CN115955982A - 用于输送治疗药剂的装置和系统 - Google Patents

Abstract

本公开尤其提供了一种用于输送药物流体制剂的装置、方法和系统，该装置、方法和系统例如具有在向患者体内的目标位置进行血管外输送的同时保持位置稳定性的计量输注能力。一种示例性装置可以被配置成向目标部位输送不连续的流体流或流体团。在某些实施例中，注射装置可以与示例性的套管针接合，该套管针被配置成在其轴上具有一个或更多个稳定机构，从而套管针为注射装置提供稳定的输送机构。所述套管针被配置成在其中接收附接至注射装置的注射针，并且所述注射装置能够向目标组织部位输送流体。

Description

用于输送治疗药剂的装置和系统

技术领域

本公开总体上涉及一种用于输送诸如化合物、组合物、细胞或细胞产物(例如外来体)等治疗药剂的装置、方法和系统。在一个非限制性实例中，本文提供的装置具有计量输注能力，并且被配置成将药剂通过血管外方式输送至患者体内的目标位置，同时保持位置稳定性。

背景技术

细胞治疗是一种将细胞物质注射到患者体内以达到治疗各种不同疾病的治疗效果(尤其是针对患者体内的选定器官)的治疗过程。在一些细胞治疗中，可以从患者体内提取细胞物质，对其进行处理以获得治疗效果，并在治疗或输送部位将其重新注入患者体内。在某些情况下，为了成功输送细胞，被注射的细胞通常也必须是完好无损的活细胞。细胞治疗剂的输送可以按多种不同的方式完成，例如通过血管内输送或血管外输送进行。血管内输送涉及通过血管通路注入的细胞治疗剂。通过这一过程针对某些器官进行的治疗可以通过多种方式实现。但是，效率可能较低，并且，由于患者的身体自然进行的冲洗，提供给器官的治疗性细胞物质的停留时间可能较短。

发明内容

在本文中尤其提供了一种用于输送诸如化合物、组合物、细胞和细胞产物等治疗药剂的装置、方法和系统。在某些实施例中，本文提供的装置和系统被配置成用于细胞治疗的施用。在某些实施例中，本文提供的装置和系统包括计量输注能力。在某些实施例中，本文提供的装置和系统被配置成将治疗药剂通过血管外方式输送至患者体内的目标位置(例如器官内部)，同时保持位置稳定性。例如，在一个示例性实施例中，提供了一种细胞治疗输送装置，其包括具有致动件的主体、在其中具有流体的流体贮存器、以及流体输送机构。在某些实施例中，可分离的注射针从主体向远侧延伸，并且所述流体输送机构被配置成通过注射针输送连续的流体流或流体团。在某些实施例中，所述器官是肾脏。在某些实施例中，患者患有癌症，并且所述器官包含肿瘤。

所述装置可以有多种变化形式。在某些实施例中，所述流体输送机构可以包括具有中央处理单元和泵的机电系统。在某些实施例中，所述装置还可以包括阀门，该阀门被配置成在放置所述装置和输送流体期间平行于注射针向近侧和远侧平移。在某些实施例中，所述阀门可以被配置成向远侧和近侧平移大约2厘米。在某些实施例中，所述装置可以包括流体接收器，该流体接收器被配置成可移除地和可更换地在其中接收流体贮存器。在某些实施例中，所述流体贮存器可以包括至少一个药筒，该药筒包含已知剂量的流体。在某些实施例中，所述流体接收器可以被配置成无菌地接收一个或更多个(例如1、2、3、4或5个)药筒。在某些实施例中，所述流体接收器可以被配置成连续接收多个药筒(例如使用一个药筒的内容物，移除该药筒，然后根据需要插入一个或更多个另外的药筒以继续给药)。在某些实施例中，所述流体接收器可以被配置成同时接收多个药筒。在某些实施例中，所述流体可以包含用于治疗肾病的治疗细胞或细胞产物。在某些实施例中，所述流体可以包含用于治疗癌症的抗癌剂。在某些实施例中，所述装置可以包括触摸显示器，该触摸显示器可以被配置成控制所述装置的操作。在某些实施例中，所述显示器可以被配置成设置用于输送流体的一个或更多个参数，包括压力和体积中的至少一个。在某些实施例中，所述显示器可以被配置成在输送期间提供流体的实时分配信息。在某些实施例中，所述致动件可以是触发件、柱塞、开关或按钮中的一种。在某些实施例中，所述装置还可以包括位于主体的远端的接合构造，该接合构造被配置成可分离地接合套管针。

在一个方面中，提供了一种套管针，其包括具有近端和远端的细长主体。在某些实施例中，所述主体具有位于其近端的头部、从头部向远侧延伸的细长轴、以及从近端延伸至远端的贯穿内腔。在某些实施例中，在细长轴的远侧部分上设有稳定装置，并且该稳定装置被配置成相对于组织表面稳定细长主体的远端。

所述套管针可以有多种变化形式。在某些实施例中，所述稳定装置可以包括一个或更多个接合部件，该接合部件被配置成在致动时部署，以可释放地抓住组织表面。在某些实施例中，所述接合部件可以包括多个支脚。在某些实施例中，所述支脚可以在其上具有微型钩。在某些实施例中，所述接合部件可以包括粘合部件、抽吸部件和夹紧部件中的至少一种。在某些实施例中，所述套管针可以包括可移除的探针，该探针被配置成穿过细长主体的内腔延伸。在某些实施例中，所述探针被配置成在移除时驱动接合部件。在某些实施例中，所述细长轴的至少一部分能够平行于细长轴的纵向轴线向远侧和近侧平移。在某些实施例中，所述细长轴的至少一部分可以被配置成向远侧和近侧平移大约2厘米。

在一个方面中，提供了一种向组织输送药物流体制剂的方法，该方法包括将注射装置附接至套管针。在某些实施例中，所述套管针具有贯穿其中的内腔和位于其中的探针。在某些实施例中，所述方法还包括将流体源连接至注射装置，并推进注射装置和套管针穿过患者的外部组织表面并穿透内部组织目标部位。在某些实施例中，所述方法还包括从套管针中取出探针，并使注射装置和套管针脱开，以及将注射针附接至注射装置。在某些实施例中，所述方法还包括将注射针通过套管针插入到组织目标部位，并且驱动所述注射装置以将来自流体源的连续流体流或流体团通过注射针输送至组织目标部位。在某些实施例中，所述药物流体制剂包含细胞群或其产物以及流体药学上可接受的载体，或者基本上由这些物质组成、或者由这些物质组成。在某些实施例中，所述细胞治疗剂包含干细胞、祖细胞、原代细胞或细胞系。在某些实施例中，所述组织目标部位是肾脏。在某些实施例中，所述患者患有肾病。在某些实施例中，所述肾病是慢性肾病。在某些实施例中，所述细胞治疗剂包含生物活性肾细胞。在某些实施例中，所述细胞治疗剂包含选择的肾细胞。在某些实施例中，所述细胞治疗剂包含含有细胞和温度敏感的生物物质的液体制剂。在某些实施例中，所述细胞治疗剂是新肾扩增剂(NKA)。在某些实施例中，所述细胞是球状体或细胞团的形式。在某些实施例中，所述药物流体制剂包含细胞产物，例如囊泡，例如微泡或外来体。在某些实施例中，所述药物流体制剂包含化合物。在某些实施例中，所述药物流体制剂包含抗癌剂。在某些实施例中，所述患者患有癌症。在某些实施例中，所述组织目标部位是肿瘤。

该方法可以按多种方式变化。例如，所述方法还可以包括：在将注射针通过套管针插入之前，在套管针的远侧部分上部署稳定装置，以相对于组织目标部位稳定套管针的远端。在某些实施例中，可以通过移除探针来引发稳固装置的部署。在某些实施例中，所述方法还可以包括在输送流体(例如连续流或其液团)期间缩回注射针。在某些实施例中，所述方法还可以包括：在驱动所述注射装置之前，使用平移阀来稳定注射装置，并且使用套管针的压缩弹簧段来稳定套管针。

附图说明

通过阅读在下文中结合附图给出的详细说明，会更全面地理解本发明，在附图中：

图1示出了处于俯卧位置的患者的视图；

图2示出了处于侧卧位置的患者的视图；

图3示出了详细示出使用市售装置来治疗受试者的一个示例性过程的示意图；

图4A示出了按照图3的过程使用市售装置向患者提供治疗的一个实施例；

图4B和4C示出了用于按照图3的过程向患者提供治疗的市售装置的实施例；

图5示出了套管针的一个实施例的侧视图；

图6示出了套管的一个实施例的侧视图；

图7示出了附接有套管针的注射装置的一个实施例的侧视图，该套管针具有插入在其中的探针；

图8示出了推注流体输送剖面的简化图；

图9示出了连续流体输送剖面的简化图；

图10示出了药筒的一个实施例；

图11示出了图7的套管针的侧视图；

图12示出了正在被部署的图7的套管针的侧视图；

图13示出了正在被插入的套管针的一个实施例的侧视图；

图14示出了正在被部署的图13的套管针的侧视图；

图15示出了正在被部署的图13的套管针的侧视图；

图16A示出了正在被部署的干墙锚件的一个实施例的侧视图；

图16B示出了正在被部署的图16A的干墙锚件的侧视图；

图16C示出了正在被部署的图16B的干墙锚件的侧视图；

图16D示出了正在被部署的图16C的干墙锚件的侧视图；

图17示出了在其上具有表面构造的注射针的一个实施例的远侧视图；

图18A示出了探针的一个实施例的远侧尖端视图；

图18B示出了探针的另一个实施例的远侧尖端视图；

图18C示出了探针的另一个实施例的远侧尖端视图；

图18D示出了探针的另一个实施例的远侧尖端视图；

图19示出了注射针的一个实施例的简化图；

图20示出了肾包膜的剖切侧视图；

图21示出了寻找最佳注射针尺寸的示意图；

图22示出了带有标尺的注射针的远端；

图23示出了图22的注射针的远端，其中标尺突出示出了远端中的孔的位置；

图24示出了握持小注射器以实现更好的控制的一个示例性方法；

图25示出了将图7的套管针放置在肾脏中的简化横截面图；

图26示出了将图7的套管针放置在图25的肾脏中的简化横截面图；

图27A-F示出了向肾脏中输送多团治疗药剂的实施例。

应理解，上述附图不一定是按比例绘制的，它们呈现了示出本公开的基本原理的各种优选特征的稍微简化的表示。本公开的具体设计特征(包括具体的尺寸、取向、位置和形状)将由特定的预期应用和使用环境部分地确定。

具体实施方式

在下文中，将参照附图详细说明本公开的实施例。本领域技术人员应认识到，所说明的实施例可以按各种不同的方式修改，所有这些都未脱离本公开的精神或范围。此外，在整个说明书中，相同的附图标记指代相同的元件。

本公开中所用的术语仅用于说明特定实施例，而不构成任何限制。在本文的术语用法中，除非另有明示，否则单数形式“一”、“一个”和“所述”等也包含复数形式。还应理解，在本说明书中使用的术语“包括”指存在所声明的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件，但不排除存在或添加一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或它们的组。如本文中所用的术语“和/或”包括一个或更多个相关的所列项目的任何和所有组合。诸如“耦接”、“接合”等连接术语表示两个部件之间的直接相互连接或者通过一个或更多个中间部件间接连接的物理关系。

应理解，如本文所用的术语“患者”或其它类似术语包括可以对其进行本文所公开的治疗的任何受试者——人或动物。如本文所用的术语“用户”包括能够与装置交互或控制装置的任何实体。如本文所述，“用户”也可以是“患者”，或者“用户”和“患者”可以是独立的实体。在某些实施例中，受试者是活体动物。在某些实施例中，受试者是哺乳动物，例如狗、猫、马、兔、动物园动物、牛、猪、绵羊、山羊、骆驼、小鼠、大鼠或豚鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物，例如人、黑猩猩、猩猩、猴子或狒狒。在某些实施例中，受试者是人。在某些实施例中，受试者是符合治疗条件的患者，该患者正在经历或已经经历肾病的一种或更多种体征、症状或其它指征。这样的受试者包括但不限于新诊断的或先前诊断的并且现在正经历复发的受试者、或者处于肾病风险中的受试者，无论其原因如何。在某些实施例中，受试者可能之前已经接受过肾病治疗，或者没有接受过这样的治疗。在某些实施例中，所述受试者患有糖尿病。在某些实施例中，所述受试者患有I型糖尿病。在某些实施例中，所述受试者患有II型糖尿病。在某些实施例中，所述受试者患有慢性肾病。在某些实施例中，所述受试者患有肾和/或尿道的先天性异常。在某些实施例中，所述受试者是患有肾脏和尿道先天性异常的人。在某些实施例中，所述受试者正在经历或已经经历一种或更多种器官相关疾病的体征、症状或其它指征，例如肾病、贫血或红细胞生成素(EPO)缺乏。在某些实施例中，所述受试者没有糖尿病。在某些实施例中，所述受试者没有I型糖尿病。在某些实施例中，所述受试者没有II型糖尿病。在某些实施例中，所述受试者没有肾病。在某些实施例中，所述受试者患有癌症。在某些实施例中，所述癌症包括实体瘤。

在一个方面中，本文提供的装置、系统和方法可用于向患者施用抗癌剂或化学治疗。在某些实施例中，施用抗癌剂包括将抗癌剂或化学治疗输送至受试者的内部组织部位或器官。在某些实施例中，所述患者患有实体瘤。在某些实施例中，所述实体瘤位于器官内、器官上、侵入器官中或位于器官的一部分中。在某些实施例中，所述内部组织部位或器官是肾、肺、心脏、脾、胃、胰腺、膀胱、脑、小肠、结肠、直肠、阑尾、卵巢、子宫、食管、肝、胆囊、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、乳腺、淋巴结、肌肉、脊髓、睾丸、前列腺、咽、喉、骨头或气管。在某些实施例中，所述受试者患有癌症。在某些实施例中，所述癌症是黑色素瘤(例如已经扩散到诸如器官等内部部位的转移性黑色素瘤)、神经内分泌肿瘤、癌或肉瘤。在某些实施例中，患者患有肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如三阴性、雌激素受体(ER)阳性、ER阴性、化疗抗性、赫赛汀抗性、HER2阳性、阿霉素抗性、他莫昔芬抗性、导管癌、小叶癌、原发性或转移性乳腺癌)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌或肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如头、颈或食管)或结肠直肠癌。在某些实施例中，受试者患有甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、食道癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、恶性胰腺岛细胞瘤、恶性类癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、转移性黑色素瘤(例如已经扩散到诸如器官等内部部位的黑色素瘤)、结肠直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。术语“肉瘤”通常指由类似胚胎结缔组织的物质构成并且通常由包埋在纤维状或同质物质中的紧密堆积的细胞组成的肿瘤。可以使用本文中提供的装置、系统或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝美氏肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、肾母细胞瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白肉瘤、恶性间叶肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张肉瘤。术语“黑色素瘤”指由皮肤和其它器官的黑色素细胞系统产生的肿瘤。可以使用本文中提供的装置、系统或方法治疗的黑色素瘤例如包括肢端雀斑样痣性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克劳德曼黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑色素瘤、幼年型黑色素瘤、恶性雀斑样痣性黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、指甲下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。在某些实施例中，黑色素瘤是已经扩散至患者的体内部位(例如器官或淋巴结)的转移性黑色素瘤。术语“癌”指由上皮细胞构成的倾向于浸润周围组织并引起转移的恶性新生物。可以使用本文中提供的装置、系统或方法治疗的示例性癌症例如包括甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺瘤癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞癌、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质细胞癌、粉刺癌、实体癌、筛状癌、胸壁癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、导管癌、硬癌、胚胎癌、脑样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌、溃疡癌、纤维癌、明胶海绵癌、凝胶状癌、巨细胞癌、巨细胞癌、腺癌、颗粒细胞癌、毛发基质癌、类血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞癌、透明细胞癌、高肾样癌、婴儿胚胎癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔癌、库尔奇茨细胞癌、大细胞癌、透镜状癌、豆状癌、脂肪瘤癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓样癌、黑色素癌、软骨癌、粘液癌、粘液腺癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液腺癌、粘液腺癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周围癌、浸润前癌、棘细胞癌、肺腺癌、肾的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、茄样癌、球形细胞癌、梭形细胞癌、海绵状癌、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、线状癌、毛细血管扩张癌、毛细血管外胚层癌、移行细胞癌、结节癌、管状癌、结节性癌、疣状癌或绒毛状癌。

“抗癌剂”是用于治疗或预防癌症的治疗药剂。在某些实施例中，抗癌剂可以是大分子(例如分子量至少为2000道尔顿的蛋白质或其它有机化合物)或小分子(例如分子量小于2000道尔顿的有机化合物)。抗癌剂的实例包括抗体、小分子和大分子、或者它们的组合。在某些实施例中，抗癌剂包含细胞，例如免疫细胞。在某些实施例中，所述免疫细胞已经被修饰(例如通过基因方式和/或通过暴露于肿瘤抗原)以攻击或促进对肿瘤细胞的免疫反应。在某些实施例中，所述免疫细胞是T细胞(例如CD4 T细胞、CD8 T细胞、或它们的组合)或树突细胞(例如浆细胞样树突细胞)。在某些实施例中，所述免疫细胞已经被转基因，例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞。在某些实施例中，所述抗癌剂抑制细胞的生长或增殖。在某些实施例中，所述抗癌剂是化疗剂。在某些实施例中，所述抗癌剂是在本文中标明的在治疗癌症的方法中具有效用的试剂。在某些实施例中，所述抗癌剂是由美国食品与药品监督管理局(FDA)或美国以外国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如MEK1、MEK2、或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁酯、苯丙氨酸氮芥、二氯甲基二乙胺、尿嘧啶氮芥、三胺硫磷、亚硝基脲、氮芥(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六羟甲基胺、三胺硫磷)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、塞莫司汀、链脲霉素)、三氮烯(达卡巴嗪))、抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤、醛氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西紫杉醇等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、放线菌素、博莱霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、褶皱霉素等)、铂基化合物或含铂药剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代尿(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如甲基苄肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)、表鬼臼毒素(例如鬼臼乙叉甙)、抗生素(例如柔红霉素、阿霉素、博莱霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、促分裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如利妥昔单抗)、棉子酚、Genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼

格尔德霉素、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-epi-l、25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；全TK拮抗剂；六甲蜜胺；安莫司汀；Amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；Antarelix；抗背逆形成蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节因子；类嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；Asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；Axinastatin 1；Axinastatin 2；Axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉醇；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星形孢菌素；β-内酰胺衍生物；β-亮氨酸；β-克拉霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双萘法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布多替坦；丁硫氨酸亚砜胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；天蚕素B；西曲瑞克；二氢卟吩；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；可利霉素A；可利霉素B；康普瑞丁A4；康普瑞丁类似物；康进宁；crambescidin 816；crisnatol；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；箭毒素A；环蒽醌；cycloplatam；希培霉素；阿糖胞苷烷磷酯；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢脱氧麻黄碱B；德舍瑞林；地塞米松；右旋磷胺；右丙亚胺；右维拉帕米；二嗪醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲肾上腺素；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素；二苯基螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依那达唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉宾；芬尼替尼；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；氟甾酮；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；莫特沙芬钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；依索拉定；异邦格唑；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三乙酸酯；兰瑞肽；雷拉霉素；来格司亭；香菇多糖硫酸酯；来普他汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索林酰胺7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索桑酮；洛伐他汀；洛索利滨；勒托替康；镥德克萨斯卟啉；lysofylline；溶解肽；美坦辛；制甘糖酶素A；马马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；米托乳醇；丝裂霉素类似物；米托萘芬；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂角苷；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司丁；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+肌杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的治疗；芥子抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼沙霉素；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥玛铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；帕劳胺；棕榈酰地衣毒素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；peldesine；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；过磷酰胺；紫苏醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普拉色汀A；普拉色汀B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯醚缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；铼环186羟乙膦酸盐；利索新；核糖酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；茜草酮B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肉植醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制因子1；义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西索菲兰；索布佐生；硼氢化钠；苯乙酸钠；solverol；生长激素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；螺旋霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替匹酰胺；基质分解素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡乙基嘌呤；替拉扎明；二氯化二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统、红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春西汀；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；净司他丁斯酯；阿霉素；更生霉素；博莱霉素；长春碱；顺铂；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿硝唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美坦醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；瘤可宁；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；二嗪醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；枸橼酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依那达唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉宾；芬尼替尼；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-nl；干扰素α-n3；干扰素α-1a；干扰素α-lb；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美沙星钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登木碱；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；米托氯明；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥玛铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；过磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡咯蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋啉；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；司帕沙星钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；替尼泊苷；替罗昔隆；睾酮内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春花碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星，将细胞阻滞在G2-M期和/或调节微管的形成或稳定性的药剂(例如Taxol.TM(即紫杉醇)，Taxotere.TM，包含紫杉烷骨架的化合物，Erbulozole(即R-55104)，尾海兔素10(即DLS-10和NSC-376128)，米伏布林羟乙基磺酸酯(即CI-980)，长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(即NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，即E-7010)、阿托里菌素(例如阿托里菌素A和阿托里菌素C)，海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)，盐酸西马多汀(即LU-103793和NSC-D-669356)，埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B氮氧化物、埃博霉素A氮氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(即脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素、澳瑞他汀PE(即NSC-654663)、Soblidotin(即TZT-1027)、硫酸长春新碱、念珠藻素52(即LY-355703)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、Centaureidin(即NSC-106969)、Oncocidin Al(即BTO-956和DF E)、Fijianolide B、Laulimalide、Narcosine(又称为NSC-5366)、Nascapine、Hemiasterlin、乙酰丙酮钒烯、Monsatrol、lnanocine(即NSC-698666)、刺五加苷(例如去甲基刺五加苷、去乙酰基刺五加苷、异刺五加苷A和Z-刺五加苷)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、含氯环肽A、根薯酮内酯A、二奥唑司达汀、(-)-苯基阿西司汀(即NSCL-96F037)、Myoseverin B、白藜芦醇苷磷酸钠、类固醇(例如地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)(例如戈舍瑞林或亮丙瑞林)、肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕激素(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如二乙烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、免疫刺激剂(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如抗CD20、抗F￡ER2、抗CD52、抗ULA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-刺孢霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)、放射免疫治疗(例如与U1ln、90Y或mI等缀合的抗CD20单克隆抗体)、雷公藤内酯醇、高三尖杉酯碱、更生霉素、多柔比星、表柔比星、拓扑替康、伊曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林、匹伐他汀、伊立替康、氯法齐明、5-壬基羟色胺、威罗菲尼、达拉菲尼、埃罗替尼、吉非替尼、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)-靶向治疗或治疗性药物(例如吉非替尼(Iressa^TM)、埃罗替尼(Tarceva^TM)、西妥昔单抗(Erbitux^TM)、拉帕替尼(Tykerb^TM)、帕尼单抗(Vectibix^TM)、凡德替尼(Caprelsa^TM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡那替尼、来那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-100、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼、激素治疗等。

与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件。相比之下，过渡短语“由……组成”不包括任何未指定的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件。过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件“以及不是实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件”。

如本文中所用的术语“大约”在数值或范围的上下文中表示所述或所要求保护的数值或范围的±10％，除非上下文要求更有限的范围。

术语“环境温度”指向受试者施用本发明的制剂时的温度。通常，环境温度是温度受控的环境的温度。环境温度范围从大约18℃到大约30℃。在某些实施例中，环境温度为大约18℃、大约19℃、大约20℃、大约21℃、大约22℃、大约23℃、大约24℃、大约25℃、大约26℃、大约27℃、大约28℃、大约29℃或大约30℃。

“药物流体制剂”是在被输送(即施用)给患者时为液体的药物组合物。在某些实施例中，药物流体制剂包含诸如化合物、细胞或细胞产物等活性剂和药学上可接受的载体。在某些实施例中，所述药学上可接受的载体是温度敏感的生物物质。

在本文中提供的装置、系统和方法一般可用于将药物流体制剂输送至组织部位，例如器官(例如实体器官)。在某些实施例中，所述组织部位是肿瘤(例如实体瘤或硬瘤)。在某些实施例中，所述组织部位是包含癌细胞或肿瘤的器官。在某些实施例中，所述组织部位包含肿瘤细胞。在某些实施例中，所述组织部位是包含肿瘤细胞的淋巴结。但是，在某些实施例中，本发明主题特别适用于将生物活性肾细胞(例如生物活性肾细胞，例如选择的肾细胞)输送至肾病患者的肾脏。

如本文中所用的术语“生物活性肾细胞”或“BRC”指在向受试者的肾脏中施用时具有下列特性中的一种或更多种的肾细胞：减少(例如减缓或停止)慢性肾病或其症状的恶化或进展的能力、增强肾功能的能力、影响(改善)肾体内平衡的能力、以及促进肾组织或肾的愈合、修复和/或再生的能力。在某些实施例中，这些细胞可以包括功能性肾小管细胞(例如基于肌酸酐排泄和蛋白质留存的改善)、肾小球细胞(例如基于蛋白质留存的改善)、血管细胞和皮质髓质交界的其它细胞。在某些实施例中，通过从肾组织中分离和扩增肾细胞获得BRC。在某些实施例中，通过使用选择生物活性细胞的方法从肾组织中分离和扩增肾细胞获得BRC。在某些实施例中，BRC对肾脏具有再生作用。在某些实施例中，BRC包含选择的肾细胞(SRC)，基本上由选择的肾细胞(SRC)组成或由选择的肾细胞(SRC)组成。在某些实施例中，BRC是SRC。

在某些实施例中，SRC是通过从适当的肾组织来源进行肾细胞分离和扩增获得的细胞，其中与起始肾细胞群相比，所述SRC含有较高百分比的一种或更多种细胞，并且没有或具有较低百分比的一种或更多种其它细胞。在某些实施例中，与起始肾细胞群相比，所述SRC包含更高比例的BRC。在某些实施例中，SRC群是富集了特定的生物活性成分和/或细胞类型和/或去除了特定的无活性和/或不希望有的成分或细胞类型的用于治疗肾病(即，实现肾功能的稳定化和/或改善和/或再生)的分离肾细胞群。与初始群相比，SRC提供更好的治疗和再生结果。在某些实施例中，通过肾活检从患者的肾皮质组织获得SRC。在某些实施例中，基于一种或更多种标记物的表达来选择SRC(例如通过荧光激活细胞分选或“FACS”)。在某些实施例中，基于细胞类型上的一种或更多种标志物的表达从SRC去除一种或更多种细胞类型(例如通过荧光激活细胞分选或“FACS”)。在某些实施例中，SRC选自生物活性肾细胞群。在某些实施例中，通过扩增的肾细胞的密度梯度分离来选择SRC。在某些实施例中，通过跨越密度边界、屏障或界面离心分离扩增的肾细胞或通过单步不连续梯度分离来选择SRC。在某些实施例中，通过在低氧条件下培养的扩增肾细胞的连续或不连续密度梯度分离来选择SRC。在某些实施例中，通过在低氧条件下培养至少大约8、12、16、20或24小时的扩增肾细胞的密度梯度分离来选择SRC。在某些实施例中，通过跨越在低氧条件下培养的扩增肾细胞的密度边界、屏障或界面进行离心分离来选择SRC。在某些实施例中，通过对在低氧条件下培养至少大约8、12、16、20或24小时的扩增肾细胞跨越密度边界、屏障或界面进行离心分离(例如单步不连续密度梯度分离)来选择SRC。在某些实施例中，SRC主要由肾小管细胞组成。在某些实施例中，在SRC中可能存在其它主质(例如血管)和基质(例如集合管)细胞。在某些实施例中，在SRC群中有少于大约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的细胞是血管细胞。在某些实施例中，在SRC群中有少于大约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的细胞是集合管细胞。在某些实施例中，在SRC群中有少于大约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的细胞是血管或集合管细胞。

术语“新肾扩增剂(NKA)”指一种生物活性细胞制剂，它是在由明胶基水凝胶组成的生物物质中配制的由自体的、选择的肾细胞(SRC)组成的可注射制品。

如本文中所用的术语“肾病”指与导致肾脏丧失执行血液过滤和从血液中消除过量液体、电解质和废物的功能的任何阶段或程度的急性或慢性肾衰竭相关的疾病。肾病还可能包括内分泌功能障碍，例如贫血(红细胞生成素缺乏)和矿物质失衡(维生素D缺乏)。肾病可能起源于肾脏，也可能由多种疾病带来的，包括(但不限于)心力衰竭、高血压、糖尿病、自身免疫性疾病或肝病。肾病可能是肾脏急性损伤后发生的慢性肾衰竭。例如，局部缺血和/或暴露于毒物对肾脏的损伤可能导致急性肾衰竭；急性肾损伤后的不完全恢复可能导致慢性肾衰竭的发展。

术语“细胞团”指被培养以使其三维生长而不是单层生长的细胞的聚集体或集合体。应说明的是，术语“细胞团”并不意味着聚集体是几何球体。在某些实施例中，聚集体可以是高度组织化的，具有明确形态，或者聚集体可以是无组织的物质。在某些实施例中，细胞团可以包括单种细胞或不止一种细胞。在某些实施例中，细胞可以是原代分离体、或永久细胞系、或者这两者的组合。在某些实施例中，细胞团(例如细胞聚集体或类器官)是在旋转烧瓶中形成的。在某些实施例中，细胞团(例如细胞聚集体或类器官)是在三维基质中形成的。

关于肾病，根据上下文，“治疗”指对肾病、肾小管转运缺陷或肾小球滤过缺陷的治疗性处理和预防性或防制性措施，其目的是逆转、预防或减缓(减轻)目标病症或症状。需要治疗的人包括已经患有肾病、肾小管转运缺陷或肾小球滤过缺陷的人、以及倾向于患有肾病、肾小管转运缺陷或肾小球滤过缺陷的人、或者需要预防肾病、肾小管转运缺陷或肾小球滤过缺陷的人。在某些实施例中，治疗包括肾功能的稳定化和/或改善。关于癌症，治疗例如可以包括减小肿瘤体积、降低肿瘤生长速率、增加对肿瘤抗原的免疫反应、减少癌细胞生长、减少癌细胞增殖或减少癌细胞存活(例如增加死亡，例如肿瘤细胞的凋亡或坏死)。

治疗药剂的输送

血管外输送可以包括通过一个或更多个装置(例如注射器、导管、套管针等)将药物流体制剂(例如包含治疗细胞的药物流体制剂)直接注射到器官中，例如注射到器官的基质中。“血管外注射”指通过在血管外注射进行输送。在血管外输送中，治疗细胞的停留时间可以较长。例如，清除或冲洗过程可以依赖于与局部创伤相关的清除过程和输送部位水肿的去除。输送效率也可以很高。但是，成功输送治疗性细胞或其产物可能比较困难。例如，治疗性细胞物质通过输送装置的入口孔的外渗可能是一个问题，这是由各种不同的问题引起的。外渗可以被认为是流体从目标注射部位的泄漏(尤其是无意的泄漏)。例如，由于患者的运动(以及目标部位的运动)，例如由呼吸引起的运动，输送目标的自然运动会导致输送目标不稳定。治疗性细胞物质的不精确输送也可能是由治疗部位的创伤引起的，所述创伤是由施用期间的运动引起的输送器械的冲击和切割导致的。此外，由于治疗性细胞或其产物的输注的发生方式(例如通过向目标部位连续输送剂量流)，输送可能比较困难。

由于这些原因和其它原因，需要一种用于输送药物流体制剂(例如细胞治疗剂)的改进装置、方法和系统。在本文中尤其提供了一种用于输送治疗组合物(例如包含化合物、细胞或细胞产物的组合物)的改进装置、方法和系统。

在一个方面中，本文包括一种用于输送细胞治疗剂的装置、方法和系统，该装置、方法和系统例如具有在向患者体内的目标位置进行血管外输送的同时保持位置稳定性的计量输注能力。使用细胞治疗剂已经成为治疗各种不同疾病的非常流行和成功的方法。例如，细胞治疗剂的血管外输送已经成功地实现了治疗性细胞物质在治疗部位的长停留时间和更高的输送效率。但是，血管外输送存在一些问题，例如由诸如患者的运动(以及目标部位的运动)等因素引起的治疗性细胞物质的外渗、由于患者的运动引起的输送器械的冲击和切割对治疗部位造成的创伤、以及通过输送连续剂量流向治疗部位输注治疗性细胞物质的输送方式。因此，提供了一种被配置成为治疗药剂(例如细胞物质，例如细胞或其产物，例如外来体)的输送提供稳定性的装置、方法和系统，这例如是通过提供物理上稳定的输送过程和治疗性细胞物质的非连续剂量流来实现的。

在一个方面中，本文包括一种用于输送药物流体制剂(例如细胞治疗剂)的装置、方法和系统，该装置、方法和系统例如具有在向患者体内的目标位置进行血管外输送的同时保持位置稳定性的计量输注能力。本文提供的装置、系统和方法可用于治疗多种不同的疾病，包括但不限于肾病和癌症。

在某些实施例中，本文提供的注射装置被配置成向目标部位输送连续的流体流。在某些实施例中，本文提供的注射装置被配置成向目标部位输送不连续的流体流或流体团。本文提供的一种示例性装置可以被配置成向目标部位输送不连续的流体流或流体团，例如包含细胞或细胞产物的药物流体制剂。药剂团可以被认为是药物组合物(例如药物流体制剂)的单个物理部分。在某些实施例中，药剂团是作为单次事件输送的药物组合物(例如药物流体制剂)的一部分。在某些实施例中，药剂团是作为例如在施用药物组合物期间相继输送的多个部分(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多部分)的一部分输送的药物组合物(例如药物流体制剂)的一部分。在某些实施例中，输送单个药剂团。在某些实施例中，在多个离散的药剂团之间不输送药物组合物。在某些实施例中，存在某种连续的药物组合物流。在某些实施例中，输送是连续的，但是药物组合物的量是脉冲式的(即，流动不会停止，而是随着时间增加和减少)。在某些实施例中，本文提供的装置被配置成使用单手操作。在某些实施例中，注射装置可以与示例性的套管针接合，该套管针被配置成在其轴上具有一个或更多个稳定机构，从而套管针为注射装置提供稳定的输送机构。在某些实施例中，套管针被配置成在其中接收附接至注射装置的注射针，并且该注射装置能够以连续流体流的形式向目标组织部位输送剂量。在某些实施例中，套管针被配置成在其中接收附接至注射装置的注射针，并且该注射装置能够以单次剂量向目标组织部位输送流体。在某些实施例中，本文提供的装置、系统和方法可用于多种治疗，例如通过将含有治疗性细胞或细胞产物的流体直接输送至患者的肾实质/基质隔室中的多个血管外注射位点向肾脏(例如患有诸如慢性肾病等肾病的患者)提供测定剂量的治疗性细胞或细胞产物。在某些实施例中，如图1和2所示，患者处于俯卧或侧卧位置。“实质组织”是与结缔组织和支撑组织区别开来的器官的功能组织。“基质”是由结缔组织和血管组成的上皮器官、肿瘤、性腺等的支撑组织。在某些实施例中，受试者患有晚期衰竭。但是，虽然本公开在本文中论述了治疗肾脏，但是所述装置、系统和方法可以被广泛使用。在某些实施例中，本文提供的装置、系统和方法可用于多种治疗，例如向具有癌细胞的组织部位(例如实体瘤)提供测定剂量的治疗细胞或细胞产物。在某些实施例中，所述组织部位是具有或疑似具有癌细胞(例如转移性癌细胞或肿瘤)的器官。

在某些实施例中，本文提供的装置、系统和方法可用于将药物流体制剂经皮注射到包含癌细胞或实体瘤的器官中和/或直接注射到肿瘤中。在某些实施例中，使制剂尽可能广泛地分布在器官中很重要。在某些实施例中，通过以使制剂尽可能广泛地布散在器官或肿瘤中的角度进入器官或肿瘤来实现制剂在器官或肿瘤中的分布。在某些实施例中，根据个体患者的特征，使用超声引导或轴向计算机断层摄影(CT)成像以纵向或横向方式对器官或肿瘤成像。在某些实施例中，所述注射包括随着注射针被逐渐撤回的多次布散。在某些实施例中，可以在单个或多个入口点布散完整量的制剂。在某些实施例中，可以使用多达两个入口点将完整量的治疗制剂布散到器官或肿瘤中。

在某些实施例中，本文提供的装置、系统和方法可用于将药物流体制剂经皮注射到肾脏的肾皮质中。在某些实施例中，使制剂尽可能广泛地分布在肾皮质中很重要。在某些实施例中，通过以使制剂尽可能广泛地布散在肾皮质中的角度进入肾皮质来实现制剂在肾皮质中的分布。在某些实施例中，根据个体患者的特征，使用超声引导或轴向CT成像以纵向或横向方式对肾脏进行成像。在某些实施例中，所述注射包括随着注射针被逐渐撤回的多次布散。在某些实施例中，可以在单个或多个入口点布散完整量的制剂。在某些实施例中，可以使用多达两个进入点将完整量的治疗制剂布散到肾脏中。在某些实施例中，可以使用一个或更多个进入点(例如一个或两个进入点)对单个肾脏进行注射。在某些实施例中，对两个肾进行注射，在每个肾中使用一个或更多个进入点，例如一个或两个进入点。

本文提供的装置和系统提供了优于市售装置的优点。图3和图4总体示出了对患者的肾脏使用现成部件进行细胞治疗的过程。例如，可以将诸如针头、套管针/套管、鲁尔接头、旋塞阀、导管、3毫升注射器和10毫升注射器等现成部件储存在处理治疗性细胞材料的场所。可以准备一式两份地包含上述物品的套件，该套件具有一系列规格的不同注射针和套管针/套管。一系列规格的注射针可以具有一系列长度：10厘米、15厘米和20厘米。可以装载10毫升注射器，该注射器可在允许无菌地填充细胞治疗剂的包装中使用。然后，可以将装载的注射器在温控包装中单独地运送到执行程序的地点，该包装在运送过程中将治疗剂保持在大约4℃到8℃。在执行程序的地点，可以执行方案来预热注射器，组装注射系统，并为用户组织和准备用品。例如，可以在一段受控的时间内(例如在大约30分钟内)将注射器加热到大约26到28℃。然后，用户可以在指定的产品存活性窗口内开始执行程序，该窗口可以是大约1.5小时。图4示出了如上文所述的非限制性注射系统，其中3毫升注射器通过三通旋塞连接至10毫升注射器。旋塞阀的输出通过管道输送至位于患者体内的套管针/套管内的注射针上的鲁尔接头。细胞治疗剂最初时可以通过10毫升的柱塞移动到3毫升的注射器中，随后可以利用由较小的注射器提供的柱塞移动的控制和便利性注射到患者的肾脏中。注射细胞治疗剂可能是一项具有挑战性的工作，这至少需要用户双手操作，并且往往需要另一只手来协助操作柱塞，同时稳定套管针、注射针和注射系统。本文所包含的装置和系统提供了优于图3和图4所示的过程和部件的优点，例如在治疗药剂的输送过程中提高稳定性(并减少损伤)，并且治疗药剂的输送更加一致(例如量和位置)。

图5示出了可以在本文中使用的套管针20的一个非限制性实施例。作为一个非限制性实例，在其最简单的形式中，套管针可以是一种近似笔形的器械，在一端具有至少稍微尖锐的三角形尖端，通常在被称为套管或外套的中空管内使用，以在体内产生一个开口，外套可以通过该开口被引入，从而在手术过程中提供一个进入口。在某些实施例中，套管针是具有两个部分(实心闭塞器/探针)的笔形器械，该实心闭塞器/探针在被称为套管或外套的中空管内的一端具有尖锐的三角形尖端(例如，套管针用于在体内形成开口；探针可以被移除，留下套管以提供通向内部结构的入口)。如图5所示的套管针20可以具有手柄22、细长轴24、护罩26和护罩释放件28。内腔可以贯穿其中。图6示出了可以在本文中使用的套管30的一个非限制性实例。套管30具有手柄32和外套34，并且它可以具有贯穿其中的内腔。在套管针(例如套管针20)被置于患者体内时，套管针的固定主要在两点处完成。在皮肤穿透处发生套管针的摩擦夹紧，并且在套管针上发生类似的较弱的相互作用。由于套管针的穿透深度较浅，因此内部组织的摩擦夹紧较弱。但是，在手术期间稳定套管针进入组织(例如肾脏)的穿透深度有利于避免对组织的损伤，并有助于更平稳地注射治疗性细胞物质，并避免发生皮肤定位点相对于内部组织定位点(例如在肾脏处)的有害移动。

注射装置

图7示出了注射装置100的一个非限制性实例，该注射装置100可以被配置成利用可分离的套管针200进行单手操作，该套管针200在其中具有探针300，并且沿着装置100的纵向轴线L1从装置100向远侧延伸。注射装置100具有壳体101、手柄102、致动件104、流体接收器106、显示器108和套管针接合机构110。在某些实施例中，显示器108被省略。在某些实施例中，在装置100内设有泵(未示出)、被配置成检测诸如压力、流速、温度等各种条件的一个或更多个传感器(未示出)、电源(例如电池)(未示出)和/或中央处理单元(CPU)(未示出)。在图7中，手柄102从壳体101延伸，并且呈手枪握把的形状。但是，可以使用各种手柄、把手、控制装置等。

致动件104是被配置成驱动从流体接收器106通过注射装置100的远端上的阀门120进行流体输送的触发件，这将在下文中更详细地论述。虽然致动件104被示为触发件，但是致动件可以具有各种形式，例如柱塞、按钮、开关、电子致动装置、CPU致动装置、结合到显示器108中等。致动件104被配置成被朝向手柄102手动地按压。在某些实施例中，在按下致动件104时，致动件104可以被配置成向用户提供触觉反馈。在某些实施例中，该触觉反馈可以通过手动按压致动件104来物理地产生，或者也可以模拟。例如，装置100可以具有内置在其中的一个或更多个触觉反馈机构，所述触觉反馈机构被配置成模拟致动件104的机械动作，该机械动作实际上是机电的，并且由CPU控制。在某些实施例中，致动件104的按压被配置成以脉冲输送模式通过阀门120从流体接收器106输送流体，该模式包括向目标部位输送离散的流体团122，如图8所示，并且致动件104的按压被配置成在流体输送期间从目标部位缩回注射针，以便为所输送的流体提供扩张空间。在某些实施例中，离散的流体团122可以被配置成彼此不直接接触，这能够防止或减少从目标组织部位的外渗。在某些实施例中，所述装置可以可选地被配置成输送如图9所示的连续流体流123和/或这两者的组合。在某些实施例中，脉冲输送模式和注射针缩回可由装置100内的具有泵送机构的机电系统产生，该泵送机构可以是由泵和CPU产生的。但是，泵送和缩回机构本质上也可以是机械的，或者整个装置100可以是纯机械的。在某些实施例中，可以从与流体接收器106接合的流体贮存器中抽取流体。

在某些实施例中，如图7所示，流体接收器106位于装置100的上表面上。但是，它可以被结合在装置100上的任何位置。在某些实施例中，流体接收器106被配置成接收来自流体贮存器(例如图10所示的药筒130或注射器)的流体，并且被配置成在致动件104致动时将流体输送至阀门120。在某些实施例中，流体接收器106被配置成至少部分地在其中接收药筒130，并且使用其中的无菌隔膜刺穿元件刺穿药筒130。但是，流体接收器106也可以被配置成在其中完全接收一个或更多个药筒130，连接至一条或更多条流体管线等。或者，流体接收器106在其中也可以具有一个或更多个阀门、配件、接合件等，以连接至流体贮存器。在某些实施例中，流体接收器106还可以具有内置在壳体101中的温度控制装置，以控制药筒130的温度。在某些实施例中，药筒130包含水凝胶(例如基于明胶的水凝胶)，该水凝胶被加热，直到水凝胶熔化成液体。在某些实施例中，治疗药剂(例如细胞群或细胞产物，例如外来体)分散(例如均匀地分散)在整个水凝胶和/或流体中。

流体贮存器(例如药筒130)被配置成在致动件104致动时通过装置100将一种或更多种流体输送至目标部位。图10所示的药筒130是具有橡胶隔膜接口的玻璃瓶药筒，该接口被配置成在被流体接收器106的无菌隔膜刺穿元件刺穿时输送流体。在某些实施例中，所述药筒包括考虑了治疗药剂(例如细胞治疗)的粘度的材料特性，从而防止治疗药剂因粘附在药筒的内壁上而损失。在某些实施例中，可以在无菌区域中将药筒130与装置100组装在一起，并且进入药筒以连接至穿过装置100的流体路径的抽吸路径可以被配置成防止因药筒130的各种使用情况中的接入取向(例如若药筒130被倒置)而导致的流体损失。药筒130也可以被配置成由装置100牢固地保持在流体接收器106中。在某些实施例中，所述流体贮存器可以由多种材料制成，例如聚合物、橡胶等，并且可以具有能够按多种方式与流体贮存器106连接(例如通过端口、阀门等)的多种形式，例如小袋、流体管线、容器等。药筒130还可以被配置成可移除和可更换的，例如在输送其中的流体之后。在某些实施例中，药筒130可以设有预先选择的剂量和/或配置，使得用户能够根据期望的治疗在一次治疗期间使用多个药筒130。或者，装置100可以具有内置的用于单次使用的流体贮存器。在某些实施例中，装置100还可以具有一个或更多个用于设定药筒130的定制输送剂量的机构，例如通过使用显示器108设定(在下文中论述)。在某些实施例中，药筒130中可以具有一个或更多个计算机芯片，所述计算机芯片在插入时与装置100连接，并提供关于药筒130的内容物、推荐剂量、流速、定时等的详细信息。所述计算机芯片可以通过一种或更多种方式与装置100的CPU连接，例如通过布置在流体接收器106中的有线连接和/或无线连接进行。

在某些实施例中，药筒130可以被配置成与装置100连接，使得在连接时产生的无效体积最小，并且药筒130可以被配置成在制造源处无菌地填充细胞治疗所需的流体，并且被输送至手术部位，同时保持大约0℃至大约20℃的运输温度，更具体地说是大约2℃至大约8℃或者大约4℃至大约8℃。在某些实施例中，如上文所述，装置100可以被配置成接收具有降低的运输温度的药筒130，以在可选择的时间段内将药筒130加热到用于向患者输送的温度，并且将药筒130保持在可接受的温度下达到另一个可选择的时间段和/或直到药筒130被使用。例如，装置100可以被配置成接收其内容物处于运输温度(例如大约4℃至大约8℃)的药筒130。然后，装置100可以在一定时间内(例如在15分钟内、在30分钟内或在45分钟内)将药筒130加热到用于患者的温度，例如大约20℃至大约40℃，尤其是大约25℃至大约37℃。然后，装置100可以被配置成将药筒130的温度保持大致恒定，直到药筒130被使用或者保持固定的时间段，例如大约1.5小时。在一些非限制性实例中，装置100可以被配置成向用户指示药筒130是否被不正确地加热和/或药筒130是否没有在指定的样品存活性窗口内被使用。在某些实施例中，如果装置100确定样品存活性是不可接受的，那么装置100可以阻止用户使用药筒130，例如阻止装置100的启动。药筒130的容积可以根据期望的治疗而变化。例如，用于细胞治疗的容积的范围可以是大约1毫升至大约15毫升，尤其是大约3毫升至大约8毫升。在肾治疗期间使用时，所使用的药筒130的容积可以取决于患者的肾质量。表1示出了在治疗肾脏时可以在本文中可选地使用的示例性剂量体积。

表1

所述药物流体制剂可以包括多种治疗处理剂，例如悬浮在液体中的治疗细胞和/或其产物(例如外来体)。例如，在肾脏中的使用可以利用包含治疗性细胞和辅助水凝胶的流体，该流体例如具有大约1.05至1.35厘泊的粘度。在使用本文公开的部件时(例如注射针和具有针筒和柱塞的注射器)，流体的粘度会带来进一步的考虑因素。例如，为了引发从诸如注射针等部件的流动，需要对注射器的柱塞施加比开始流动后维持流动所需的力更大的力。此外，来自注射针的流体(例如治疗细胞和辅助水凝胶)可能会有超出注射器柱塞的手动控制范围的初始浪涌。在流动开始后，去除柱塞力可能不会停止流体的流动。注射器筒体内的压力积累会有滞后现象，只有通过缩回柱塞才能阻止流体的流出。出于这些考虑，用户可以在使用时对柱塞施加脉冲，以更好地控制来自注射针的流体的流动。

在某些实施例中，治疗药剂(例如细胞治疗剂，例如包含细胞的药物流体制剂)的粘性可能易造成一些治疗药剂损失的情况，也就是说，治疗药剂(例如其一部分)附着在药筒的内部，并且不能通过装置的正常过程被移除。在某些实施例中，药筒的内表面是疏水的。在某些实施例中，药筒的内表面是超亲水的。在某些实施例中，药筒的内表面是疏水的或超疏水的，以减少治疗药剂(例如细胞治疗剂)对药筒的润湿和粘附。在某些实施例中，药筒的内表面是疏水的或超疏水的，以防止治疗药剂(例如细胞治疗剂)对药筒的润湿和粘附。

在本文中可以使用多种流体，例如在于2012年11月27日授权的第8,318,484号美国专利；于2011年11月17日公开的第WO/2011/143499号PCT国际公告；于2017年8月8日授权的第9,724,367号美国专利；于2017年10月5日公开的第2017-0281684号美国专利申请公告；以及于2016年4月14日公开的第2016-0101133号美国专利申请公告中说明的流体。这些文献通过引用完整并入本文。因此，流体接收器106被配置成将药筒130与阀门120流体连接，以允许流体从中流过。

在图7所示的示例性装置中，阀门120内部地处于装置100的远端，在该处，套管针200连接至装置100。在某些实施例中，阀门120是被配置成与注射针连接以通过其输送流体的鲁尔接口。但是，可以使用被配置成连接至注射针的各种阀门。在某些实施例中，阀门120通过柔性安装件与装置100的壳体101接合，该柔性安装件被配置成沿着装置100的与穿过注射针的流体流动路径大致平行的轴线L1向远侧和近侧纵向平移。在某些实施例中，阀门120可以向远侧和近侧平移最多大约5厘米(例如最多大约1、2、3、4或5厘米)，尤其是最多大约2厘米。因此，阀门120被配置成在装置100致动时向远侧和近侧平移，以通过其分配流体，从而允许将流体更稳定地输送至目标输送部位，并允许在流体输送期间从目标部位向近侧缩回注射针。

在某些实施例中，在装置100的近端设有显示器108，例如输入/输出触摸屏，如图7所示。在某些实施例中，显示器108被配置成与CPU交互，以允许用户控制装置100上的各种功能和特征。例如，显示器108可以允许用户设置注射参数，对注射针进行预注，监控各种压力水平和输送的流体，移除部件之间的互锁，提供实时剂量信息等。在一个实例中，显示器108是其上显示有多个输入控件的触摸屏。但是，显示器108可以替代地和/或附加地具有一个或更多个用于控制装置100的一个或更多个功能的物理按钮、控件、开关、拨号盘、仪表、触发件等。显示器108也可以位于装置100上的任何位置，例如位于装置100的顶部或侧面。

在装置100的某些实施例中，壳体101还可以具有探针移除腔140，该探针移除腔140沿着轴线L1延伸，并且被配置成允许在放置套管针200之后通过该探针移除腔140移除探针300(在下文中论述)。内腔140可以允许手动移除探针300，例如被配置成允许探针300从内腔140的近端向近侧延伸以允许手动抓握，或者内腔140可以结合一个或更多个机械和/或电气机构以实现探针300的移除，例如通过使用一个或更多个齿轮、轮、钩、移动轨道等来实现。在注射装置的某些实施例中，可以在装置本身上可变地设定注射针穿透深度。

装置100可以根据需要具有多种尺寸，例如，它可以配装在大约300毫米宽、大约200毫米深、大约100毫米高的空间内，尤其是，它可以安装在大约205毫米宽、大约105毫米深、大约70毫米高的空间内。装置100可以根据需要具有各种重量和/或质量。在某些实施例中，装置100可具有小于大约2000克的质量，尤其具有小于大约1400克的质量。装置100可以由多种材料制成，例如金属、树脂等，或者由材料的组合制成。装置100可以被配置成一次性使用的，或者可以被配置成需要再次消毒的可重复使用的装置。在某些实施例中，细胞接触物质被配置成满足某些使用要求(例如ISO10993)，以解决诸如可滤出的风险和与灭菌的相容性(在多个循环中)等问题。在美国卫生与公众服务部美国食品和药品监督管理局的设备和放射卫生中心的名称为《国际标准ISO 10993-1的使用指南-医疗设备的生物评估-第1部分：风险管理过程中的评估和测试》的行业和食品药品监督管理人员指南(于2016年6月16日发布)中提供了与ISO10993相关的说明(www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm348890.pdf)，该文献的全部内容通过引用并入本文。用于装置100的材料也可以符合I/II类装置的规定，并且装置100可以可选地避免使用润滑剂，以避免影响治疗性细胞物质的存活力。在美国食品和药物管理局于2018年3月27日更新的《医疗设备-“对您的医疗设备分类”》中提供了与I/II类设备相关的说明(www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/Overview/ClassifyYourDevice/ucm2005371.htm)，该文献的全部内容通过引用并入本文。在各种实施例中，装置100可以具有互锁装置，以防止任何装载的药筒130或治疗性细胞物质的意外部署。此外，在结合动态注射系统以辅助组织(例如肾包膜)的穿透的其它非限制性实施例中，当所述装置相对于组织不在适当位置时，互锁系统可用于防止意外触发。在一些实施例中，装置100可能需要电源，并且该电源可以是可充电的。例如，所述装置可以结合有充电接口，例如USB接口。在某些实施例中，按钮界面可能需要符合IEC 62366的可用性标准。例如，参见国际电工委员会(2014年)的标准：《可用性工程在医疗器械中的应用》，国际IEC标准62366，第1.1版，2014-01，国际电工委员会。该文献的全部内容通过引用并入本文。

装置100可以通过接合机构110耦接至可分离套管针200，接合机构110可以包括各种不同的摩擦配合开口、卡扣、钩子、杠杆等。

带有探针的套管针

图11示出了套管针的一个非限制性实例(例如，可以从本文提供的装置分离)。套管针200被配置成置于患者体内，并提供进入内部组织部位(例如含有肾肿瘤的器官或肿瘤)的通道。图11的套管针200具有扩张的头部202和从该头部向远侧延伸的中空细长圆柱形轴204。头部202被配置成在接合机构110处沿着轴线L1可移除并可替换地附接至装置100。内腔贯穿头部202和细长轴204，并且被配置成接收穿过其中的器械，例如探针300和注射针。细长轴204具有锥形远端206和位于其远侧部分的稳定机构220。轴204具有压缩弹簧段208和实心段210。压缩弹簧段208被配置成随着患者的运动和与装置100的相互作用而压缩和扩张。因此，弹簧段208允许沿着轴线L1向近侧和远侧平移运动，从而允许与组织更稳定地相互作用，更平稳地将流体输送至目标组织部位，并且允许在流体输送期间从目标部位向近侧缩回注射针。在某些实施例中，弹簧段208可以允许向远侧和近侧平移达最多5厘米(例如最多大约1、2、3、4或5厘米)，尤其是最多大约2厘米。压缩弹簧段208被示为在轴204的中部。但是，压缩弹簧段208可以位于沿着轴204的不同点处，例如在轴204的中点的近侧位置或该中点的远侧位置。实心段210位于轴204的远侧部分上，并且在其上具有稳定机构220。

稳定机构220被配置成在套管针200已经穿过患者的外部组织表面(例如真皮)时帮助相对于患者体内的内部组织部位稳定套管针200。稳定机构220因此被配置成在器械穿过套管针200时可逆地将套管针200相对于组织保持在固定位置。例如，当在治疗肾脏期间使用套管针200时，稳定机构220可以被配置成将套管针200的远端206相对于肾脏的表面250可逆地锁定就位。图11和12中示出的稳定机构220包括轴223上的三个支脚222，这些支脚222在铰接点224处与轴204接合。在某些实施例中，支脚222围绕轴204径向对称地布置，并且被配置成在部署时可逆地接合目标部位处的组织。在某些实施例中，支脚222被配置成通过围绕铰接点224向远离轴204的方向旋转到接合位置而从轴204中的凹入位置(例如在将套管针200插入患者体内期间)移动至扩张位置(例如在使用中稳定套管针200期间)，如图12所示。在凹入位置，支脚222可以被接收在凹穴226中，使得支脚222与轴204的外表面齐平。在部署期间，支脚222可以被配置成向远离轴204的方向旋转90度至180度(例如大约100度)，以与组织接合。

多种旋转机构可结合到轴204中以导致支脚222的旋转，包括齿轮、弹簧、电动机、轴、电加热镍钛合金支柱等。例如，小凸轮(未示出)可以大致在铰接点224处结合到轴204中，该小凸轮可以被配置成在移除探针300时与探针300上的一个或更多个构造接合，该移除可以被配置成使凸轮致动并导致支脚222旋转。稳定机构220通常可以具有一个或更多个在移除探针300时被致动的部署装置。在某些实施例中，支脚222上可以具有一个或更多个被配置成在初始表面接触时可逆地接合组织的接合装置，例如仿生微钩。所述微钩可以具有多种尺寸，例如大约100至500微米。因此，套管针200被固定就位，而不会造成明显的创伤，直到用户想要拔出套管针200时，支脚222被释放。多种其它接合方式也是可能的，例如仿生钩或其它钩、临时粘合剂、主动吸力、摩擦力、弹簧力、类似于七鳃鳗的闩锁机构的机构等。所述接合装置还可以是牺牲性的和/或可生物降解的。虽然示出了三个支脚222，但是可以提供多个支脚。此外，稳定机构220可以具有除了支脚222之外的多种替代和/或附加的实施例。例如，稳定机构可以包括钳子机构、钩子、各种粘合剂和胶水、吸力、摩擦配合等。

套管针200还可以具有一个或更多个附加或替代的接合机构，该接合机构用于在套管针200被置于患者体内时与组织接合并进一步稳定套管针200，例如在套管针200在患者真皮中的进入点处。例如，如图所示的套管针200被配置成在放置时被患者的真皮摩擦夹紧。但是，附加的接合机构也是可能的，例如可逆收缩的扩张元件500，这种扩张元件500可以结合到与套管针200类似的套管针600的轴602中。在如图13-15所示的某些实施例中，扩张元件500可以与干墙锚件类似的方式工作(例如如图16A-16D所示的示例性干墙锚定系统，其中总体示出了钻孔，敲入示例性的干墙锚件，使用螺丝刀扩张锚固臂，并且最后将螺钉拧到位)。扩张元件500被配置成在如图13所示的放置位置与如图14和15所示的扩张位置之间移动，在放置位置，轴602穿过患者的真皮620插入。扩张元件500具有一个或更多个支腿502，该支腿502在沿着支腿502的大致中点504的位置铰接或可弯曲(在图13中由虚线示出)。在某些实施例中，一个或更多个扩张机构可被结合到轴602中，并且被配置成使支腿502向外扩张，例如通过螺纹实现，该螺纹被配置成在套管针600被置于真皮620内之后向近侧缩回套管针600的远侧部分，使得支腿502向外扩张(如图13中的箭头所示)，以固定真皮620的内表面(如图14和15所示)。扩张元件500被配置成在用户想要从患者体内取出套管针600时由用户逆转到放置位置。

示例性的套管针200因此被配置成在套管针200被置于患者体内时通过上述机构中的一个或更多个在两点被稳定和/或固定：在内部目标组织(例如器官，例如肾或实体瘤)的表面处和在穿过组织进入患者体内的进入点处(例如在真皮中)。套管针200的稳定化被配置成允许在部署期间在组织中有稳定的穿透深度，这能防止或减少对组织的损伤，并减少在注射期间由组织的移动和患者的运动(例如器官的自然运动和患者的呼吸)导致的器械移动而造成的过量治疗细胞或细胞产物的损失。在某些实施例中，还可以向套管针200的轴204的外部远侧表面增加一个或更多个表面构造，例如凸起、凹槽、孔、标记等，这些表面构造被配置成实现套管针200的位置的更好的可视化(例如在超声波下)，从而实现在患者体内的更准确的放置。出于示例性目的，在图17中的超声活检针的非限制性实施例上示出了示例性的回声表面构造272。回声可以被认为是指具有对超声成像可见的特性。作为一个非限制性的实例，所示的针是Cook Medical

套管针200可以根据需要可选地与套管或套管针套(例如至少大约20号的套管针套)结合使用，并且其尺寸和形状能够穿透患者至各种深度，例如进入内部目标组织部位(例如患者的肾脏)大约3至5毫米。套管针200可以具有多种长度，例如大约5厘米至25厘米，尤其是10厘米至20厘米，更尤其是大约15厘米至20厘米。弹簧段208可以具有多种长度，例如大约5厘米至10厘米。

探针300被配置成在套管针200在患者体内前进和放置期间沿着轴线L1被接收在套管针200的内腔中。探针300具有细长的探针轴302，该探针轴302具有远侧尖端304。轴302的尺寸和形状使其适于被接收在套管针200内，并从套管针200向远侧和近侧延伸。例如，远侧尖端304可以被配置成从套管针200的锥形远端206向远侧延伸，从而远侧尖端304能够刺穿组织，并且探针300的近端可以从套管针200向近侧延伸，用于移除探针300。示例性的远侧尖端304具有如图18A所示的钝圆锥形状，但是也可以使用多种其它形状，例如如图18B所示的金字塔形状、如图18C所示的尖圆锥形状以及如图18D所示的钝圆锥形状。虽然可以使用多种尖端，但是在某些实施例中，钝圆锥形尖端能够有效地用于肾组织，因为钝圆锥形尖端被配置成最大限度地减少最初将套管针200和探针300插入目标组织部位(例如肾)时引起的创伤。探针300被配置成可以在将套管针200置于患者体内之后移除。探针300可以被配置成在装置100不与套管针200接合时直接从套管针200手动移除，或者也可以被配置成通过装置100的可选的移除管腔140从套管针200移除，所述移除可以是手动的、机械的、电动的或某种组合，如上文所述。在某些实施例中，探针300可以具有一个或更多个被配置成在探针300被从套管针200移除时引发套管针200的稳定机构220的部署的构造。例如，探针300可以具有一个或更多个朝向远侧尖端304布置的齿轮齿构造，该齿轮齿构造被配置成启动套管针200上的凸轮并导致支脚222旋转。

因此，在一个非限制性实例中，套管针200(带有或不带有外套)可以被配置成通过探针300的动作刺穿患者的皮肤。在移除探针300时，套管针200和/或外套进入组织(例如器官(例如肾脏))的示例性目标穿透深度可以是大约2至6毫米，更优选地是大约3至5毫米。在探针300被移除时，随后可以将套管针200(即，套管针的外套)固定就位。套管针200(即套管针的外套)的固定可以至少在两点处完成：在真皮通道处的摩擦夹紧作用和在套管针200(即套管针的外套)所穿入的组织(例如肾包膜)中的类似的较弱相互作用。套管针(即套管针的外套)200可以被配置成在手术期间稳定在进入组织(例如器官(例如肾脏))的穿透深度。但是，由于组织(例如器官(例如肾脏))的潜在移位以及患者的呼吸循环，穿透组织的部件的放置可能是动态的。因此，可能发生皮肤锚定点相对于内部组织(例如器官(例如肾))的锚定点的有害移动，而利用在本文中提供的部件(例如稳定机构220)能够最大限度地减少这种有害移动。最大限度地减少对的组织(例如器官(例如肾脏))的损伤也有利于任何治疗的总体成功。例如，在套管针200中的注射针400发生意外运动而划破组织(例如器官(例如肾脏))时，可能会引起创伤。例如，在最初将套管针200插入组织(例如器官(例如肾脏))时，如果探针300的远侧尖端304具有任何切割动作(例如在上述的金字塔形或尖锥形设计中出现的尖锐点)，那么也可能发生创伤。因此，套管针200的稳定化能够通过减少或消除注射针400的意外运动来帮助减少或消除对组织的损伤，并且钝圆锥形尖端可以用于穿刺组织(例如器官(例如肾脏))，并且最大限度地减少损伤。

在某些实施例中，创伤可能源自两个来源：1)对组织损伤较大的探针/针尖形态，以及2)在手术期间套管针/注射针的意外移动会划破肾脏。在图18A-D所示的探针点的某些实施例中，推荐使用锥形钝头来刺穿肾脏并最大限度地减少创伤。在某些实施例中，针尖是钝的，并且是非切割型的。针的规格尺寸也可能增加创伤。在某些实施例中，较小的针引起的创伤较少，但是可能无法刺穿纤维化包膜。在某些实施例中，出于放置考虑，较大尺寸的针更容易通过超声观察到。因此，在某些实施例中，在包含用小针有效地刺穿胶囊的动态模式的设计方案中，创伤会较小，并且不能刺穿包膜的风险会较小，但是存在潜在的可视化问题。在某些实施例中，套管和注射针之间的较大差异会导致套管内的小针弯曲，而所述装置被配置成最大限度地减少套管内的注射针的弯曲。

注射针

图19示出了注射针400的一个非限制性实例，该注射针400被配置成当套管针200在患者体内就位时与装置100接合并通过套管针200插入。在某些实施例中，注射针400被配置成从装置100将药物流体制剂(例如包含细胞和/或其产物的制剂)输送至目标内部组织部位，例如器官(例如肾)。所示的注射针400具有接合头402和细长轴404，该细长轴404具有贯穿其中的内腔和位于其上的远侧尖端406。远侧尖端406在其中具有孔，以允许流体从注射针400向远侧流动。接合头402被配置成在接合机构110处沿着L1轴线可移除且可替换地附接至装置100。当头部402被附接时，它被配置成与阀门120接合。在装置100的致动时，头部402和细长轴404的内腔被配置成为连接至流体接收器106的流体贮存器中的流体产生流体流动路径，允许流体从流体贮存器流过阀门120，沿着轴404的内腔流动，并从远侧尖端406中的开口流出。注射针400还被配置成在致动时随着流体的输送从其在目标组织中的位置缩回。注射针400的尺寸、长度和规格可以变化。例如，注射针400可以是大约25号到大约20号。注射针的规格尺寸可能增加组织部位的创伤，而较大规格尺寸(即较小的针)会导致较小的创伤。

在考虑用于治疗器官(例如肾脏)的注射针的尺寸时，可以在肾包膜穿透与对组织的潜在损伤之间寻求平衡。如图20所示，肾包膜是包围肾脏的一层坚韧纤维层。因此，较大的针对于穿刺肾包膜更有用。但是，较大的针可能对肾脏造成较大的创伤。因此，如图21所示，可以寻求考虑到这些相反因素的最佳针尺寸。

虽然较小的注射针在刺穿组织时可能不太有效，但是在此与套管针200和探针300结合使用的注射针400可以被配置成允许成功地刺穿组织和放置较小的针。在本文中可以使用多种不同的注射针。表2示出了在本文中可以可选地使用的其它示例性注射针规格尺寸。

表2

在某些实施例中，所述注射针是18至30号针。在某些实施例中，所述注射针小于20号。在某些实施例中，所述注射针小于21号。在某些实施例中，所述注射针小于22号。在某些实施例中，所述注射针小于23号。在某些实施例中，所述注射针小于24号。在某些实施例中，所述注射针小于25号。在某些实施例中，所述注射针小于26号。在某些实施例中，所述注射针小于27号。在某些实施例中，所述注射针小于28号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约20号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约21号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约22号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约23号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约24号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约25号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约26号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约27号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约28号。在某些实施例中，所述注射针小于29号。在某些实施例中，所述注射针是大约29号。

在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.84毫米。在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.61毫米。在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.51毫米。在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.41毫米。在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.33毫米。在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.25毫米。在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.20毫米。在某些实施例中，所述注射针的内径小于0.15毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于1.27毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于0.91毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于0.81毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于0.71毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于0.64毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于0.51毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于0.41毫米。在某些实施例中，所述注射针的外径小于0.30毫米。在某些实施例中，所述注射针具有下表中的尺寸之一：

例如，注射针400能够在距装置100较远的内部组织部位处注射，例如在大约10厘米至20厘米的距离处。在这样的实例中，套管针200还可以机械地支撑注射针400，防止因以较大的距离刺入内部组织部位而产生的扭结。在某些实施例中，注射针400的长度可以被配置成使得注射针400的远侧部分延伸到超过套管针200的最远端大约5厘米至大约6厘米。例如，注射针400可以被配置成向远侧延伸到超过套管针200的最远端大约5.3厘米(例如大约5.5、6或6.5厘米)，如图22所示。该长度允许注射针400在目标组织(例如器官(例如肾脏))内有足够的穿透深度，以放置治疗细胞或细胞产物。在注射装置的某些实施例中，注射针的刺入深度可以可变地设定。在某些实施例中，在这样的长度下，注射针400的远侧尖端406中的孔可以处于超过套管针200的最远端大约5.1厘米处，如图23所示。在某些实施例中，针孔优选在横向上位于距针尖大约0.2厘米处，并且该针孔在5.3厘米延伸长度上位于超过套管针5.1厘米处。在某些实施例中，对于大约6厘米的延伸长度，所述孔位于超过套管针大约5.8厘米处。在某些实施例中，出口孔的侧向定位对细胞治疗药剂的挤出和放置具有有益的影响，同时确保注射针不取心。在某些实施例中，所述孔可选地可以位于侧向，这可以对治疗细胞或细胞产物在目标组织部位中的挤出和放置提供有益的作用。在各种实施例中，与套管针200类似，还可以向注射针400的细长轴404的外部远侧表面增加一个或更多个表面构造，例如凸起、凹槽、标记等，所述表面构造被配置成提供注射针400的位置的更好的可视化(例如在超声下)，从而实现在患者体内的更精确的放置。根据所需的治疗，也可以使用不止一个不同尺寸的注射针400。在一些实例中，注射针的规格尺寸会增加创伤。例如，较大规格尺寸(即较小的针)可能导致较少的创伤，但可能无法刺穿组织(例如纤维性包膜)。因此，在本文中提供了能够通过动态模式和/或动态运动来帮助用小针有效地刺穿组织(例如包膜)的部件，例如套管针200。这能够使得创伤较少，并且不能穿透组织(例如包膜)的风险较少。

在某些实施例中，可以以适应用户(例如使用所述装置的外科医生)的需求的方式设计本文中的部件。在使用时，本文中的所有部件(例如移动表面)优选是舒适的，并且适合于很大范围的男性和/或女性的手的尺寸。可选地可以将防滑表面集成到本文所述的一个或更多个部件中，例如提供与外科手套良好相互作用并防止其滑动的表面构造、表面和/或材料。在某些实施例中，很容易看到并且很容易用戴手套的手指激活输入界面。在某些实施例中，一个或更多个界面在被激活时能够提供触觉反馈，并且，如果注射过程的任何部分是机械的，那么触觉反馈对于本文公开的部件的成功使用可能很重要，例如在将流体(例如治疗性细胞物质)注射到组织(例如肾空间)中时。用户经常表示偏好较小的注射器，因为较小的注射器需要较小的力来输注其内容物，并且较小的注射器有时被保持在非典型的手的位置以便更好地控制，如图24中的非限制性实例所示。因此，可以考虑本文中的部件的人体工程学特性和适配的舒适性。在某些实施例中，可以提供一份或更多份说明书、使用说明、指南、视频、操作手册等，并且可以根据最终用户(例如外科医生)的需要对它们进行定制。说明书等可以被配置成与合同工程组织的设计过程相符和/或由合同工程组织的设计过程的需要来限定。

装置100、套管针200和注射针400可以按多种不同的方式使用。例如，注射装置100可以附接至套管针200，而探针300在套管针200内布置就位。在此时或在注射之前，可以将药筒130或其它流体容器与装置100接合。然后，可以操纵套管针200和探针300穿透患者的外部组织表面(例如真皮)和内部组织目标部位(例如器官(例如肾脏))到达所需的深度(如上文所述)。然后可以通过移除管腔140从套管针200移除探针300。探针300的移除可以触发套管针200上的稳定机构220的致动。如图12所示，支脚222可以部署，以抓住或接合组织。可以将套管针200从装置100断开，并且在使用过程中的这一时刻，套管针200会通过与真皮的摩擦相互作用以及通过稳定机构220的使用而被支撑。在一个非限制性的示例性实例中，图25示出了在肾脏上使用的套管针200的简化图，其中套管针200正在经历与真皮的摩擦相互作用，并且正在经历通过对肾脏的皮质使用稳定机构220的稳定化，该肾脏皮质是在肾囊与肾髓质之间的肾脏的外部部分，其厚度可能因患者而异。例如，皮质厚度可以是大约3至12毫米，尤其是大约3.2至11毫米，其平均值是大约5.9毫米。注射针400可以与装置100接合。然后可以将注射针400插入套管针200中，直到注射针400通过由探针300产生的相同的孔穿透目标组织到达期望的深度(如上文所述)，并且可以启动装置100上的致动件104以将流体(例如治疗细胞或细胞产物)输送至目标部位。稳定机构220可以与套管针200的压缩弹簧段208和阀门120的柔性安装架一起工作，以吸收组织部位(例如器官(例如肾脏))相对于用户对装置100的握持和致动的运动。随着流体被输送，可以将注射针400从其在目标组织部位内的穿透位置缩回。随着注射针被缩回，触发杆激活机电系统，该机电系统在针道内输送脉动的治疗溶液。可以对同一个组织部位(例如器官)进行多次注射。

或者，可以将套管针200和探针300操纵到患者体内的适当位置，而不附接至装置100，并且可以移除探针300以使套管针200上的稳定机构220致动。然后，可以将与装置100接合的注射针400插入到套管针200中，以输送流体。还可以将带有探针300的套管针200在附接至装置100的状态下置于患者体内，然后可以从套管针200分离装置100，以在附接注射针400并插入套管针200之前手动地移除探针300。如果套管针200具有附加的接合机构(例如能够可逆地收缩的扩张元件500)，那么可以将注射装置100附接至套管针200，并使探针300在套管针200内布置就位。然后可以操纵套管针200和探针300以穿透外部组织表面和内部组织目标部位。在移除探针300并断开装置100之后，在插入注射针400之前，可以部署扩张元件500。但是，这个顺序可以根据不同接合机构的使用机制而改变。在装置100专门用于治疗肾脏时，可以如上文所述地使用套管针200、探针300和注射针400刺穿肾脏的包膜(潜在的纤维化组织的区域)，向肾脏输送规定的量，同时抽出注射针400，以便为输送的治疗细胞或细胞产物团提供扩张空间。根据上下文，如本文所用的“纤维化”指或表示纤维状细胞外基质的沉积物，该沉积物通常比周围组织更致密。致密的纤维化组织通常是慢性疾病状态的结果。在某些实施例中，纤维化组织是慢性疾病状态的结果。在某些实施例中，致密的纤维化组织是慢性疾病状态的结果。在某些实施例中，在接受使用本文提供的装置、系统或方法进行的治疗的器官中(例如是使用本文提供的装置、系统或方法输送的组合物的输送部位)存在纤维化组织。

在某些实施例中，在使用之前，可以将药筒130加热到大约25至30℃，更具体地说，加热至大约26到28℃。在某些实施例中，在使用之前，可以将药筒130加热至大约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37℃。在某些实施例中，升温可以在受控的时间段内发生，例如在大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟内进行，或者在大约15至大约45分钟内进行。在某些实施例中，在药筒130被加热后，其中的流体的输送优选可以在大约0.5、1、1.5、2或2.5小时内进行，以避免丢弃药筒130。

在某些实施例中，在输送流体并从目标组织部位和套管针200移除注射针400之后，可以手动地向套管针200中插入塞子700(例如水凝胶塞或棉条，例如

棉条)，并将其向下推动并从套管针200的远端206推出，以密封穿刺伤口。装置100和套管针200可以被配置成适应塞子的输送。在某些实施例中，可以将最开始时为大约2至大约4毫米×大约10毫米的棉条(例如

棉条)压缩以便插入(例如手动插入)到套管针中，并将其向下推动并从套管针的尖端推出，以密封肾包膜处的伤口。在某些实施例中，所述棉条是一小团脱脂棉或其它柔软材料(例如水凝胶)。在某些实施例中，所述棉条或塞子用于堵住身体或器官中的伤口或其它开口。在某些实施例中，所述装置被配置成适应这种末端伤口密封过程。在一个非限制性的示例性实例中，图26示出了在肾脏上使用的套管针200的简化图，其中塞子700正在被穿过套管针200“装弹”或手动放置到位。然后可以从患者体内取出套管针200。因此，在本文公开的整个过程中，一个或更多个部件可以有助于组织(例如纤维化肾包膜)的手动穿刺、流体(例如治疗性细胞物质)的平稳受控输送、以及套管针在患者的动态环境中的位置稳定性(这又为治疗性细胞物质的输送提供了稳定性，同时最大限度地减少对组织的损伤)，这些特性在其它方法中都是难题，但是本文的一个或更多个部件能够解决这些难题。

虽然本公开是集中于肾脏作为目标组织部位和/或器官说明的，但是本文的部件可以广泛应用于许多器官和/或内部组织部位和/或相应的治疗。作为一个非限制性实例，本文所论述的部件是手持式注射部件，该手持式注射部件被设计成将一个或更多个注射剂量(例如细胞治疗剂)输送至一个或更多个目标组织部位，例如类似于器官的患病部位(例如肾或肿瘤部位)的实质和/或基质隔室。在某些实施例中，所述部件能够刺穿组织部位的外表面，例如器官部位(例如肾包膜、肾中的潜在纤维化组织区域)，并且可以沿着注射路径输送规定的剂量，同时撤回注射针，以便为输送的剂量(例如治疗性细胞物质团)提供扩张空间。在某些实施例中，对同一个目标部位(例如器官)的多次注射是可能的。在某些实施例中，本文中的部件可以具有通过套管针的部署而将自身稳定在目标组织部位(例如器官)的表面上的装置，能够接受包含一定体积(例如治疗性细胞物质溶液)的预先填充的无菌药筒，并且对于预期的操作者(例如外科医生)符合人体工程学。在某些实施例中，本文中的部件可以是直观的，并容纳特定尺寸范围内的皮下注射针，并且可以具有设定可变注射或分配量和穿透深度的能力。

在某些实施例中，所述注射装置可以由能够接受基于药筒的治疗药剂量的单个物理装置组成。在某些实施例中，可以将取自现成、单独包装并灭菌的储藏品的标准套管针/外套/注射针组合结合到所述装置中。在这样的实例中，可以从各种标准规格组合出目标规格，例如，皮下注射针在大约25号最小值至大约20号最大值的范围内，套管针/外套组合至少是大约20号。在某些实施例中，套管针/外套的规格是大约21号至大约18号。在某些实施例中，受试者具有高体重指数(例如至少大约35、36、37、38、39或40公斤/平方米的BMI)。BMI是肥胖的量度，高BMI与高度肥胖相关联。在某些实施例中，为具有高BMI的患者使用大约20号至大约18号规格的外套和大约21号且长度为大约20至大约30厘米(例如25厘米)的注射针。在某些实施例中，提供了一种用于治疗正常和高BMI患者的装置或系统。在某些实施例中，可以通过与套管针配对来提供注射针至目标部位(例如器官)的注射路径。在某些实施例中，套管针可用于机械地支撑注射针以防止扭结，在一些情况下，扭结可能是因在距注射装置较大的距离处(例如大约5至25厘米，尤其是大约10至20厘米)刺入目标组织(例如器官)而导致的。

在本文中的一个或更多个部件的某些实施例中，部件可以根据适当的监管机构文件(例如美国21C.F.R.§801)贴有符合ISO规定的安全标签。在某些实施例中，在各种壳体和产品外皮处于适当位置并被固定时，本文中的部件可以被认为对于不受控制的接近是安全的，并且本文中的部件可选地可以不具有半径小于大约0.5毫米的可从外部接近的锋利边缘，不包括各种套管针、外套和注射针部件。在某些实施例中，部件可以不具有能够在大约5.25伏直流电压下提供大于大约1.0安的电流的可从外部接入的电连接。在某些实施例中，任何材料(例如塑料和/或饰面)的可燃性等级可以是UL94 V-0或更好。

在某些实施例中，本文中的部件可被配置成在温度受控的室内环境中使用，例如诊所和医院，并且所述部件可被配置成满足在表3中所提供的一系列环境条件下的性能要求：

表3

参数(单位)	最小值	最大值
			温度(℃)	28	37
相对湿度(％)	20	90
			环境压力(巴)	0.7	1.05
光级度(流明)	100	1000
			振动(g RMS)	0	0.1

在某些实施例中，本文中公开的部件可以被配置成在经过各种灭菌过程(例如标准的灭菌过程)之后正常工作，例如通过伽马辐射、环氧乙烷、电子束或气体灭菌。在包含一种或更多种塑料的某些实施例中，塑料可以被配置成不会因消毒过程而变脆，并且其脱色或颜色变化可以是最小的。在本文中的结合了一个或更多个机电部件的某些实施例中，可以使用与电子装置相容的消毒过程，该消毒过程可以结合有各种步骤和附加特征，例如去除可被消毒并无菌地包含一个或更多个部件的工作元件的可移除外皮和/或表面。表4和表5提供了与各种灭菌相容的树脂材料。

表4

表5

在某些实施例中，本文中的被包装的一个或更多个部件可被配置成在很长一段时间后返回到工作环境范围时能够正常工作。例如，表6示出了包装暴露于各种环境条件下超过72小时储存时间后部件能正常工作：

表6

参数(单位)	最小值	最大值
			温度(℃)	0	50
相对湿度(％)	20	90
			环境压力(巴)	0.7	1.05

在已经包装的某些实施例中，被包装的部件可以被配置和包装成使得它们在由商业承运商运输时不会遭受功能损坏或可见的外观损坏。此外，本文中的部件的各种包装的实施例可被配置和包装成使得它们在从大约1米的高度跌落时不会遭受功能损坏或可见的外观损坏。

在上文中论述的每个部件可以彼此独立地使用，完全一起使用，或者按两者的任何组合使用。例如，部件可以独立地提供或者可以按各种组合、系统和套件的形式提供给最终用户。装置100还可以设有药筒130和/或各种规格范围和类型的注射针400、套管针200和/或探针300的各种组合。在某些实施例中，一个或更多个部件或所有部件可以作为完全组装的单元一起包装和运输，在从包装中取出时，就可由最终用户操作。在某些实施例中，用于组装和/或使用的说明书可以与任何部件一起提供，例如由此允许终端用户在不到大约10分钟内组装或配置一个或更多个部件以进行操作。

可注射的制剂的非限制性实例

本文提供的装置和系统可以被配置成输送不同的药物流体制剂。在某些实施例中，所述流体制剂包括活性药剂(例如细胞、细胞产物或化合物)和对温度敏感的生物物质。在某些实施例中，所述对温度敏感的生物物质是活性药剂的药学上可接受的载体。在某些实施例中，制剂结合有具有为待施用于受试者的活性药剂(例如生物活性肾细胞)创造有利环境的特性的生物物质。

在某些实施例中，流体制剂能够变成水凝胶，例如，该制剂是高于熔化温度的水凝胶。

在某些实施例中，本文提供的装置和系统被配置成输送已被加热至足以熔化或以其它方式确保组合物为液体的温度的制剂(例如NKA)。在某些实施例中，所述装置被配置成加热制剂或保持使制剂处于液体状态的温度。

在某些实施例中，可以通过调节制剂中的生物物质的百分比来改变制剂的温度敏感性。例如，可以调节溶液中的明胶的百分比，以调节最终制剂(例如液体、凝胶、珠等)中的明胶的温度敏感性。

在某些实施例中，所述对温度敏感的生物物质可以是(i)在大约8℃或以下温度时基本上为固态，并且(ii)在环境温度或更高温度时基本上为液态。在某些实施例中，所述环境温度大约是室温。

在某些实施例中，所述对温度敏感的生物物质的状态在大约8℃或更低的温度时基本上是固态。在某些实施例中，在大约1℃、大约2℃、大约3℃、大约4℃、大约5℃、大约6℃、大约7℃或大约8℃时保持基本上固态。在某些实施例中，所述基本上的固态具有凝胶的形式。在某些实施例中，所述对温度敏感的生物物质的状态在环境温度或更高温度时基本上是液态。在某些实施例中，在大约25℃、大约25.5℃、大约26℃、大约26.5℃、大约27℃、大约27.5℃、大约28℃、大约28.5℃、大约29℃、大约29.5℃、大约30℃、大约31℃、大约32℃、大约33℃、大约34℃、大约35℃、大约36℃或大约37℃时保持基本上液态。在某些实施例中，所述环境温度大约是室温。

在某些实施例中，所述对温度敏感的生物物质的状态在大约环境温度或低于环境温度的温度时基本上是固态。在某些实施例中，所述环境温度大约是室温。在某些实施例中，在大约17℃、大约16℃、大约15℃、大约14℃、大约13℃、大约12℃、大约11℃、大约10℃、大约9℃、大约8℃、大约7℃、大约6℃、大约5℃、大约4℃、大约3℃、大约2℃或大约1℃时保持基本上固态。

在某些实施例中，待输送的细胞群和制剂可以包覆有对温度敏感的生物物质，沉积在该生物物质上，嵌入在该生物物质中，附着至该生物物质，接种在该生物物质中，悬浮在该生物物质中，或者包埋在该生物物质中。在某些实施例中，细胞群可以在对温度敏感的生物物质中组装成三维细胞聚集体或球体或三维管状结构。

在某些实施例中，所述对温度敏感的生物物质具有第一状态与第二状态之间的过渡状态。在某些实施例中，该过渡状态是在大约8℃和大约环境温度之间的固态到液态的过渡状态。在某些实施例中，所述环境温度大约是室温。在某些实施例中，固-液过渡状态发生在大约8℃、大约9℃、大约10℃、大约11℃、大约12℃、大约13℃、大约14℃、大约15℃、大约16℃、大约17℃和大约18℃中的一个或更多个温度下。

在某些实施例中，所述对温度敏感的生物物质在给定温度下具有以厘泊(cP)计的特定粘度。在某些实施例中，所述生物物质在25℃下的粘度为大约1厘泊至大约5厘泊、大约1.1厘泊至大约4.5厘泊、大约1.2厘泊至大约4厘泊、大约1.3厘泊至大约3.5厘泊、大约1.4厘泊至大约3.5厘泊、大约1.5厘泊至大约3厘泊、大约1.55厘泊至大约2.5厘泊、或大约1.6厘泊至大约2厘泊。在某些实施例中，所述生物物质在37℃下具有大约1.0厘泊至大约1.15厘泊的粘度。在37℃下的粘度可以是大约1.0厘泊、大约1.01厘泊、大约1.02厘泊、大约1.03厘泊、大约1.04厘泊、大约1.05厘泊、大约1.06厘泊、大约1.07厘泊、大约1.08厘泊、大约1.09厘泊、大约1.10厘泊、大约1.11厘泊、大约1.12厘泊、大约1.13厘泊、大约1.14厘泊、或大约1.15厘泊。在某些实施例中，所述生物物质是明胶溶液。明胶在溶液中的含量为大约0.5％、大约0.55％、大约0.6％、大约0.65％、大约0.7％、大约0.75％、大约0.8％、大约0.85％、大约0.9％、大约0.95％或大约1％(重量/体积)。在一个实例中，所述生物物质是PBS中的0.75％(重量/体积)明胶溶液。在某些实施例中，所述0.75％(重量/体积)溶液在25℃下的粘度为大约1.6厘泊至大约2厘泊。在某些实施例中，所述0.75％(重量/体积)溶液在37℃下的粘度为大约1.07厘泊至大约1.08厘泊。所述明胶溶液可以在PBS、DMEM或另一种适当的溶剂中提供。

在某些实施例中，流体配方是基于明胶的。明胶是一种源自胶原蛋白的无毒、可生物降解的水溶性蛋白质，胶原蛋白是间充质组织细胞外基质(ECM)的主要成分。胶原蛋白是动物体内的各种结缔组织中的细胞外空间的主要结构蛋白。作为结缔组织的主要成分，它在哺乳动物体内是最丰富的蛋白质，占全身蛋白质含量的25％至35％。根据矿化的程度，胶原组织可以是硬质的(骨)、柔顺的(腱)、或具有从硬质到柔顺的梯度(软骨)。胶原蛋白以细长纤维的形式主要存在于肌腱、韧带和皮肤等纤维组织中。它在角膜、软骨、骨骼、血管、肠道、椎间盘和牙齿的牙质中也很丰富。在肌肉组织中，它是子宫内膜的主要成分。胶原蛋白构成肌肉组织的百分之一到百分之二，并且占强壮的腱肌肉的重量的6％。胶原蛋白存在于身体的许多位置。但是，人体中超过90％的胶原蛋白是I型胶原蛋白。

迄今为止，已经识别并描述了28种胶原蛋白。根据它们形成的结构，可以将它们分成多组：纤维状(I型、II型、III型、V型、XI型)。非纤维状FACIT(具有间断的三螺旋的原纤维相关胶原)(IX型、XII型、XIV型、XVI型、XIX型)。短链(VIII型、X型)。基底膜(IV型)。多重复合蛋白(具有间断的多重三螺旋结构域)(XV型、XVIII型)。MACIT(具有间断的三螺旋的膜相关胶原)(XIII型、XVII型)。其它(VI型、VII型)。五种最常见的类型是：I型：皮肤、肌腱、血管结扎、器官、骨(骨的有机部分的主要成分)。II型：软骨(软骨的主要胶原成分)。III型：网状纤维(网状纤维的主要成分)，通常与I型并列。IV型：形成基膜，即，基底膜的上皮分泌层。V型：细胞表面、毛发和胎盘。

明胶保留了信息信号，包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，该序列促进细胞粘附、增殖和干细胞分化。明胶的一个特性是它表现出较高的临界溶解温度行为(UCST)。在特定的温度阈值以上，明胶可以通过形成柔性、随机的卷而溶解在水中。在冷却时，发生氢键和范德华力的相互作用，导致三螺旋的形成。这些胶原样的三螺旋作为连接区，从而触发溶胶-凝胶转变。明胶广泛用于制药和医疗应用。

在某些实施例中，流体可注射细胞制剂基于猪明胶，该猪明胶可以源自猪皮，并且是市售的，例如来自Nitta Gelatin NA Inc.(美国北卡罗来纳州)或Gelita USA Inc.(美国爱荷华州)。明胶例如可以溶解在Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中，从而形成热响应水凝胶，该热响应水凝胶能够在不同温度下胶凝和液化。在某些实施例中，用于配制可注射细胞组合物的水凝胶基于使用本领域普通技术人员已知的方法表达和纯化的重组人或动物明胶。在某些实施例中，含有I型、αI型人胶原的全部或部分cDNA的表达载体在巴斯德毕赤酵母中表达。其它表达载体系统和生物是本领域普通技术人员所知的。在某些实施例中，本发明的明胶基水凝胶在室温(22-28℃)及以上温度时为液体，在冷却至冷藏温度(2-8℃)时胶凝。

基于上述实施例，本领域技术人员会理解本发明的其它特征和优点。因此，除了所附权利要求所示之外，本发明不受具体示出和说明的内容的限制。本文引用的所有出版物和参考文献都通过引用明确地完整并入本文。

Claims (25)

1.一种药物流体制剂输送装置，包括：

具有致动件、流体接收器和流体输送机构的主体；以及

从主体向远侧延伸的可分离的注射针，

其中所述流体输送机构被配置成通过注射针输送流体团或连续的流体流。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述流体输送机构包括具有中央处理单元和泵的机电系统。

3.如权利要求1所述的装置，还包括阀门，该阀门被配置成在放置所述装置和输送流体期间与注射针平行地向近侧和向远侧平移。

4.如权利要求3所述的装置，其中所述阀门被配置成向远侧和向近侧平移大约2厘米。

5.如权利要求1所述的装置，其中所述流体接收器被配置成可移除地并可替换地在其中接收流体贮存器，并且所述流体贮存器包括至少一个包含已知剂量的流体的药筒。

6.如权利要求5所述的装置，其中所述流体接收器被配置成同时接收多个药筒。

7.如权利要求1所述的装置，其中所述流体包含用于治疗肾病的治疗性细胞或其产物。

8.如权利要求1所述的装置，还包括被配置成控制所述装置的操作的触摸显示器。

9.如权利要求8所述的装置，其中所述显示器被配置成设置用于输送流体的一个或更多个参数，包括压力和体积中的至少一个。

10.如权利要求8所述的装置，其中所述显示器被配置成在输送期间提供流体的实时分配信息。

11.如权利要求1所述的装置，其中所述致动件是触发件、柱塞、开关或按钮中的一种。

12.如权利要求1所述的装置，还包括位于主体的远端的接合构造，该接合构造被配置成可分离地接合套管针。

13.一种套管针，包括：

具有近端和远端的细长主体，该主体具有位于其近端上的头部、从头部向远侧延伸的细长轴、以及贯穿其中从近端延伸到远端的内腔；

位于细长轴的远侧部分上的稳定装置，该稳定装置被配置成相对于组织表面稳定细长主体的远端。

14.如权利要求13所述的套管针，其中所述稳定装置包括一个或更多个接合部件，该接合部件被配置成在致动时部署，以可释放地抓住组织表面。

15.如权利要求14所述的套管针，其中所述接合部件包括多个支脚。

16.如权利要求16所述的套管针，其中所述支脚在其上具有微型钩。

17.如权利要求14所述的套管针，其中所述接合部件包括粘合剂、吸力和夹钳中的至少一种。

18.如权利要求14所述的套管针，还包括被配置成穿过细长主体的内腔延伸的可移除的探针，该探针被配置成在移除时启动接合部件。

19.如权利要求13所述的套管针，其中所述细长轴的至少一部分被配置成平行于细长轴的纵向轴线向远侧和向近侧平移。

20.如权利要求19所述的套管针，其中所述细长轴的至少一部分被配置成向远侧和向近侧平移大约2厘米。

21.一种向组织输送药物流体制剂的方法，包括：

将注射装置附接至套管针，该套管针具有贯穿其中的内腔和位于其中的探针；

将流体源连接至注射装置；

推进注射装置和套管针穿过患者的外部组织表面并穿透内部组织目标部位；

从套管针移除探针，并脱开注射装置和套管针；

将注射针附接至注射装置；

将注射针通过套管针插入到组织目标部位；以及

启动注射装置以通过注射针从流体源向组织目标部位输送连续的流体流或流体团。

22.如权利要求21所述的方法，还包括：在将注射针通过套管针插入之前，在套管针的远侧部分上部署稳定装置，以相对于组织目标部位稳定套管针的远端。

23.如权利要求22所述的方法，其中部署稳定装置是通过移除探针来启动的。

24.如权利要求21所述的方法，还包括在输送流体期间缩回注射针。

25.如权利要求21所述的方法，还包括：在启动注射装置之前，使用平移阀来稳定注射装置，并且使用套管针的压缩弹簧段来稳定套管针。

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