素抑制血小板活化，高速离心10min后弃上清，所得沉淀即为血小板，培养基重悬备用，应用STING激动剂处理4h，再与肿瘤细胞共培养组，培养24h后，通过扫描电镜检测，PBS冲洗后用预冷的3％戊二醛固定过夜，次日弃净固定剂，PBS浸洗2次，再用预冷的1％锇酸固定1h后PBS浸洗2次，丙酮/醋酸异戊酯脱水10min，醋酸异戊酯脱水30min，然后真空干燥30～50min。用真空喷镀仪，先喷碳，后喷金，喷镀均匀后镜下观察，结果如图15所示，diABZI处理后血小板和肿瘤细胞间的黏附作用增强。同时发现血小板黏附肿瘤细胞后，肿瘤细胞发生EMT形态改变，但STING激活的血小板与肿瘤细胞黏附后会抑制细胞发生EMT形态改变。
实施例9
本实施例考察了血小板中STING激活对血小板脱颗粒反应的影响。
采集健康人静脉血10mL置于肝素抗凝管，轻柔倒置混匀后低速离心10min，上清液即为富含血小板的血浆，吸取血浆层于15mL离心管中，加入前列腺素抑制血小板活化，高速离心10min后弃上清，所得沉淀即为血小板，培养基重悬备用，应用STING激动剂处理4h，分成单独血小板组以及与肿瘤细胞共培养组，培养24h后，离心收集血小板，2.5％戊二醛固定3h，用PBS洗涤细胞3次，再置于锇酸溶液固定2h，再用PBS液清洗3次，随后乙醇逐级梯度对样品进行脱水，每次约15min，再用100％丙酮脱水2次，每次约10min，环氧树脂包埋后烘箱中固化，最后用超薄切片机将样本切成厚度约为50～60nm的薄片，醋酸铀和枸橼酸铅对标本染色后，透射电镜下，观察血小板颗粒密度，结果如图16所示，与对照组相比较，STING激动剂血小板中颗粒数明显减少，具有统计差异(*P<0.05)。
按照如上方法提取血小板并收集上清液，通过蛋白质谱检测STING激动剂处理后血小板释放的血小板颗粒蛋白如图17所示，并将鉴定的蛋白进行聚类分析，结果如图18-19所示，STING激动剂处理后血小板释放的血小板颗粒蛋白与血小板脱颗粒过程呈显著富集。
通过磷酸化修饰质谱技术检测了STING激动剂处理后血小板中蛋白磷酸化状态的变化情况如图20，通过对磷酸化蛋白质谱数据分析发现，结果如图21血小板中STING激活后大部分蛋白发生TBK1非依赖的磷酸化反应。通过对磷酸化蛋白质谱数据进一步分析发现，结果如图22-23所示，大部分蛋白被MAPK激酶家族磷酸化。
以上结果证明STING激动剂处理后血小板发生脱颗粒反应。
实施例10
本实施例考察了血小板中STING激活后对血小板脱颗粒释放活性因子的影响。
获取已经报道的能够促进肿瘤转移的血小板活性因子，从Raybiotech公司定制高通量微阵列蛋白芯片。采集健康人静脉血10mL置于肝素抗凝管，轻柔倒置混匀后低速离心10min，上清液即为富含血小板的血浆，吸取血浆层于15mL离心管中，加入前列腺素抑制血小板活化，高速离心10min后弃上清，所得沉淀即为血小板，培养基重悬，应用STING激动剂处理血小板并收集上清，通过蛋白芯片高通量检测27种已报道的具有促进肿瘤转移功能的血小板颗粒蛋白，将芯片在室温下振荡封闭30min后，向每张膜芯片加入1mL稀释好的样品，4℃过夜孵育。清洗后再加入用封闭液稀释的生物素标记的抗体，室温振荡孵育1～2h。清洗后每张膜加入2mL的1000倍稀释的HRP-链霉亲和素，室温振荡孵育2h。再次清洗后，每张膜加入500μL检测混合液，室温振荡混合2min。用化学发光成像系统显影并拍照，检测血小板发生脱颗粒释放的活性因子，结果如图24所示血小板中STING激活抑制7种促肿瘤转移的活性因子的释放。
Claims (10)
1.STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，所述STING激动剂能够有效抑制肿瘤的血行转移。
3.根据权利要求2所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，所述STING激动剂是通过干扰素非依赖的方式抑制肿瘤转移。
4.根据权利要求1所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，所述STING激动剂激活并重编程血小板脱颗粒反应。
5.根据权利要求1所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，所述STING激活血小板中MAPK途径。
6.根据权利要求4所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，所述STING激活的血小板抑制肿瘤细胞迁移和侵袭能力。
7.根据权利要求6所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，所述血小板中STING激活抑制了肿瘤血行转移。
8.根据权利要求1所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，所述STING激动剂为STING激动剂cGAMP或STING激动剂diABZI、或二者按任比的组合。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述STING激动剂在制备用于抑制肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，STING激动剂与小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b配伍使用。
10.根据权利要求9所述STING激动剂在制备用于激活肿瘤血行转移的药物中的用途，其特征在于，STING激动剂与小分子非编码RNA基因hsa-miR-29b的质量比为8：2。
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-
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