CN114822681A - 一种基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种基于推荐系统的病毒‑药物关联预测方法，主要解决现有技术中存在的预测病毒‑药物关联精度较低的问题以及病毒‑药物关联预测发明稀少的问题，包括如下步骤：(1)获取包含已知的病毒‑药物关联的数据集；(2)使用受限玻尔兹曼机(Restricted Boltzmann machine，RBM)构造一个两层神经网络(3)输入已知的病毒‑药物关联，基于训练集，使用对比散度算法和自动调优方法确定两层神经网络的参数(4)使用训练好的RBM两层神经网络来预测潜在的病毒‑药物关联。本发明使用基于受限玻尔兹曼机的推荐系统来预测病毒与药物的关联，具有良好的预测性能和鲁棒性。

Description

一种基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法

技术领域

本发明涉及机器学习和生物信息技术领域，更具体地，涉及到一种基于受限玻尔兹曼机推荐系统的病毒-药物关联预测方法。

背景技术

微生物群落其中包括细菌、古细菌、病毒、真菌和原生动物,人类和其他高等动物的生活与其密切相关。病毒是地球上最丰富的生物体，其数量是细菌的几十倍。由于病毒广泛分布在环境和生物组织中，包括水、土壤和人体，因此它们在几乎所有的生命领域都发挥着极其关键的作用。通过感染宿主细胞并在宿主细胞内增殖，病毒能引起各种人类疾病。例如，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的刺突蛋白可以引导SARS-CoV-2进入细胞，感染人类的支气管上皮细胞、肺细胞和上呼吸道细胞。进而引起呼吸道病变和肺部损伤。此外，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染经过这些阶段，包括病毒复制和传播、长时间的无症状阶段和CD4+T细胞的减少阶段，可以引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。埃博拉病毒(EBOV)通过破损的皮肤或粘膜表面进入人体，能够导致埃博拉病毒感染。EBOV感染能够引起发烧、粘膜出血，甚至死亡。此外，通过利用酸性内体的融合和网格蛋白引导的内吞作用，寨卡病毒(ZIKV)可以感染细胞。ZIKV感染可以引起许多疾病，如登革热、黄热病和西尼罗河病毒。

通常情况下，在感染病毒并患病后，人们会使用药物来治疗疾病。因此，寻找有效的抗病毒药物是一个迫切的需求。Hoffmann等人发现甲磺酸卡莫司特可以通过抑制丝氨酸蛋白酶 TMPRSS2来阻止SARS-CoV-2进入宿主细胞。许多科学家研究了抗EBOV药物。例如，Tchesnokov 等人发现remdesivir可以抑制EBOV。很明显，这些例子表明，药物和病毒是密切相关的。因此，研究药物与病毒的关联将有助于疾病的治疗。

药物发现是制药科学的主要目标之一，是一个包括生物、化学、物理和统计等基础科学的跨学科研究领域。目前，药物开发有两个主要挑战。一方面，一种药物的开发通常需要几个阶段，从开始开发到获得上市许可需要很长时间。另一方面，越来越多的案例表明，耐药性已经开始出现，对人类健康构成严重威胁。例如，流感病毒出现了抗病毒药物的抗性。 Moasser等人发现，2005-2016年，东地中海地区86％的甲型流感病毒对金刚烷产生了抗性。为了解决这些问题，药物组合疗法已被用于治疗多种复杂疾病，如癌症和高血压。此外，药物再利用，也称为药物重定位，是一种使用已获准上市的药物来治疗其他现有疾病的想法的方式。与开发新的抗病毒药物相比，药物重新定位可以大大减少寻找有效抗病毒药物的时间和成本。对于药物组合治疗和药物重新定位，确定药物与病毒的关联是至关重要的。由于传统方法耗时长、成本高，因此开发高效的计算算法来寻找潜在的药物-病毒关联是一个极其迫切的问题。

总的来说，由于病毒耐药性、新药研制缓慢、新病毒出现等问题，确定可靠的病毒-药物关联对于药物开发，疾病治疗具有重要意义。传统的实验方法耗时长、成本高，开发高效的计算方法来寻找潜在的药物-微生物(病毒)关联是一个极其迫切的问题。

发明内容

为了解决上面的问题，我们发明了一种基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法，更省时、省力的预测病毒-药物关联。

为了实现上述目的，本发明所涉基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法采用以下步骤：

步骤一：获取已知的病毒-药物关联矩阵；

从数据库中下载已知的病毒-药物数据，组成我们发明的数据集，并将数据集划分为训练集与测试集。数据的形式表示如下：

步骤二：使用受限玻尔兹曼机RBM构建一个两层的神经网络的推荐系统；

受限玻尔兹曼机(RBM)是一种两层随机神经网络，可用于学习潜在概率分布。最近，RBM 已被应用于众多领域，包括生物信息学中的电影推荐、图像识别、语音识别和关联预测。RBM 是两层网络，包括可见层和隐藏层，每层包括许多节点。在本发明中，病毒被看作是可见层的节点，可见层节点数为nv。隐藏节点数是基于训练样本的变化参数，我们使用自动调优方法确定,数量定义为s个。这里，我们使用f表可见层节点的集合，使用h代表隐藏层节点的集合。可见层节点的偏差定义为b_{i,i＝1,2,…,nv}，隐藏层节点的偏差是c_{j,j＝1,2,…,s}，w_ij是可见层节点和隐藏层节点之间的权重。

步骤三：输入已知的病毒-药物关联，基于训练集，使用对比散度算法(CD)和自动调优方法确定两层神经网络的参数；

基于训练集，我们使用对比散度算法去训练，获得b_{i,i＝1,2,…,nv},c_{j,j＝1,2,…,s},w_i,j的值。然后同样基于训练集，我们使用自动调优方法确定隐藏节点数目。

步骤四：使用训练好的RBM两层神经网络推荐系统，基于测试集，预测潜在的病毒-药物关联。

经过对比散度算法和自动调优方法确定两层神经网络的参数后，我们进行预测。对于隐藏层节点h和可见层节点f,对应的RBM的能量函数如下：

然后，我们能够基于上式获得隐藏层节点和可见层节点之间的连接概率：

Z是分区函数，表示如下：

然后，我们可以获得可见层节点的边缘分布：

由于可见层或隐藏层节点的分布是独立的，我们可以定义以下条件概率:

σ(x)是sigmoid函数。

对于已知的病毒-药物关联矩阵A，它的维度是nd行，nv列，其中nd是药物的数量，nv 是病毒的数量，我们可以得到nd个行向量，每个行向量的维度是nv，比如对于药物d_k，对应的向量是d_k＝{e_k,1,e_k,2,…,e_k,nv}。然后，我们使用nd个向量作为RBM推荐系统的输入数据，通过以下两个步骤训练RBM预测新的病毒-药物关联。

第一步，从可见层到隐藏层：

第二步，从隐藏层到可见层：

我们得到nd个行向量对应的得分

score_{k，k＝1,2,...,nd}＝{e'_k,1,e'_k,2,…,e'_k,nv}

最后，预测的病毒-药物关联得分矩阵是一个nd行和nv列的矩阵。我们使用S来保这个得分矩阵。

与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果是：

本发明将病毒-药物关联预测问题作为推荐任务，通过引入RBM这个推荐系统方法来预测病毒和药物的关联性。并且基于训练集，我们使用对比散度算法来训练RBM中的参数b_{i,i＝1,2,…,nv}, c_{j,j＝1,2,…,s},w_i,j，此外还使用自动调优方法来确定隐藏层节点的个数，确保RBM的性能是适应每个数据集，并且优秀的，实现了更加准确的病毒-药物的关联预测

附图说明

图1为本发明的方法流程图。

图2为实施例所涉基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法和其它两种现有方法在数据集中的ROC曲线和全局留一AUC值比较图。

图3为实施例所涉基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法和其它两种现有方法在数据集中的ROC曲线和局部留一AUC值比较图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，对于本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。

下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。

本实例提供一种基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法(RBMVDA)，如图1所示，包括以下步骤：

步骤一：获取已知的病毒-药物关联矩阵。

许多生物学实验发现了大量的病毒-药物关联。我们使用的病毒-药物关联信息来自 DrugVirus数据集。Long等人基于DrugVirus数据库构建了DrugVirus数据集。DrugVirus数据集包括933个已知的病毒-药物关联，其中包含175种药物和95种病毒。我们构建邻接矩阵A以存储病毒-药物关联信息。在A中，nd表示药物的数量，nv表示病毒的数量。如果药物与病毒有关，关联值为1，否则为0。

步骤二：构建一个RBM的推荐系统；

受限玻尔兹曼机(RBM)是一种两层随机神经网络，可用于学习潜在概率分布。最近， RBM已被应用于众多领域，包括生物信息学中的电影推荐、图像识别、语音识别和关联预测。 RBM是两层网络，包括可见层和隐藏层，每层包括许多节点。在本发明中，病毒被看作是可见层的节点，可见层节点数为nv。隐藏节点数是基于训练样本的变化参数，我们使用自动调优方法确定,数量定义为s个。这里，我们使用f代表可见层节点的集合，使用h代表隐藏层节点的集合。可见层节点的偏差定义为b_{i,i＝1,2,…,nv}，隐藏节点的偏差是c_{j,j＝1,2,…,s}，w_i,j是可见层节点和隐藏层节点之间的权重。

步骤三：输入已知的病毒-药物关联，基于训练集，使用对比散度算法和自动调优方法确定两层神经网络的参数；

基于训练集，我们使用对比散度算法去训练，获得b_{i,i＝1,2,…,nv},c_{j,j＝1,2,…,s},w_i,j，的值。然后同样基于训练集，我们使用自动调优方法确定隐藏节点数目。自动调优方法的过程如下：在内部五次交叉验证中，我们使用了10个隐藏层节点的数量，范围从20到120，步长为10，通过使用RBM计算出10个预测分数矩阵。然后，根据10个预测分数矩阵，我们计算出10个AUPR分数，并返回具有最佳AUPR的隐藏层节点数。

步骤四：使用训练好的RBM两层神经网络推荐系统，基于测试集，预测潜在的病毒-药物关联。

经过对比散度算法和自动调优方法确定两层神经网络的参数后，我们进行预测。对于隐藏层节点h和可见层节点f,对应的RBM的能量函数如下：

然后，我们能够基于上式获得隐藏层节点和可见层节点之间的连接概率：

Z是分区函数，表示如下：

然后，我们可以获得可见层节点的边缘分布：

由于可见层或隐藏层节点的分布是独立的，我们可以定义以下条件概率:

σ(x)是sigmoid函数。

对于已知的病毒-药物关联矩阵A，它的的维度是nd行，nv列，其中nd是药物的数量， nv是病毒的数量，我们可以得到nd个行向量，每个行向量的维度是nv，比如对于药物d_k，对应的向量是d_k＝{e_k,1,e_k,2,…,e_k,nv}。然后，我们使用nd个向量作为RBM推荐系统的输入数据，通过以下两个步骤训练RBM预测新的病毒-药物关联。

第一步，从可见层到隐藏层：

第二步，从隐藏层到可见层：

我们得到nd个行向量对应的得分

score_{k，k＝1,2,...,nd}＝{e'_k,1,e'_k,2,…,e'_k,nv}

最后，预测的病毒-药物关联得分矩阵是一个nd行和nv列的矩阵。我们使用S来保这个得分矩阵。根据预测的分数进行排序，分数越高表明病毒-药物关联的可能性越大。并且，根据排序的结果，可以给出某种病毒和药物之间的关联可能性排名，预测关联性具有很大的参考价值，有助于生物医学领域针对性地研究某种病毒和某种药物之间相互作用关系，从而为有助于研发药物，治疗疾病。

评估方法：我们采用全局LOOCV、局部LOOCV和五折交叉验证法对本发明提出的方法的预测性能进行评估。在LOOCV中，依次选择每个已知的病毒-药物关联作为测试样本，其余已知的病毒-药物关联则作为训练样本。对于全局LOOCV，所有未知的病毒-药物对都被用作候选样本。然后，我们用训练样本来训练模型，用训练好的模型来预测测试样本和候选样本的得分。我们进一步根据全局LOOCV的预测分数对测试样本和候选样本进行排名。最后，我们得到了所有测试样本的排名。而在局部LOOCV中，测试样品的得分与包括测试样品中被调查药物在内的候选样品的得分进行排名。最后，我们还得到了所有测试样本的排名。在五折交叉验证中，已知的病毒-药物关联被随机分为五个子集，每个子集依次被视为测试样本，其他四个子集被视为训练样本。所有未知的病毒-药物对将被视为候选样本。随后，我们将每个测试样本的得分与候选样本的得分进行排名。最后，我们得到了所有测试样本的排名。为了避免随机样本划分造成的偏差，五折交叉验证被重复了100次。此外，我们绘制了ROC曲线。并计算AUC曲线下的面积AUC来评估基于RBM的预测性能。

评估结果：对于五折交叉验证，我们的方法(RBMVDA)获得的AUC和标准差是0.8569+/-0.0027，对比方法HGIMDA和IMCMDA对应的结果分别是是0.6995+/-0.0024和0.6776+/-0.0034。在全局留一中交叉验证中，结果如图2所示，RBMVDA取得的AUC是0.8355，高于HGIMDA的0.7048，IMCMDA的0.6901。在局部留一交叉验证中，结果如图3所示，RBMVDA取得的AUC是0.8191，高于HGIMDA的0.7537，IMCMDA的0.7525。

案例研究：进一步地，我们使用案例研究来进一步评估我们的方法(RBMVDA)的预测性能。我们选择了三种病毒作为代表来实现案例研究，三种病毒分别是寨卡病毒、新冠病毒、艾滋病病毒1型。通过实施RBMVDA，我们预测三种病毒相关联的药物。然后，我们根据预测得分对相关药物进行排名，并通过在PubMed上搜索文献验证了三种病毒前10个潜在相关药物。结果结果如表一、表二、表三所示。对于寨卡病毒、新冠病毒、艾滋病病毒1型，预测的前十个药物中，分别有6、7、6个被验证。

表一：预测的寨卡病毒前十个相关的药物

表二：预测的新冠病毒前十个相关的药物

表三：预测的艾滋病病毒1型前十个相关的药物

相同或相似的标号对应相同或相似的部件；

附图中描述位置关系的用语仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制；

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：获取已知的病毒-药物关联数据；

步骤二：使用受限玻尔兹曼机RBM构建一个两层的神经网络的推荐系统；

步骤三：输入已知的病毒-药物关联，基于训练集，使用对比散度算法和自动调优方法确定两层神经网络的参数；

步骤四：使用训练好的RBM两层神经网络来预测潜在的病毒-药物关联。

2.根据权利要求1所述的基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法，其特征在于，步骤一中，从数据库中下载已知的病毒-药物数据组成数据集，并将数据集划分为训练集与测试集，已知的病毒-药物关联数据被表示如下：

其中A(p,q)代表药物d_p与病毒v_q是否相关，如果相关，则A(p,q)的值为1，否则为0。

3.根据权利要求1所述的基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法，其特征在于，步骤二中，受限玻尔兹曼机RBM的两层网络中，病毒被看作是可见层的节点，可见层节点数为nv；隐藏节点数是基于训练样本的变化参数，使用自动调优方法确定,数量定义为s个；用f代表可见层节点的集合，使用h代表隐藏层节点的集合；可见层节点的偏差定义为b_{i,i＝1,2,…,nv}，隐藏层节点的偏差是c_{j,j＝1,2,…,s}，w_ij是可见层节点和隐藏层节点之间的权重；

RBM中可见层单元的边缘分布可以通过下式得到：

其中，E是RBM的能量函数，Z是区分函数；

RBM的目标是最大化P(f)的概率，使用对数函数来最大化概率，表示为:max ln P(f)。

4.根据权利要求1所述的基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法，其特征在于，步骤三中，使用对比散度CD算法和自动调优方法确定RBM两层神经网络的参数；

基于训练集，使用对比散度算法训练，获得b_{i,i＝1,2,…,nv},c_{j,j＝1,2,…,s},w_i,j的值；基于训练集，使用自动调优方法确定隐藏节点数目。

5.根据权利要求1所述的基于推荐系统的病毒-药物关联预测方法，其特征在于，步骤四中，使用训练的模型，通过如下三个公式预测潜在的病毒-药物关联：

score_{k，k＝1,2,...,nd}＝{e'_k,1,e'_k,2,…,e'_k,nv}

其中，score_{k，k＝1,2,...,nd}最终预测的病毒-药物关联得分矩阵。

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