CN115966252B - 基于l1范数图的抗病毒药物筛选方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于L1范数图的抗病毒药物筛选方法，属于人工智能与生物学交叉领域。具体包括如下步骤：构建病毒‑药物关联的邻接矩阵，分别计算病毒高斯距离相似性和药物高斯距离相似性；使用病毒基因组序列计算病毒基因序列相似性，使用药物的化学结构信息计算药物化学结构相似性；使用快速核学习法计算整合病毒相似性、整合药物相似性；结合稀疏约束与拉普拉斯半监督学习方法，构建目标函数，分别求解得到病毒视角、药物视角的预测得分矩阵，筛选、排序得到最终结果。本发明能有效克服已知数据中内在噪声信息的不利影响，快速、精确且高效地筛选出病毒有效治疗药物，避免生物医学实验方法耗时长、成本高且风险大的问题。

Description

基于L1范数图的抗病毒药物筛选方法

技术领域

本发明属于生物信息学、计算生物学与人工智能交叉领域，具体涉及一种基于L1范数图的抗病毒药物筛选方法。

背景技术

冠状病毒SARS-CoV-2引发全球性疫情，成为了世界公共卫生的严重威胁，寻找有效的抗病毒药成为极为紧迫的任务。然而，按常规方法研发药物可能需要耗时十多年、耗资数十亿美元，在短时间内开发出一种有效抗病毒药物是极为困难的。考虑到已成熟的药品其有效性、安全性和毒性都是经过测试的，于是“老药新用”从已经应用的药品中寻找有效方案是应对突发疫情应对药物的一种高效的解决方法。

抗病毒药物筛选方法已有报道，其中一类是基于结构的虚拟筛选方法，如使用动力学模拟技术计算潜在药物和靶标间的结合能力，通过分子动力学模拟计算药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性等。此类方法通常存在模拟过程复杂、对使用者经验要求高等不足。国防科技大学天河超算团队提出了基于自由能微扰-绝对结合自由能方法的新冠药物虚拟筛选方法，但这种基于自由能的大规模筛选方法对算力要求较高，需要借助超级计算机平台，且耗时以周计算。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供一种基于L1范数图的抗病毒药物筛选方法（Virus-Drug Association prediction based on L₁-norm graph，简称L1norm-VDA），其步骤大体为，首先通过构建病毒-药物关联的邻接矩阵，分别计算病毒高斯距离相似性、药物高斯距离相似性，然后根据病毒基因组序列计算病毒序列相似性，根据药物化学结构计算药物化学结构相似性，再使用快速核学习法计算整合病毒相似性、整合药物相似性；接下来使用病毒-药物关联邻接矩阵、整合病毒相似性构建目标函数并求解得到病毒视角的预测得分矩阵，再使用病毒-药物关联邻接矩阵、整合药物相似性构建目标函数并求解得到药物视角的预测得分矩阵；然后将上述两个得分矩阵加权组合得到总预测得分矩阵，最后排序给出最终预测结果。本方法能根据病毒-药物关联数据，准确高效地预测抗病毒相关药物。

本发明提供的技术方案具体包括以下步骤：

步骤一，输入已知的病毒-药物关联对，构建邻接矩阵A，若为已知关联对则对应位置为1，否则为0，此矩阵的行数为病毒数量nv，列数为药物数量nd；

步骤二，分别计算药物间高斯距离相似性和病毒间高斯距离相似性：若药物d(i)与某个病毒之间存在关联，则对应位置记为1否则记为0，形成一个1×nv大小的0或1构成的向量，记之为药物d(i)的向量谱IP(d(i))，然后计算药物d(i)和d(j)之间的高斯距离相似性

上式中，参数γ_d用于控制核带宽，通过归一化新带宽参数γ’_d获得：

以类似的方式定义病毒v(i)和v(j)之间的高斯距离相似性，1×nd大小的0或1构成的向量，记之为病毒v(i)的向量谱IP(v(i))；

以上γ’_d和γ’_v都是常数；

步骤三，输入病毒基因组序列，使用既有较为成熟的多序列比方法计算病毒序列相似性，输入药物的化学结构得到药物MACCS指纹，采用谷本系数（Tanimoto Coefficient，即Jaccard相似度）计算药物化学结构相似性；

步骤四，使用快速核学习方法整合病毒基因组序列相似矩阵和病毒高斯距离相似矩阵，具体是通过求解下面的半正定规划式：

式中，第一项为范数项表示相似矩阵的整合误差大小，第二项为为正则化项，作用是避免过拟合，其中A为病毒-药物关联邻接矩阵，S_j ^v（j=1,2）分别表示病毒高斯距离相似矩阵、病毒基因组序列相似矩阵，μ^v为正则化参数，λ^v∈R^1×2为待求解的系数，通过λ^v得到病毒的整合相似矩阵；类似方法可获得药物结构相似性与药物高斯距离相似性集成参数λ^d∈R^1×2，然后计算药物整合相似矩阵/>，其中S_j ^d（j=1,2）分别表示药物高斯距离相似矩阵、药物结构相似矩阵；

步骤五，基于半监督学习方法，从病毒空间视角构造目标函数，具体为：

其中S^v为病毒相似性矩阵，Q_v表示待求的病毒-药物关联概率矩阵，qⁱ _v和q^j _v分别表示Q_v的第i和第j列；U_v为对角矩阵，A为已知的病毒-药物关联矩阵。

步骤六，使用L1范数重写上述目标函数得到：，其中p_v表示大小为nv×nv，第(i , j)个元素为/>的矩阵；然后通过在每轮迭代期间更新计算，得到加权相似度矩阵/>；通过求导再反解可得病毒视角得分矩阵，其中/>是拉普拉斯矩阵，/>是对角矩阵，其第i个对角元素为；类似地方法，从疾病空间的视角构建基于L1范数的目标函数，可得药物视角得分矩阵/>；

步骤七，求算数平均值，得到最终的预测结果，根据病毒-药物关联对预测分数Q_final筛选出特定病毒所对应的行，排序即得到最终预测结果。

本发明的技术效果和优点：

1、通过引入稀疏范数约束项使目标函数生成稀疏解，能有效减轻训练数据集中存在的内在噪声的影响，进而使得病毒-药物关联预测结果更具有鲁棒性、更准确；

2、整合的病毒相似性以及整合的药物相似性都可以在每轮迭代期间根据标签矩阵自适应地改变，具有较好的可扩展性与健壮性，使本方法能获得较佳预测结果；

3、通过集成了拉普拉斯项融合了流形学习理论，属于半监督模型，能够高效利用阴性样本信息，降低了模型构建的难度，提升了预测性能。

附图说明

图1为本发明的总体流程图。

图2为本发明与几种已报道方法在同一数据集上五倍交叉验证的结果图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的实施例中所使用的已知人类药物-病毒关联数据是从有关文献中收集的，先使用文本挖掘技术对文献报道的经过实验验证的药物-病毒相互作用对进行整理后，获得455个已证实的人类病毒-药物相互作用，涉及34种病毒与219种药物（文献DOI:10.1016/j.asoc.2021.107135）；药物化学结构从DrugBank数据库下载，病毒基因组核苷酸序列从美国国家生物技术信息中心NCBI数据库获得，然后执行如图1所示的一种基于L1范数图的抗病毒药物筛选方法，具体包括如下步骤：

步骤一，输入已知的药物-病毒关联对，构建邻接矩阵A：

得到的邻接矩阵A元素为0或1，大小为34行×219列，i与j的取值范围满足1≤i≤34，1≤j≤219；

步骤二，分别计算病毒高斯距离相似性和药物高斯距离相似性：

若某一个病毒v(i)与某药物之间存在关联，则对应位置记为1否则记为0，形成一个1×219大小的0或1构成的行向量，记之为病毒v(i)的向量谱IP(v(i))，然后计算病毒v(i)和v(j)之间的高斯距离相似性：

上式中，参数γ_v用于控制核带宽，通过归一化新带宽参数γ’_v获得：

以类似的方式定义药物d(i)和d(j)之间的高斯距离相似性：

取；

其中nv表示病毒的数量，此例中为34，nd表示药物的数量，此例中为219，此步计算后得到大小为34×34的对称矩阵S₁ ^v（病毒高斯距离相似性）和大小为219×219的对称矩阵S₁ ^d（药物高斯距离相似性），且这两个矩阵元素值全都在0到1之间；

步骤三，输入病毒基因组序列，使用多序列比对工具MAFFT计算得到病毒序列相似矩阵S₂ ^v；输入SMILES编码表示的药物化学结构，然后用化学信息学软件RDKit或Open Babel获得药物的分子访问系统指纹（MACCS），再使用R包RxnSim计算Tanimoto相似度，得到药物间化学结构相似性S₂ ^d，具体计算方法是，对d(i)和d(j)两种药物，将此两种药物的MACCS片段二进制表示的字符串集分别记为D(i)和D(j)，d(i)和d(j)间的相似度S^d _ij值可以用下面公式计算：

步骤四，使用快速核学习方法整合病毒基因组序列相似矩阵和病毒高斯距离相似矩阵，具体通过求解下面的半正定规划式：

式中，第一项为范数项表示相似矩阵的整合误差大小，第二项为为正则化项，作用是避免过拟合，其中A为病毒-药物关联邻接矩阵，S_j ^v（j=1,2）分别表示病毒高斯距离相似矩阵、病毒基因组序列相似矩阵，μ^v为正则化参数，λ^v∈R^1×2为待求解的系数，可使用Matlab软件中的CVX工具箱求解此优化问题，得到病毒的整合相似矩阵；类似地，使用快速核学习方法可获得药物结构相似性与药物高斯距离相似性集成参数λ^d∈R^1×2，然后计算药物整合相似矩阵/>；

步骤五，基于半监督学习方法，从病毒空间视角构造目标函数，具体为：

其中S^v为病毒相似性矩阵（大小为34×34），Q_v表示待求的病毒-药物关联概率矩阵（大小为34行×219列），qⁱ _v和q^j _v分别表示Q_v的第i和第j列；U_v为对角矩阵（大小为219行×219列），A为已知的病毒-药物关联矩阵（大小为34行×219列）。

步骤六，使用L1范数重写上述目标函数得到，其中p_v表示大小为34×34，第(i , j)个元素为/>的矩阵；然后通过在每轮迭代期间更新，计算得到加权相似度矩阵/>；通过求导再反解，可得病毒视角得分矩阵，其中/>是拉普拉斯矩阵，/>是对角矩阵，其第i个对角元素为；类似地方法，从疾病空间的视角构建基于L1范数的目标函数，可得药物视角得分矩阵/>；

步骤七，求算数平均值，得到最终的预测结果，根据病毒-药物关联对预测分数Q_final筛选出目标病毒所对应的行，排序即得到最终预测结果。

具体使用R语言编程实现上述算法时，输入矩阵：病毒-药物关联对矩阵A、病毒整合相似矩阵S^v和药物整合相似矩阵S^d，取U_v和U_d为单位矩阵（大小分别与S^v和S^d矩阵相同），输出矩阵：最终预测结果Q_final，具体计算步骤如下：（1）令循环次数t=1，初始化，其中/>是拉普拉斯矩阵，/>是对角矩阵，其第i个对角元素为，/>亦使用类似方法初始化；（2）进入循环：计算病毒拉普拉斯矩阵：计算加权相似度矩阵/>，qⁱ _v和q^j _v分别表示Q_v的第i和第j列，然后计算，/>是对角矩阵，其第i个对角元素为/>；类似方法计算药物拉普拉斯矩阵；计算病毒视角得分矩阵/>，计算药物视角得分矩阵；计算t=t+1；设定循环满足前后两次迭代中式子值的改变量小于10^-6时结束，退出迭代得到病毒视角得分矩阵Q_v；采用类似方法计算，得到药物视角得分矩阵Q_d；（3）求算数平均值/>得到最终的预测结果，程序运行结束。

本发明的有效性验证：

如图1所示的一种基于L1范数图的抗病毒药物筛选方法，采用五重交叉验证进行预测性能评估，具体实施方式为：先将所有已知的药物-病毒关联随机平均分成5组，再将5组中的每一组依次设为测试样本，其他组作为训练样本（测试样本选取情况不同时，依赖测试样本计算所得的高斯距离相似性矩阵亦随之改变）。使用训练样本作为本方法的输入得到预测结果，最后将该组中每个测试样本的预测分数与候选样本的分数进行比较。为了减少生成测试样本的过程中随机划分对结果造成的影响，进行了100次五折交叉验证。

使用R语言编程计算后获得了如下数据，如图2所示为本方法L1norm-VDA与现已报道的的几种病毒-药物筛选模型之间的AUROC（ROC曲线下面积）值比较。本方法在5折交叉验证中取得了0.7897±0.0017的AUROC值，表现出了比几种经典模型更加出色的预测性能。

另外一方面，对具体某种病毒，如新型冠状病毒（SARS-CoV-2）使用本方法来做预测，筛选评分矩阵Q_final中SARS-CoV-2对应的行即取得新冠相关药物的预测得分，将其降序排列后中前20个药物有15个能够得到已报道文献的支持。

下表展示了预测结果前20个药物名称和支持的文献PMID、引文格式或DOI号。

最后：以上所述仅为本发明的优选实施例之一，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的细微修改、等同替换、简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.基于L1范数图的抗病毒药物筛选方法，其特征在于具体包括如下步骤：

步骤一，输入已知的病毒-药物关联对，构建邻接矩阵；

步骤二，使用邻接矩阵分别计算药物高斯距离相似性、病毒高斯距离相似性；

步骤三，输入病毒基因组序列，使用多序列比对法计算病毒序列相似性；输入药物的化学结构的SMILES编码，使用谷本系数计算药物化学结构相似性矩阵；

步骤四，使用快速核学习方法整合病毒基因组序列相似矩阵和病毒高斯距离相似矩阵、药物结构相似矩阵和药物高斯距离相似矩阵，得到整合病毒相似矩阵、整合药物相似矩阵；

步骤五，分别从病毒视角和药物视角，结合稀疏约束与拉普拉斯半监督学习方法构建损失函数，从病毒视角构造的目标函数具体为：其中S^v为整合病毒相似性矩阵，Q_v表示待求的病毒-药物关联概率矩阵，qⁱ _v和q^j _v分别表示Q_v的第i和第j列；U_v为对角矩阵，起到控制初始关联对的作用，A为已知的病毒-药物关联矩阵；类似地方法，可从疾病空间的视角构建目标函数；

步骤六，求解所述目标函数，得到病毒视角的预测得分矩阵、药物视角的预测得分矩阵；

步骤七，将两个视角的预测得分矩阵求平均得到最终得分矩阵，最后根据得分排序给出最终预测结果。

所述步骤六中的求解过程包括如下步骤：使用L1范数重写目标函数得到其中矩阵p_v的第(i,j)个元素为/>然后求导再反解可得病毒视角得分矩阵/>其中/>是拉普拉斯矩阵，/>是对角矩阵，其第i个对角元素为/>其中加权相似度矩阵/>通过迭代更新计算；类似地方法求解，可得药物视角得分矩阵/>