CN1159351A - 药物磁响应载体及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物磁响应载体及其生产方法，该载体以苯乙烯和二乙烯苯的共聚物作为高分子骨架材料，内含有磁响应物质。生产工艺采用了二次聚合，使得一次聚合物中的磁性物质得到二次聚合层的隔离，因此磁性物质不脱落，不与人体接触，避免了磁性物质对人体的不良反应。该载体理化性能稳定，在药物作用完毕后，可顺利排出体外。

Description

药物磁响应载体及其生产方法

本发明涉及一种用于治疗肿瘤、特别是癌症的药物磁响应载体及及其生产方法。

目前，在恶性肿瘤的治疗中，化疗仍然是一种主要的临床疗法之一，由于这种方法是全身性治疗，而且化疗药物的毒付作用大，无法控制坏死范围，因而在治疗过程中病人会产生严重的药物反应，常使治疗中断。为了消除化疗过程中的这种弊端，人们设想将抗癌药物结合到载体上再输送到病灶部位来治疗肿瘤。因此，在已有技术中，出现了用外加磁场治疗肿瘤的方法，该种方法的具体做法是用外加磁场控制服入体内的药物磁响应载体停留在肿瘤部位，并让载体所携带的药物缓慢释放作用在肿瘤上。这样，可以减少药物对其它组织的侵害。由于这种方法比起全身性给药的毒付作用小得多，故逐渐被医界重视。因此，研制出合适的药物磁响应载体就成为实现这种疗法的关键因素。例如：中国专利CN1050504A提供了一种磁性药物载体，它以阿拉伯胶和水解明胶作为高分子骨架材料，并用该高分子骨架材料包裹磁性材料和药物，制成一种缓释的微型胶粒。当这种胶粒进入人体后，在外加磁场的作用下，可迅速到达肿瘤部位，然后胶粒逐渐溶解。随着胶粒的溶解，其中的药物逐渐释放出，并作用在肿瘤上，其高分子骨架材料可被人体吸收，磁性材料一小部位被人体吸收，多余的通过皮肤、肠道、胆汁、尿、汗等排出体外。这种磁响应载体的主要缺点是胶粒溶解时，磁性材料也随之裸露出来，由于铁磁物质对人体的粘膜刺激相当利害，故直接与人体接触会产生毒付作用。该技术对这一问题也很重视，首先限定了铁磁材料的用量，即整个疗程全部所用的含铁量不超过贫血病人的常规补铁总量；其次，考虑到铁磁性粒子要被人体吸收和全身性排泄，限定了铁磁性粒子的直径大小要小于30μmm以下，约为红血球直径的三百分之一。上述两点限定只能降低铁磁材料对人体的毒付作用，而不能完全消除。所以，在应用这种药物磁响应载体时，其毒付作用仍然是人们担心的问题。为了克服上述缺点，中国专利CN1097338提供了一种药物磁响应载体。它设想用医用高分子聚合物包裹磁性材料微粒，制成一种不溶解的磁响应载体，并使该载体表面具有吸附药物的功能。用该载体携带药物，在外加磁场的作用下，通过消化道达到病灶部位。当药物作用完后，撤去外加磁场，载体不溶解可沿消化道排出。这样，载体中的磁响应物质始终包裹在载体内，不与人体接触，可以彻底避免铁磁物质对人体的不良反应。这种载体仅限于治疗消化道肿瘤，如：咽癌、喉癌、肠癌、胃癌、肝癌等。虽然它的适用范围较窄，但彻底消除铁磁物质的毒付作用是它的优势，在治疗消化道肿瘤方面比起上述缓释胶粒型载体要优越。但是，遗憾的是它只是一种设想，而无具体的实施方案。

本发明的目的是针对已有技术的现状，提供一种不溶解的药物磁响应载体及其生产方法。

本发明的解决方案如下：

一、药物磁响应载体由磁响应材料的微粒和医用高分子聚合物组成，其关键是：所述的医用高分子聚合物是由苯乙稀和二乙稀苯聚合而成的交联网络结构，并在该交联网络结构中含有磁响应材料的微粒。

二、上述药物磁响应载体的生产方法，其用料配方和生产工序如下：

1.用料配方：

苯乙稀                   48.8克

二乙稀苯(浓度52.54％)    15.2克

去离子水                 500毫升

明胶                     5克

引发剂                  0.8克

聚苯乙稀                16克

磁性材料                40克

次甲基兰(0.1％水溶液)   5毫升

2.生产工艺：

2.1配制分散相：按配方取明胶、次甲基兰和去离子水，先将明胶溶解，然后和次甲基兰一起加入去离子水中搅拌均匀，并升温至40～45℃，制成分散相待用；

2.2配制单体：按配方取苯乙稀、二乙稀苯、聚苯乙稀和引发剂及磁性材料，将苯乙稀和二乙稀苯混合，再加入聚苯乙稀和引发剂，搅拌均匀，使单体产生微聚，或者直接加入引发剂，搅拌均匀，加热至75～85℃，使单体产生微聚，然后加入磁性材料搅拌均匀，使磁性材料在单体中均匀分散；

2.3悬浮聚合：将配好的单体加入分散相中进行悬浮聚合反应，得到黑色圆球颗粒；

2.4二次聚合：

2.4.1另配单体；按配方另取苯乙稀和二乙稀苯，混合后配成单体；

2.4.2另配分散相：按配方另取明胶、次甲基兰和去离子水，然后重复2.1工序，配成分散相；

2.4.3二次聚合反应：将2.3工序得到的黑色圆球颗粒在另配的单体中浸泡3～5分种后，滤干，再投入另配的分散相中进行第二次聚合反应，得到成品。

依照上述生产方法制得药物磁响应载体具有以下优点：

一、具有良好的磁响应强度：载体的含铁量可达到50％，对外加磁场具有明显的磁感应强度，用中国专利CN1097338提供的磁导向装置治疗时，该药物磁响应载体可以在消化道内移动达到指定位置。

二、具有良好药物吸附性能：由苯乙稀和二乙稀苯聚合形成的交联网络结构，其上具有大量的微孔，因此，载体能很好地吸附药物。

三、理化性能稳定：载体的骨架材料是人工合成的聚合物，它具有不溶解，理化性能稳定的特点。经第四军医大学第二附属医院中心实验室的实验，该载体分别在酸、碱、胃液中处理后，都得到性能稳定的结论。这样，保证了载体在药物作用完后，顺利地沿消化道排出。

四、无毒、无致敏性质、无致癌作用：载体所采用的苯乙稀-二乙稀苯共聚物是一种医用高分子聚合物，经第四军医大学临床药理临床药学研究中心的急性毒性实验结果表明，无毒。该共聚物在用于合成降钾树脂和降磷树脂时，经天津劳动卫生研究所毒理实验也表明，无毒、无致敏性质、无致癌作用(参见《离子交换与吸附》1985年第一期第29页)。

五、结构严紧：从结构剖析结果看出，由于进行了二次聚合，使一次聚合的黑色圆球外均匀包裹了一层很薄的二次聚合物，在显微镜下可以很清楚地观察到这一透明薄层。这一薄层形成了对一次聚合圆球颗粒的保护与隔离，使得一次聚合物中的磁性材料不脱落、且不与人体接触。

六、该种载体的问世，使磁场治疗肿瘤的方法可以安全应用于治疗消化道肿瘤，彻底消除磁性物质对人体的毒付作用。

其生产方法的优越性在于：采用了二次聚合，使磁性材料微粒被包裹、隔离，保证了磁性材料微粒不脱落、不与人体接触。

下面根据实施例详细说明其制作过程。

一、用料配方：与解决方案相同。其中剂引发采用过氧化苯甲酰或偶氮，磁性材料采用铁粉。

二、生产工序：

1.配制分散相：在烧瓶中加入去离子水，将溶好的明胶和次甲基兰一起加入离子水中，搅拌升温至40℃。

2.配制单体：将苯乙稀和二乙稀苯混合后加入聚苯乙稀和引发剂，搅拌均匀，使苯乙稀和二乙稀苯单体产生微聚，然后再加入铁粉搅拌均匀。为了使铁粉在单体中均匀分散，加入少量的聚苯乙稀，使单体微聚后，溶液变稠，则铁粉就能更好地分散于单体中而不至于下沉。

3.悬浮聚合：用漏斗将配好单体缓慢向分散相中滴加，同时搅拌，并根据所要求的粒度调整搅拌速度，加完后，打好粒度，升温，在80℃反应2小时，在90℃反应5小时，最后用热水洗涤，得到黑色的圆球、烘干、分筛。所得到圆球的粒度大小一般控制在0.3～0.9mm之间，使之容易排出体外。

4.二次聚合：

另配单体和分散相与解决方案同。将得到的黑色圆球颗粒在另配的单体中浸泡5分种后，滤干，再投入另配的分散相中进行第二次聚合反应，即升温，在80℃反应2小时，在90℃反应5小时，最后得到所需的磁响应载体。

所得的磁响应载体一般按照1∶4的重量比与药物压成片状，所携带的药物可以是氟尿嘧啶，阿霉素等。

通过上述实施例可以看出，本载体的产生方法还具有原料易得价廉，方法简单易行的优点，易于广泛应用。

Claims (2)

1、药物磁响应载体，由磁响应材料的微粒和医用高分子聚合物组成，其特征是：所述的医用高分子聚合物是由苯乙稀和二乙稀苯聚合而成的交联网络结构，并在该交联网络结构中含有磁响应材料的微粒。

2、上述药物磁响应载体的生产方法，其特征是：

2.1用料配方：

苯乙稀                      48.8克

二乙稀苯(浓度52.54％)       15.2克

去离子水                    500毫升

明胶                        5克

引发剂                      0.8克

聚苯乙稀                    16克

磁性材料                    40克

次甲基兰(0.1％水溶液)       5毫升

2.2生产工艺：

2.2.1配制分散相：按配方取明胶、次甲基兰和去离子水，先将明胶溶解，然后和次甲基兰一起加入去离子水中搅拌均匀，并升温至40～45℃，制成分散相待用；

2.2.2配制单体：按配方取苯乙稀、二乙稀苯、聚苯乙稀和引发剂及磁性材料，将苯乙稀和二乙稀苯混合，再加入聚苯乙稀和引发剂，搅拌均匀，使单体产生微聚，或者直接加入引发剂，搅拌均匀，加热至75～83℃，使单体产生微聚，然后加入磁性材料搅拌均匀，使磁性材料在单体中均匀分散；

2.2.3悬浮聚合：将配好的单体加入分散相中进行悬浮聚合反应，得到黑色圆球颗粒；

2.2.4二次聚合：

2.2.4.1另配单体：按配方另取苯乙稀和二乙稀苯，混合后配成单体；

2.2.4.2另配分散相：按配方另取明胶、次甲基兰和去离子水，然后重复2.1工序，配成分散相；

2.2.4.3二次聚合反应：将2.3工序得到的黑色圆球颗粒在另配的单体中浸泡3～5分种后，滤干，再投入另配的分散相中进行第二次聚合反应，得到成品。