CN115942961A - 扩散性α-发射体放射疗法的活度水平 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗癌性肿瘤的方法，通过在癌性肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率且持续给定的持续时间的扩散性α‑发射体放射疗法(DaRT)源(21)，使得源(21)在给定的持续时间期间提供每厘米长度至少10兆贝克勒尔(MBq)小时的释放氡的累积活度。任选地，源(21)以源(21)的阵列(160)的形式植入，在阵列中每个源与其邻近源(21)间隔不超过4.5毫米。
Description
发明领域
本发明总体上涉及放射疗法，并且特别地涉及用于在放射疗法治疗中提供肿瘤特异性辐射剂量的设备和方法。
发明背景
电离辐射通常用于治疗某些类型的肿瘤，包括恶性癌性肿瘤，以破坏它们的细胞。然而，电离辐射也会损害患者的健康细胞，并因此要注意使递送到肿瘤外健康组织的辐射剂量最小化，同时使递送到肿瘤的剂量最大化。
电离辐射通过对细胞的DNA产生损害而破坏细胞。不同类型辐射在杀伤细胞方面的生物有效性由它们造成的DNA损伤的类型和严重程度决定。α粒子是用于放射疗法的一种强有力的手段，因为它们会诱导DNA上成簇的双链断裂，而细胞无法修复这些断裂。与常规类型的辐射不同，α粒子的破坏性作用在很大程度上也不受低细胞氧水平的影响，这使得它们针对低氧细胞(hypoxic cell)同样有效，低氧细胞在肿瘤中的存在是基于光子或电子的常规放射疗法失败的主要原因。此外，α粒子在组织中的短距离(小于100微米)确保了如果发射其的原子被限制在肿瘤体积内，周围的健康组织将幸免。另一方面，α辐射的短距离迄今为止限制了其在癌症疗法中的应用，因为没有将α发射原子以足够浓度部署在整个肿瘤体积中的实际可行的方法。
例如在Kelson的美国专利8,834,837中描述的扩散性α-发射体放射疗法(alpha-emitter radiation therapy,DaRT)，通过使用镭-223或镭-224原子扩展了α辐射的治疗范围，镭-223或镭-224原子产生几个放射性衰变的链，其中镭-224的主导半衰期(governinghalf-life)为3.6天并且镭-223的主导半衰期为11.4天。在DaRT中，镭原子以足以使得它们不会以浪费的方式离开源(通过血液从肿瘤中清除)的强度附着到植入肿瘤中的源(也称为“籽粒(seed)”)，但是在镭衰变时它们的子放射性核素(在镭-224的情况下是氡-220，并且在镭-223的情况下是氡-219)的相当大百分比离开源进入肿瘤。这些放射性核素和它们自己的放射性子原子，在通过α辐射衰变之前，通过扩散在源周围散布到多达几毫米的径向距离。因此，相对于与其子体一起留在源上的放射性核素，在肿瘤中的破坏范围增加。
为了使肿瘤的治疗有效，治疗中采用的DaRT籽粒应释放足够数量的氡原子，来以高概率破坏肿瘤。如果采用的辐射量不足，过多的癌细胞将残留在肿瘤中，并且这些细胞可以繁殖重新形成恶性肿瘤。另一方面，籽粒不应释放过多的氡原子，因为它们的一些子体通过血液从肿瘤中清除，并因此可能损害远处的健康组织，包括患者的器官，诸如骨髓、肾脏和/或卵巢等。
DaRT源上镭原子的量根据活度(即镭衰变的速率)来定量。DaRT源活度以微居里(μCi)或千贝克勒尔(kBq)为单位测量，其中1μCi＝37kBq＝每秒37,000次衰变。当使用DaRT时，递送到肿瘤细胞的辐射剂量不仅取决于源的镭活度，还取决于在镭的α衰变时子体氡原子离开源进入肿瘤的概率。该概率在本文中称为“解吸概率(desorption probability)”。因此，相对于用源的活度来表示，人们可以使用“氡释放速率”作为源的DaRT相关活度的度量，在本文中氡释放速率被定义为源上活度与氡从源解吸概率的乘积。与活度类似，氡释放速率以μCi或者kBq为单位给出。除非另有说明，否则本文给出的活度和氡释放速率值是在将源植入肿瘤中时的源的活度和氡释放速率值。
上述Kelson的美国专利8,834,837建议使用“约10纳居里至约10微居里，更优选地约10纳居里至约1微居里”的活度。
发明概述
本发明的实施方案涉及在放射疗法治疗中向肿瘤提供精确定制的辐射量。实施方案包括设计成提供合适辐射量的放射疗法源，以及用于特定尺寸肿瘤的包括合适数量的源的套件。另外的实施方案涉及准备用于特定肿瘤的放射疗法源的套件的方法和治疗肿瘤的方法。
因此，根据本发明的实施方案，提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括鉴定癌性肿瘤；以及在癌性肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度5.6兆贝克勒尔(MBq)小时和8MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，在不鉴定癌性肿瘤的类型的情况下进行至少一个源的植入。任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4.5毫米。任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括鉴定癌性肿瘤，接收肿瘤的图像；以及提供用于癌性肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度1.2微居里和2微居里之间的氡释放速率。
任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度0.75微居里和1.75微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定肿瘤所需的放射疗法源的数量；以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括鉴定癌性肿瘤；以及在经鉴定的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3毫米和4.5毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括鉴定癌性肿瘤；以及在癌性肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度至少10兆贝克勒尔(MBq)小时的释放氡的累积活度。
任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4.5毫米。任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度至少3微居里的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括鉴定癌性肿瘤，接收肿瘤的图像；以及提供用于癌性肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度至少2.7微居里的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定肿瘤所需的放射疗法源的数量；以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度至少3.4微居里的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米至少2.3微居里的氡释放速率。任选地，氡释放速率为每厘米长度至少2.9微居里。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率为每厘米长度至少3微居里。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为胰腺癌肿瘤，以及在鉴定为胰腺癌肿瘤的肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度5.6兆贝克勒尔(MBq)小时和11.6MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，植入至少一个放射疗法源包括以六边形排列植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.2微居里和2.5微居里之间的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.4微居里和1.9微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为胰腺癌肿瘤，接收肿瘤的图像；以及提供用于胰腺癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度1.2微居里和2.5微居里之间的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度1.4微居里和1.9微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为确定肿瘤是胰腺癌肿瘤并且生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度1.2微居里和2.5微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过4毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于胰腺癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定胰腺癌肿瘤所需的放射疗法源的数量；以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度1.2微居里和2.5微居里之间的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度1.4微居里和1.9微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入胰腺癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度1.2微居里和2.5微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度1.4微居里和1.9微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入胰腺癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度1.2微居里和2.5微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度1.4微居里和1.9微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为胰腺癌肿瘤；以及在鉴定为胰腺癌肿瘤的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3.1毫米和3.9毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗结肠直肠癌肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为结肠直肠癌肿瘤，以及在鉴定为结肠直肠癌肿瘤的肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度3.7兆贝克勒尔(MBq)小时和9.2MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其近源间隔不超过4毫米。在一些实施方案中，植入至少一个放射疗法源包括以六边形排列植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度0.8微居里和2微居里之间的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为结肠直肠癌肿瘤，接收结肠直肠癌肿瘤的图像；以及提供用于结肠直肠癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度0.8微居里和2微居里之间的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度1微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为确定肿瘤是结肠直肠癌肿瘤并且生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度0.8微居里和2微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于结肠直肠癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定结肠直肠癌肿瘤所需的放射疗法源的数量，以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度0.8微居里和2微居里之间的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度1微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入结肠直肠癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度0.8微居里和2微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度1微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入结肠直肠癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度0.8微居里和2微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度1微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为结肠直肠癌肿瘤，以及在鉴定为结肠直肠癌肿瘤的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3.6毫米和4.4毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗鳞状细胞癌的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为鳞状细胞癌肿瘤，以及在鉴定为鳞状细胞癌肿瘤的肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度3.7兆贝克勒尔(MBq)小时和8.6MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。在一些实施方案中，植入至少一个放射疗法源包括以六边形排列植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度0.8微居里和1.85微居里之间的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为鳞状细胞癌肿瘤，接收鳞状细胞癌肿瘤的图像；以及提供用于鳞状细胞癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度0.8微居里和1.85微居里之间的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度1微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为确定肿瘤是鳞状细胞癌肿瘤并且生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度0.8微居里和1.85微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于鳞状细胞癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定鳞状细胞癌肿瘤所需的放射疗法源的数量，以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度0.8微居里和1.85微居里之间的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度1微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入鳞状细胞癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度0.8微居里和1.85微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度1微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入鳞状细胞癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度0.8微居里和1.85微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度1微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为鳞状细胞癌肿瘤，以及在鉴定为鳞状细胞癌肿瘤的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3.8毫米和5毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4.4毫米。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗胶质母细胞瘤肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为胶质母细胞瘤肿瘤，以及在鉴定为胶质母细胞瘤肿瘤的肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度6.5兆贝克勒尔(MBq)小时和14.3MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。在一些实施方案中，植入至少一个放射疗法源包括以六边形排列植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.4微居里和3.1微居里之间的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.8微居里和2.6微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为胶质母细胞瘤肿瘤，接收胶质母细胞瘤肿瘤的图像；以及提供用于胶质母细胞瘤肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度1.4微居里和3.1微居里之间的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度1.8微居里和2.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为确定肿瘤是胶质母细胞瘤肿瘤并且生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度1.4微居里和3.1微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于胶质母细胞瘤肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定胶质母细胞瘤肿瘤所需的放射疗法源的数量，以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度1.4微居里和3.1微居里之间的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度1.8微居里和2.6微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入胶质母细胞瘤肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度1.4微居里和3.1微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度1.8微居里和2.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入胶质母细胞瘤肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度1.4微居里和3.1微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度1.8微居里和2.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为胶质母细胞瘤肿瘤，以及在鉴定为胶质母细胞瘤肿瘤的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3.5毫米和4.5毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为乳腺癌肿瘤，以及在鉴定为乳腺癌肿瘤的肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度3.5兆贝克勒尔(MBq)小时和9MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，所述肿瘤包括三阴性乳腺癌肿瘤。任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4.5毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度0.8微居里和1.8微居里之间的氡释放速率。在一些实施方案中，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.1微居里和1.65微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为乳腺癌肿瘤，接收肿瘤的图像；以及提供用于乳腺癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度0.8微居里和1.8微居里之间的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度1.1微居里和1.65微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为确定肿瘤是乳腺癌肿瘤并且生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度0.8微居里和1.8微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于乳腺癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定乳腺癌肿瘤所需的放射疗法源的数量，以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度0.8微居里和1.8微居里之间的氡释放速率。任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度1.1微居里和1.65微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入乳腺癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度0.8微居里和1.8微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度1.1微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入乳腺癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度0.8微居里和1.8微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度1.1微居里和1.6微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为乳腺癌肿瘤，以及在鉴定为乳腺癌肿瘤的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3毫米和4.5毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗黑素瘤肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为黑素瘤肿瘤；在鉴定为黑素瘤肿瘤的肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度3.2兆贝克勒尔(MBq)小时和7.5MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。在一些实施方案中，植入至少一个放射疗法源包括以六边形排列植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度0.67微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度0.8微居里和1.5微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为黑素瘤肿瘤，接收黑素瘤肿瘤的图像；以及提供用于黑素瘤肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度0.67微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度0.8微居里和1.5微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为确定肿瘤是黑素瘤肿瘤并且生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度0.67微居里和1.6微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于黑素瘤肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定黑素瘤肿瘤所需的放射疗法源的数量，以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度0.67微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度0.8微居里和1.5微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入黑素瘤肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度0.67微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度0.8微居里和1.5微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入黑素瘤肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度0.67微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度0.8微居里和1.5微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为黑素瘤肿瘤，以及在鉴定为黑素瘤肿瘤的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3毫米和4毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过3.5毫米。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗前列腺癌肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为前列腺癌肿瘤；在鉴定为前列腺癌肿瘤的肿瘤中植入至少一个具有合适的氡释放速率的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得源在给定持续时间期间提供每厘米长度7兆贝克勒尔(MBq)小时和14.7MBq小时之间的释放氡的累积活度。
任选地，植入至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。在一些实施方案中，植入至少一个放射疗法源包括以六边形排列植入源的阵列，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.5微居里和3.2微居里之间的氡释放速率。任选地，至少一个放射疗法源具有每厘米长度2微居里和2.7微居里之间的氡释放速率。任选地，该方法包括在将至少一个DaRT源植入肿瘤中之前选择给定持续时间，以及在从源植入开始经过给定持续时间之后从肿瘤中移除源。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为前列腺癌肿瘤，接收前列腺癌肿瘤的图像；以及提供用于前列腺癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中源具有每厘米长度1.5微居里和3.2微居里之间的氡释放速率。任选地，提供布置包括提供在肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。任选地，源具有每厘米长度2微居里和2.7微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于准备放射疗法治疗的设备，该设备包括输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；处理器，被配置为确定肿瘤是前列腺癌肿瘤并且生成用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中布置中的源具有每厘米长度1.5微居里和3.2微居里之间的氡释放速率，并且布置中的源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及输出接口，用于向人类操作者显示布置。
根据本发明的实施方案，还提供了准备放射疗法治疗的方法，该方法包括接收对用于前列腺癌肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求，确定前列腺癌肿瘤所需的放射疗法源的数量，以及提供包括所确定数量的放射疗法源的无菌套件，其中源具有每厘米长度1.5微居里和3.2微居里之间的氡释放速率。
任选地，确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得肿瘤区域被源以不大于4毫米的源之间的间距覆盖所需的源的数量。任选地，源具有每厘米长度2微居里和2.7微居里之间的氡释放速率。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入前列腺癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，其中DaRT源具有每厘米长度1.5微居里和3.2微居里之间的氡释放速率。任选地，氡释放速率在每厘米长度2微居里和2.7微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于植入前列腺癌肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，该套件包括无菌包装；以及放置在无菌包装中的多于一个DaRT源，源具有每厘米长度1.5微居里和3.2微居里之间的氡释放速率。任选地，源的氡释放速率在每厘米长度2微居里和2.7微居里之间。
根据本发明的实施方案，还提供了用于治疗肿瘤的方法，该方法包括将肿瘤鉴定为前列腺癌肿瘤，以及在鉴定为前列腺癌肿瘤的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3毫米和4毫米之间的间距规则排列。任选地，植入源的阵列包括以六边形排列植入，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过3.5毫米。
附图简述
图1是根据本发明的实施方案用于计划放射疗法治疗的系统的示意图；
图2是根据本发明的实施方案在准备肿瘤的放射疗法治疗中进行的行为的流程图；
图3是根据本发明的实施方案以六边形排列的源的规则排列的示意图；
图4是根据本发明的实施方案的DaRT源的套件的示意图；
图5是根据本发明的实施方案的放射疗法源的示意图；
图6A-图6D是图示对于不同籽粒间距、铅-212泄漏概率以及氡-220和铅-212扩散距离，确保至少10戈瑞(Gy)的标称α粒子剂量所需的氡释放速率值的宽范围的图；
图6E是示出根据本发明的实施方案，对于4mm间距、50％铅-212泄漏和10Gy的辐射剂量，感兴趣范围内的各种可能的氡-220和铅-212扩散距离所需的氡释放速率的值的等值线图；
图6F是示出根据本发明的实施方案，假设50％的铅-212泄漏，各种可能的氡-220和铅-212扩散距离预期到达肿瘤的细胞的最小辐射剂量的等值线图，在肿瘤中每厘米长度3微居里的籽粒以4毫米的间距被植入；
图7A-图7G是示出根据本发明的实施方案用于各种癌症适应症的各种间距和一系列氡释放速率的安全系数的图；
图8A示出了4T1肿瘤的组织学切片中光激励发光(PSL)信号的空间分布，其中采样数据的区域用白色表示(0-4mm)，并且拟合区域用洋红色虚线表示(0.5-3mm)；
图8B是图8A的采样数据的径向活度分布图，通过理论模型拟合以提取有效扩散距离；
图8C示出了来自同一肿瘤的另一个组织学切片中的PSL空间分布，其中籽粒位置通过计算强度重心(intensity center-of-gravity)而自动确定；
图8D是图8C的采样数据的径向活度分布图，通过理论模型拟合以提取有效扩散距离；
图9-图14示出了对于不同肿瘤类型获得的随着肿瘤质量变化的有效扩散距离；
图15示出了使用数字放射自显影系统采集的DaRT处理的肿瘤的四个组织学切片，用于测量氡-220扩散距离；
图16A示出了用于测量氡-220扩散距离的单个组织学切片；以及
图16B示出了计算的随着离籽粒位置的距离变化的平均计数以及用于测量氡-220扩散距离的拟合模型。
实施方案详述
本发明的一些实施方案的方面涉及根据肿瘤的特征设置用于治疗不同类型肿瘤的DaRT源的氡释放速率。申请人创建了估计到达肿瘤细胞的剂量的模型，该剂量随着铅-212在肿瘤中的扩散距离、氡-220在肿瘤中的扩散距离和铅-212的泄漏概率变化。扩散距离代表从原子在其母体放射性核素衰变中产生的点到该原子衰变的点的典型距离。扩散距离决定了籽粒周围扩散原子的空间分布；当与籽粒的径向距离增加一个扩散距离时，α粒子剂量下降为约1/3。对于具有这里所考虑的氡释放速率的籽粒，籽粒周围接受10Gyα粒子剂量的区域的直径是扩散距离大约10倍大。附录中描述了测量有效扩散距离并由此估计氡-220的扩散距离和铅-212扩散距离值范围的方法。铅-212的泄漏概率代表从源释放的铅-212原子在它衰变前通过血液系统离开肿瘤的机率。
氡-220的扩散距离和铅-212的泄漏概率在不同类型的癌症肿瘤中具有不同的值。一般来说，氡-220的扩散距离越短，达到相似结果所需的活度越大。申请人估计了氡-220在各种类型的肿瘤中的扩散距离，并相应地确定了用于治疗这些类型肿瘤的源的氡释放速率。
图1是根据本发明的实施方案用于计划放射疗法治疗的系统100的示意图。治疗通常包括在待破坏的肿瘤中植入多于一个源。系统100包括成像相机102，其获取需要放射疗法的肿瘤的图像。此外，系统100包括输入接口104，诸如键盘和/或鼠标，用于接收来自人类操作者(诸如医师)的输入。可选地或另外地，系统100包括用于从远程计算机或人类操作者接收指令和/或数据的通信接口106。系统100还包括处理器108，其被配置为生成放射疗法源在肿瘤中的布置计划，并相应地通过输出接口110提供用于治疗肿瘤的放射疗法源的各个套件的细节。输出接口110可以连接到显示器和/或通信网络。处理器108任选地包括通用硬件处理器(general purpose hardware processor)，其被配置为运行软件以执行下文描述的其任务。可选地或另外地，处理器108包括专用处理器(dedicated processor)，诸如信号处理处理器、数字信号处理器(DSP)或向量处理器，其被配置有用于执行本文描述的其任务的合适的软件。在其他实施方案中，处理器108包括配置在硬件中的专用硬件处理器，诸如FPGA或ASIC，以执行其任务。
在一些实施方案中，处理器108还被配置为估计预期到达肿瘤中每个点的辐射剂量，例如如在2021年1月5日提交并且题为“Treatment Planning for Alpha ParticleRadiotherapy”的PCT申请PCT/IB2021/050034中描述的，所述申请的公开内容通过引用并入本文。
图2是根据本发明的实施方案在准备肿瘤的放射疗法治疗中进行的行为的流程图。图2的方法通常从系统100接收关于肿瘤的输入(诸如肿瘤的图像和/或肿瘤的类型)(202)开始。针对肿瘤选择待插入肿瘤的源之间的间距(204)，并相应地确定待包括在用于肿瘤的治疗套件中的源的数量(206)。此外，选择治疗的持续时间(208)。还选择源的氡释放速率(210)。在一些实施方案中，还准备关于源在肿瘤中的布置的说明(212)。此后，准备包括所述数量的选择的参数的源的套件(214)并将其包装在合适的无菌包装中。在一些实施方案中，方法还包括治疗程序。在这些实施方案中，方法包括例如根据准备的布置(212)将源从套件植入到肿瘤中(216)。在一些实施方案中，方法包括在选择的持续时间(208)之后移除源(218)。在其他实施方案中，源没有被移除，而是保留在患者中。
在一些实施方案中，肿瘤的类型是基于临床和/或组织病理学观察来确定的，诸如对活检中获取的肿瘤的一部分的分析和/或如从肿瘤的图像中确定的肿瘤中血管的量和/或密度。肿瘤的类型例如选自包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌和结肠直肠癌的列表。
在一些实施方案中，源以规则的几何图案在布置中排列，这实现了肿瘤中的每个点和源中的至少一个之间相对低的距离。
图3是根据本发明的实施方案以六边形排列160的源的规则排列的示意图。在六边形排列160中，源进入待治疗肿瘤所通过的表面被分成六边形164，并且每个六边形的中心162被指定用于源的插入。用于插入源的中心162位于等边三角形的顶点处，每两个源之间的距离166在本文中被称为布置的间距。六边形164由连接中心162和它们的六个最近的邻近中心162的线的平分线形成。来自源的辐射的最小剂量在三角形的重心处，三角形的重心在六边形顶点处。任选地，源之间的间距小于5毫米、不大于4.5毫米、不大于4毫米、不大于3.5毫米或甚至不大于3毫米。如下文描述的，源之间的间距在确定用于特定癌症类型的治疗计划中非常重要。
源之间的间距任选地被选择(204)为确保在不使用可能接近安全极限的活度水平的情况下破坏肿瘤的需要(这要求小的间距)和植入程序的简单性(这要求较大的间距)之间的折中。通常，选择被认为用具有不是过高活度水平的籽粒仍破坏肿瘤的最大的间距。由于氡-220和铅-212在不同的肿瘤类型中具有不同的扩散距离，并且因此DaRT源在不同的肿瘤类型中具有不同的有效范围，因此响应于肿瘤的类型选择间距(204)。此外，不同的肿瘤类型具有不同的所需辐射剂量。在一些实施方案中，根据肿瘤的治疗类型来选择间距(204)。一种类型的治疗旨在完全破坏肿瘤细胞。另一种类型的治疗旨在将肿瘤质量减小到肉眼不可见的尺寸，或者减小到使肿瘤可切除的尺寸。完全破坏通常需要较高的源活度水平和/或较小的源间距。
可选地或另外地，在选择间距(204)时，考虑患者体内肿瘤位置的可及性。例如，对于需要通过导管或内窥镜接近的内部器官中的肿瘤，比用于容易接进的类似肿瘤的间距更大的间距是优选的。在一些实施方案中，选择源之间的间距，同时考虑源植入的时间和复杂性。间距越小，需要的源越多，并且因此源植入的时间增加。因此，根据本发明的一些实施方案，使用仍允许破坏肿瘤的最大间距。
图4是根据本发明的实施方案的DaRT源21的套件700的示意图。套件700包括无菌包装702，该无菌包装包括用于插入肿瘤中的多于一个α-发射体放射疗法源21。
任选地，源21被提供在小瓶或其他壳体706内，其防止辐射离开壳体。在一些实施方案中，壳体填充有黏性液体，诸如甘油，其防止氡原子逃脱壳体706，诸如在题为“Radiotherapy Seeds and Applicators”的PCT申请PCT/IB2019/051834中描述的，该PCT申请的公开内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，套件700还包括籽粒施加器708，其用于将源21插入到患者中，如PCT申请PCT/IB2019/051834中描述的。任选地，施加器708被提供为在其中预装载有一个或更多个源21。根据该选项，对于需要多于预装载数量的源的情况，在壳体706中供应单独的源21。可选地，套件700中不提供在壳体706中的源21，而是套件700中仅包括在施加器708内的源。
为了覆盖整个肿瘤，根据选择的间距和源布置确定待包括在用于肿瘤的治疗套件700中的源的数量(206)。在一些实施方案中，在治疗套件中提供额外10％-20％的源。
治疗的持续时间(例如，籽粒保留在肿瘤中的时间)任选地由操作者根据期望的治疗(例如，完全破坏、质量减少)选择。在一些实施方案中，基于肿瘤的参数，诸如其在患者体内的位置和患者对于移除源的可得到性，预先选择治疗的持续时间(208)。可选地，在治疗期间，基于治疗的进展选择治疗的持续时间(208)。
源的活度及其解吸概率任选地响应于选择的间距、治疗持续时间和肿瘤类型而选择(210)。在一些实施方案中，源的活度及其解吸概率还响应于肿瘤的治疗类型而选择。例如，如果操作者指示目标是完全破坏肿瘤细胞，则使用比对于需要根据肉眼监测去除肿瘤或减小肿瘤尺寸以使其可切除的指示更高的活度和/或解吸概率。任选地，根据肿瘤的类型，选择活度和源概率的目的是在整个肿瘤的每个点处实现至少特定的辐射剂量(或在整个肿瘤的点实现至少阈值百分比以上的辐射剂量)，如下文更详细讨论的。
应注意，虽然对于单个小肿瘤辐射过量的风险很低，但当治疗大肿瘤和/或多个肿瘤时，治疗可以包括数百个源的植入。在这样的情况下，重要的是要精确地调整源的活度，以防止对患者施加过量的辐射。通常认为不希望在患者中植入超过几(例如2-5)毫居里的活度水平。然而，为了安全起见，目前使用约1毫居里的限制。对于需要170厘米或更长籽粒的大肿瘤，这对一厘米长的籽粒的活度设置约6微居里的限值。就氡释放速率而言，给定38％-45％的解吸速率，这设置了约2.5微居里的限值。该限值对于所有的肿瘤类型并不都相同。一些肿瘤类型，诸如多形性胶质母细胞瘤(GBM)、前列腺癌、乳腺癌和鳞状细胞癌，当它们较小的时候，通常预期通过辐射来治疗。因此，使用的籽粒数量及其总长度预期小于170cm，以便可以使用更高的氡释放速率。其他癌症类型，诸如胰腺癌，预期需要对大肿瘤进行放射疗法。其他癌症类型，诸如黑素瘤和结肠直肠癌，预期需要对几种不同的肿瘤进行放射疗法。这些癌症类型可以需要总长度为170cm甚至更长的籽粒。
应注意，图2中的行为不必按照它们被呈现的顺序来进行。例如，在源的活度不是响应于治疗持续时间来选择(210)的情况下，可以在选择治疗持续时间(208)之前或与之并行选择源的活度(210)。作为另一实例，布置的准备和套件的准备可以同时进行或以任何期望的顺序进行。
图5是根据本发明的实施方案的放射疗法源21的示意图。放射疗法源21包括支持件22，支持件22被配置为用于插入到受试者体内。放射疗法源21还包括支持件22的外表面24上的镭-224的放射性核素原子26，如例如美国专利8,894,969中描述的，该专利通过引用并入本文。应注意，为了便于图示，原子26以及放射疗法源21的其他部件被画得不成比例地大。原子26通常以使得放射性核素原子26不离开支持件，但在放射性衰变时，它们的子放射性核素(象征性地示出为28)可以由于衰变产生的反冲而离开支持件22的方式耦合到支持件22。由于衰变而离开支持件的子放射性核素28的百分比被称为解吸概率。在一些实施方案中，通过热处理实现原子26与支持件22的耦合。可选地或另外地，涂层33以防止放射性核素原子26的释放和/或调节子放射性核素28在放射性衰变时的释放速率的方式覆盖支持件22和原子26。子放射性核素可以由于反冲而通过涂层33并离开放射疗法源21，或者反冲可以将它们带入涂层33，它们通过扩散离开涂层33。在一些实施方案中，如图5中示出的，除了涂层33之外，厚度为T1的内涂层30被放置在支持件22上，并且放射性核素原子26附着到内涂层30上。然而，应注意，并非所有实施方案都包括内涂层30，而是将放射性核素原子26直接附着到支持件22上。
在一些实施方案中，支持件22包括用于完全植入患者肿瘤内的籽粒，并且支持件22可以具有任何合适的形状，诸如棒或板。可替代完全植入地，支持件22仅部分地植入患者体内，并且是针、线、内窥镜尖端、腹腔镜尖端或任何其他合适的探头的一部分。
在一些实施方案中，支持件22是圆柱形的，并且具有至少1毫米、至少2毫米或甚至至少5毫米的长度。任选地，籽粒具有5-60mm(毫米)之间的长度。支持件22任选地具有0.7-1mm的直径，尽管在一些情况下，使用更大或更小直径的源。特别地，对于小间距的治疗布置，支持件22任选地具有小于0.7mm、小于0.5mm、小于0.4mm或甚至不大于0.3mm的直径。
支持件22上的活度在本文中以每厘米长度的源的微居里为单位进行测量。由于到达肿瘤的大部分的辐射剂量主要由离开源的放射性核素决定，本文将“氡释放速率”的度量定义为源上的活度与解吸概率的乘积。例如，具有每厘米长度2微居里活度和40％解吸概率的源具有每厘米长度0.8微居里的氡释放速率。
解吸概率取决于支持件22表面内放射性核素原子26的深度和/或涂层33的类型和厚度。将放射性核素原子26植入支持件22的表面中通常通过对放射疗法装置21的热处理来实现，并且原子26的深度可通过调节热处理的温度和/或持续时间来控制。在一些实施方案中，解吸概率在约38％-45％之间。可选地，更高的解吸概率使用例如在题为“PolymerCoatings for Brachytherapy Devices”的PCT公布WO 2018/207105中描述的任何方法获得，该PCT公布的公开内容通过引用并入本文。在其它实施方案中，使用较低的解吸概率，诸如在题为“Diffusing Alpha-emitters Radiation Therapy with Enhanced BetaTreatment”的美国临时专利申请63/126,070中描述的，该美国临时专利申请的公开内容通过引用并入本文。
应注意，并不是所有到达肿瘤的α辐射都是由于衰变时离开支持件22的子放射性核素28氡-220。一些由放射性核素原子26衰变产生的氡-220的子放射性核素28保留在支持件22上。当子放射性核素28衰变时，它们的子放射性核素，例如钋-216，可以由于反冲而离开支持件22，或者在钋-216衰变时产生的铅-212可以由于反冲而离开支持件22。
通常，放射性核素原子26以防止放射性核素原子26自身离开支持件22的方式耦合到支持件22。在其它实施方案中，放射性核素原子26以允许放射性核素原子26在不衰变的情况下离开支持件(例如通过扩散)的方式耦合到支持件22，例如使用题为“ControlledRelease of Radionuclides”的PCT公布WO 2019/193464中描述的任何方法，该PCT公布通过引用并入本文。任选地通过使用生物可吸收涂层来实现扩散，该涂层最初防止放射性核素原子26过早逃脱，但在植入肿瘤后崩解并允许扩散。
源在肿瘤中释放的辐射总量(本文中称为“释放氡的累积活度”)，取决于源的氡释放速率和源保留在肿瘤中的时间。如果源留在肿瘤中很长时间段，例如镭-224源超过一个月，释放氡的累积活度达到源的氡释放速率乘以镭-224的平均寿命(3.63天或87.12小时)的乘积除以ln2，其为约0.693。例如，具有为1微居里(μCi)＝37,000贝克勒尔(Bq)的氡释放速率的镭-224源，具有约为4.651兆贝克勒尔(MBq)小时的释放氡的累积活度。应注意，等量的释放氡的累积活度可以通过植入在较短的时间段内具有较高氡释放速率的源来实现。对于这样的较短时间段，累积活度由下式给出：
其中S(0)是源插入到肿瘤中时的氡释放速率，τ是镭-224的平均寿命，并且t是以小时计的治疗持续时间。例如，两周的治疗提供了以下的累积活度：
对于不同类型的肿瘤和源间距，为了实现肿瘤破坏所需的源上的活度量变化很大。因此，重要的是鉴定对于每种类型的肿瘤，该特定肿瘤类型所需的活度。根据植入源的活度计算到达肿瘤中每个点的辐射剂量的方法在2021年1月5日提交并题为“TreatmentPlanning for Alpha Particle Radiotherapy”的美国专利申请17/141,251中描述，所述申请的公开内容通过引用并入本文。使用这些计算方法，所需的氡释放速率可以作为铅-212在肿瘤中的扩散距离、氡-220在肿瘤中的扩散距离、植入肿瘤中的源之间的间距、铅-212从肿瘤中泄漏的概率以及到达肿瘤中每个位置所需的辐射剂量的函数来计算。
图6A-图6D是图示对于以上参数的不同值，确保至少10戈瑞(Gy)的标称α粒子剂量所需的氡释放速率值的宽范围的图。选择10Gy水平作为参考，因为所需的标称α粒子剂量取决于肿瘤类型，并且可高达20-30Gy。为了获得10Gy以外的靶剂量所需的籽粒活度，10Gy的籽粒活度应乘以靶剂量和10Gy之间的比率。图6A示出了当铅泄漏概率为80％且间距为3.5mm时，对于三个不同的氡-220扩散距离值，随着铅-212扩散距离变化的所需氡释放速率。图6B是对于40％的铅泄漏概率的类似的图。图6C示出了对于4mm间距和80％的铅泄漏概率的相同的图，而图6D示出了对于4mm间距和40％铅泄漏概率所需的氡释放速率。读者将理解可能的氡释放速率值范围是非常大的，并且下面的讨论提供了关于待用于特定肿瘤类型的窄范围的指导。
图6E是示出根据本发明的实施方案，对于4mm间距、50％铅-212泄漏和10Gy的辐射剂量，感兴趣范围内的各种可能的氡-220和铅-212扩散距离所需的氡释放速率的值的等值线图。
图6F是示出根据本发明的实施方案，假设50％的铅-212泄漏，各种可能的氡-220和铅-212扩散距离预期到达肿瘤的细胞的最小辐射剂量的等值线图，在肿瘤中每厘米长度3微居里的籽粒以4毫米的间距被植入。
如图6E中可以观察到的，对于不同的扩散距离，所需的氡释放速率变化很大。由于不同肿瘤类型具有不同的扩散距离，因此不同肿瘤类型所需的氡释放速率也不同。
为了估计不同类型肿瘤中铅-212的扩散距离和氡-220的扩散距离，申请人在不同类型的肿瘤上和不同尺寸的肿瘤上进行了两个类别的实验。在第一个实验类别中，申请人将源植入小鼠中产生的肿瘤内，并在几天后解剖肿瘤并测量到达肿瘤中各点的实际活度。这些测量值符合上述等式，并相应地估计了在肿瘤中的有效长期扩散距离。这个有效扩散距离是氡-220和铅-212的扩散距离中较大的一个。
从小鼠中取出肿瘤并冷冻，以便在从小鼠中取出肿瘤后短时间内可以对肿瘤进行切片。此后，将肿瘤切成约10微米厚的切片。切片后立即用福尔马林固定并且持续短的持续时间(分钟)，直接对放置在玻璃载玻片上的组织切片进行固定。在固定之后，将载玻片放在封闭盒中的Fuji磷光成像板上一小时。载玻片通过薄的Mylar箔与板隔开，以避免放射性污染板。随后通过磷光成像放射自显影系统(Fuji FLA-9000)扫描该板，以记录组织切片内铅-212的空间分布。
有效长期扩散距离测量的更多细节在下文附录A中讨论。
第二个类别的实验与第一个类别类似，但不是等待几天，而是在源插入后约半小时取出肿瘤。在这样的短的持续时间后的放射性分布被认为主要是由于氡-220的扩散，因为氡-220的空间分布稳定得非常快，而由铅-212产生的贡献在源插入后约1.5-2天从零增加到最大值，并且在源插入后30分钟足够低。测量氡-220扩散距离的细节在下文附录B中讨论。
对氡-220扩散距离的早期测量发现值在0.23mm和0.31mm之间。然而，测量的数量相对少。令人惊讶的是，以上描述的测量的最新结果显示，长期和短期实验之间没有显著差异。因此，申请人假定铅-212的扩散距离小于氡-220的扩散距离。因此，申请人假设铅-212为约0.2毫米。使用这一假设是因为，如在图6E中可以观察到的，在氡-220的扩散距离值的范围内，对铅-212扩散距离的依赖性很弱。在下表1中总结了多种癌症类型的测量的氡-220扩散距离。
如本领域已知的，不同的肿瘤类型需要不同剂量的辐射来破坏其细胞。表1包括以戈瑞当量(GyE)计的各种类型癌症肿瘤所需的生物有效剂量(BED)。这些剂量值适用于基于光子的辐射(x射线或γ射线)。α辐射被认为对细胞更致命，并且因此将以戈瑞计的α辐射剂量乘以称为相对生物效应(RBE)的校正系数(目前估计为5)，以将其转换为以戈瑞当量(GyE)计的BED。DaRT中的BED是α剂量乘以RBE和由镭-224及其子体产生的β剂量之和。
铅-212渗漏概率在肿瘤中心相对较低，但在肿瘤周达到约80％。为了确保整个肿瘤的细胞破坏，申请人在选择源的氡释放速率时使用了80％的泄漏概率值。
为了估计用于特定肿瘤类型的籽粒的所需间距和氡释放速率，申请人估计了肿瘤类型的所需剂量、由一系列(a span of)活度水平提供的β辐射剂量以及需要由α辐射提供的剩余所需剂量。针对一系列间距和氡释放速率估计α辐射剂量，并且针对该系列间距和氡释放速率计算安全系数(估计的提供剂量和所需剂量之间的比率)。需要安全系数来克服在源的放置中可能出现的不精确性，使得一些源可以间隔达到大于规定的间距的程度。此外，肿瘤可能是非均质性的，使扩散距离有一些局部变化。
申请人选择1.5-4之间的安全系数范围作为定义用于治疗的所需的间距和氡释放范围。该安全系数被认为提供了足够的安全性，使得肿瘤将被所提供的辐射破坏，同时不会过高而使患者面临由铅-212通过血液从肿瘤泄漏并随后在各器官中摄取引起的全身性辐射的风险。
对于给定的肿瘤类型，用不同的间距和氡释放速率对(pair)可以实现相同的安全系数。如果源将以源之间相对高的间距(诸如4.5mm或5mm)被放置，源应该具有高氡释放速率，诸如每厘米长度超过1.5微居里。相反，当源之间的间距低于4mm时，源可以被配置为相对低的氡释放速率。
表1
鉴于选择的安全系数范围，选择合适的源间距。如以上陈述的，选择被认为用具有不是过高活度水平的籽粒仍破坏肿瘤的最大的间距。申请人将间距的选取限制在0.5mm的步进，这被认为接近籽粒放置的不精确性水平。在安全系数中考虑了这些不精确性。
在选择间距之后，选择对应于该间距和安全系数的氡释放速率范围。该氡释放速率范围被认为在治疗所进行计算的肿瘤类型的肿瘤中提供了最佳结果。应注意，选择的氡释放速率范围不限于以用于选择范围的特定间距使用，而是可以由于安全余量以围绕选择的间距的间距范围使用。
胰腺癌
如表1中陈述的，针对胰腺癌的有效长期扩散距离估计为约0.29mm，并且所需剂量为约100GyE。
表2A呈现了用于胰腺癌的几个间距和氡释放速率的β剂量、相应的所需α辐射剂量、估计的α辐射剂量和所得的安全系数。图7A是示出根据本发明的实施方案用于胰腺癌的各种间距和一系列氡释放速率的安全系数的图。
表2A-胰腺癌
从图7A，申请人确定4毫米的间距将需要籽粒具有显著高于2.5微居里的氡释放速率。为了避免如此高的放射性水平，在选择源的氡释放速率时，假设3.5毫米的间距。所使用的实际间距任选地短于3.9毫米、短于3.8毫米、短于3.7毫米或甚至短于3.6毫米。另一方面，所使用的实际间距任选地大于3.1毫米、大于3.2毫米、大于3.3毫米或甚至大于3.4毫米。
对于3.5毫米的间距，选择每厘米长度1.2微居里和2.5微居里之间的氡释放速率，以实现肿瘤的充分破坏，而不会使患者暴露于不需要的辐射。对于长期治疗，这相当于在约每厘米5.6MBq小时和每厘米11.6MBq小时之间的释放氡的累积活度。
在一些实施方案中，为了增加治疗成功的概率，每厘米长度至少1.4微居里、每厘米长度至少1.5微居里、每厘米长度至少1.7微居里或甚至每厘米长度至少1.8微居里的氡释放速率被用于胰腺癌。另一方面，在一些实施方案中，为了减少患者被暴露的辐射量，氡释放速率为每厘米长度不大于2.2微居里、不大于2.0微居里、不大于1.8微居里或甚至不大于1.75微居里。在其他实施方案中，使用1.5-2.5之间的安全系数，并因此氡释放速率在每厘米长度1.2微居里和1.85微居里之间。在仍其它实施方案中，使用3-4之间的安全系数，并因此籽粒21的氡释放速率在每厘米长度2.1微居里和2.5微居里之间。
可选地或另外地，源任选地包括每厘米至少5.9MBq小时、每厘米至少6.4MBq小时、每厘米至少6.8MBq小时或甚至每厘米至少7.3MBq小时。另一方面，源任选地包括每厘米小于10.5MBq小时或甚至每厘米小于9MBq小时。
在一些情况下，例如当可以以合理的精度实现低于3.5毫米的间距(诸如约3.2毫米)时，籽粒的氡释放速率可以在上述范围的较低部分，例如每厘米长度小于1.5微居里或甚至每厘米长度小于1.4微居里。
乳腺癌
根据表1中呈现的测量值，针对乳腺癌的有效长期扩散距离被估计为0.35mm，并且所需的辐射剂量为约60GyE。
表2B呈现了用于乳腺癌的几个间距和氡释放速率的β剂量、相应的所需α辐射剂量、估计的α辐射剂量和所得的安全系数。
图7B是示出根据本发明的实施方案用于乳腺癌的各种间距和一系列氡释放速率的安全系数的图。
表2B-乳腺癌
从表-2B，申请人确定4毫米的间距是足够的。所使用的实际间距任选地短于4.4毫米、短于4.3毫米、短于4.2毫米或甚至短于4.1毫米。另一方面，所使用的实际间距任选地大于3.6毫米、大于3.7毫米、大于3.8毫米或甚至大于3.9毫米。
对于4毫米的间距，针对1.5-4之间的安全系数所需的氡释放速率的范围在每厘米长度约0.8-1.8微居里之间。对于长期治疗，这相当于在约每厘米3.5MBq小时和每厘米9MBq小时之间的释放氡的累积活度。
在一些实施方案中，为了增加治疗成功的概率，每厘米长度至少1微居里、每厘米长度至少1.1微居里、每厘米长度至少1.25微居里或甚至每厘米长度至少1.4微居里的氡释放速率被用于乳腺癌。另一方面，在一些实施方案中，为了减少患者被暴露的辐射量，氡释放速率为每厘米长度不大于1.65微居里、不大于1.60微居里或甚至不大于1.55微居里。在其他实施方案中，使用1.5-2.5之间的安全系数，并因此氡释放速率在每厘米长度0.8微居里和1.35微居里之间。在仍其它实施方案中，使用3-4之间的安全系数，并因此籽粒21的氡释放速率在每厘米长度1.55微居里和1.8微居里之间。
可选地或另外地，源任选地包括每厘米至少4MBq小时、每厘米至少4.5MBq小时、每厘米至少5.5MBq小时或甚至每厘米至少6.5MBq小时。另一方面，源任选地包括每厘米小于7.5MBq小时或甚至每厘米小于7MBq小时。
黑素瘤
如表1中陈述的，针对黑素瘤的有效长期扩散距离估计为约0.4mm，并且所需剂量为约150GyE。
表2C呈现了用于黑素瘤的几个间距和氡释放速率的β剂量、相应的所需α辐射剂量、估计的α辐射剂量和所得的安全系数。
表2C-黑素瘤
图7C是示出根据本发明的实施方案用于黑素瘤的各种间距的随着氡释放速率变化的安全系数的图。
从图7C，申请人确定在1.5-4的安全系数范围上部，4毫米的间距将需要氡释放速率明显高于2.5微居里的籽粒。为了避免如此高的放射性水平，在选择源的氡释放速率时，假设3.5毫米的间距。所使用的实际间距任选地短于3.9毫米、短于3.8毫米、短于3.7毫米或甚至短于3.6毫米。另一方面，所使用的实际间距任选地大于3.1毫米、大于3.2毫米、大于3.3毫米或甚至大于3.4毫米。
对于3.5毫米的间距，每厘米长度0.67-1.6微居里之间的氡释放速率被认为以高概率实现肿瘤的充分破坏，而不会不必要地将患者暴露于不需要的辐射。对于长期治疗，这相当于在约每厘米3.2MBq小时和每厘米7.5MBq小时之间的释放氡的累积活度。
在一些实施方案中，为了增加治疗成功的概率，每厘米长度至少1.0微居里、每厘米长度至少1.2微居里、每厘米长度至少1.4微居里或甚至每厘米长度至少1.5微居里的氡释放速率被用于黑素瘤。另一方面，在一些实施方案中，为了减少患者被暴露的辐射量，氡释放速率为每厘米长度不大于1.5微居里、不大于1.4微居里或甚至不大于1.3微居里。在其他实施方案中，使用1.5-2.5之间的安全系数，并因此氡释放速率在每厘米长度0.67微居里和1.1微居里之间。在仍其它实施方案中，使用3-4之间的安全系数，并因此籽粒21的氡释放速率在每厘米长度1.25微居里和1.6微居里之间。
可选地或另外地，源任选地包括每厘米至少3.5MBq小时、每厘米至少4.5MBq小时、每厘米至少5.5MBq小时或甚至每厘米至少6.5MBq小时。另一方面，在一些实施方案中，源包括每厘米小于7MBq小时或甚至每厘米小于6.5MBq小时。
胶质母细胞瘤
如表1中陈述的，针对胶质母细胞瘤的有效长期扩散距离估计为约0.27mm，并且所需剂量为约100GyE。
表2D呈现了用于胶质母细胞瘤的几个间距和氡释放速率的β剂量、相应的所需α辐射剂量、估计的α辐射剂量和所得的安全系数。
图7D是示出根据本发明的实施方案用于胶质母细胞瘤的各种间距的随着氡释放速率变化的安全系数的图。
表2D-胶质母细胞瘤
从图7D，申请人确定4毫米的间距将需要籽粒具有显著高于2.5微居里的氡释放速率。为了避免如此高的放射性水平，在选择源的氡释放速率时，假设3.5毫米的间距。所使用的实际间距任选地短于3.9毫米、短于3.8毫米、短于3.7毫米或甚至短于3.6毫米。另一方面，所使用的实际间距任选地大于3.1毫米、大于3.2毫米、大于3.3毫米或甚至大于3.4毫米。
对于3.5毫米的间距，1.5-4之间的安全系数对应于每厘米长度1.4微居里和3.1微居里之间的氡释放速率。虽然该范围的上部相对较高，但由于在患者头部内肿瘤中的成功的重要性、接近困难性以及肿瘤预期相对较小的事实，该氡释放速率范围是合理的。对于长期治疗，这相当于在约每厘米6.5MBq小时和每厘米14.3MBq小时之间的释放氡的累积活度。
在一些实施方案中，为了增加治疗成功的概率，每厘米长度至少1.5微居里、每厘米长度至少1.7微居里、每厘米长度至少1.8微居里或甚至每厘米长度至少2.0微居里的氡释放速率被用于胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，为了减少患者被暴露的辐射量，氡释放速率为每厘米长度不大于3.0微居里、不大于2.8微居里、不大于2.5微居里或甚至不大于2.2微居里。在其他实施方案中，使用1.5-2.5之间的安全系数，并因此氡释放速率在每厘米长度1.4微居里和2.3微居里之间。在仍其它实施方案中，使用3-4之间的安全系数，并因此籽粒21的氡释放速率在每厘米长度2.65微居里和3.1微居里之间。
可选地或另外地，源任选地包括每厘米至少7MBq小时、每厘米至少8MBq小时、每厘米至少9MBq小时或甚至每厘米至少10MBq小时。另一方面，源任选地包括每厘米小于12MBq小时或甚至每厘米小于11MBq小时。
结肠直肠癌
如表1中陈述的，针对结肠直肠癌的有效长期扩散距离估计为约0.44mm，并且所需辐射剂量为约120GyE。
表2E呈现了用于结肠直肠癌的几个间距和氡释放速率的β剂量、相应的所需α辐射剂量、估计的α辐射剂量和所得的安全系数。
图7E是示出根据本发明的实施方案用于结肠直肠癌的各种间距和一系列氡释放速率的安全系数的图。
从图7E，申请人确定4毫米的间距是足够的。所使用的实际间距任选地短于4.4毫米、短于4.3毫米、短于4.2毫米或甚至短于4.1毫米。另一方面，所使用的实际间距任选地大于3.6毫米、大于3.7毫米、大于3.8毫米或甚至大于3.9毫米。
表2E-结肠直肠癌
对于4毫米的间距，针对1.5-4之间的安全系数所需的氡释放速率在每厘米长度0.8微居里和2微居里之间。对于长期治疗，这相当于在约每厘米3.7MBq小时和每厘米9.2MBq小时之间的释放氡的累积活度。
在一些实施方案中，为了增加治疗成功的概率，每厘米长度至少0.9微居里、每厘米长度至少1.05微居里、每厘米长度至少1.2微居里或甚至每厘米长度至少1.3微居里的氡释放速率被用于结肠直肠癌。另一方面，在一些实施方案中，为了减少患者被暴露的辐射量，氡释放速率为每厘米长度不大于1.7微居里、不大于1.6微居里、不大于1.5微居里或甚至不大于1.4微居里。在其他实施方案中，使用1.5-2.5之间的安全系数，并因此氡释放速率在每厘米长度0.8微居里和1.3微居里之间。在仍其它实施方案中，使用3-4之间的安全系数，并因此籽粒21的氡释放速率在每厘米长度1.55微居里和2微居里之间。
可选地或另外地，源任选地包括每厘米至少3.9MBq小时、每厘米至少4.4MBq小时、每厘米至少4.9MBq小时或甚至每厘米至少5.3MBq小时。另一方面，源任选地包括每厘米小于8MBq小时或甚至每厘米小于7.5MBq小时。
鳞状细胞癌
如表1中陈述的，针对鳞状细胞癌的有效长期扩散距离估计为约0.44mm，并且所需辐射剂量为约60GyE。
表2F呈现了用于鳞状细胞癌的几个间距和氡释放速率的β剂量、相应的所需α辐射剂量、估计的α辐射剂量和所得的安全系数。
图7F是示出根据本发明的实施方案用于鳞状细胞癌的各种间距的安全系数和一系列氡释放速率的图。
表2F-鳞状细胞癌
从图7F，申请人确定4.5毫米的间距是足够的。所使用的实际间距任选地短于4.9毫米、短于4.8毫米、短于4.7毫米或甚至短于4.6毫米。另一方面，所使用的实际间距任选地大于3.6毫米、大于3.7毫米、大于3.8毫米或甚至大于3.9毫米。
对于4.5毫米的间距，针对1.5-4之间的安全系数所需的氡释放速率的范围在每厘米长度0.8微居里和1.85微居里之间。对于长期治疗，这相当于在约每厘米3.7MBq小时和每厘米8.6MBq小时之间的释放氡的累积活度。
在一些实施方案中，为了增加治疗成功的概率，每厘米长度至少0.9微居里、每厘米长度至少1微居里、每厘米长度至少1.2微居里或甚至每厘米长度至少1.3微居里的氡释放速率被用于鳞状细胞癌。另一方面，在一些实施方案中，为了减少患者被暴露的辐射量，氡释放速率为每厘米长度不大于1.6微居里、不大于1.5微居里、不大于1.4微居里、甚至不大于1.3微居里。在其他实施方案中，使用1.5-2.5之间的安全系数，并因此氡释放速率在每厘米长度0.8微居里和1.27微居里之间。在仍其它实施方案中，使用3-4之间的安全系数，并因此籽粒21的氡释放速率在每厘米长度1.5微居里和1.85微居里之间。
可选地或另外地，源任选地包括每厘米至少3.8MBq小时、每厘米至少4.4MBq小时、每厘米至少4.9MBq小时或甚至每厘米至少5.5MBq小时。另一方面，源任选地包括每厘米小于7.6MBq小时或甚至每厘米小于7MBq小时。
前列腺癌
如表1中陈述的，针对前列腺癌的有效长期扩散距离估计为约0.32mm，并且所需剂量为约173GyE。
表2G呈现了用于前列腺癌的几个间距和氡释放速率的β剂量、相应的所需α辐射剂量、估计的α辐射剂量和所得的安全系数。
图7G是示出根据本发明的实施方案用于前列腺癌的各种间距的随着氡释放速率变化的安全系数的图。
从图7G，申请人确定4毫米的间距将需要籽粒具有显著高于2.5微居里的氡释放速率。为了避免如此高的放射性水平，在选择源的氡释放速率时，假设3.5毫米的间距。所使用的实际间距任选地短于3.9毫米、短于3.8毫米、短于3.7毫米或甚至短于3.6毫米。另一方面，所使用的实际间距任选地大于3.1毫米、大于3.2毫米、大于3.3毫米或甚至大于3.4毫米。
表2G-前列腺癌
对于3.5毫米的间距，1.5-4之间的安全系数对应于每厘米长度1.5微居里和3.2微居里之间的氡释放速率。虽然该范围的上部相对较高，但由于前列腺癌的肿瘤预期相对较小的事实，该氡释放速率范围是合理的。对于长期治疗，这相当于在约每厘米7MBq小时和每厘米14.7MBq小时之间的释放氡的累积活度。
在一些实施方案中，为了增加治疗成功的概率，每厘米长度至少1.6微居里、每厘米长度至少1.7微居里、每厘米长度至少1.8微居里或甚至每厘米长度至少2.0微居里的氡释放速率被用于前列腺癌。在一些实施方案中，为了减少患者被暴露的辐射量，氡释放速率为每厘米长度不大于3.0微居里、不大于2.8微居里、不大于2.5微居里或甚至不大于2.2微居里。在其他实施方案中，使用1.5-2.5之间的安全系数，并因此氡释放速率在每厘米长度1.5微居里和2.3微居里之间。在仍其它实施方案中，使用3-4之间的安全系数，并因此籽粒21的氡释放速率在每厘米长度2.7微居里和3.2微居里之间。
可选地或另外地，源任选地包括每厘米至少8MBq小时、每厘米至少8.8MBq小时、每厘米至少9.6MBq小时或甚至每厘米至少10.4MBq小时。另一方面，源任选地包括每厘米小于12MBq小时或甚至每厘米小于11MBq小时。
其他考虑
在一些实施方案中，响应于治疗的持续时间选择所述范围内的确切氡释放速率。如果使用至少约10天或甚至至少14天的长持续时间，则使用较低的氡释放速率。相比之下，对于短治疗持续时间，诸如低于100小时或甚至低于50小时，则源被配置为较高的氡释放速率。
在一些实施方案中，使用每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。更特别地，任选地使用每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间或每厘米长度1.4微居里和1.5微居里之间的氡释放速率。对于长期治疗，这大约相当于在约每厘米5.6MBq小时和每厘米8MBq小时之间的释放氡的累积活度。
替代地，可以使用稍高水平的氡释放速率，以更注重于用较短的有效扩散距离对抗癌症类型。根据这些替代方案，使用每厘米长度约1.2微居里和2微居里之间的氡释放速率，或更特别地每厘米长度1.5-1.9微居里之间或甚至1.6-1.8微居里之间的氡释放速率。
高放射性治疗
在以上描述中，来自植入辐射损害远处健康组织的危险通过选择源的活度而解决。然而，在其他实施方案中，来自植入辐射的危险以其他方式解决，或者鉴于更大的危险而被忽略，并且因此所使用的一些或所有源具有比以上讨论的高得多的活度。例如，高活度源可用于高度侵袭性肿瘤，和/或患者具有单个小肿瘤的情况。
较高活度源任选地具有每厘米长度至少2.3微居里、每厘米长度至少3微居里、每厘米长度至少3.5微居里、每厘米长度至少4微居里或甚至每厘米长度至少5微居里的氡释放速率。可选地或另外地，源具有每厘米至少10MBq小时、每厘米至少10.5MBq小时、每厘米至少12MBq小时或甚至每厘米至少14MBq小时的释放氡的累积活度。
应注意，在一些实施方案中，例如当难以确保源以规定的间距插入时，例如由于难以接近肿瘤，和/或当间距被计划为相对较大时，使用具有甚至更高活度的源。任选地，在这些实施方案中，源具有每厘米长度至少4.5微居里、每厘米长度至少5微居里、每厘米长度至少5.5微居里、或甚至每厘米长度至少6微居里的氡释放速率。
虽然在一些实施方案中，植入单个肿瘤中的所有源具有相同的氡释放速率，但在其他实施方案中，植入单个肿瘤中的源具有多于一种不同的氡释放速率。这些实施方案可以在肿瘤的一些部分比其他部分更容易接近时，和/或当肿瘤的一些部分比肿瘤的其他部分允许源之间的间距更短时使用。可选地或另外地，植入到肿瘤周的源比肿瘤中心中的源具有更高的氡释放速率。任选地，源被颜色编码，或者以其他方式清楚地标记，以防止医师在植入源时混淆。
结论
应当理解，上述方法和设备将被解释为包括用于执行该方法的设备和使用该设备的方法。应当理解，针对一种实施方案描述的特征和/或步骤有时可以与其他实施方案一起使用，并且不是本发明的所有实施方案都具有特定附图中示出的或针对特定实施方案之一描述的所有特征和/或步骤。任务不一定按描述的确切顺序执行。
应注意，上述实施方案中的一些可以包括结构、行为或结构和行为的细节，这些对于本发明可能不是必需的，并且被描述为实例。如本领域中已知的，本文描述的结构和行为可以由执行相同功能的等同物替换，即使结构或行为不同。通过实例的方式提及了上述实施方案，并且本发明不限于在上文中已经特别地示出和描述的内容。而是，本发明的范围包括上文描述的各种特征的组合和子组合两者、以及现有技术中未公开的其变型和修改，本领域技术人员在阅读前述描述后会想到这些变型和修改。因此，本发明的范围仅由权利要求中所使用的要素和限制来限定，其中术语“包括/包含(comprise)”、“包括(include)”、“具有”及其词形变化在权利要求中使用时应意味着“包括但不一定限于”。
附录A
有效扩散距离测量
在肿瘤接种后7-20天，当肿瘤横向直径为～6-15mm时，将携带2-3uCi224Ra的单个DaRT籽粒(6.5mm长，0.7mm外径)插入小鼠携带肿瘤的中心。四到五天后，切下肿瘤(作为整体)并在籽粒中心的估计位置处，垂直于籽粒轴将肿瘤切成两半。然后用手术镊子将籽粒拔出，并置于填充水的管中，用于随后用γ计数器测量。肿瘤在-80℃保存一小时。然后在干冰中取出用于以同一γ计数器测量，以确定它包含的212Pb活度。籽粒和肿瘤活度的测量用于确定来自肿瘤的212Pb泄漏概率。
在γ测量之后，立即通过冷冻切片机对肿瘤的两半进行组织学切片。切片以250-300μm间隔以及10μm的厚度切割，并将其放置在带正电荷的玻璃载玻片上，并用4％多聚甲醛固定。通常，每个肿瘤有5-15个切片，长度跨越1.5-5mm。在其制备后不久，将玻璃载玻片面朝下放置在磷光成像板(Fujifilm TR2040S)上，持续一小时的持续时间，该板由12μmMylar箔保护，并封闭在不透光的壳体中。212Pb子原子(212Bi和212Po)的衰变中从切片发射的α粒子，穿透箔并将能量沉积在磷光成像板的活性层中。然后由磷光成像扫描仪(FujifilmFLA-9000)读出该板。
对于每个肿瘤切片，结果是与局部212Pb活度成比例的二维强度图。使用与载玻片同时测量的合适的校准样品，将强度(以光激励发光为单位)转换为212Pb活度。籽粒穿过切片的点通过活度映射图中“洞”的出现来鉴定，或通过取活度分布的重心来鉴定。实例在图8A-图8D中示出。我们定义了以估计的籽粒位置为中心的感兴趣区域(ROI)，并将其分成0.1mm宽的同心环，其半径在0.5-3mm的范围内。对于每个环，我们计算了活度的平均值。如果ROI延伸到肿瘤切片的区域之外，或者包括具有降解的组织或降低的图像质量的区域，则在有限的方位扇区(azimuthal sector)上取环的平均值。然后，基于扩散-泄漏模型，通过描述来自籽粒的径向活度分布的函数，对随着离原点(估计的籽粒位置)的径向距离而变化的活度的所得曲线进行数值拟合。计算将籽粒描述为垂直于图像的线源。源被分成大量的点状区段，每个区段对图像平面中的给定像素贡献活度
在这个表达式中，r是源区段和所考虑的像素之间的距离，并且A以及LPb是自由参数，其值被调整以优化对整个曲线的拟合(图8A-图8D)。取获得的Leff的值作为对切片的有效扩散距离的估计。取所有切片上的Leff的平均值来代表肿瘤的有效(或主要)扩散距离，其中不确定性等于在所有切片中获得的值的标准差。
图8A示出了4T1肿瘤的组织学切片中光激励发光(PSL)信号的空间分布，其中采样数据的区域用白色表示(0-4mm)，并且拟合区域用洋红色虚线表示(0.5-3mm)。籽粒位置是手动确定的。
图8B是图8A的采样数据的径向活度分布图，通过扩散-泄漏模型拟合。
图8C示出了来自同一肿瘤的另一个组织学切片中的PSL空间分布，其中籽粒位置通过计算强度重心而自动确定。
图8D是图8C的采样数据的径向活度分布图，通过扩散-泄漏模型拟合。
图9示出了对于胰腺肿瘤，随着肿瘤质量变化的有效扩散距离的测量值。
图10示出了对于前列腺肿瘤，随着肿瘤质量变化的有效扩散距离的测量值。
图11示出了对于黑素瘤肿瘤，随着肿瘤质量变化的有效扩散距离的测量值。
图12示出了对于鳞状细胞癌肿瘤，随着肿瘤质量变化的有效扩散距离的测量值。
图13示出了对于三阴性乳腺肿瘤，随着肿瘤质量变化的有效扩散距离的测量值。
图14示出了对于GBM肿瘤，随着肿瘤质量变化的有效扩散距离的测量值。
附录B
Rn测量方法
将DaRT籽粒插入肿瘤相对较短的时间(30分钟)，之后将籽粒移除(以防止Pb在肿瘤内积累(buildup))。然后设置将肿瘤冷冻，并垂直于籽粒轴将肿瘤切成10μm厚的切片。这些切片被放置在玻璃载玻片上，并使用甲醛固定。然后将肿瘤切片带到数字放射自显影系统(iQIDα相机，由QScint Imaging Solutions，LLC生产)，该系统逐个记录α粒子撞击，提供其xy坐标(精度为～20μm)、时间戳和与沉积能量成比例的信号。
在图15中示出了由DaRT处理的肿瘤的四个组织学切片组成的并使用iQID系统采集的图像的实例，图15示出了使用iQID放射自显影系统采集的DaRT处理的肿瘤的四个组织学切片。对于分析，图像被裁剪，使得每个切片被独立分析，如在图16A中可以观察到的，其示出了用于分析的单个组织学切片。对于每个切片，选择中心(通过重心方法，或通过鉴定活度图中的“洞”)，并在距离中心增加的径向距离处计算α粒子计数的平均数。然后，通过假设记录的活度图是沿着DaRT籽粒的无穷小区段的叠加，对所得的图进行数值拟合，其中每个区段使用等式1计算：
在这个表达式中，r是籽粒区段和图像上感兴趣的点之间的径向距离，LRn是氡扩散距离，并且A是自由参数。这两个参数(LRn,A)通过最小二乘拟合方法发现。
拟合是在有限的活度分布区域上进行的，以避开在分布的中心(DaRT籽粒所在的位置)的伪“洞”(artificial“hole”)和远端，在远端统计变化过大。在图16B中示出拟合曲线的实例，其示出了计算的随着离籽粒位置的距离变化的平均计数，包括拟合函数。
Claims (41)
1.一种用于治疗肿瘤的方法，包括：
鉴定癌性肿瘤；以及
在所述癌性肿瘤中植入具有合适的氡释放速率的至少一个扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得所述源在所述给定持续时间期间提供每厘米长度5.6兆贝克勒尔(MBq)小时和8MBq小时之间的释放氡的累积活度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中植入所述至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在所述阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4.5毫米。
3.根据权利要求2所述的方法，其中植入所述至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在所述阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.2微居里和2微居里之间的氡释放速率。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一个放射疗法源具有每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在将所述至少一个DaRT源植入所述肿瘤中之前选择所述给定持续时间，以及在从所述源的植入开始经过所述给定持续时间之后从所述肿瘤中移除所述源。
7.一种准备放射疗法治疗的方法，包括：
鉴定癌性肿瘤；
接收所述肿瘤的图像；以及
提供用于所述癌性肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中所述源具有每厘米长度1.2微居里和2微居里之间的氡释放速率。
8.根据权利要求7所述的方法，其中提供所述布置包括提供在所述肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述源具有每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
10.一种用于准备放射疗法治疗的设备，包括：
输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；
处理器，其被配置为生成用于所述肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中所述布置中的所述源具有每厘米长度0.75微居里和2微居里之间的氡释放速率，并且所述布置中的所述源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及
输出接口，用于向人类操作者显示所述布置。
11.一种准备放射疗法治疗的方法，包括：
接收对用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求；
确定所述肿瘤所需的放射疗法源的数量；以及
提供包括所确定数量的放射疗法源的套件，其中所述源具有每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。
12.根据权利要求11所述的方法，其中确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得所述肿瘤的区域被源以不大于4毫米的所述源之间的间距覆盖所需的源的数量。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述源具有每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
14.一种扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，用于植入肿瘤中，其中所述DaRT源具有每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。
15.根据权利要求14所述的DaRT源，其中所述氡释放速率在每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间。
16.一种用于植入肿瘤中的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，所述套件包括：
包装；以及
放置在所述包装中的多于一个DaRT源，所述源具有每厘米长度1.2微居里和2微居里之间的氡释放速率。
17.根据权利要求16所述的套件，其中所述源的氡释放速率在每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间。
18.一种用于治疗肿瘤的方法，包括：
鉴定癌性肿瘤；以及
在经鉴定的肿瘤中植入扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的阵列，所述扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源以每两个相邻源之间具有3毫米和4.5毫米之间的间距规则排列。
19.根据权利要求18所述的方法，其中植入所述源的阵列包括以六边形排列植入，在所述阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。
20.一种用于治疗肿瘤的方法，包括：
鉴定癌性肿瘤；以及
在所述癌性肿瘤中植入具有合适的氡释放速率的至少一个扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源并持续给定持续时间，使得所述源在所述给定持续时间期间提供每厘米长度至少10兆贝克勒尔(MBq)小时的释放氡的累积活度。
21.根据权利要求20所述的方法，其中植入所述至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在所述阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4.5毫米。
22.根据权利要求21所述的方法，其中植入所述至少一个放射疗法源包括植入源的阵列，在所述阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4毫米。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述至少一个放射疗法源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少一个放射疗法源具有每厘米长度至少3微居里的氡释放速率。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法包括在将所述至少一个DaRT源植入所述肿瘤中之前选择所述给定持续时间，以及在从所述源的植入开始经过所述给定持续时间之后从所述肿瘤中移除所述源。
26.一种准备放射疗法治疗的方法，包括：
鉴定癌性肿瘤；
接收所述肿瘤的图像；以及
提供用于所述癌性肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中所述源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。
27.根据权利要求26所述的方法，其中提供所述布置包括提供在所述肿瘤中源之间的间距为4毫米或更小的布置。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的方法，其中所述源具有每厘米长度至少2.7微居里的氡释放速率。
29.一种用于准备放射疗法治疗的设备，包括：
输入接口，用于接收关于肿瘤的信息；
处理器，其被配置为生成用于所述肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的布置，其中所述布置中的所述源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率，并且所述布置中的所述源以相邻源之间具有不超过5毫米的距离的规则模式排列；以及
输出接口，用于向人类操作者显示所述布置。
30.一种准备放射疗法治疗的方法，包括：
接收对用于肿瘤的扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的请求；
确定所述肿瘤所需的放射疗法源的数量；以及
提供包括所确定数量的放射疗法源的套件，其中所述源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。
31.根据权利要求30所述的方法，其中确定所需的放射疗法源的数量包括确定使得所述肿瘤的区域被源以不大于4毫米的所述源之间的间距覆盖所需的源的数量。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述源有每厘米长度至少3.4微居里的氡释放速率。
33.一种扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，用于植入肿瘤中，其中所述DaRT源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。
34.根据权利要求33所述的DaRT源，其中所述氡释放速率为每厘米长度至少2.9微居里。
35.一种扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源的套件，用于植入肿瘤中，所述套件包括：
包装；以及
放置在所述包装中的多于一个DaRT源，所述源具有每厘米长度至少2.3微居里的氡释放速率。
36.根据权利要求35所述的套件，其中所述源的氡释放速率为每厘米长度至少3微居里。
37.一种扩散性α-发射体放射疗法(DaRT)源，用于在治疗患者的癌症肿瘤中使用，所述源包括：
支持件，其具有至少1毫米的长度；以及
镭-224原子，其与所述支持件耦合，使得当所述源被植入所述肿瘤中时，在没有衰变的情况下，不超过20％的所述镭-224原子在24小时内离开所述支持件进入所述肿瘤，但在衰变时，所述镭-224原子的子放射性核素的至少5％离开所述支持件；
其特征在于
所述源的施用模式包括将所述源植入所述癌症肿瘤的整个肿瘤中，并且所述源之间的间距在3毫米和4.5毫米之间，以及
所述放射疗法源具有每厘米长度1.2微居里和2.0微居里之间的氡释放速率。
38.根据权利要求37所述的源，其中所述源的施用模式包括将所述源植入所述癌症肿瘤的整个肿瘤中，并且所述源之间的间距在3.1毫米和3.9毫米之间。
39.根据权利要求37或权利要求38所述的源，其中所述放射疗法源具有每厘米长度1.2微居里和1.7微居里之间的氡释放速率。
40.根据权利要求37或权利要求38所述的源，其中所述放射疗法源具有每厘米长度1.3微居里和1.6微居里之间的氡释放速率。
41.根据权利要求37或权利要求38所述的源，其中所述源的施用模式包括以六边形排列将所述源植入所述癌症肿瘤的整个肿瘤中，在阵列中每个源与其邻近源间隔不超过4.5毫米。
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