CN115969796A - 一种jak抑制剂长效微球及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种JAK抑制剂长效缓释微球及其制备方法与应用。将JAK抑制剂与生物相容性聚合物（含表面活性剂）分别溶于有机溶剂后混合作为分散相，聚乙烯醇的水溶液作为连续相，并在搅拌下将分散相注入连续相中，形成水包油型乳液；然后搅拌使有机溶剂挥发，再将水包油型乳液注入聚乙烯醇水溶液中固化，最后用蒸馏水冲洗并收集微球，冷冻干燥得到JAK抑制剂长效微球。本发明有益效果：能有效制备稳定包封高含量的JAK抑制剂微球，实现产业化，且制备所得JAK抑制剂微球可保证体内稳定有效药物浓度，并延长药物作用时间，可满足临床应用的需求。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种JAK抑制剂的长效微球的制备方法。
背景技术
JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，可介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，亚型之间有重叠的结合对象。目前JAK1已成为炎症、癌症、免疫等疾病的靶点；JAK2是血液系统相关疾病的靶点；JAK3主要是自身免疫性疾病的热门靶点。目前，国内已有5款JAK抑制剂获批上市，分别为诺华的芦可替尼、礼来的巴瑞替尼、辉瑞的托法替尼、艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的阿布昔替尼，适应症主要覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等。
托法替尼、芦可替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼和阿布昔替尼作为JAK抑制剂治疗类风湿性疾病，能有效抑制JAK1和JKA3的活性，从而阻断多种炎症细胞因子的信号转导，有效抑制炎症的发生。与传统的抗风湿药物相比，JAK抑制剂不仅能减轻症状，甚至能停止疾病对机体的损害。可用于器官移植，类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病的治疗。
现有JAK类抑制剂的剂型主要以片剂为主。例如，枸橼酸托法替尼片剂目前已在美国获批，每片含8mg枸橼酸托法替尼，每日两次，用以治疗类风湿关节炎等。因其治疗疗程较长，患者服药顺应性较差，同时考虑对肝脏有一定的毒性，因此研制JAK抑制剂的长效微球具有非常重要的意义。目前，国内上市的JAK抑制剂的剂型主要是片剂，缓释制剂的开发较少。其中，CN113384544A中采用乙基纤维素作为缓释包衣材料，加入促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂等多种辅料制成托法替尼缓释片剂，其缓释效果只能达到8小时，因其制备过程加入多种辅料成分，托法替尼的含量为6%～12%，含药量偏低。所以研制缓释时间更长、药物含量高的新型缓释制剂—JAK抑制剂的长效微球有更为广泛的应用场景。而且，目前在市场上，关于JAK抑制剂的长效微球制剂并未被开发，同时微球作为药物的新型载体，具有较大的发展优势，因此，为进一步制备出能更加有效地抑制非受体型酪氨酸蛋白激酶类药物，需要研制开发出一种更长效的缓释制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种JAK抑制剂的长效缓释微球制备方法，简单高效、包封率高，能够有效解决游离药物不稳定、传统缓释制剂缓释时间较短等问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种JAK抑制剂长效微球的制备方法，包括以下步骤：将JAK抑制剂溶液与含有表面活性剂以及生物相容性聚合物的溶液混合，得到油相；再将油相滴加入第一水相，搅拌倒入第二水相，然后搅拌、洗涤、干燥，得到JAK抑制剂长效微球。
本发明中，油相中，有机溶剂为苯甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲醇中的一种或几种，优选的，有机溶剂为苯甲醇、二氯甲烷和乙酸乙酯；所述生物相容性聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）和聚己内酯（PCL）中的一种或几种；优选的，所述生物相容性聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其相对分子质量为12000～150000g/mol，其中，丙交脂与乙交酯的摩尔比为85:15～50:50。优选的，PLGA丙交脂与乙交酯的摩尔比为75:25～50:50，更优选为75:25。所述表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、蓖麻油聚氧乙烯醚或十二烷基苯磺酸钠的一种或几种。
本发明中，所述JAK抑制剂、生物相容性聚合物、表面活性剂的重量比为1∶（1～50）∶（0.05～5），优选为1∶（2～5）∶（0.1～1）；JAK抑制剂溶液的浓度为1%～20% (w/v)，优选为1%～10%，溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或苯甲醇的一种或几种；含有表面活性剂以及生物相容性聚合物的溶液中，生物相容性聚合物的浓度为1%～50%（w/v），优选为1%～25%（w/v），溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或苯甲醇的一种或几种。
本发明中，油相与第一水相的体积比为1∶1～50，优选1∶2～15，进一步优选1∶3～10；所述第二水相与第一水相的体积比为2～20∶1，优选2～15∶1，进一步优选3～10∶1；优选的，水相为聚乙烯醇水溶液。
本发明将油相滴加入第一水相，常规搅拌0.5～2小时，再倒入第二水相，继续搅拌0.5～1小时，再洗涤、冷冻干燥20～100小时，得到JAK抑制剂长效微球。优选的，本发明将油相滴加入第一水相，搅拌0.5～1小时，再倒入第二水相，然后搅拌0.5～1小时，再洗涤、冷冻干燥30～60小时，得到JAK抑制剂长效微球。
本发明公开了上述JAK抑制剂长效微球在制备缓释药物中的应用。
本发明通过将JAK抑制剂与生物相容性聚合物溶于有机溶剂作为分散性，聚乙烯醇水溶液作为连续相，形成O/W乳液，有机溶剂充分挥发，再注入聚乙烯醇水溶液中一定时间，得到JAK抑制剂长效微球。JAK抑制剂与生物相容性聚合物共溶于有机溶剂中，可以降低药物损失，并提高载药量与包封率；采用合理的工艺，可以控制微球具有适宜的粒径；此外，用聚乙烯醇水溶液进一步处理，可使微球更加坚硬，避免微球的收集过程中发生变形，微球形态良好。
本发明具有以下优点：
（1）本发明以JAK抑制剂、生物相容性聚合物、表面活性剂为原料制备含药聚合物溶液，调节了JAK抑制剂长效微球的释放速度，实现JAK抑制剂微球的长效释放。
（2）本发明选择原料比例以及制备工艺，所制备的JAK抑制剂长效微球包封率较高，粒径适宜，形态圆整，4h释放度为8%，没有突释现象，后续长效释放，可缓慢释放二周至一个月，有效提高患者顺应性。
（3）本发明的制备方法简单高效，适合工业生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为常规JAK抑制剂的化学结构式；
图2为实施例2制备的JAK抑制剂长效微球扫描电镜图（400×）；
图3为实施例2和对比例1-3的JAK抑制剂长效微球的37℃（0.02%TW20-PBS溶液）体外释放曲线。
图4为实施例2和对比例1-3的JAK抑制剂长效微球37℃（0.02%TW20-PBS溶液）前三天的释放曲线。
具体实施方式
微球是通过将药物溶解或分散在生物相容性聚合物中形成的骨架型的实体小球，其粒径范围在1～250 μm之间。药物制成微球以后有以下特点：掩盖药物不良气味，提高药物的稳定性，减少对胃的刺激或减少药物在胃内的失活，使液态药物固态化便于贮存或再制成其他剂型，控制药物释放速率等。本发明制备JAK抑制剂长效微球的方法如下：
（1）将JAK抑制剂与生物相容性聚合物（含表面活性剂）、有机溶剂混合作为分散相，聚乙烯醇水溶液作为连续相，在常规磁力搅拌下将分散相滴加入连续相中，形成水包油型乳液；
（2）搅拌挥发乳液中的部分有机溶剂，将所得分散系统注入聚乙烯醇水溶液；
（3）用蒸馏水冲洗并收集微球，冷冻干燥（冷冻干燥机型号：FDU-2110）得到JAK抑制剂长效微球。
JAK抑制剂为托法替尼、芦可替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼，化学结构式如图1所示。下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。本发明采用的原料为现有产品，具体制备操作以及测试为常规技术，比如搅拌为常规技术，搅拌挥发有机溶剂，油相连续滴加至聚乙烯醇水溶液中，利用0.22 μm滤膜过滤。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明中，溶液浓度中，w/v表示每100 ml溶液中含溶质的质量（以g表示），比如40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，溶液的浓度为2.7%。
实施例1
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和86 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min，再将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例2
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和20 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min，再将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例3
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min，再将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例4
称取40 mg巴瑞替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min，再将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例5
称取40 mg芦可替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例6
称取40 mg乌帕替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例7
称取40 mg阿布昔替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例8
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和20 mg泊洛沙姆188溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至25 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min，再将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌0.5 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例9
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和15mg泊洛沙姆338溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌30 min，再将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌45分钟，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
实施例10
称取50 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（酯封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10 mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至30 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min，再将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌1 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
对比例1
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=12 kDa）溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
对比例2
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
对比例3
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%，含1mg/ml氯化钠）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
对比例4
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%，加入氢氧化钠调节pH至10）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48h，得到微球粉末。
对比例5
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLA（羧封端, Mw=90 kDa）和10mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
对比例6
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPCL（羧封端, Mw=90 kDa）和10mg泊洛沙姆407溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
对比例7
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10mg氧乙烯（80）失水山梨醇单油酸酯溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
对比例8
称取40 mg托法替尼溶于1.5 ml苯甲醇，得到药物溶液；取200 mgPLGA（羧封端丙交脂与乙交酯的摩尔比=75:25, Mw=90 kDa）和10 mg蓖麻油聚氧乙烯35醚溶于2.5 ml乙酸乙酯中，得到聚合物溶液；将药物溶液与聚合物溶液相互混合，涡旋分散，作为油相。再将油相滴加至20 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌40 min后，将分散体系倒入100 ml聚乙烯醇水溶液（1wt%）中，搅拌2 h，过滤后用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻8 h后，冷冻干燥48 h，得到微球粉末。
测试例
微球形态。取实施例2制备的微球，用扫描电镜测定微球形态，结果见图2，可见托法替尼长效微球粒度适宜，微球圆整，形态良好。
微球粒径：取上述制备的微球，各用水混悬，用激光粒度分布仪测定微球粒径，结果见表1，所得的微球粒径（特指中位径）小于100 μm，适合注射使用。微球载药量与包封率：分别称取10mg上述制备的微球，加入乙腈溶解微球后，加入pH=4.2, 0.02%PBS-TW20定容至50ml，取上清，12500rpm离心，取700μl进行HPLC分析，测得总药物浓度。称取10mg的微球，加入pH=4.2,0.02%PBS-TW20定容至50ml，取上清液，进行HPLC分析，测得游离药物浓度。总药物量-游离药物量为包载药物量，结果见表1。载药量与包封率的计算公式如下：
本发明通过在油相中添加适量表面活性剂制备微球较于在水相加入氢氧化钠或氯化钠致孔的方法，制备所得的托法替尼微球包封率更高，均大于85%。表明表面活性剂不仅致孔能有效调节微球释放，还能保证微球较高的包封率。另外相较于PLA和PCL而言，采用PLGA制备所得微球包封率更高，均大于85%。说明采用PLGA大分子聚合物制备所得微球包封率更高。综上所述，本发明制备所得微球，包封率较高，而且还能够有效调节托法替尼微球释放，使托法替尼能在一个月之内缓慢释放。
微球的体外释放曲线
将6.8 g磷酸氢二钾和0.79 g氢氧化钠溶解于1000 mL水中，加入0.5% (w/v)吐温20，得到释放介质PBS-吐温20溶液。
将6.8 g磷酸氢二钾和0.79 g氢氧化钠溶解于1000 mL水中，得到释放介质PBS溶液。
分别称取20mg实施例2和对比例1-2制备的托法替尼缓释微球于50mL 具塞锥形瓶中，加入50ml0.02%TW20-PBS溶液，放入恒温37℃摇床（50 rpm），分别于4 h、1 d、3 d、7 d、14 d等不同时间点取样1ml，离心，取上清0.7ml用于HPLC分析，剩下微球用新鲜介质重新混悬继续放样，计算累积释放百分率，绘制累积释放百分率-时间的释放曲线图，结果见图3、图4。可以看出，托法替尼缓慢从微球中释放出来，释放曲线平缓，可持续释放一个月。其中，实施例2通过在大分子量的PLGA（90 kDa）加入表面活性剂调节释放度，药物能在一个月之内缓慢释放。如果未在油相中添加适量表面活性剂，采用小分子量PLGA（12 kDa）致孔制备所得托法替尼微球第一天释放24.78%（突释较大），而采用大分子量PLGA（90 kDa）制备所得的托法替尼微球前两周基本不释放。还可以看出，通过在油相中添加适量表面活性剂制备微球较于在固化相加入氯化钠使微球致孔的方法，以表面活性剂作为致孔剂，不仅能提高包封率而且还能显著改善托法替尼长效微球的释放度，即明显改善了托法替尼长效微球前期突释较大或者前期基本不释放的现象，满足临床用药需求。
本发明采用PLGA大分子聚合物结合在油相中加入表面活性的方法，制备所得的微球包封率较高且药物能在一个月之内缓慢释放，而且还能保证制备所得托法替尼微球具有较高包封率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将JAK抑制剂溶液与含有表面活性剂以及生物相容性聚合物的溶液混合，得到油相；再将油相滴加入第一水相，搅拌后倒入第二水相，然后搅拌、洗涤、干燥，得到JAK抑制剂长效微球。
2.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，油相中，有机溶剂为苯甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲醇中的一种或几种；所述生物相容性聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚己内酯中的一种或几种；所述表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙二醇、氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、蓖麻油聚氧乙烯醚或十二烷基苯磺酸钠的一种或几种。
3.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，所述JAK抑制剂、生物相容性聚合物、表面活性剂的重量比为1∶（1～50）∶（0.05～5）。
4.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，JAK抑制剂溶液的浓度为1%～20%；含有表面活性剂以及生物相容性聚合物的溶液中，生物相容性聚合物的浓度为1%～50%。
5.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，油相与第一水相的体积比为1∶1～50；所述第二水相与第一水相的体积比为2～20∶1。
6.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，水相为聚乙烯醇水溶液。
7.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，将油相滴加入第一水相，搅拌0.5～2小时，再倒入第二水相，然后搅拌0.5～1小时，再洗涤、干燥，得到JAK抑制剂长效微球。
8.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法，其特征在于，干燥为冷冻干燥。
9.如权利要求1所述JAK抑制剂长效微球的制备方法制备的JAK抑制剂长效微球。
10.权利要求9所述JAK抑制剂长效微球在制备缓释药物中的应用。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211558731.9A Pending CN115969796A (zh) | 2022-12-06 | 2022-12-06 | 一种jak抑制剂长效微球及其制备方法与应用 |
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| CN (1) | CN115969796A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101336890A (zh) * | 2008-05-30 | 2009-01-07 | 济南基福医药科技有限公司 | 一种抗癌缓释凝胶注射剂 |
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-
2022
- 2022-12-06 CN CN202211558731.9A patent/CN115969796A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101336890A (zh) * | 2008-05-30 | 2009-01-07 | 济南基福医药科技有限公司 | 一种抗癌缓释凝胶注射剂 |
| US20210169819A1 (en) * | 2018-05-11 | 2021-06-10 | Phosphorex, Inc. | Microparticles and nanoparticles having negative surface charges |
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| CN114099448A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-03-01 | 北京林业大学 | 一种均一聚合物微球的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 卢燕香;张海燕;郭兆荣;陈晓燕;杨明;: "聚乳酸-羟基乙酸载药微球控制体外释放因素的研究进展", 中国药师, no. 05, pages 575 - 577 * |
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