CN115969832A - 一种β-内酰胺酶抑制剂 - Google Patents

一种β-内酰胺酶抑制剂 Download PDF

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何羡霞
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Abstract

本申请是202110626296.8的分案申请。本申请属于医药领域，公开了一种β‑内酰胺酶抑制剂。本发明首次公开了含巯基化合物(2‑甲基‑3‑四氢呋喃硫醇)或其衍生物对β‑内酰胺酶(金属β‑内酰胺酶和/或丝氨酸β‑内酰胺酶)具有良好的抑制作用，可以保护抗生素不被细菌降解，提高细菌对抗生素敏感性，逆转细菌对抗生素的耐药；同时，含巯基化合物(2‑甲基‑3‑四氢呋喃硫醇)和/或其衍生物与抗生素联用具有良好的协同效果，可作为抑制细菌的复合药物。

Description

一种β-内酰胺酶抑制剂
本申请是申请号为202110626296.8、申请日为2021年06月04日、发明名称为“含巯基化合物在作为和/或制备β-内酰胺酶抑制剂中的应用”的中国申请的分案申请。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种β-内酰胺酶抑制剂。
背景技术
β-内酰胺类抗生素是治疗革兰氏阴性菌感染最重要和最常用的抗生素，但近年来细菌对其耐药性的日益增加引发了人类的隐忧。碳青霉烯作为β-内酰胺类抗生素的其中一种，被认为是人类抗击细菌感染的最后一道防线，随着碳青霉烯酶的出现，人类逐渐失去这一最重要的筹码。
细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的最主要原因是β-内酰胺酶的产生，其可通过水解β-内酰胺类抗生素的内酰胺环而使抗生素失去抗菌活性。根据DNA序列相似性，β-内酰胺酶可分为四类(A，B，C，D类)，其中A，C和D类酶是丝氨酸-β-内酰胺酶(SBLs)，B类酶是金属β-内酰胺酶(MBLs)，活性位点含有一个或两个锌离子。金属β内酰胺酶主要包括亚胺培南酶(IMPs)、Verona整合子编码的金属β-内酰胺酶(VIMs)和新德里金属β-内酰胺酶(NDMs)。其中NDM-1阳性细菌自本世纪初首次检测以来，已广泛传播。
发明内容
本发明第一方面的目的，在于提供含巯基化合物或其衍生物在作为和/或制备β-内酰胺酶抑制剂中的应用。
本发明第二方面的目的，在于提供含巯基化合物或其衍生物在作为和/或制备提高细菌对抗生素敏感性的药物中的应用。
本发明第三方面的目的，在于提供抗生素及含巯基化合物和/或其衍生物在制备抑制细菌的药物中的应用。
本发明第四方面的目的，在于提供一种包含抗生素及含巯基化合物和/或其衍生物的复合药物。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供含巯基化合物或其衍生物在作为和/或制备β-内酰胺酶抑制剂中的应用。
优选地，所述含巯基化合物为1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)、2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇和3-硫基-1-己醇中的至少一种；进一步为2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)中的至少一种；更进一步为1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)。
2-吡嗪基乙硫醇的分子式为C6H8N2S，CAS号为35250-53-4，结构式如式(I)所示。
Figure BDA0003972055030000021
2-甲基-3-四氢呋喃硫醇的分子式为C5H10OS，CAS号为57124-87-5，结构式如式(II)所示。
Figure BDA0003972055030000022
3-硫基-1-己醇的分子式为C7H16OS，CAS号为51755-83-0，结构式如式(III)所示。
Figure BDA0003972055030000023
1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)的分子式为C8H14O4S2，CAS号为10193-95-0，结构式如式(IV)所示。
Figure BDA0003972055030000031
优选地，所述衍生物包括含巯基化合物在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
优选地，所述β-内酰胺酶为丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶中的至少一种；进一步优选地，所述β-内酰胺酶为金属β-内酰胺酶。
优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶、NDM-1型金属β-内酰胺酶和VIM-2型金属β-内酰胺酶中的至少一种；进一步优选地，所述金属β-内酰胺酶为NDM-1型金属β-内酰胺酶。
优选地，所述丝氨酸β-内酰胺酶为KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶。
优选地，所述β-内酰胺酶的来源包括自然界中提取或者从基因工程菌株中制备获得。
本发明的第二个方面，提供含巯基化合物或其衍生物在作为和/或制备提高细菌对抗生素敏感性的药物中的应用。
优选地，所述含巯基化合物为2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)中的至少一种；进一步为2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇和3-硫基-1-己醇中的至少一种；更进一步为2-吡嗪基乙硫醇和2-甲基-3-四氢呋喃硫醇中的至少一种。
2-吡嗪基乙硫醇的分子式为C6H8N2S，CAS号为35250-53-4，结构式如式(I)所示。
2-甲基-3-四氢呋喃硫醇的分子式为C5H10OS，CAS号为57124-87-5，结构式如式(II)所示。
3-硫基-1-己醇的分子式为C7H16OS，CAS号为51755-83-0，结构式如式(III)所示。
1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)的分子式为C8H14O4S2，CAS号为10193-95-0，结构式如式(IV)所示。
优选地，所述衍生物包括含巯基化合物在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
优选地，所述细菌为表达金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶的耐药细菌；进一步优选地，所述细菌为大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)中的至少一种。
优选地，所述抗生素为β-内酰胺类抗生素；进一步优选地，所述抗生素为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、头霉素类抗生素、硫霉素类抗生素和碳青霉烯类抗生素中的至少一种；更进一步优选地，所述抗生素为美罗培南、亚胺培南、厄他培南、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢地尼、头孢曲松、头孢他啶、氨苄西林和阿莫西林中的至少一种。
优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶、NDM-1型金属β-内酰胺酶和VIM-2型金属β-内酰胺酶中的至少一种；进一步优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶和NDM-1型金属β-内酰胺酶中的至少一种；更进一步优选地，所述金属β-内酰胺酶为NDM-1型金属β-内酰胺酶。
优选地，所述丝氨酸β-内酰胺酶为KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶。
本发明的第三个方面，提供抗生素及含巯基化合物和/或其衍生物在制备抑制细菌的药物中的应用。
优选地，所述含巯基化合物为2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)中的至少一种；进一步为2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇和3-硫基-1-己醇中的至少一种；更进一步为2-甲基-3-四氢呋喃硫醇和3-硫基-1-己醇中的至少一种。
2-吡嗪基乙硫醇的分子式为C6H8N2S，CAS号为35250-53-4，结构式如式(I)所示。
2-甲基-3-四氢呋喃硫醇的分子式为C5H10OS，CAS号为57124-87-5，结构式如式(II)所示。
3-硫基-1-己醇的分子式为C7H16OS，CAS号为51755-83-0，结构式如式(III)所示。
1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)的分子式为C8H14O4S2，CAS号为10193-95-0，结构式如式(IV)所示。
优选地，所述衍生物包括含巯基化合物在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
优选地，所述抗生素为β-内酰胺类抗生素；进一步优选地，所述抗生素为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、头霉素类抗生素、硫霉素类抗生素和碳青霉烯类抗生素中的至少一种；更进一步优选地，所述抗生素为美罗培南、亚胺培南、厄他培南、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢地尼、头孢曲松、头孢他啶、氨苄西林和阿莫西林中的至少一种。
优选地，所述细菌为表达金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶的耐药细菌；进一步优选地，所述细菌为大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)中的至少一种。
优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶、NDM-1型金属β-内酰胺酶和VIM-2型金属β-内酰胺酶中的至少一种；进一步优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶和NDM-1型金属β-内酰胺酶中的至少一种；更进一步优选地，所述金属β-内酰胺酶为NDM-1型金属β-内酰胺酶。
优选地，所述丝氨酸β-内酰胺酶为KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶。
本发明的第四个方面，提供一种药物，包含：
(1)抗生素；和
(2)含巯基化合物和/或其衍生物。
优选地，所述含巯基化合物为2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)中的至少一种；进一步为2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇和3-硫基-1-己醇中的至少一种；更进一步为2-吡嗪基乙硫醇和2-甲基-3-四氢呋喃硫醇中的至少一种。
2-吡嗪基乙硫醇的分子式为C6H8N2S，CAS号为35250-53-4，结构式如式(I)所示。
2-甲基-3-四氢呋喃硫醇的分子式为C5H10OS，CAS号为57124-87-5，结构式如式(II)所示。
3-硫基-1-己醇的分子式为C7H16OS，CAS号为51755-83-0，结构式如式(III)所示。
1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)的分子式为C8H14O4S2，CAS号为10193-95-0，结构式如式(IV)所示。
优选地，所述衍生物包括含巯基化合物在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
优选地，所述抗生素为β-内酰胺类抗生素；进一步优选地，所述抗生素为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、头霉素类抗生素、硫霉素类抗生素和碳青霉烯类抗生素中的至少一种；更进一步优选地，所述抗生素为美罗培南、亚胺培南、厄他培南、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢地尼、头孢曲松、头孢他啶、氨苄西林和阿莫西林中的至少一种。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂中的至少一种。
优选地，所述药物的制剂类型包括固体制剂、液体制剂和半固体制剂。
优选地，所述固体制剂包括片剂、颗粒剂、粉剂和胶囊剂。
优选地，所述液体制剂包括注射剂。
优选地，所述半固体制剂包括软膏剂和霜剂。
本发明的有益效果是：
本发明首次公开了含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))或其衍生物在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用，含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))或其衍生物对β-内酰胺酶(金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶)具有良好的抑制作用，可以保护抗生素不被细菌降解，提高细菌对抗生素敏感性，逆转细菌对抗生素的耐药；同时，含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇)和/或其衍生物与抗生素联用具有良好的协同效果，可作为抑制细菌的复合药物。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本实施例中所使用的材料、试剂等，如无特别说明，为从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1含巯基化合物对β-内酰胺酶抑制活性的测定
底物被酶水解后会引起吸光度值的下降，因此，可以通过吸光度的变化来表征底物水解程度，从而判断酶的活性。以美罗培南(50μM)为报告底物，在300nm波长处测定底物在被金属β-内酰胺酶水解后的吸光度变化。金属β-内酰胺酶包括NDM-1、VIM-2和IMP-7，终浓度分别为2nM、4nM和5nM，缓冲液为50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，并添加ZnSO4(终浓度为0.1mM)、曲拉通X-100(终浓度为0.01％(v/v))、牛血清白蛋白(BSA、终浓度为0.1μg/mL)，pH＝7.2，反应温度为25℃，具体实验方法如下：
1.含巯基化合物对IMP-7型金属β-内酰胺酶抑制活性的测定
(1)分别将2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)(对照组加入卡托普利，购自上海源叶生物科技有限公司，批号S30916)溶解于HEPES缓冲液中并配制成不同浓度(分别为0.1、0.5、1、5、10、50、100、300、500μM)，每个浓度设三个复孔，加入10μL IMP-7型金属β-内酰胺酶溶液(终浓度为5nM)，于25℃孵育15min，使2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、2、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)及卡托普利与酶充分结合。
(2)体系转入至石英比色皿中，加入50μL美罗培南(终浓度为50μM)后迅速测定吸光度值的变化，记录数据。
(3)计算不同浓度的2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇、1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)及卡托普利对IMP-7型金属β-内酰胺酶的抑制率，以化合物的浓度对IMP-7型金属β-内酰胺酶残存活性作图，通过拟合曲线计算得到IC50值，并Ki＝IC50/(1+[S]/Km)(其中，[S]为底物浓度，Km是酶的米氏常数)计算得到Ki值。
2.含巯基化合物对NDM-1型金属β-内酰胺酶抑制活性的测定
(1)分别将2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)(对照组加入卡托普利，购自上海源叶生物科技有限公司，批号S30916)溶解于HEPES缓冲液中并配制成不同浓度(分别为0.1、0.5、1、5、10、50、100、300、500μM)，每个浓度设三个复孔，加入10μL NDM-1型金属β-内酰胺酶溶液(终浓度为2nM)，于25℃孵育15min，使2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、2、3-硫基-1-己醇、1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)及卡托普利与酶充分结合。
(2)体系转入至石英比色皿中，加入50μL美罗培南(终浓度为50μM)后迅速测定吸光度值的变化，记录数据。
(3)计算不同浓度的2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇、1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)及卡托普利对NDM-1型金属β-内酰胺酶的抑制率，以化合物的浓度对NDM-1型金属β-内酰胺酶残存活性作图，通过拟合曲线计算得到IC50值，并计算得到Ki值。
3.含巯基化合物对VIM-2型金属β-内酰胺酶抑制活性的测定
(1)分别将2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)(对照组加入卡托普利，购自上海源叶生物科技有限公司，批号S30916)溶解于HEPES缓冲液中并配制成不同浓度(分别为0.1、0.5、1、5、10、50、100、300、500μM)，每个浓度设三个复孔，加入10μL VIM-2型金属β-内酰胺酶溶液(终浓度为4nM)，于25℃孵育15min，使2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)(卡托普利)与酶充分结合。
(2)体系转入至石英比色皿中，加入50μL美罗培南(终浓度为50μM)后迅速测定吸光度值的变化，记录数据。
(3)计算不同浓度的2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇、1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)及卡托普利对VIM-2型金属β-内酰胺酶的抑制率，以化合物的浓度对VIM-2型金属β-内酰胺酶残存活性作图，通过拟合曲线计算得到IC50值，并计算得到Ki值。
含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))及卡托普利对IMP-7型、NDM-1型和VIM-2型金属β-内酰胺酶的抑制活性的结果如表1所示：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)对NDM-1型金属β-内酰胺酶具有抑制作用，2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇对VIM-2型金属β-内酰胺酶具有抑制作用，2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇对IMP-7型金属β-内酰胺酶具有良好的抑制作用，尤其1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)对NDM-1型金属β-内酰胺酶的抑制作用优于卡托普利。
表1含巯基化合物及卡托普利对IMP-7型、NDM-1型和VIM-2型金属β-内酰胺酶的IC50(μM)和Ki(μM)
Figure BDA0003972055030000081
实施例2含巯基化合物与美罗培南联用抑制产β-内酰胺酶耐药菌效果的评价
采用微量肉汤稀释法测定含巯基化合物与美罗培南联用对产β-内酰胺酶耐药菌株的最小抑菌浓度(MIC)。实验所用的E.coli BL21(DE3)/pMAL-c5x-IMP-7购买自上海生工生物科技有限公司，E.coli BL21(DE3)/pET24a-VIM-2和E.coli BL21(DE3)/pET26b-NDM-1源自西北大学杨科武教授的馈赠，已在文献：张月娟，抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶及其耐药细菌的表征与抑制研究[D]，西北大学，2019年，中公开；还包括购于北京百欧博伟生物技术有限公司的临床分离株E.coli BAA-2452(blaNDM-1)和E.coli BAA-2340(blaKPC-2)。
FICI用于判断两种药物联合使用时的相互作用，根据以下方程定义:FICI＝FICA+FICB＝CA/MICA+CB/MICB，其中MICA和MICB分别是化合物A和B单独使用的MIC值，而CA和CB是化合物A和B在有效组合中的药物浓度。若FICI≤0.5则认为两药具有协同作用，0.5＜FICI≤4说明两药协同作用较弱或无相关作用，FICI≥4则认为两药具有拮抗作用。FICI越小，则药物的协同作用越强。
具体实验方法如下：
1.含巯基化合物与美罗培南联用抑制产IMP-7型耐药菌效果的评价
(1)在无菌操作条件下，将超低温保存的菌株((E.coli BL21(DE3)/pMAL-c5x-IMP-7菌)接种于无菌LB固体培养基中，置于37℃恒温培养箱中过夜培养，挑取单个菌落转接至3mL LB液体培养基(含50mg/mL氨苄西林)中，于37℃恒温培养箱中培养至对数生长期得到细菌混悬液；用麦氏比浊仪调整菌液浓度至0.5麦氏浓度，LB液体培养基稀释100倍，细菌数目约为1×106CFU/mL。
(2)在96孔平板的第2～12列加入100μL LB液体培养基，并在第1列加入100μL美罗培南溶液(256μg/mL)或抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)，256μg/mL)，第2列药液充分混匀后吸取100μL加入至第3列再次混匀，以此倍比稀释法依次稀释药液，得到药物浓度为0.0625～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定单独使用美罗培南或含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))对产IMP-7型耐药菌的MIC，每个浓度设三个复孔。
(3)在96孔平板上按照横、纵两个方向联合稀释药液，横排为美罗培南的梯度稀释，方法同步骤(2)，但加入的LB液体培养基和美罗培南体积均为50μL(美罗培南的终浓度为0.0625～128μg/mL)，纵列加入50μL提前经倍比稀释的不同浓度的抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))，终浓度为2～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定美罗培南与抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))联用对产IMP-7型耐药菌的MIC，每个浓度设三个复孔。
(4)每组实验设三组平行对照：以大肠杆菌ATCC25922作为质控标准，卡托普利为阳性对照，同时设置无菌孔和无药孔；96孔平板置于37℃恒温培养箱培养24h，观察结果并记录MIC值。
2.含巯基化合物与美罗培南联用抑制产VIM-2型耐药菌效果的评价
(1)在无菌操作条件下，将超低温保存的菌株(E.coli BL21(DE3)/pET24a-VIM-2菌)接种于无菌LB固体培养基中，置于37℃恒温培养箱中过夜培养，挑取单个菌落转接至3mL LB液体培养基(含50mg/mL卡那霉素)中，于37℃恒温培养箱中培养至对数生长期得到细菌混悬液；用麦氏比浊仪调整菌液浓度至0.5麦氏浓度，LB液体培养基稀释100倍，细菌数目约为1×106CFU/mL。
(2)在96孔平板的第2～12列加入100μL LB液体培养基，并在第1列加入100μL美罗培南溶液(256μg/mL)或抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)，256μg/mL)，第2列药液充分混匀后吸取100μL加入至第3列再次混匀，以此倍比稀释法依次稀释药液，得到药物浓度为0.0625～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定单独使用美罗培南或含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))对产VIM-2型耐药菌的MIC，每个浓度设三个复孔。
(3)在96孔平板上按照横、纵两个方向联合稀释药液，横排为美罗培南的梯度稀释，方法同步骤(2)，但加入的LB液体培养基和美罗培南体积均为50μL(美罗培南的终浓度为0.0625～128μg/mL)，纵列加入50μL提前经倍比稀释的不同浓度的抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))，终浓度为2～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定美罗培南与抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))联用对产VIM-2型耐药菌的MIC，每个浓度设三个复孔。
(4)每组实验设三组平行对照：以大肠杆菌ATCC25922作为质控标准，卡托普利为阳性对照，同时设置无菌孔和无药孔；96孔平板置于37℃恒温培养箱培养24h，观察结果并记录MIC值。
3.含巯基化合物与美罗培南联用抑制产NDM-1型耐药菌效果的评价
(1)在无菌操作条件下，将超低温保存的菌株(E.coli BL21(DE3)/pET26b-NDM-1菌)接种于无菌LB固体培养基中，置于37℃恒温培养箱中过夜培养，挑取单个菌落转接至3mL LB液体培养基(含50mg/mL卡那霉素)中，于37℃恒温培养箱中培养至对数生长期得到细菌混悬液；用麦氏比浊仪调整菌液浓度至0.5麦氏浓度，LB液体培养基稀释100倍，细菌数目约为1×106CFU/mL。
(2)在96孔平板的第2～12列加入100μL LB液体培养基，并在第1列加入100μL美罗培南溶液(256μg/mL)或抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)，256μg/mL)，第2列药液充分混匀后吸取100μL加入至第3列再次混匀，以此倍比稀释法依次稀释药液，得到药物浓度为0.0625～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定单独使用美罗培南或含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))对产NDM-1型耐药菌的MIC，每个浓度设三个复孔。
(3)在96孔平板上按照横、纵两个方向联合稀释药液，横排为美罗培南的梯度稀释，方法同步骤(2)，但加入的LB液体培养基和美罗培南体积均为50μL(美罗培南的终浓度为0.0625～128μg/mL)，纵列加入50μL提前经倍比稀释的不同浓度的抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))，终浓度为2～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定美罗培南与抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))联用对产NDM-1型耐药菌的MIC，每个浓度设三个复孔。
(4)每组实验设三组平行对照：以大肠杆菌ATCC25922作为质控标准，卡托普利为阳性对照，同时设置无菌孔和无药孔；96孔平板置于37℃恒温培养箱培养24h，观察结果并记录MIC值。
4.含巯基化合物与美罗培南联用抑制临床分离株E.coli BAA-2452(blaNDM-1)效果的评价
(1)在无菌操作条件下，将超低温保存的菌株(临床分离株E.coli BAA-2452(blaNDM-1))接种于无菌LB固体培养基中，置于37℃恒温培养箱中过夜培养，挑取单个菌落转接至3mL LB液体培养基中，于37℃恒温培养箱中培养至对数生长期得到细菌混悬液；用麦氏比浊仪调整菌液浓度至0.5麦氏浓度，LB液体培养基稀释100倍，细菌数目约为1×106CFU/mL。
(2)在96孔平板的第2～12列加入100μL LB液体培养基，并在第1列加入100μL美罗培南溶液(256μg/mL)或抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)，256μg/mL)，第2列药液充分混匀后吸取100μL加入至第3列再次混匀，以此倍比稀释法依次稀释药液，得到药物浓度为0.0625～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定单独使用美罗培南或含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))对临床分离株E.coli BAA-2452(blaNDM-1)的MIC，每个浓度设三个复孔。
(3)在96孔平板上按照横、纵两个方向联合稀释药液，横排为美罗培南的梯度稀释，方法同步骤(2)，但加入的LB液体培养基和美罗培南体积均为50μL(美罗培南的终浓度为0.0625～128μg/mL)，纵列加入50μL提前经倍比稀释的不同浓度的抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)，终浓度为2～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定美罗培南与抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))联用对临床分离株E.coli BAA-2452(blaNDM-1)的MIC，每个浓度设三个复孔。
(4)每组实验设三组平行对照：以大肠杆菌ATCC25922作为质控标准，卡托普利为阳性对照，同时设置无菌孔和无药孔；96孔平板置于37℃恒温培养箱培养24h，观察结果并记录MIC值。
5.含巯基化合物与美罗培南联用抑制临床分离株E.coli BAA-2340(blaKPC-2)效果的评价
(1)在无菌操作条件下，将超低温保存的菌株(临床分离株E.coli BAA-2340(blaKPC-2))接种于无菌LB固体培养基中，置于37℃恒温培养箱中过夜培养，挑取单个菌落转接至3mL LB液体培养基中，于37℃恒温培养箱中培养至对数生长期得到细菌混悬液；用麦氏比浊仪调整菌液浓度至0.5麦氏浓度，LB液体培养基稀释100倍，细菌数目约为1×106CFU/mL。
(2)在96孔平板的第2～12列加入100μL LB液体培养基，并在第1列加入100μL美罗培南溶液(256μg/mL)或抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)，256μg/mL)，第2列药液充分混匀后吸取100μL加入至第3列再次混匀，以此倍比稀释法依次稀释药液，得到药物浓度为0.0625～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定单独使用美罗培南或含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))对临床分离株E.coli BAA-2340(blaKPC-2)的MIC，每个浓度设三个复孔。
(3)在96孔平板上按照横、纵两个方向联合稀释药液，横排为美罗培南的梯度稀释，方法同步骤(2)，但加入的LB液体培养基和美罗培南体积均为50μL(美罗培南的终浓度为0.0625～128μg/mL)，纵列加入50μL提前经倍比稀释的不同浓度的抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯)，终浓度为2～128μg/mL；每孔加入100μL稀释好的菌液，以此测定美罗培南与抑制剂(含巯基化合物：2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇或1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))联用对临床分离株E.coli BAA-2340(blaKPC-2)的MIC，每个浓度设三个复孔。
(4)每组实验设三组平行对照：以大肠杆菌ATCC25922作为质控标准，卡托普利为阳性对照，同时设置无菌孔和无药孔；96孔平板置于37℃恒温培养箱培养24h，观察结果并记录MIC值。
美罗培南与含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))联用对表达NDM-1、VIM-2、IMP-7或KPC-2耐药菌的抗菌活性的结果如表2所示：抑制剂(含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇、1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))、卡托普利)可以提高美罗培南的抗菌活性：当抑制剂浓度为128μg/mL时，与美罗培南联合使用，可提高美罗培南对多种表达β-内酰胺酶的耐药菌的抑菌效果，且与单独使用美罗培南相比，联合用药能够有效降低美罗培南对耐药菌株的MIC值，最高可降低8倍。
含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇和1,4-丁二醇双(巯基乙酸酯))或卡托普利与美罗培南联用对表达β-内酰胺酶的耐药菌的FICI值如表3所示：含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇)与美罗培南联用对表达NDM-1型金属β-内酰胺酶的耐药菌的FICI值均小于等于0.5，表明两者具有良好的协同作用；2-吡嗪基乙硫醇与美罗培南联用对表达IMP-7型金属β-内酰胺酶的耐药菌的FICI值小于等于0.5，表明两者具有良好的协同作用；2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇与美罗培南联用对表达KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶的耐药菌的FICI值小于等于0.5，表明两者具有良好的协同作用，而卡托普利与美罗培南联用对表达KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶的耐药菌的FICI值大于1，表明两者不具协同作用。
上述结果表明：与美罗培南联用下，含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇)对表达NDM-1型金属β-内酰胺酶的耐药菌具有有效的协同抗菌活性，2-吡嗪基乙硫醇对表达IMP-7型金属β-内酰胺酶的耐药菌具有有效的协同抗菌活性，含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇)对表达KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶的耐药菌具有有效的协同抗菌活性，说明含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇)可以作为NDM-1型金属β-内酰胺酶抑制剂，2-吡嗪基乙硫醇可以作为IMP-7型金属β-内酰胺酶抑制剂，含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇)可以作为KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，能够逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性，有效保护美罗培南不被NDM-1型、IMP-7型、KPC-2型金属β-内酰胺酶水解，提高美罗培南对产NDM-1型、IMP-7型、KPC-2型金属β-内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性。因此，含巯基化合物(2-吡嗪基乙硫醇、2-甲基-3-四氢呋喃硫醇、3-硫基-1-己醇)可以作为β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素制备成复合制剂。
表2含巯基化合物或卡托普利与美罗培南联用对表达β-内酰胺酶的耐药菌的MIC(μg/mL)
Figure BDA0003972055030000131
Figure BDA0003972055030000141
表3含巯基化合物或卡托普利与美罗培南联用对表达β-内酰胺酶的耐药菌的协同抗菌指数(FICI)
Figure BDA0003972055030000142
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.含巯基化合物或其衍生物在制备β-内酰胺酶抑制剂中的应用，所述含巯基化合物为2-甲基-3-四氢呋喃硫醇。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述β-内酰胺酶为丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶中的至少一种；
优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶、NDM-1型金属β-内酰胺酶和VIM-2型金属β-内酰胺酶中的至少一种；
优选地，所述丝氨酸β-内酰胺酶为KPC-2型丝氨酸β-内酰胺酶；
优选地，所述衍生物包括含巯基化合物在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
3.含巯基化合物或其衍生物在制备提高细菌对抗生素敏感性的药物中的应用，所述含巯基化合物为2-甲基-3-四氢呋喃硫醇。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述抗生素为β-内酰胺类抗生素。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
所述细菌为表达金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶的耐药细菌；
优选地，所述衍生物包括含巯基化合物在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
6.抗生素及含巯基化合物和/或其衍生物在制备抑制细菌的药物中的应用，所述含巯基化合物为2-甲基-3-四氢呋喃硫醇。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：
所述抗生素为β-内酰胺类抗生素。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述细菌为表达金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶的耐药细菌；
优选地，所述衍生物包括含巯基化合物在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
9.一种药物，包含：
(1)抗生素；和
(2)含巯基化合物和/或其衍生物；
所述含巯基化合物为2-甲基-3-四氢呋喃硫醇。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于：
所述抗生素为β-内酰胺类抗生素。
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