CN115954052A - 一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法及系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法及系统，该方法包括：通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点；对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息；基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点。该系统包括：检测模块、分类模块和筛选模块。通过使用本发明，能够通过对体细胞突变位点信息进行筛选进而提高微小残留病灶的监测效果。本发明作为一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法及系统，可广泛应用于生物信息处理技术领域。

Description

一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法及系统
技术领域
本发明涉及生物信息处理技术领域，尤其涉及一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法及系统。
背景技术
微小残留病灶（MRD）是指恶性肿瘤经过治疗后体内残留的微量肿瘤细胞的状态，是肿瘤复发的主要原因，MRD的水平一般比较低，传统影像学(包括PET/CT)或实验室方法不能发现，通过流式细胞术、定量PCR、二代测序（NGS）等高灵敏度的检测手段，能够识别出传统方法检测不到的少量恶性细胞，临床上应用MRD检测，相较于传统的影像学手段来说，能够更加及时地检测出癌细胞是否出现了复发、转移的情况，在检测意义上具有优势，逐渐成为判断疗效和预后的预测指标之一，其指标主要包括ctDNA、CTCs、血清学肿瘤标志物等，其中基于ctDNA突变的MRD检测技术在灵敏度和特异性方面具有明显优势，实体瘤ctDNA-MRD检测策略主要分为肿瘤知情分析与肿瘤不知情分析，其中，肿瘤知情分析方法具有灵敏度高，兼容性好，有效位点多等优势，在肿瘤知情分析方法中，需要先对肿瘤组织进行全外显子组测序，根据检出结果来选择变异位点进行后续的MRD监控等应用，然而如何选择变异位点进行监控，将严重影响检测的性能，因此传统的用于确定关于实体瘤微小残留病灶的变异位点选择方法大多是凭借个人经验，缺乏系统性，无法准确地保证检测结果的可靠性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法及系统，能够通过对体细胞突变位点信息进行筛选进而提高微小残留病灶的监测效果。
本发明所采用的第一技术方案是：一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，包括以下步骤：
通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点；
对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息；
基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点。
进一步，所述通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点这一步骤，其具体包括：
获取肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据；
基于Fastp软件对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行过滤，选取质量与序列长度均大于预设阈值的肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据，得到肿瘤样本及其正常组织样本下机数据；
基于序列比对软件与数据去重软件对肿瘤样本及其正常组织样本下机数据进行比对与去重处理，得到有序的比对数据文件；
基于变异分析软件VarDict对有序的比对数据文件进行变异检测，得到检测结果；
基于注释软件VEP对检测结果中的单碱基突变位点与插入缺失突变位点进行注释处理，得到突变的注释结果；
对突变的注释结果进行二次过滤处理，得到初步的体细胞突变位点。
进一步，所述基于序列比对软件与数据去重软件对肿瘤样本及其正常组织样本下机数据进行比对与去重处理，得到有序的比对数据文件这一步骤，其具体包括：
基于序列比对软件BWA，将肿瘤样本及其正常组织样本下机数据的碱基序列与人类参考基因组碱基序列根据下机序列与参考基因组序列的匹配情况进行比对处理，生成比对格式文件；
基于数据去重软件fgbio，对比对格式文件中分子标签相同且比对到基因组同一位置上的来源于同一DNA的共同序列，进行序列去重处理，通过比较来源于同一DNA的多条序列的共同序列对测序过程引起的随机错误进行矫正处理，得到去重后的数据文件；
根据基因组坐标对去重后的数据文件进行排序处理，得到有序的比对数据文件。
进一步，所述对突变的注释结果进行二次过滤处理，得到初步的体细胞突变位点这一步骤，其具体包括：
对突变的注释结果中的插入缺失突变位点进行过滤，得到第一过滤结果；
对第一过滤结果中的正常组织样本出现的突变进行过滤处理，得到第二过滤结果；
根据突变频率和位点深度对第二过滤结果中不满足预设可信度要求的突变位点进行过滤处理，得到初步的体细胞突变位点。
进一步，所述对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息这一步骤，其具体包括：
根据突变频率对初步的体细胞突变位点进行二项式推断，得到肿瘤细胞分数值；
根据预设的突变克隆性判定规则选取对应的克隆突变判定方法，结合肿瘤细胞分数值对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息。
进一步，所述肿瘤细胞分数值的计算公式具体如下所示：
Figure SMS_1
Figure SMS_2
上式中，
Figure SMS_5
表示突变频率，
Figure SMS_6
表示肿瘤的局部拷贝数，
Figure SMS_8
表示肿瘤纯度，
Figure SMS_4
表示正常样本的局部拷贝数，
Figure SMS_7
表示肿瘤细胞分数，
Figure SMS_9
表示突变reads数，
Figure SMS_10
表示位点的深度，
Figure SMS_3
表示二项式推断函数。
进一步，所述预设的突变克隆性判定规则其具体包括：
所述克隆突变判定方法包括主克隆突变判定方法和亚克隆判定方法；
所述主克隆突变判定方法的突变克隆性判定规则为，突变的肿瘤细胞分数由二项式推断函数的结果中95%的置信区间包含1且二项式推断函数的结果中
Figure SMS_11
的概率大于0.75；
所述亚克隆判定方法的突变克隆性判定规则为，突变的肿瘤细胞分数由二项式推断函数的结果中95%的置信区间不包含1且由二项式推断函数的结果中
Figure SMS_12
的概率大于0.75。
进一步，所述基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点这一步骤，其具体包括：
根据分类后的体细胞突变位点信息，对初步的体细胞突变位点进行等级划分处理，得到划分后的体细胞突变位点；
所述分类后的体细胞突变位点信息包括驱动突变、突变质量的高低以及突变前后是否存在其他的突变；
根据划分后的体细胞突变位点的等级顺序，对每个克隆类别均匀选取位点，每个克隆类别按突变位点的等级顺序从等级1至6依次进行随机选取处理，得到选取后的体细胞突变位点；
基于基因组突变可视化软件对选取后的体细胞突变位点进行审核，得到最终的体细胞突变位点。
本发明所采用的第二技术方案是：一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选系统，包括：
检测模块，用于通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点；
分类模块，用于对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息；
筛选模块，基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点。
本发明方法及系统的有益效果是：本发明通过对肿瘤组织配对样本进行全外显子(WES)测序，得到体细胞突变，对体细胞突变进行克隆性分类，在每个分类中进行均匀筛选体细胞突变位点，大大提高微小残留病灶后续的监测效果，进一步根据体细胞突变位点信息对检测出来的突变进行了不同等级的分类，根据等级高低优先筛选突变，使得筛选出来的突变更加可靠，监测肿瘤复发的效果更好。
附图说明
图1是本发明一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法的步骤流程图；
图2是本发明一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选系统的结构框图；
图3是本发明具体实施例的整体步骤流程示意图；
图4是本发明具体实施例对初步的体细胞突变位点进行等级划分的步骤流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的详细说明。对于以下实施例中的步骤编号，其仅为了便于阐述说明而设置，对步骤之间的顺序不做任何限定，实施例中的各步骤的执行顺序均可根据本领域技术人员的理解来进行适应性调整。
参照图1和图3，本发明提供了一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，该方法包括以下步骤：
S1、全外显子测序检测突变；
S11、根据碱基序列的质量与长度进行过滤；
具体地，对肿瘤配对样本全外显子测序的下机原始数据，分别使用Fastp v0.21.0软件对下机FastQ（测序数据原始文件）数据进行过滤，去除建库过程中引入的接头序列以及低质量碱基序列，过滤掉平均质量小于15的序列以及过滤后长度小于35bp的短序列。
S12、数据比对和去重；
具体地，对过滤后的测序数据，使用序列比对软件（BWA v0.7软件）将测序数据FastQ文件中的碱基序列比对至人类参考基因组hg19(人类参考基因组版本)，生成bam（比对文件格式）文件，对bam文件，使用数据去重软件（fgbio v2.0.2软件），根据UMI（分子标签）行去重及矫正，并根据基因组坐标对bam进行排序，得到去重后的bam文件。
S13、突变检测和注释；
具体地，使用变异分析软件（VarDict v1.8.2软件）对去重后的bam文件进行变异检测，使用注释软件（VEP v103软件）分别对鉴定出的单碱基突变、插入缺失突变进行注释，得到突变的注释结果。
S2、突变过滤；
S21、变异过滤；
具体地，过滤掉插入缺失突变，只保留单碱基突变，过滤掉胚系突变，过滤掉正常组织样本出现的突变，根据突变频率和位点深度过滤掉可信度较低的突变位点，得到可信度较高的体细胞单碱基突变。
S3、克隆性分类分析；
S31、根据突变频率对初步的体细胞突变位点进行二项式推断；
具体地，对于每个突变，突变频率（
Figure SMS_13
）取决于肿瘤的局部拷贝数（
Figure SMS_14
）、肿瘤纯度（
Figure SMS_15
）、正常样本的局部拷贝数（
Figure SMS_16
）以及肿瘤细胞分数（
Figure SMS_17
），预期的
Figure SMS_18
可以按以下方式计算，具体表示为：
Figure SMS_19
上式中，
Figure SMS_20
表示突变频率，
Figure SMS_21
表示肿瘤的局部拷贝数，
Figure SMS_22
表示肿瘤纯度，
Figure SMS_23
表示正常样本的局部拷贝数，
Figure SMS_24
表示肿瘤细胞分数；
根据突变reads数（
Figure SMS_25
），位点的深度（
Figure SMS_26
），通过二项式推断出
Figure SMS_27
的可能性，其表达式具体如下所示：
Figure SMS_28
上式中，
Figure SMS_29
表示突变reads数，
Figure SMS_30
表示位点的深度，
Figure SMS_31
表示二项式推断函数；
S32、突变克隆性判定；
具体地，主克隆突变判定方法为该突变的CCF 95%的置信区间包含1且CCF ＞0.95的可能性大于0.75；亚克隆判定方法为突变的CCF 95%的置信区间不包含1且CCF ＜0.95的可能性大于0.75；
由于实体瘤微小残留病灶监控位点目的是为了选取肿瘤突变位点，后续监控肿瘤患者的复发情况，肿瘤演化是有不同方向的，克隆状态可以预测他们可能演化的方向，肿瘤的克隆状态可能包含1个主克隆状态和N个亚克隆状态，因此需要区分主克隆与亚克隆。
S33、将所有过滤后的突变进行克隆性分类，得到每种分类包含的突变位点信息。
S4、每个类别均匀选取突变位点；
S41、突变位点进行等级划分；
具体地，参照图4，对图4进行说明，其中，n为需选取的位点数目/克隆类别数目；在每个克隆类别按照等级1-6先后顺序选取n个位点，当等级1的位点数>=n时，在等级1随机选取n个位点，完成该克隆类别的位点选取，进入下一克隆类别选取；当等级1数目<n时，选取所有等级1的位点，再往下一等级选取（n-等级1的位点）个位点，依次选取；
根据突变是否属于驱动突变，突变质量的高低以及突变前后是否存在其他的突变，将突变分成六个等级，突变等级划分如下所示；
等级1：驱动突变+高质量突变；
等级2：非驱动突变+高质量突变+附近不存在其它突变；
等级3：驱动突变+中等质量突变；
等级4：非驱动突变+高质量突变+附近存在其它突变；
等级5：非驱动突变+中等质量突变+附近不存在其它突变；
等级6：非驱动突变+中等质量突变+附近存在其它突变；
根据突变位点的突变频率和突变位点深度进行突变质量的高低划分，高质量突变要求具体如下；
（1）当突变频率≥30%时，深度要求≥50x；
（2）当突变频率≥20%时，深度要求≥100x；
（3）当突变频率≥10%时，深度要求≥200x；
（4）当突变频率≥5%时，深度要求≥500x；
（5）当突变频率≥3%时，深度要求≥1000x；
不满足上述突变频率和深度要求的位点为中等质量突变。
S42、位点筛选；
具体地，每个类别均匀选取突变位点，在选择位点过程中，按突变位点的等级顺序从等级1至6随机地选取突变位点，一共筛选出20个突变位点；
S5、人工审核；
S51、基于基因组浏览器对选取后的体细胞突变位点进行审核；
具体地，通过IGV（Integrative Genomics Viewer，基因组浏览器）软件对筛选的20个位点进行人工审核，最终得到15个突变位点用于后续的MRD监控。
参照图2，一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选系统，包括：
检测模块，用于通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点；
分类模块，用于对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息；
筛选模块，基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点。
上述方法实施例中的内容均适用于本系统实施例中，本系统实施例所具体实现的功能与上述方法实施例相同，并且达到的有益效果与上述方法实施例所达到的有益效果也相同。
以上是对本发明的较佳实施进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可做作出种种的等同变形或替换，这些等同的变形或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点；
对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息；
基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点。
2.根据权利要求1所述一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，所述通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点这一步骤，其具体包括：
获取肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据；
基于Fastp软件对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行过滤，选取质量与序列长度均大于预设阈值的肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据，得到肿瘤样本及其正常组织样本下机数据；
基于序列比对软件与数据去重软件对肿瘤样本及其正常组织样本下机数据进行比对与去重处理，得到有序的比对数据文件；
基于变异分析软件VarDict对有序的比对数据文件进行变异检测，得到检测结果；
基于注释软件VEP对检测结果中的单碱基突变位点与插入缺失突变位点进行注释处理，得到突变的注释结果；
对突变的注释结果进行二次过滤处理，得到初步的体细胞突变位点。
3.根据权利要求2所述一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，所述基于序列比对软件与数据去重软件对肿瘤样本及其正常组织样本下机数据进行比对与去重处理，得到有序的比对数据文件这一步骤，其具体包括：
基于序列比对软件BWA，将肿瘤样本及其正常组织样本下机数据的碱基序列与人类参考基因组碱基序列根据下机序列与参考基因组序列的匹配情况进行比对处理，生成比对格式文件；
基于数据去重软件fgbio，对比对格式文件中分子标签相同且比对到基因组同一位置上的来源于同一DNA的共同序列，进行序列去重处理，通过比较来源于同一DNA的多条序列的共同序列对测序过程引起的随机错误进行矫正处理，得到去重后的数据文件；
根据基因组坐标对去重后的数据文件进行排序处理，得到有序的比对数据文件。
4.根据权利要求3所述一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，所述对突变的注释结果进行二次过滤处理，得到初步的体细胞突变位点这一步骤，其具体包括：
对突变的注释结果中的插入缺失突变位点进行过滤，得到第一过滤结果；
对第一过滤结果中的正常组织样本出现的突变进行过滤处理，得到第二过滤结果；
根据突变频率和位点深度对第二过滤结果中不满足预设可信度要求的突变位点进行过滤处理，得到初步的体细胞突变位点。
5.根据权利要求4所述一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，所述对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息这一步骤，其具体包括：
根据突变频率对初步的体细胞突变位点进行二项式推断，得到肿瘤细胞分数值；
根据预设的突变克隆性判定规则选取对应的克隆突变判定方法，结合肿瘤细胞分数值对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息。
6.根据权利要求5所述一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，所述肿瘤细胞分数值的计算公式具体如下所示：
Figure QLYQS_1
Figure QLYQS_2
上式中，
Figure QLYQS_5
表示突变频率，
Figure QLYQS_6
表示肿瘤的局部拷贝数，
Figure QLYQS_8
表示肿瘤纯度，
Figure QLYQS_4
表示正常样本的局部拷贝数，
Figure QLYQS_7
表示肿瘤细胞分数，
Figure QLYQS_9
表示突变reads数，
Figure QLYQS_10
表示位点的深度，
Figure QLYQS_3
表示二项式推断函数。
7.根据权利要求6所述一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，所述预设的突变克隆性判定规则其具体包括：
所述克隆突变判定方法包括主克隆突变判定方法和亚克隆判定方法；
所述主克隆突变判定方法的突变克隆性判定规则为，突变的肿瘤细胞分数由二项式推断函数的结果中95%的置信区间包含1且二项式推断函数的结果中
Figure QLYQS_11
的概率大于0.75；
所述亚克隆判定方法的突变克隆性判定规则为，突变的肿瘤细胞分数由二项式推断函数的结果中95%的置信区间不包含1且由二项式推断函数的结果中
Figure QLYQS_12
的概率大于0.75。
8.根据权利要求7所述一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选方法，其特征在于，所述基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点这一步骤，其具体包括：
根据分类后的体细胞突变位点信息，对初步的体细胞突变位点进行等级划分处理，得到划分后的体细胞突变位点；
所述分类后的体细胞突变位点信息包括驱动突变、突变质量的高低以及突变前后是否存在其他的突变；
根据划分后的体细胞突变位点的等级顺序，对每个克隆类别均匀选取位点，每个克隆类别按突变位点的等级顺序从等级1至6依次进行随机选取处理，得到选取后的体细胞突变位点；
基于基因组突变可视化软件对选取后的体细胞突变位点进行审核，得到最终的体细胞突变位点。
9.一种实体瘤微小残留病灶监控位点筛选系统，其特征在于，包括以下模块：
检测模块，用于通过全外显子测序检测突变方法对肿瘤样本及其正常组织样本下机原始数据进行突变检测与突变过滤处理，得到初步的体细胞突变位点；
分类模块，用于对初步的体细胞突变位点进行克隆性分类分析，获取分类后的体细胞突变位点信息；
筛选模块，基于分类后的体细胞突变位点信息对初步的体细胞突变位点进行等级划分与筛选，得到最终的体细胞突变位点。
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