CN115916954A - 用于3d肌肉组织的多功能微室 - Google Patents

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Abstract

本发明属于以下领域：用于3D肌肉组织的多功能微室，其中，存在至少一个3D微环境；使用基于硅的技术来生产所述装置的方法；以及所述装置在各种应用中的用途，所述应用通常为生物细胞实验比如细胞或器官芯片实验、和芯片实验室实验；以及所述装置作为微反应器的用途。

Description

用于3D肌肉组织的多功能微室
技术领域
本发明属于以下领域：用于3D肌肉组织的多功能微室，其中，存在至少一个3D微环境；使用基于硅的技术来制造所述装置的方法；以及所述装置在各种应用中的用途，所述应用通常为生物细胞实验、比如细胞或器官芯片实验和芯片实验室实验；以及所述装置作为微反应器的用途。
背景技术
微流体装置涉及具有下述目的的一组技术：操纵由人类制造的微系统内的至少一个小流体(液体或气体)体积。在该装置中可以存在细胞培养物或单个细胞或类似物。关于所述细胞培养物的实验是指细胞在良好控制的环境中维持并生长。该环境可以类似于天然发生的情形。因此，同样可以在施加可能存在于其天然存在的周围微环境中的众多信号中的至少一者的情况下研究细胞。
微流体细胞培养可以尝试操纵细胞，比如通过培养、维持、和生长、以及定性和定量地进行实验并分析微流体体积中的细胞来操纵细胞。这可以涉及例如在细胞培养参数与由微流体装置创造的微环境条件之间的相互作用的方面尝试理解细胞培养、比如干细胞培养、非分裂或缓慢分裂的细胞。应考虑的是，微流体器件、比如室和通道的尺寸是非常适合于生物细胞和其他应用的物理尺寸。
通常，考虑的是微流体器件提供了对于例如细胞培养条件的良好程度控制。通常，微流体器件中的流体运动被认为是层流的；流体体积通常具有10-6L至10-12L的量级，该体积可以在10秒至60秒内流动；流体流动可以在体积和时间方面被精确地控制，比如通过提供芯片内阀；对微环境进行精确的化学和物理控制也是可以的；考虑在单个装置上制造大量可单独控制的细胞培养室，而传统的现有技术依靠的是被认为是控制不充分的手动程序。
一些现有技术文献记载了微流体装置。WO2016/049363 A1、WO2016/049365 A1、WO2016/010861 A1、WO2016/004394 A1和US15/2955534 A1记载了相对简单的器官芯片装置，这些装置不能包括任何复杂的感测/刺激元件；因此，这些装置并不适合用于大多数应用。
本发明者已经提交了包括这些微流体装置的基本概念的国际申请、WO 2018/021906 A1。
已经针对具有改进功能的微室的某些方面进行了进一步的开发，但通常一次只针对一个方面。例如，可以提供用于凝胶基质的支承件。或者提供具有改进微流体通道的反应室，微流体通道提供流动路径，反应室旨在捕获细胞或类似物。或者提供用于支承细胞的悬臂。或者提供用于支承细胞成熟的媒介。
本发明涉及装置以及生产多功能和先进装置的方法，该方法克服了上述或其他缺点中的一个或更多个缺点，而不损害功能和优点。
发明内容
本发明在第一方面涉及一种微流体装置100，该微流体装置100包括：至少一个第一微室10a，所述至少一个第一微室10a具有底部11和至少一个壁12，优选地，其中，第一微室包括开口，使得第一微室能够从外部直接触及，在微室中，至少一个支柱20从底部11向上延伸，以用于对细胞或组织进行支承，即支柱搁置在底部上，优选地，其中，至少一个支柱具有1μm至2000μm的高度，并且优选地，其中，至少一个支柱具有1μm至2000μm的宽度；以及至少一个第一通道30，所述至少一个第一通道30与嵌置在底部11中的至少一个微室10a流体接触，其中，底部11包括多孔膜13，以便实施选择性阻挡部，从而在至少一个第一通道30与至少一个微室10a之间提供流体接触。多孔膜允许选择性地隔离微流体通道，从而允许在通道内部注入细胞(而不让细胞进入微室中)，并且覆盖通道的四个壁，从而创造非常接近于在微室中的组织的与血管类似的结构。在膜中的孔口可以被设计成使得一些细胞不穿过这些孔口，而营养物质却可以穿过这些孔口。此外，孔口可以被设计成允许从微流体通道开始的血管生成和血管化。
根据权利要求1所述的装置具有下述其他优点：更高的吞吐量、生产更便宜、更可靠且更多用途的、提供了对例如细胞的更好处理、以及提供了更广泛的功能。
第一微室和第二微室通常具有5μm至1000μm的量级的尺寸(例如横截面)，优选地为10μm至500μm、比如100μm至300μm。第一微通道和第二微通道通常具有50μm至1000μm的量级的尺寸(例如横截面)，优选地为100μm至700μm、比如400μm至500μm。
本装置包括至少两个不同的层，在所述至少两个不同的层中，设置有微流体和纳米级/微尺度的元件及类似物。两个层通常由聚合物制成，两个层通常是但不必须是相同的聚合物；第一聚合物层13a设置在通常为硅或玻璃晶片的基板上，并且第一聚合物层13a相对较薄；为了本发明的目的，术语“基板”、“硅”和“玻璃”被认为是可互换的；顶层可以被认为与膜相关，膜被认为与选择性阻挡部相关；顶层优选地在其中设置有开口(或孔)11a的矩阵，至少一个孔允许可以适用于特定用途的例如流体、气体、物种、微粒、离子等通过；顶层的厚度为0.05μm至30μm，优选地为0.1μm至25μm，更优选地为0.2μm至20μm，甚至更优选地为0.5μm至10μm薄，比如1μm至8μm或2μm至6μm；相对薄的聚合物层13a接触较厚的聚合物底层13b；底层可以包括至少部分地嵌置在聚合物底层中的至少一个第二微通道31和/或至少一个第二微室10b；这些微流体器件的数目、布局、尺寸和进其他特征可以适用于特定的用途；微流体器件可以完全地嵌置在底层13b中和/或可以部分地嵌置在底层13b中，比如在井的情况下就是如此；聚合物底层比顶层厚，并且优选地具有50μm至2000μm的厚度，因此比顶层厚至少一个数量级，并且通常厚2个至3个数量级；厚度优选地为150μm至1000μm，更优选地为200μm至500μm，甚至更优选地为250μm至400μm；该装置还包括与基于聚合物的微流体器件的顶层13a微流体接触的基于硅的微流体器件，其中，基于硅的微流体器件是可触及的和/或可以被制成为可触及的以用于该装置的用途；基于基板例如硅的微流体器件包括至少部分地嵌置(参见上文)在硅中的至少一个第一微通道30和/或至少一个第一微室10a，并且可以包括至少一个输入件16，其中，例如根据功能上的限定或要求，输入件16与嵌置在聚合物底层中的至少一个第二微通道31和/或至少一个第二微室10b微流体接触；支承件或基板10可以与硅半导体工艺中通常使用的晶片、比如Si或玻璃有关；在这方面提及到硅的任何地方，支承件或基板10都可以与任何其他合适的基板有关；聚合物顶层13a用于优选地至少部分地通过其中的孔11a矩阵将嵌置在基板(硅)中的至少一个第一微通道30和/或至少一个第一微室10a(中的流体)与嵌置在聚合物底层中的至少一个第二微通道31和/或至少一个第二微室10b(中的流体)分离；聚合物和硅的微流体器件直接地或间接地彼此微流体接触。本聚合物独立地选自可生物相容的聚合物和可生物降解的聚合物及其组合，可生物相容的聚合物为比如聚硅氧烷、比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚酰亚胺、聚氨酯、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和丁基橡胶，可生物降解的聚合物为比如生物橡胶(聚癸二酸甘油酯PGS)和聚(1,8-辛二醇-共聚-柠檬酸)(POC)。
术语“流体”可以涉及气体、液体；及其组合；“微流体”被认为涉及在装置的边界条件下的流体。
由下述各者组成的设备可以通过例如放置在装置的背面/正面上的显微镜和/或相机被以光学方式离线监测：通常形成聚合物膜的聚合物层、至少一个微通道比如2个至10个微通道，至少一个微室比如2个至10个微室以及第一微室(也称为“宏观室”)。在示例中的许多示例中，仅存在一个宏观室10a。可以借助于放置在微环境和/或宏观室中的微电极阵列和/或微制造传感器(比如流量传感器/温度传感器/pH传感器)在线监测该设备。该设备也可以通过下述各者被改变/刺激：流动通过微室/通道和宏观室的液体流；同样地，流动通过微室/通道和宏观室的气体流；通过施加在微室中、在微通道中以及在聚合物膜的背面和正面上的压力差；通过借助于微电极阵列提供的电刺激；通过放置在装置的背面/正面上的光学系统提供的光学刺激；通过借助于放置在膜中的液体储液器或液体流提供的化学刺激；以及放置在微通道/室中的其他微制造致动器；及其组合，因此该装置被认为是多用途的。
在第二方面中，本发明涉及一种向至少一个活体有机体或其活体部分施加刺激的方法，该方法包括：提供根据本发明的至少一个微流体装置(100)；比如在微室10a中或在通道30中提供每一者独立地包括至少一个细胞的至少一个活体有机体或所述至少一个活体有机体的活体部分；向所述至少一个活体有机体或其活体部分提供至少一个刺激，并且获得测试结果。
术语“至少一个活体有机体或其活体部分”被认为涉及实际有机体及实际有机体的部分比如细胞系、组织等，与活体有机体或活体有机体的部分类似的生物材料，以及比如贯穿申请和权利要求所确认的生物材料的任何其他相似形式。
因此，本发明提供了一种对上述提及问题中的一个或多个问题的解决方案。
在整个说明书中详细描述了本发明的优点。
具体实施方式
本发明在第一方面涉及根据权利要求1所述的装置。
在示例性实施方式中，本装置还可以包括至少一个刺激器40，比如电刺激器41比如电极、化学刺激器、光学刺激器，和机械刺激器42比如泵气动压力/力、和/或组织监测器比如电极。利用所述刺激器，可以在活体有机体或其部分上监测或研究所述刺激器的效果。
在本装置的示例性实施方式中，底部11可以包括至少一个开口11a，优选地为开口11a的阵列，比如1个开口11a/μm2至100个开口11a/μm2。
在本装置的示例性实施方式中，阵列包括n x m个开口，其中，n>10，并且m>10。
在本装置的示例性实施方式中，孔的密度可以为0.001个/100μm2至250个/100μm2。
在本装置的示例性实施方式中，平均孔面积可以为0.05μm2至500μm2。
在本装置的示例性实施方式中，至少一个支柱可以优选地设置在至少一个开口的附近和/或顶部上。
在本装置的示例性实施方式中，底部11可以包括聚合物膜13，优选地，其中，聚合物膜包括0.05μm至100μm薄的聚合物顶层13a，聚合物顶层优选地在该聚合物顶层中具有孔11a的矩阵。
在本装置的示例性实施方式中，底部11可以包括与聚合物顶层接触的50μm至5000μm的聚合物底层13b，并且可选地包括至少部分地嵌置在聚合物底层中的至少一个第二微通道31和/或至少一个第二微室10b。
在本装置的示例性实施方式中，至少一个支柱优选地设置在至少一个第一微室或第二微室的附近和/或顶部上。
在本装置的示例性实施方式中，其中，至少一个支柱优选地设置在至少一个第一微通道或第二微通道的附近和/或顶部上。
在示例性实施方式中，至少一个支柱可选自刚性结构或挠性结构。这方面的优点是可以增加支柱的功能(例如，通过作为3D电极使用)。此外，在可以是挠性的支柱和刚性的支柱的情况下，由锚固至两个支柱的组织所经受的力可以调节。
在本装置的示例性实施方式中，聚合物可以独立地选自可生物相容的聚合物和可生物降解的聚合物及其组合，可生物相容的聚合物为比如聚硅氧烷、比如聚二甲基硅氧烷PDMS、聚酰亚胺、聚氨酯、丁基橡胶、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯SEBS、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯纤维、聚丙烯，可生物降解的聚合物为比如生物橡胶PGS和聚1,8-辛二醇-共-柠檬酸POC。
在本装置的示例性实施方式中，薄的聚合物顶层13a可以在其至少一个侧部处包括至少一个微特征结构、比如压痕、凹槽、拓扑结构，优选地为至少一个定向微凹槽，优选地为x*y定向微凹槽的阵列，其中，微凹槽的密度为1个/100μm2至25个/100μm2。
在本装置的示例性实施方式中，平均凹槽面积可以为0.1μm2至106μm2。
在本装置的示例性实施方式中，至少一个微特征结构可以相对于装置对准。
在本装置的示例性实施方式中，聚合物层13a、13b设置有至少一个入口，所述至少一个入口提供通向至金属焊盘、IC、传感器比如光学传感器以及加热器中的至少一者的入口。
在本装置的示例性实施方式中，刚性基板、比如硅基板可以形成微室壁12。
在本装置的示例性实施方式中，至少一个第一微室10a可以具有与待接纳的生物组织或有机体类似的形状。
在示例性实施方式中，本装置可以包括在底部中的至少一个电极41。
在本装置的示例性实施方式中，电极优选地设置在底部顶层11a中。
在本装置的示例性实施方式中，电极设置在微通道30中。
在本装置的示例性实施方式中，电极设置在层13a上。
在本装置的示例性实施方式中，电极可以在一个端部处与至少一个支柱20电接触。
在本装置的示例性实施方式中，电极可以在其另一端部处包括接触件41a、比如焊盘，其中，可选地，电极并入绝缘材料41b中，并且其中，可选地，接触件41a通过另一绝缘材料41c与壁12电分离。电极可以通过中间金属线与接触件41a接触，中间金属线可以是直的或弯曲的，或者中间金属线可以遵循任何其他合适的路径。
在本装置的示例性实施方式中，底部可以包括优选地在顶层13a与底层13b之间的金属层13c，其中，金属层优选地为有图案的，并且其中，金属层适于检测至少一个支柱的变形，比如用于对支柱的弯曲进行测量的应变仪，以对附接至支柱的细胞束的收缩进行检测。
在本装置的示例性实施方式中，至少一个支柱20可以具有选自正方形、矩形、卵形、椭圆形、圆形、三角形、多角形及其组合的横截面。
第一微室的形状可以定制，以使在电极和中间金属线上承受的应力减少。例如，图10b和图10c中示出了应用横截面形状的可能的选择，图10b和图10c描述了本质上的椭圆形状，该椭圆形状在椭圆的虚拟相对长轴的相反头部上设置有三个突出部。
在本装置的示例性实施方式中，横截面可以从底部向上是大致恒定的，或者其中，横截面可以从底部向上面积逐渐增加。
在本装置的示例性实施方式中，至少一个支柱可以在其顶部处设置有光学导引器23、比如指针比如三角形指针，其中，相对支柱的光学导引器可以指向相同的方向、或者指向相反的方向及其组合。
在本装置的示例性实施方式中，至少一个支柱可以是中空的，优选地，其中，支柱的中空部分与通道30、或与通道31、或与微室10a或10b微流体连接。
在示例性实施方式中，本装置还可以包括嵌置在装置中的、优选地嵌置在底部11中、比如在其刚性部分中的泵、阀、应变仪、致动器、加热器、冷却器、流量传感器、温度传感器、pH传感器、IC回路、放大器、致动器、热板、微电极阵列、离子传感器、压力调节器、其他微流体元件、至少一个微芯片、集成传感器、和输出件18中的至少一个，或者本装置适于从泵接纳流体。
在本装置的示例性实施方式中，装置的湿/潮湿区段和干燥区段可以物理地分开，其中，干燥区段包括电子器件。
在本装置的示例性实施方式中，底部可以包括聚合物膜，聚合物膜是可伸展的且具有>1[MPa]的拉伸强度(ISO 527)，以及/或者，聚合物膜是挠性的且具有<3[GPa]的杨氏模量(ISO 527)。
在本装置的示例性实施方式中，聚合物膜可以是刚性的，具有>10[GPa]的杨氏模量(ISO 527)。
在示例性实施方式中，本装置还可以包括支承件60、比如板，其中，微流体装置优选地以可拆卸的方式附接至所述支承件。
在示例性实施方式中，本装置可以包括至少一个活体有机体或其活体部分，其中，至少一个活体有机体选自未分化细胞、分化细胞、成熟细胞、干细胞比如贴壁细胞或悬浮原代细胞、转染细胞系或非转染细胞系、成体干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞、组织、组织插入物、和3D微组织比如肌肉微组织和心脏微组织、3D培养物比如球状体和细胞器及其组合。
在本方法的示例性实施方式中，刺激可以为化学刺激、机械刺激、电刺激、或光学刺激，比如用于药物和异型生物质的毒性测试、用于疗效测试、用于建模体外屏障组织、用于完整性评估和药物运输试验、用于药物代谢研究、用于药物药代动力学和毒性动力学研究、用于代谢器官和靶向药理器官、用于疾病建模、用于疾病诊断、用于研究疾病机制、用于预后、用于个性化和精确的医疗、用于制备药剂、用于微重力研究、用于药物相互作用、用于细胞成熟和用于细胞分化。
在本方法的示例性实施方式中，方法是体外的。
在本方法的示例性实施方式中，至少一个活体有机体可以选自未分化细胞、分化细胞、成熟细胞、干细胞比如贴壁细胞或悬浮原代细胞、转染细胞系和非转染细胞系、成体细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞、组织、组织插入物、聚集细胞、打印细胞、细胞器、组织活检、肿瘤组织、切除的组织材料、器官外植体、胚胎本体、以及3D微组织比如肌肉微组织和心脏微组织、3D培养物比如球状体和类器官及其组合。
通过附图和示例进一步详细说明本发明，附图和示例本质是示例性和说明性的而不限制本发明的范围。对于本领域技术人员而言可以清楚的是，许多变型无论是否明显均可以想到落入由权利要求限定的保护范围内。
附图说明
图1a至图1d、图2a至图2c、图3a至图3f、图4a至图4d、图5a至图5e、图6a至图6d、图7至图8、和图9a至图9d示出了本装置和方法的示例性实施方式的细节。
图10示出了装置的微室的可能形状。
附图的详细描述
在附图中，以下的附图标记描述了其后提到的特征：
100 微流体装置
10a 第一微室
10b 第二微室
11  第一微室的底部
11a 开口
12  第一微室的壁
13  聚合物膜
13a 薄的聚合物顶层
13b 聚合物底层
13c 金属底层
18  输出件
20  支柱
23  光学导引器
30  第一微通道
31  第二微通道
40  刺激器
41  电刺激器
41a 电极接触件
41b 电极绝缘材料
41c 电极/壁绝缘器
42  机械刺激器
43  硅
50  组织(例如肌肉束)
60  支承件
图1a至图1d示出了一个装置的示例性实施方式的细节，该装置包括两个支柱、一个通道，该通道通过入口和出口以及通过通道中的孔矩阵可及。图1a：侧视图。图1b：俯视图。
图2a至图2c示出了具有卵形井的一个装置的示例性实施方式的细节，该装置配备有两个支柱和微流体通道。图2a示出了具有指针的一个装置的示例性实施方式的细节，指针可以用作光学导引器以对由肌肉束的收缩引起的支柱的移位进行识别。图2c示出了存在于装置中的开口的阵列的放大图。
图3a至图3f示出了在芯片的内部的微流体通道的细节。图3b至图3c是图3a的横截面，并且图3e至图3f是图3d的横截面。
图4a至图4d示出了本装置的细节图像，(图4a、图4b)具有由装置中存在的两个支柱支承的肌肉束，以及(图4c、图4d)没有由装置中存在的两个支柱支承的肌肉束。箭头表示流动路径。
图5a至图5e示出了本发明的横截面的细节。图5a至图5e示出了一个装置的示例性实施方式的在该装置处于具有肌肉束和没有肌肉束的放松状态时、当通过在微室与厚的聚合物层的背面之间的施加的压力差来拉伸聚合物层时的细节。图5e示出了一个装置的示例性实施方式的细节，其中，支柱通过接触焊盘可电触及，以刺激和监测插入在芯片中的组织和细胞。该图反映了在底部中还包括至少一个电极(41)的微流体装置，其中，电极优选地设置在底部顶层(11a)中，其中，电极在一个端部处与至少一个支柱(20)电接触，并且其中，电极包括在其另一端部处的接触件(41a)、比如焊盘，其中，可选地电极并入绝缘材料(41b)中，并且其中，可选地接触件(41a)通过另一绝缘材料(41c)与壁(12)电分离。图5e中示出了接触焊盘41a以及经由接触焊盘41a可电触及的支柱20。
图6a至图6b示出了一个装置的示例性实施方式的细节，其中，支柱的横截面从底部向上面积逐渐增加。图6c至图6d示出了具有指针的一个装置的示例性实施方式的细节，指针可以用作光学导引器，以对由肌肉束的收缩引起的支柱的移位进行识别。
图7示出了一个装置的示例性实施方式的另一横截面，其中，至少一个支柱(20)是中空的，优选地，其中，支柱(20)的中空部分与第一通道(30)、或者与第二通道(31)、或者与第一微室(10a)或第二微室(10b)微流体连接。箭头表示流动路径。
图8示出了包括支承件(60)比如板的装置，其中，微流体装置优选地以可拆卸的方式附接至所述支承件(60)。
图9示出了一个装置的示例性实施方式的另一横截面，(a)在装置的内部没有培养的细胞以及(b)、(c)、(d)在装置的内部具有培养的细胞。支柱(20)可以用于支承肌肉束(50)(图9b)。细胞也可以在微流体通道内部(图9c)或在宏观室的底部上(图9d)培养。图9b、图9c、图9d中示出的细胞培养物可以组合。
图10描述了本发明的装置的微室的若干可能形状。
示例/实验
尽管在详细的说明性上下文中描述了本发明，但结合所附示例和附图可以最好地理解本发明。

Claims (16)

1.一种微流体装置(100)，包括：
至少一个第一微室(10a)，所述至少一个第一微室(10a)具有底部(11)和至少一个壁(12)，优选地，其中，所述第一微室(10a)包括开口，使得所述第一微室(10a)能够从外部直接触及，
在所述第一微室(10a)中的至少一个支柱(20)，所述至少一个支柱(20)从所述底部(11)向上延伸，以用于对细胞或组织进行支承，优选地，其中，所述至少一个支柱具有1μm至5000μm的高度，并且优选地，其中，所述至少一个支柱具有1μm至2000μm的宽度，以及
至少一个第一通道(30)，所述至少一个第一通道(30)与嵌置在所述底部(11)中的所述至少一个微室(10a)流体接触，其特征在于，所述底部(11)包括多孔膜(13)，以便实施选择性阻挡部，从而在所述至少一个第一通道(30)与所述至少一个微室(10a)之间提供流体接触。
2.根据权利要求1所述的微流体装置，还包括至少一个刺激器(40)，比如电刺激器(41)比如电极、化学刺激器、光学刺激器、机械刺激器(42)比如泵、和/或组织监测器比如电极。
3.根据权利要求1至2中的任一项所述的微流体装置，
其中，所述多孔膜(13)包括至少一个开口(孔)(11a)，优选地为开口(11a)的阵列、比如1个开口/μm2至100个开口/μm2，并且/或者其中，所述阵列包括n x m个开口，其中n>10，并且m>10，
其中，开口的密度为0.001个/100μm2至250个/100μm2，并且/或者其中，平均开口面积为0.05μm2至500μm2，并且/或者
其中，所述至少一个支柱优选地设置在所述至少一个开口的附近和/或顶部上。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的微流体装置，其中，所述多孔膜(13)包括0.05μm至100μm薄的聚合物顶层(13a)，所述聚合物顶层优选地在所述聚合物顶层中具有孔(11a)的矩阵，
50μm至5000μm薄的聚合物底层(13b)，所述聚合物底层(13b)与所述聚合物顶层(13a)接触，并且可选地包括至少部分地嵌置在所述聚合物底层(13b)中的至少一个第二微通道(31)和/或至少一个第二微室(10b)，
其中，所述至少一个支柱(20)优选地设置在所述至少一个第一微室(10a)或所述至少一个第二微室(10b)的附近和/或顶部上，其中，所述至少一个支柱(20)优选地设置在所述至少一个第一微通道(30)或所述至少一个第二微通道(31)的附近和/或顶部上，并且/或者
其中，所述聚合物膜(13)的聚合物独立地选自玻璃、氧化硅、氮化硅或可生物相容的聚合物和可生物降解的聚合物及其组合，所述可生物相容的聚合物为比如聚硅氧烷比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚酰亚胺、聚氨酯、丁基橡胶、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯，所述可生物降解的聚合物为比如生物橡胶(聚(癸二酸甘油酯)PGS)和聚(1,8-辛二醇-共-柠檬酸)(POC)，并且/或者
其中，薄的所述聚合物顶层(13a)在所述聚合物顶层(13a)的至少一个侧部处包括至少一个微特征结构、比如压痕、凹槽、拓扑结构，优选地为至少一个定向微凹槽，优选地为x*y定向微凹槽的阵列，其中，微凹槽的密度为1个/100μm2至25个/100μm2，并且/或者
其中，平均凹槽面积为0.1μm2至106μm2，并且/或者
其中，所述至少一个微特征结构相对于所述装置对准，并且/或者
其中，聚合物层(13a、13b)设置有至少一个入口，所述至少一个入口提供通向金属焊盘、IC、传感器比如光学传感器以及加热器中的至少一者的入口，并且/或者
形成所述微室壁(12)的刚性基板、比如硅基板，并且/或者
其中，所述至少一个第一微室(10a)具有与待接纳的生物组织或有机体类似的形状。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的微流体装置，包括在所述底部(11)中的至少一个电极(41)，其中，所述电极(41)优选地设置在所述底部顶层(11a)中，
其中，电极在一个端部处与所述至少一个支柱(20)电接触，并且其中，所述电极在所述电极的另一端部处包括接触件(41a)、比如焊盘，其中，可选地所述电极(41)并入绝缘材料(41b)中，
并且其中，可选地，所述接触件(41a)通过另一绝缘材料(41c)与所述壁(12)电分离。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的微流体装置，其中，所述多孔膜(13)和/或所述至少一个支柱(2)选自刚性结构和挠性结构。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的微流体装置，其中，所述底部包括金属层(13c)，所述金属层(13c)优选地在顶层(13a)与底层(13b)之间，其中，所述金属层优选地为有图案的，并且其中，所述金属层适于检测所述至少一个支柱的变形。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的微流体装置，
其中，所述至少一个支柱(20)具有选自正方形、矩形、卵形、椭圆形、圆形、三角形、多角形及其组合的横截面，并且/或者
其中，横截面从所述底部(11)向上是大致恒定的，或者，其中，所述横截面从所述底部(11)向上面积逐渐增加，并且/或者
其中，至少一个支柱在所述至少一个支柱的顶部处设置有光学导引器(23)、比如指针、比如三角形指针，可选地，其中，相对的支柱的光学导引器能够指向相同的方向、或者指向相反的方向及其组合，并且/或者
其中，至少一个支柱(20)是中空的，优选地，其中，所述支柱(20)的中空部分与第一通道(30)、或与第二通道(31)、或与第一微室(10a)或第二微室(10b)微流体连接。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的微流体装置，还包括嵌置在所述装置中的、优选地嵌置在所述底部(11)中、比如在所述底部(11)的刚性部分中的泵、阀、应变仪、致动器、加热器、冷却器、流量传感器、温度传感器、pH传感器、IC回路、放大器、致动器、热板、微电极阵列、离子传感器、压力调节器、其他微流体元件、至少一个微芯片、集成传感器以及输出件(18)中的至少一个，或者其中，所述装置适于从泵接纳流体，并且/或者
其中，所述装置的湿/潮湿区段和干燥区段物理地分开，其中，所述干燥区段包括电子器件。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的微流体装置，其中，所述底部(11)包括聚合物膜(13)，所述聚合物膜(13)是可伸展的且具有>1[MPa]的拉伸强度(ISO 527)，以及/或者，所述聚合物膜(13)是挠性的且具有<3[GPa]的杨氏模量(ISO 527)，或者其中，所述聚合物膜是刚性的且具有>10[GPa]的杨氏模量(ISO 527)。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的微流体装置，还包括支承件(60)、比如板，其中，所述微流体装置优选地以可拆卸的方式附接至所述支承件(60)。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的微流体装置，包括至少一个活体有机体或所述至少一个活体有机体的活体部分，其中，所述至少一个活体有机体选自未分化细胞、分化细胞、成熟细胞、干细胞比如贴壁细胞或悬浮原代细胞、内皮细胞、转染细胞系或非转染细胞系、成体干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞、组织、组织插入物、和3D微组织比如肌肉和心脏微组织、3D培养物比如球状体和细胞器及其组合。
13.一种使用根据权利要求1至11中的任一项所述的装置的方法，所述方法包括在具有或不具有成肌细胞/成纤维细胞/内皮细胞的情况下为所述第一微室(10a)植入原代或诱导多能干细胞骨骼肌细胞或心肌细胞，以能够实现锚固至所述支柱的肌肉束的生长；以及为所述通道(30)植入从内皮细胞衍生出的原代、转染或诱导多能干细胞，以创造3D可灌注的培养物并且/或者通过所述多孔膜将所述束血管化。
14.一种向至少一个活体有机体或所述至少一个活体有机体的活体部分施加刺激的方法，所述方法包括：
提供根据权利要求1至12中的任一项所述的至少一个微流体装置(100)，
提供每一者独立地包括至少一个细胞的所述至少一个活体有机体或所述至少一个活体有机体的活体部分，
提供至少一个刺激，以及
获得测试结果。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述刺激为化学刺激、机械刺激、电刺激、或光学刺激，比如用于药物和异型生物质的毒性测试、用于疗效测试、用于建模体外屏障组织、用于完整性评估和药物运输试验、用于药物代谢研究、用于药物药代动力学和毒性动力学研究、用于代谢器官和靶向药理器官、用于疾病建模、用于疾病诊断、用于研究疾病机制、用于预后、用于个性化和精确的医疗、用于制备药剂、用于宇航员、用于药物相互作用、用于细胞成熟以及用于细胞分化。
16.根据权利要求14至15中的任一项所述的方法，其中，所述至少一个活体有机体或所述至少一个活体有机体的活体部分选自未分化细胞、分化细胞、成熟细胞、干细胞比如贴壁细胞或悬浮原代细胞、内皮细胞、转染细胞系和非转染细胞系、成体细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞、组织、组织插入物、聚集细胞、打印细胞、细胞器、组织活检、肿瘤组织、切除的组织材料、器官外植体、胚胎本体、以及3D微组织比如肌肉微组织和心脏微组织、3D培养物比如球状体和细胞器及其组合。
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