CN115916824A - 用于人类疾病治疗的cd38抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能够结合至CD38抗原的抗体及其抗原结合片段。更特定言之，本发明涉及抗体及抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含人源序列，且其中相较于鼠类抗体，所述人源序列降低免疫原性。本发明进一步涉及结合至CD38及CD3的双特异性抗体。另外，本发明涉及结合至CD38与螯合剂的双特异性抗体。本发明进一步涉及用于治疗癌症及自身免疫疾病的抗体及抗原结合片段。

Description

用于人类疾病治疗的CD38抗体
技术领域
本发明涉及能够结合至CD38抗原的抗体及其抗原结合片段。更特定言之，本发明涉及抗体及抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含人源序列，且其中相较于鼠类抗体，所述人源序列降低人类免疫原性。本发明进一步涉及结合至CD38及CD3的双特异性抗体。另外，本发明涉及结合至CD38与螯合物的双特异性抗体。本发明进一步涉及用于治疗癌症及自身免疫疾病的抗体及抗原结合片段。
背景技术
根据Lee 2006及van de Donk 2018，CD38是一种具有酶促、黏附及受体功能的跨膜糖蛋白，其在造血组织及一些非造血组织上的表达水平低[1,2]。Morandi 2018描述多发性骨髓瘤(MM)(浆细胞的肿瘤性增殖)为第二种最常见的血液癌症，其占所有人类癌症的1％[3]。根据Lin 2004，CD38以高水平表达于几乎100％MM细胞上[4]。Chiaretti 2009描述T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)在儿童及成人的所有个案中占15至25％[5]。根据Raetz 2016，T-ALL患者复发的个案为20％，且不良生存率为25％[6]。Naik 2019也描述CD38过度表达于大部分T-ALL个案中[7]。
根据van de Donk 2018,Feng 2017,Esteve-Sole 2017及Chen 2018，CD38除在多种肿瘤细胞上表达之外，也表达于调控T细胞及B细胞(Treg及Breg)以及髓源性抑制细胞(MDSC)及耗竭性T细胞上[2,8-10]。
以下抗体药剂被描述靶向CD38：
达雷木单抗(Daratumumab)：此抗体是目前唯一经FDA批准的针对CD38的抗体(达雷木单抗，DARZALEX；Janssen Biotech)。根据FDA标签[1]，达雷木单抗为用于治疗多发性骨髓瘤的针对CD38的人类IgG1k单克隆抗体。其用于治疗MM且也用作免疫调节剂。达雷木单抗已作为单药疗法用于患有MM的患者，如FDA标签中所述。根据FDA标签[1]，总反应率(ORR)为31％；然而，其为部分反应且未观测到完全反应(CR)[16]。在FDA标签[1]所述的另一项类似研究中，ORR为36％，CR仅为2.3％[16]。
MOR202(MOR03087)：根据Raab 2016，MOR202为一种人类IgG1 CD38单克隆抗体，其正处于MM治疗的临床试验中。在II期临床试验中，其被描述诱导40％反应(部分反应或稳定疾病)，但无CR报告[13]。
AMG 424：根据Zuch de Zafra，AMG 424为针对CD38的Fab/scFv-Fc T细胞接合型双特异性抗体。就处于I期临床试验的此抗体而言，尚无临床数据报导[15]。
GBR 1342：根据Glenmark pharma，GBR 1342为一种针对CD38的Fab/scFv-Fc T细胞接合型双特异性抗体[18]。就处于I期临床试验的此抗体而言，尚无临床数据报导。
发明内容
CD38在一些人类肿瘤上的过度表达表明其为免疫疗法的适合靶点。
T细胞方法已成为白血病治疗最成功的方法之一。利用嵌合抗原受体(CAR)对T细胞的再引导及针对CD19(+)恶性肿瘤的双特异性抗体(BsAb)已产生有前景的临床试验结果，且FDA已批准YescartaTM、KymriahTM及BlincytoTM[19,20,21]。为了减轻患有MM及其他CD38相关恶性肿瘤的患者的不良结果，非常需要开发针对其他肿瘤相关抗原(诸如CD38)的T细胞接合型双特异性抗体。
用与放射性同位素缀合的抗体靶向癌症为发现癌症药物的活跃领域。一些放射免疫疗法药剂已批准或正处于主要用于治疗血液恶性病以及实体癌的临床试验中[11]。由于CD38在结合至抗CD38抗体后会被内化，因此其为一个很好的放射免疫疗法的靶点[12]。
靶向CD38为一种治疗CD38(+)人类肿瘤(包括MM及T-ALL)的相关策略。靶向CD38也可为排除多种实体癌或血液癌的免疫抑制性肿瘤微环境的相关方法。
处于临床开发中的抗CD38抗体极少，而且仅一种抗体被FDA批准。因此，对开发用于人类疾病的新颖抗CD38药剂存在未满足的需求。
在此，吾等报导IgG-L-scFv BsAb的产生，该BsAb二价结合至CD38与CD3。另外，在此也呈现CD38特异性放射免疫疗法药剂。
AT13/5为1995年产生的鼠类抗CD38抗体[14]。其可由ThermoFisher scientific供应[17]。
US7829673B2描述结合至人类CD38的经分离的人类单克隆抗体及以相关抗体为主的组合物及分子。根据US7829673B2，本发明涉及具有特定特征且特别适用于治疗多发性骨髓瘤的抗体。
根据一个实施方案，本发明涉及包含SADA构建体的抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中，SADA抗体包含针对CD38的单链可变片段(scFv)及针对DOTA的第二scFv(基于来自专利WO2016130539A2的人源化C825抗体，该专利的全体以全文引用的方式并入本文中)。SADA构建体以四聚体组装且在活体内结合至肿瘤靶点。未结合的构建体可预测地拆解成较小的抗体片段，且在不使用清除剂的情况下投予之后数小时内经由肾脏排出。此技术提供有前景的疗法，其在肿瘤处有效负载的吸收更高且毒性更低。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段连接至国际专利申请公开案第WO2018204873号中所揭示的自组装分解(SADA)多肽，该公开案的全体以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含美国专利第US8648176号或国际专利申请公开案第WO2010099536号中所揭示的对DOTA螯合剂具有高亲和力的工程化蛋白质，这些案件的全体以全文引用的方式并入本文中。
根据一个方面，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个选自以下的序列：根据SEQ ID No.34的重链可变区CDR1、根据SEQ IN No.35的重链可变区CDR2、根据SEQ IN No.36的重链可变区CDR3、根据SEQ ID No.31的轻链可变区CDR1、根据SEQ ID No.32的轻链可变区CDR2及根据SEQ IDNo.33的轻链可变区CDR3，其中所述抗体包含人源序列。
根据另一方面，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地为根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个序列，其与至少一个选自序列SEQ ID No.18、19、60及61中任一者的序列具有至少70％、至少75％、至少80％或优选地至少85％一致性。根据另一方面，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个选自SEQID No.31-36的序列且其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个与序列SEQ ID No.18、19、60及61中任一者具有至少70％、优选地至少85％一致性的序列。
根据另一方面，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：与选自SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％一致性的重链或可变重链序列，及/或与选自SEQ ID No.1-7、20、22、24、37、38及54中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％序列一致性的轻链或可变轻链序列。
根据一个方面，本发明涉及能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地为根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：选自SEQID No.8-17、21、23、25、39、40及53中所示序列的重链或可变重链序列，及/或选自SEQ IDNo.1-7、20、22、24、37、38及54中所示序列的轻链或可变轻链序列。
根据另一方面，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含与选自SEQ ID No.20-30中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％一致性的序列。
根据一个方面，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地为根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含选自由SEQ ID No.26-30所组成的群组的序列。
根据另一方面，本发明涉及一种自组装分解(SADA)多肽，其中所述多肽连接至根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据另一方面，本发明涉及一种多肽缀合物，其包含根据本发明的自组装分解(SADA)多肽及根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据另一方面，本发明涉及一种包含自组装分解(SADA)多肽的多肽缀合物，且其中所述缀合物还包含根据本发明的双特异性抗体，其中所述第一抗原为CD38且其中所述第二抗原为DOTA。
DOTA(十二烷四乙酸)也称为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，且具有式(CH2CH2NCH2CO2H)4。
DTPA(二乙烯三胺五乙酸)根据IUPAC名称也称为2-[双[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]氨基]乙酸。DTPA具有分子式C14H23N3O10。
根据另一方面，本发明涉及一种多肽缀合物，其包含自组装分解(SADA)多肽以及至少一个结合至第一靶点且与SADA多肽共价连接的第一结合域。
根据另一方面，本发明涉及一种经分离的核酸分子，其编码根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据另一方面，本发明涉及一种经分离的核酸分子，其编码根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据另一方面，本发明涉及一种重组载体，其包含根据本发明的经分离的核酸分子。
根据另一方面，本发明涉及一种宿主细胞，其包含根据本发明的重组载体。
根据另一方面，本发明涉及一种用于产生根据本发明的抗体或其抗原结合片段的方法，其包含以下步骤：在允许抗体或片段表达的条件下，在培养基中培养根据本发明的宿主细胞，并且从培养基中分离抗体或片段。
根据另一方面，本发明涉及一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据另一方面，本发明涉及一种CAR-T细胞，其表达根据本发明的CAR。
根据另一方面，本发明涉及CAR-T细胞的群体。
根据另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含根据本发明的CAR-T细胞的群体。
根据另一方面，本发明涉及一种CAR-NK细胞，其表达根据本发明的CAR。
根据另一方面，本发明涉及CAR-NK细胞的群体。
根据另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含根据本发明的CAR-NK细胞的群体。
根据另一方面，本发明涉及一种医药组合物，其包含根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据另一方面，本发明涉及一种T细胞，其具备根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据另一方面，本发明涉及一种治疗、预防、减缓及/或诊断个体内的医学病况的症状的方法，其包含向个体投予抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、三特异性抗体、多肽缀合物、组合物及/或CAR的步骤，且其中所述医学病况的特征在于CD38抗原的表达。
根据另一方面，本发明涉及一种根据本发明的组合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药剂，以供于根据本发明的方法中使用。
根据另一方面，本发明涉及一种根据本发明的抗体或抗原结合片段在制备药剂的用途，所述药剂用于治疗癌症及/或用于根据本发明的方法中。
根据另一方面，本发明涉及一种根据本发明的抗体或其抗原结合片段的活体外用途。
详细说明
根据一个实施方案，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个选自以下的序列：根据SEQ ID No.34的重链可变区CDR1、根据SEQ IN No.35的重链可变区CDR2、根据SEQ IN No.36的重链可变区CDR3、根据SEQ ID No.31的轻链可变区CDR1、根据SEQ ID No.32的轻链可变区CDR2及根据SEQ ID No.33的轻链可变区CDR3，其中所述抗体包含人源序列。
免疫原性可被定义为一种物质在个体体内引起免疫反应的能力。
根据一个实施方案，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地为根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个序列，其与至少一个选自序列SEQ ID No.18、19、60及61中任一者的序列具有至少70％、至少75％、至少80％或优选地至少85％一致性。
根据一个实施方案，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个选自SEQ ID No.31-36的序列，且其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个与序列SEQ ID No.18、19、60及61中任一者具有至少70％、优选地至少85％一致性的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：与选自SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％一致性的重链序列或可变重链，及/或与选自SEQ ID No.1-7、20、22、24、37、38及54中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％序列一致性的轻链或可变轻链序列。
根据一个实施方案，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地为根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：选自SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53中所示序列的重链或可变重链序列，及/或选自SEQ ID No.1-7、20、22、24、37、38及54中所示序列的轻链或可变轻链序列。
根据一个实施方案，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含一个序列，其与选自SEQ ID No.20-30中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％一致性。
根据一个实施方案，本发明涉及一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地为根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含选自由SEQ ID No.26-30所组成的群组的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中相较于鼠类抗体，所述人源序列减少免疫原性。
免疫原性可被定义为一种物质在个体体内引起免疫反应的能力。
在某些实施方案中，所述鼠类抗体包含AT13/5抗CD38抗体的鼠类可变区(VL及VH)。
在某些实施方案中，所述鼠类抗体包含根据SEQ ID No.1的轻链序列及根据SEQID No.8的重链序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：含有根据SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53的序列的重链序列，及/或含有根据SEQ IDNo.1-7、20、22、24、37、38及54的序列的轻链序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述人源化抗体或其抗原结合片段，其包含Fc、Fc2或无效Fc。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：与SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53中所示的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％序列一致性的重链序列，及/或与SEQ IDNo.1-7、20、22、24、37、38及54中所示的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％序列一致性的轻链序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个序列，其与至少一个选自序列18、19、60及61中任一者的序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少77.5％、至少80％、至少82％、至少84％、至少86％、至少88％或至少90％、至少92％或至少94％一致性。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段结合至表位，且其中所述表位为CD38表位。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中抗原结合片段的抗体结合至选自根据SEQ ID No.:56及57的序列的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗原存在于癌细胞上。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞来自转移瘤(metastasis)。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞来自成人癌症。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞来自儿科肿瘤。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞及/或转移瘤为实体瘤。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞及/或转移瘤选自多发性骨髓瘤(MM)、AL淀粉样变性、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫沉积、与单克隆丙种球蛋白病相关的C3肾小球病变、鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞肺癌、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、NK细胞/T细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(
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macroglobulinemia)、实体癌、有免疫调节活性的癌症，及表达CD38的癌症。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是用于治疗自身免疫疾病。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、副肿瘤综合征、系统性红斑狼疮、2型糖尿病、寻常型天疱疮、自身免疫溶血性贫血、过敏及移植物抗宿主疾病。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含Fc。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其包含不与Fcγ受体相互作用的Fc区。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其还包含Fc区，其中所述Fc区无反应性或展现极小反应性。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含无效Fc。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述Fc包含突变N297A、K322A、L234A及/或L235A中的任一者。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中相较于鼠类抗体，所述抗体或抗原结合片段具有小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％或约10％的免疫原性。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为鼠类抗体或其抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为嵌合抗体或其抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为人源化抗体或其抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段用放射性同位素而被放射性标记。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性同位素选自211At、14C、51Cr、57Co、58Co、67Cu、152Eu、67Ga、3H、111In、59Fe、212Pb、177Lu、32P、223Ra、224Ra、186Re、187Re、188Re、75Se、35S、99mTc、227Th、89Zr、90Y、123I、124I、125I、131I、135I94mTc、64Cu、68Ga、66Ga、76Br、86Y、82Rb、110mIn、13N、11C、90Y、99mTc、89Zr、19F及18F。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性同位素选自PET标记及或SPECT标记。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述PET标记选自124I、225Ac及89Zr。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述SPECT标记选自131I、177Lu、99mTc、64Cu及89Zr。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与螯合剂化合物缀合。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述螯合剂化合物结合至放射性同位素。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性同位素选自3H、14C、18F、19F、32P、35S、135I、125I、124I、123I、131I、64Cu、187Re、111In、90Y、99mTc、177Lu及89Zr。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述螯合剂化合物选自DOTA、DTPA、NOTA及DFO。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述DOTA为DOTA的变异体，诸如苄基-DOTA。
DOTA(十二烷四乙酸)也称为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，且具有式(CH2CH2NCH2CO2H)4。
DTPA(二乙烯三胺五乙酸)根据IUPAC名称也称为2-[双[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]氨基]乙酸。DTPA具有分子式C14H23N3O10。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述DTPA为DTPA的变异体，诸如CHX-A"-DTPA。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述放射性同位素为α、β或正电子发射型放射性核素。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述α发射型放射性核素选自209Bi、211Bi、212Bi、213Bi、210Po、211Po、212Po、214Po、215Po、216Po、218Po、211At、215At、217At、218At、218Rn、219Rn、220Rn、222Rn、226Rn、221Fr、223Ra、224Ra、226Ra、225Ac、227Ac、227Th、228Th、229Th、230Th、232Th、231Pa、233U、234U、235U、236U、238U、237Np、238Pu、239Pu、240Pu、244Pu、241Am、244Cm、245Cm、248Cm、249Cf及252Cf。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其包含选自IgG、IgG1、IgG2、IgG3及IgG4的结构。
根据一实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其包含选自IgG、IgM、IgA、IgD及IgE的结构。
根据一个实施方案，本发明涉及一种自组装分解(SADA)多肽，其中所述多肽连接至根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段为双特异性及/或三特异性结合抗体或其抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及前述双特异性及/或三特异性结合抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含根据选自SEQ ID No.20-30的任一序列的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述双特异性及/或三特异性结合抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含信号肽。
根据一个实施方案，本发明涉及前述双特异性及/或三特异性结合抗体或抗原结合片段，其中所述双特异性及/或三特异性结合抗体包含用于结合至第一抗原的根据本发明的第一抗体或其抗原结合片段，及用于结合至第二抗原的第二抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及前述双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述第一抗原为CD38。
根据一个实施方案，本发明涉及前述双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述第二抗原为CD3。
根据一个实施方案，本发明涉及前述双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含根据SEQ ID No.53及/或54的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含Fc区中的突变，其中所述突变为N297A及/或K322A。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含至少一个连接子或至少两个连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第一连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第一连接子包含根据SEQ ID No.47的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第二连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第二连接子包含根据SEQ ID No.55的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述连接子选自SEQ ID No 47及55。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为scFv，且其中所述scFv连接至第二scFv，且其中所述第二scFv能够结合至DOTA及/或DTPA。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为第一scFv，且其中所述第一scFv连接至第二scFv，且其中所述第二scFv包含SEQ ID No.45的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.8的可变重链区及/或根据SEQ ID No.1的可变轻链区。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.39的可变重链区及/或根据SEQ ID No.37的可变轻链区。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.16的可变重链区及/或根据SEQ ID No.6的可变轻链区。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.40的可变重链区及/或根据SEQ ID No.38的可变轻链区。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述可变重链区及所述可变轻链区从N端至C端依次为VH-VL。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述可变重链区及所述可变轻链区从N端至C端依次为VL-VH。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含至少三个连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第三连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第三连接子包含根据SEQ ID No.48的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第四连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第四连接子包含根据SEQ ID No.49的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第五连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第五连接子包含根据SEQ ID No.47的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第六连接子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第六连接子包含根据SEQ ID No.55的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含根据SEQ ID No.46的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含His标签，且其中所述his标签包含根据SEQ ID No.50的序列。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至DOTA及/或DTPA。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与自组装分解(SADA)多肽连接。
根据一个实施方案，本发明涉及前述抗体或抗原结合片段，其中所述自组装分解(SADA)多肽具有与人类同源多聚化多肽显示至少75％一致性的氨基酸序列，且特征在于一或多个多聚化解离常数(KD)。
根据一个实施方案，本发明涉及一种多肽缀合物，其包含根据本发明的自组装分解(SADA)多肽及根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及一种多肽缀合物，其包含自组装分解(SADA)多肽，且其中所述缀合物还包含根据本发明的双特异性抗体，其中所述第一抗原为CD38且其中所述第二抗原为DOTA。
根据一个实施方案，本发明涉及一种多肽缀合物，其包含自组装分解(SADA)多肽以及至少一个结合至第一靶点且与SADA多肽共价连接的第一结合域。
根据一个实施方案，本发明涉及前述多肽缀合物，其中所述自组装分解(SADA)多肽具有与人类同源多聚化多肽显示至少75％一致性的氨基酸序列，且特征在于一或多个多聚化解离常数(KD)；且其中所述缀合物被构建且配置使得其采取第一多聚化状态及一或多个高阶多聚化状态，其中：第一多聚化状态在尺寸上小于约70kDa，所述高阶多聚化状态中的至少一者为尺寸大于150kDa的同源四聚体或高阶同源多聚体，其中当所述缀合物以高于SADA多肽KD的浓度存在时，所述高阶同源多聚化缀合物在水溶液中是稳定的，且当所述缀合物的浓度低于SADA多肽KD时，所述缀合物在生理条件下从高阶多聚化状态转换为第一多聚化状态。
根据一个实施方案，本发明涉及前述多肽缀合物，其中所述缀合物包含螯合剂。
根据一个实施方案，本发明涉及前述缀合物，其中所述螯合剂包含金属离子。
根据一个实施方案，本发明涉及前述缀合物，其中所述金属离子为放射性核素。
根据一个实施方案，本发明涉及一种经分离的核酸分子，其编码根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及一种经分离的核酸分子，其编码根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及一种重组载体，其包含根据本发明的经分离的核酸分子。
根据一个实施方案，本发明涉及一种宿主细胞，其包含根据本发明的重组载体。
根据一个实施方案，本发明涉及一种用于产生根据本发明的抗体或其抗原结合片段的方法，其包含以下步骤：在允许抗体或片段表达的条件下，在培养基中培养根据本发明的宿主细胞，并且从培养基中分离抗体或片段。
根据一个实施方案，本发明涉及一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及一种CAR-T细胞，其表达根据本发明的CAR。
根据一个实施方案，本发明涉及CAR-T细胞的群体。
根据一个实施方案，本发明涉及一种组合物，其包含根据本发明的CAR-T细胞的群体。
根据一个实施方案，本发明涉及一种CAR-NK细胞，其表达根据本发明的CAR。
根据一个实施方案，本发明涉及CAR-NK细胞的群体。
根据一个实施方案，本发明涉及一种组合物，其包含根据本发明的CAR-NK细胞的群体。
根据一个实施方案，本发明涉及一种医药组合物，其包含根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及一种T细胞，其具备根据本发明的抗体或抗原结合片段。
根据一个实施方案，本发明涉及一种治疗、预防、减缓及/或诊断个体内的医学病况的症状的方法，其包含向个体投予抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、三特异性抗体、多肽缀合物、组合物及/或CAR的步骤，且其中所述医学病况的特征在于CD38抗原的表达。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、三特异性抗体、多肽缀合物、组合物及/或CAR为根据本发明的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、三特异性抗体、多肽缀合物、组合物及/或CAR。
根据一个实施方案，本发明涉及一种根据本发明的组合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药剂，以供于根据本发明的方法中使用。
根据一个实施方案，本发明涉及一种根据本发明的抗体或抗原结合片段在制备药剂的用途，所述药剂用于治疗癌症及/或用于根据本发明的方法中。
根据一个实施方案，本发明涉及一种根据本发明的抗体或其抗原结合片段的活体外用途。
根据一个实施方案，本发明涉及所述方法，其中所述医学病况为癌症。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述癌症及/或所述肿瘤为转移瘤。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述癌细胞来自成人癌症。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述癌细胞来自儿科肿瘤。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述癌细胞及/或转移瘤为实体瘤。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述癌细胞及/或转移瘤选自多发性骨髓瘤(MM)、AL淀粉样变性、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫沉积、与单克隆丙种球蛋白病相关的C3肾小球病变、鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞肺癌、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、NK细胞/T细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、实体癌、有免疫调节活性的癌症，及表达CD38的癌症。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述医学病况为自身免疫疾病。
根据一个实施方案，本发明涉及前述方法，其中所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、副肿瘤综合征、系统性红斑狼疮、2型糖尿病、寻常型天疱疮、自身免疫溶血性贫血、过敏及移植物抗宿主疾病。
为了提供对本说明书及权利要求书清楚且一致的理解，包括赋予此类术语的范围，而提供以下定义。
亲和力：如本领域中已知，「亲和力」为特定配体(例如抗体)结合至其配偶体(例如表位)的紧密度的量测。可用不同方式量测亲和力。
抗体：术语「抗体」为本领域公认的术语，且旨在包括结合至已知抗原的分子或分子的活性片段。结合至已知抗原的分子的活性片段实例包括Fab及F(ab')2片段。这些活性片段可通过多种技术衍生自本发明的抗体。例如，经纯化的单克隆抗体可用酶(诸如胃蛋白酶)裂解，且进行HPLC凝胶过滤。接着可收集含有Fab片段的适当流份且通过膜过滤以及类似技术浓缩。术语「抗体」也包括双特异性和嵌合抗体以及其他可用形式。
抗体片段：抗体片段为抗体的一部分，诸如F(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab、Fv、sFv及其类似物。不论结构如何，抗体片段会与完整抗体所识别的相同抗原结合。例如，3F8单克隆抗体片段会与3F8所识别的表位结合。术语「抗体片段」也包括如同抗体一样通过结合至特异性抗原以形成复合物的任何合成或基因工程化蛋白质。例如，抗体片段包括由可变区所组成的经分离片段，诸如由重链及轻链的可变区所组成的「Fv」片段；其中轻可变区与重可变区通过肽连接子连接的重组单链多肽分子(「scFv蛋白」)；以及由模拟高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元。
双特异性抗体：双特异性抗体为一种可同时结合至两种具有不同结构的靶点的抗体。双特异性抗体(bsAb)及双特异性抗体片段(bsFab)具有至少一个特异性结合至例如抗原(例如GD2)的臂及至少一个特异性结合至另一种抗原(例如带有治疗剂或诊断剂的可靶向缀合物)的其他臂。多种双特异性融合蛋白可利用分子工程来产生。在一种形式中，双特异性融合蛋白是二价的，例如，其由具有针对一种抗原的单一结合位点的scFv以及具有针对第二种抗原的单一结合位点的Fab片段所组成。在另一形式中，双特异性融合蛋白是四价的，例如，其由具有针对一种抗原的两个结合位点的IgG以及针对第二抗原的两种相同scFv所组成。
嵌合抗体：嵌合抗体为一种重组蛋白，其含有：包括来源于一个物种的抗体(例如啮齿动物抗体)的互补决定区(CDR)的可变域，而抗体分子的恒定域来源于人类抗体的彼等区域。嵌合抗体的恒定域也可来源于其他物种，诸如猫或犬。
有效量：如本文所用，术语「有效量」是指给定化合物、缀合物或组合物的量，其为对于实现所期望的生物效应而言必需的或足够的量。根据本发明方法的给定化合物、缀合物或组合物的有效量将为达成此所选结果的量，且此量可由本领域技术人员按常规确定，而无需过度实验。
人源化抗体：人源化抗体为一种重组蛋白，其中来自一种物种的抗体(例如啮齿动物抗体)的CDR是从啮齿动物抗体的重可变链及轻可变链转移至人类重可变域及轻可变域中。抗体分子的恒定域来源于人类抗体的彼等区域。
人类抗体可为获自转基因小鼠的抗体，所述小鼠已经「工程化」以应答抗原挑战而产生特异性人类抗体。在此技术中，将人类重链及轻链基因座的组件引入来源于胚胎干细胞株的小鼠品系中，所述胚胎干细胞株含有内源性重链及轻链基因座的靶向破坏。转基因小鼠可合成对人类抗原具有特异性的人类抗体，且所述小鼠可用于产生分泌人类抗体的杂交瘤。
预防：如本文所用，术语「预防(prevent)」、「预防(preventing)」及「预防(prevention)」是指因为投予预防剂或治疗剂而预防个体病症的一或多种症状复发或发作。
放射性同位素：可与抗体缀合的用于诊断或治疗的放射性同位素实例包括但不限于211At、14C、51Cr、57Co、58Co、67Cu、152Eu、67Ga、3H、111In、59Fe、212Pb、177Lu、32P、223Ra、224Ra、186Re、188Re、75Se、35S、99mTc、227Th、89Zr、90Y、123I、124I、125I、131I、94mTc、64Cu、68Ga、66Ga、76Br、86Y、82Rb、110mIn、13N、11C、18F及α-发射粒子。α-发射粒子的非限制性实例包括209Bi、211Bi、212Bi、213Bi、210Po、211Po、212Po、214Po、215Po、216Po、218Po、211At、215At、217At、218At、218Rn、219Rn、220Rn、222Rn、226Rn、221Fr、223Ra、224Ra、226Ra、225Ac、227Ac、227Th、228Th、229Th、230Th、232Th、231Pa、233U、234U、235U、236U、238U、237Np、238Pu、239Pu、240Pu、244Pu、241Am、244Cm、245Cm、248Cm、249Cf及252Cf。
个体：「个体(subject)」或「个体(individual)」或「动物」或「患者」或「哺乳动物」是指需要诊断、预后或治疗的任何个体，尤其是哺乳动物个体。哺乳动物个体包括人类及其他灵长类动物、家畜、农畜，及动物园、运动或宠物动物，诸如犬、猫、天竺鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、乳牛等。
治疗：如本文所用，术语「治疗(treatment)」、「治疗(treat)」、「治疗(treated)」或「治疗(treating)」是指预防(prophylaxis)及/或疗法(therapy)，尤其是其中目标是预防或减缓(减轻)非所期望的生理变化或病症，诸如多发性硬化症的进展。有益的或所期望的临床结果包括(但不限于)症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病况态的稳定(也就是不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病况态的改善或缓和，以及缓解(不论部分或全部)，不论可侦测或不可侦测。「治疗」也可意指，与未接受治疗的预期生存期相比，生存期延长。需要治疗的对象包括已患有病况或病症的对象，以及易于患有病况或病症的对象，或要预防病况或病症的对象。
以下术语可互换使用，指的是相同的构建体：8DC1与8DC-1；8DC2与8DC-2；8DC3与8DC-3；8DC4与8DC-4；8DC5与8DC-5。
附图说明
图1A-1D显示使用HPLC技术所评估的T细胞BsAb的纯度。
图2A-B显示流式细胞术，其中CD38(+)癌细胞(RPMI、Raji及Daudi)用不同浓度的双特异性抗体染色，随后使用山羊抗人类IgG荧光色素缀合的二级抗体来侦测抗体。
图3A-3D显示DRTOK、8DC1OK及8DC3OK有效地重定向T细胞以裂解CD38(+)肿瘤细胞。
图4A-4C显示使用HPLC技术所评估的放射免疫疗法抗体的纯度。
图5显示使用HPLC方法测试BsAb在40℃下随时间的热稳定性。
图6A-6D显示SPR实验：在人源化之后，人源化8DC3抗体保持其大部分的亲和力。
图7A-7B显示结合至肿瘤细胞的BsAb的平均荧光强度(MFI)。
图8A-8B显示使用HPLC-SEC方法所评估的8DC-4及8DC-5的纯度。
图9显示使用HPLC方法评估8DC-4在40℃下随时间的热稳定性。
图10A-10B显示8DC-4及8DC-5的亲和力(SPR)数据。
图11A-11B显示通过热漂移分析评估法评估8DC-3、8DC-4及8DC-5的热变性温度(Tm)。
图12A-12B显示8DC-3及8DC-4的内化数据。
具体实施方式
所引述的全部参考文献均以引用的方式并入本文中。
提供附图及实例是为了解释而非限制本发明。本领域技术人员将了解，本发明的各方面、实施方案、权利要求及任何术语可被组合。
除非另外提及，否则所有百分比均以重量/重量计。除非另外提及，否则所有量测皆在标准条件(环境温度及压力)下进行。除非另外提及，否则测试条件是根据欧洲药典8.0。
实例
实例1：IgG形式
人源化及序列设计过程：使用以下人类种系模板：VL(IGKV1-NL1*01及IGKJ4*01)、VH(IGHV4-4*08及IGHJ5*01)，通过CDR移植方法使AT13/5抗CD38抗体的鼠类可变区(VL及VH)人源化。分别设计四种人源化VL及7种人源化VH变异体：SEQ ID No.2-5及9-15。达雷木单抗抗体的VL及VH也显示于SEQ ID NO.7及SEQ ID NO 17中。所有VL与VH组合用于产生28种不同人源化IgG抗体。人源化IgG变异体的产量及纯度(通过HPLC量测)显示于表1中。
表1：人源化IgG变异体的产量及纯度
Figure BDA0003995607770000211
Figure BDA0003995607770000221
表面等离子体共振(SPR)：为了量测人源化IgG抗体对其靶向抗原的结合亲和力，在HC30M芯片上，通过胺偶联来产生抗人类Fc表面。将人源化IgG抗体稀释至10μg/ml或5μg/ml且印刷于抗人类Fc表面上。以1000nM浓度为起始，制备人类CD38抗原的不同稀释液且溢流于表面上。观测缔合5分钟且观测解离15分钟。人源化抗体的结合动力学显示于表2中。
表2：人源化抗体的结合动力学.
Figure BDA0003995607770000231
Figure BDA0003995607770000241
表3：人类种系含量
候选物 人类种系含量％
嵌合VL 73.70％
Hu抗CD38 VL1 86.30％
Hu抗CD38 VL2 88.40％
Hu抗CD38 VL3 87.40％
Hu抗CD38 VL4 87.40％
Hu抗CD38 VL5 83.20％
达雷木单抗VL 100.00％
嵌合VH 57.70％
Hu抗CD38 VH1 83.50％
Hu抗CD38 VH2 81.40％
Hu抗CD38 VH3 83.50％
Hu抗CD38 VH4 84.50％
Hu抗CD38 VH5 84.50％
Hu抗CD38 VH6 85.60％
Hu抗CD38 VH7 84.50％
Hu抗CD38 VH8 79.40％
达雷木单抗VH 94.90％
Hu抗CD38 VL7 87.4％
Hu抗CD38 VL8 83.2％
Hu抗CD38 VH10 74.2％
Hu抗CD38 VH11 78.4％
实例2：克隆AT13/5的第二轮人源化
由于实例1中所开发的人源化AT13/5 IgG构建体的结合次优，因此，使用计算推导出的鼠类克隆AT13/5的Fv片段的同源模型，基于合理的设计原理来产生新的人源化构建体。使用Biovia Discovery Studio软件(Dassault Systemes)进行计算模型化，且使用以下蛋白质数据库模板的结构，构建AT13/5 Fv同源模型：3RAJ、5TH9、4ZXB、3KJ4及3U9P。基于此额外模型化的新人源化AT13/5克隆发现于VL5(Seq.No.6)及VH8(Seq.No.16)。为了比较，产生基于先前由Ellis等人[14]公开的人源化AT13/5的构建体，且表示于序列VL7及VH10中。
实例3：T细胞双特异性形式
人源化及序列设计过程：使用新的人源化VL5及VH8来使用IgG-L-scFv形式产生CD3xCD38双特异性抗体。这些双特异性抗体的序列具有SEQ ID NO.20-23。使用达雷木单抗VL及VH产生类似的双特异性抗体(DRTOK)。其序列具有SEQ ID NO.24及25。
具有SEQ ID Nos 20-25的抗体的Fc区含有N297A(以移除Fc糖基化)及K322A(以移除补体结合)。
蛋白质产生及质量测试：使用expi293FTM细胞的短暂转染来产生BsAbs，接着通过蛋白质A树脂(图1A-D)来纯化。使用尺寸排阻层析HPLC技术评估T细胞BsAbs的纯度(图1A-D)。另外，使用尺寸排阻层析HPLC方法测试BsAb在40℃下随时间的热稳定性。
SPR：使用SPR技术测试BsAb对其靶向抗原的结合。BsAb被捕获在抗人类Fc芯片上。接着使不同浓度的人类CD38蛋白在芯片上流动，随后仅使缓冲液流动。BsAb对人类CD38结合的动力学显示于表4中。构建体8DC1OK及8DC3OK对CD38显示的亲和力优于DRTOK。
表4：人类CD38的CD38 TCB SPR数据
Figure BDA0003995607770000251
FACS：在流式细胞术中，CD38(+)癌细胞(RPMI、Raji及Daudi)用不同浓度的双特异性抗体染色，随后使用山羊抗人类IgG荧光色素缀合的二级抗体来侦测抗体。如图2A-B中所示，所有BsAb结合CD38(+)癌细胞。人源化8DC3OK对RPMI8226细胞的EC50仅比嵌合抗体8DC1OK弱两倍(167ng/ml相对于76ng/ml)。
TDCC：为了研究BsAb的活体外效能，将CD38(+)Raji细胞与激活的人类T细胞一起在不同浓度的BsAb存在下培育。如图3A-D中所示，DRTOK、8DC1OK及8DC3OK有效地重定向T细胞以裂解CD38(+)肿瘤细胞。
实例4：放射免疫疗法剂：
人源化及序列设计过程：用于产生放射免疫疗法产品的5种抗体的序列显示于SEQID No.26-30中。构建体的序列概述提供于表5中。8DC-1含有鼠类AT13/5序列。8DC-2含有先前由Ellis等人公开的huAt13/5克隆。8DC-3含有得自第二轮人源化的VL5及VH8。8DC4及8DC5为8DC3的变异体，其中已对额外的二硫键进行工程化且VL/VH链的方向已被改变。
表5：构建体8DC1、8DC2、8DC3、8DC4及8DC5的序列
8DC1 8DC2 8DC3 8DC4 8DC5
VL 鼠类 VL7 VL5 VL8 VL8
VH 鼠类 VH10 VH8 VH11 VH11
蛋白质产生及质量测试：对HEK SUS细胞进行短暂转染以产生SADA BsAb且使用蛋白质-L树脂进行纯化(图4A-C)。使用HPLC-SEC技术评估放射免疫疗法抗体的纯度(图4A-C)。另外，使用HPLC方法测试BsAb在40℃下随时间的热稳定性(图5)。
SPR：在SPR实验中，蛋白质-L被固着于HC30M芯片上。抗体被捕获于蛋白质-L芯片上，随后使不同浓度的人类CD38抗原在芯片上流动(缔合期)。接着使缓冲液在芯片上流动且量测抗原解离(解离期)。如(图6A-D)所示，人源化之后，人源化8DC3抗体保持其大部分的亲和力(KD 31nM，相比之下，鼠类抗体KD为7.4nM)。
FACS：在流式细胞术分析中，CD38(+)RPMI8226及Raji细胞用BsAb染色30分钟，随后洗涤且用抗his标签抗体染色。图7A-B显示结合至肿瘤细胞的BsAb的平均荧光强度(MFI)。
以下一些特征使得8DC3构建体优于公开的用于制备8DC2抗体的人源化序列：8DC3对CD38的结合亲和力(KD＝31nM)强于8DC2(KD＝163nM)(图6B-C)，8DC3抗体产量(343.6mg/L)高于8DC2(0.8mg/L)(图4C)，此表示8DC3的固有稳定性较高。
实例5：放射免疫疗法药剂
选择实例4所述的8DC3、8DC4及8DC5用于进一步实验。
蛋白质产生及质量测试：对expiCHO细胞进行转染以产生8DC4及8DC5且使用蛋白质-L树脂进行纯化。使用HPLC-SEC技术评估8DC4及8DC5的纯度(图8A-8B)。另外，使用HPLC方法测试8DC4在40℃下随时间的热稳定性(图9)。如实例4中所述产生8DC3。
SPR：在SPR实验中，使用生物传感器NiHC200M芯片捕获His标记的SADA分子。随后，将重组人类CD38蛋白注射于芯片上且量测CD38蛋白与8DC4或8DC5的结合动力学。如图10A-10B及下表6中所示，两种构建体均显示有利的结合动力学。
表6：8DC4及8DC5的亲和力(SPR)数据
<![CDATA[AVGk<sub>a</sub>(M<sup>-1</sup>S<sup>-1</sup>)]]> <![CDATA[AVGk<sub>d</sub>(M<sup>-1</sup>)]]> <![CDATA[AVGK<sub>D</sub>(M)]]>
8DC4 8.9E+04 2.6E-05 2.8E-10
8DC5 9.6E+04 1.6E-05 1.7E-10
热漂移分析：热漂移分析是通过量测蛋白质热变性温度(Tm)来评估蛋白质的稳定性。在此分析中，将8DC3、8DC4及8DC5与在缺乏水的情况下会发出荧光的染料混合。接着，在PCR机器中加热混合物。当蛋白质开始变性时，疏水性表面暴露且结合至染料，接着发出荧光。如图11A-11B及表7中所示，8DC3构建体具有单一的Tm，而其抗CD38 scFv中均含有额外二硫键的8DC4与8DC5具有两个Tm峰。8DC4及8DC5分子的第二Tm(Tm2)显著高于8DC3的Tm，表明并入额外二硫键使SADA蛋白质稳定性增强。
表7：8DC3、8DC4及8DC5的Tm
Figure BDA0003995607770000271
Figure BDA0003995607770000281
内化分析：为了评估8DC3及8DC4的内化，进行内化分析。首先，根据制造商说明书，用Alexa Fluor 488标记抗体。接着，CD38(+)Raji细胞用抗体染色30分钟，随后执行洗涤步骤。在4℃或37℃下培育细胞至多48小时。在预定时间点，细胞用二级抗体或Alexa Fluor488猝灭剂染色。通过流式细胞术量测表面结合且内化的抗体。如图12A-12B中所示，24小时之后，超过50％的8DC3及8DC4被内化，随后内化速率减慢并趋于平稳。
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SEQ ID No:1嵌合VL
DIQLTQSPSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLTWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSNPYTFGGGTKLEIR
SEQ ID No:2Hu抗CD38 VL1
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYNRLTWYQQKPGKAPKLLLSGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYWSNPYTFGGGTKVEIK
SEQ ID No:3Hu抗CD38 VL2
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYNRLAWYQQKPGKAPKLLLSGATSLETGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYWSNPYTFGGGTKVEIK
SEQ ID No:4Hu抗CD38 VL3
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYNRLTWYQQKPGKAPKLLLSGATSLETGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYWSNPYTFGGGTKVEIK
SEQ ID No:5Hu抗CD38 VL4
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYNRLTWYQQKPGKAPKLLLYGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYWSNPYTFGGGTKVEIK
SEQ ID No:6Hu抗CD38 VL5
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASEDIYNRLTWYQQKPGKAPKLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTFTISSLQPEDFATYYCQQYWSNPYTFGQGTKLEIK
SEQ ID No:7达雷木单抗VL
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID No:8嵌合VH
QVQLKQSGPGLVHPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVMWRGGSTDYNAAFMSRLNITKDNSKRQVFFKMNSLQADDTAIYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTSVTVSS
SEQ ID No:9Hu抗CD38 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWIGVMWRGGSTDYNPSLKSRVTISKDNSKRQFSLKLSSVTAADTAVYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:10Hu抗CD38 VH2
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWVRQPPGKGLEWIGVMWRGGSTDYNPSLKSRVTISKDNSKRQFSLKMSSVTAADTAVYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:11Hu抗CD38 VH3
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SEQ ID No:12Hu抗CD38 VH4
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWIGVMWRGGSTDYNPSLKSRVTISVDTSKRQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:13Hu抗CD38 VH5
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SEQ ID No:14Hu抗CD38 VH6
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWLGVMWRGGSTNYNPSLKSRVTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:15Hu抗CD38 VH7
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SEQ ID No:16Hu抗CD38 VH8
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWVRQPPGKGLEWIGVMWRGGSTDYNAAFKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:17达雷木单抗VH
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:18 IGKV1-NL1*01:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNSLAWYQQKPGKAPKLLLYAASRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTP
SEQ ID No:19 IGKJ4*01
LTFGGGTKVEIK
SEQ ID No:20 8DC1OK轻链
抗CD38 VL-CL-(G4S)4-huOKT3 VH-(G4S)6-huOKT3 VL)
DIQLTQSPSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLTWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSNPYTFGGGTKLEIRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKCLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYSLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGCGTKLQITR
SEQ ID No:21 8DC1OK重链
抗CD38 VH-CH1-3
QVQLKQSGPGLVHPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVMWRGGSTDYNAAFMSRLNITKDNSKRQVFFKMNSLQADDTAIYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
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抗CD38 VL6-CL-(G4S)4-huOKT3 VH9-(G4S)6-huOKT3 VL)
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SEQ ID No:23 8DC3OK重链
抗CD38 VH-CH1-3
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SEQ ID No:24 DRTOK轻链
达雷木单抗VL-CL-(G4S)4-huOKT3 VH-(G4S)6-huOKT3 VL)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKCLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYSLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGCGTKLQITR
SEQ ID No:25 DRTOK重链
达雷木单抗VH-CH1-3
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID No:26 8DC-1
抗CD38 scFv-(G4S)4-huC825抗DOTA scFv-连接子-P53-连接子-His标签
QVQLKQSGPGLVHPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVMWRGGSTDYNAAFMSRLNITKDNSKRQVFFKMNSLQADDTAIYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLTWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSNPYTFGGGTKLEIRGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAPHHHHHH
SEQ ID No:27 8DC-2
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SEQ ID No:28 8DC-3
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SEQ ID No:29 8DC-4
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SEQ ID No:30 8DC-5
抗CD38 scFv-(G4S)4-huC825抗DOTA scFv-连接子-P53-连接子-His标签
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SEQ ID No:31 AT13.5 CDRL1 IMGT
EDIYNR
SEQ ID No:32 AT13.5 CDRL2 IMGT
GA
SEQ ID No:33 AT13.5 CDRL3 IMGT
QQYWSNPYT
SEQ ID No:34 AT13.5 CDRH1 IMGT
GFSLTSYG
SEQ ID No:35 AT13.5 CDRH2 IMGT
MWRGGST
SEQ ID No:36 AT13.5 CDRH3 IMGT
AKSMITTGFVMDS
SEQ ID No:37 Hu抗CD38 VL7
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASEDIYNRLTWYQQKPGKAPKLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYWSNPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID No:38 Hu抗CD38 VL8
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASEDIYNRLTWYQQKPGKAPKLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTFTISSLQPEDFATYYCQQYWSNPYTFGCGTKLEIK
SEQ ID No:39 Hu抗CD38 VH10
QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGFTFTSYGVHWVRQPPGRGLEWIGVMWRGGSTDYNAAFMSRVTMLVDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCAKSMITTGFVMDSWGQGSLVTVSS
SEQ ID No:40 Hu抗CD38 VH11
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWVRQPPGKCLEWIGVMWRGGSTDYNAAFKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKSMITTGFVMDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:41 IGKV1-NL1*01
ccagtgctga gttactgaga tgaaccagcc cttcagctgt gcccagcatg ccctgccccctgctcatttg catgttccta cagcacatcc tcttgccctg aacacttatt aataggctgg ccacactccgtgcatgagtc agaccctgtc aggacacagc atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgctgctctggct cccaggtaag gatggagaac actaggaatt tactcagcca gtgtgctcag tactgtctgcctatttaggg aagttacctt actacatgat taattgtgta gacatttgtt tttatgtttc caatctcaggtaccagatgt gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcaccatcacttgcc gggcgagtca gggcattagc aattctttag cctggtatca gcagaaacca gggaaagcccctaagctcct gctctatgct gcatccagat tggaaagtgg ggtcccatcc aggttcagtg gcagtggatctgggacggat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct gaagattttg caacttatta ctgtcaacagtattatagta cccctcccac agtgttaca
SEQ ID No:42 IGKJ4*01
gatccctcac tgtggctcac tttcggcgga gggaccaagg tggagatcaa acgtaagtgcactttcctaa tgctttttct tataaggttt taaatttgga gcgtttttgt gtttgagata ttagctcaggtcaattccaa agagtaccag attctttcaa aaagtcagat gagtaaggga tagaaaatta gttcatcttaaggaacagcc aagcgctagc cagttaagtg aggcatctca attgcaagat tttctctgca tcggtcaggttagtgatatt aacagcgaaa agagattttt
SEQ ID No:43IGHV4-4*08
gggcatggct agttgaggcc ccaggaagag aactgagttc tcaaagggca aagcaagcatcctcatccca gggcgagcct aaaagactgg ggcctccctc atcccttttc acctctttat acaaaggcaccacctacatg caaatcctca cttaggcacc cataggaaac caccacacat ttccttaaat tcagggtccagctcacatgg gaaatacttt ctgagagtcc tggacctcct gcacaagaac atgaaacacc tgtggttcttcctcctcctg gtggcagctc ccagatgtga gtgtctcaag gctgcagaca tggggatatg ggaggtgcctctgatcccag ggctcactgt gggtctctct gttcacaggg gtcctgtccc aggtgcagct gcaggagtcgggcccaggac tggtgaagcc ttcggagacc ctgtccctca cctgcactgt ctctggtggc tccatcagtagttactactg gagctggatc cggcagcccc cagggaaggg actggagtgg attgggtata tctataccagtgggagcacc aactacaacc cctccctcaa gagtcgagtc accatatccg tagacacgtc caagaaccagttctccctga agctgagctc tgtgaccgcc gcagacacgg ccgtgtatta ctgtgcgaga gacacagtgaggggaggtga gtgtgagccc agacacaaac ctccctgcag ggaggcggag gggaccggcg caggtgctgctcagcgccag cagggggcgc gcggggccca cagagcaaga ggccgggtct ggagcaggtg cagggagggcggggcttcct catcagctca atgctctccc tcctcgccag gacctcagct gtccccagggctcctctttctttattatct gtggttctgc ttcctcacat
SEQ ID No:44 IGHJ5*01
gacccatttcgagcgtcctgcacgggcacaggtttgtgtctgggtctaggaacggactgtgtccctgtgtgatgcttttgatgtctggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcaggtaagatgggctttccttctgcctcctttctctggccccagcgtcctctgtcctggagctgggagataatgtccgggggcctccttggtctgcgctgggccatgtggggcctccggggctccttctccggctgtttgggaccacgttcagcagaaggcctttctttgggaactgggactctgctgctggggcaaagggtgggcagagtcatgcttgtgctggggacaaaatgaccttgggacacggggcttggctgccacggccggcccgggacagtcggagagtcaggtttttgtgcaccccttaatggggcctcccacaatgtggctactttgactactggggccaagggaccctggtcaccgtctcctcaggtgagtcctcacaacctctctcctcctttaactctgaagggttttgttgacttttgggggaataagggtgctgggggcctgccaagagagccccggagcagccctgggggctgcaggaggcctgaggcaacagcggcacacacagacgaggggcaagggtctccagatgctccttcctcctgagccagcagcacgggttcgtctcggcgccagggccaccctaggcggaggttcgtgtcttctctgagccaggagcacgggttctctcgcaggcaccctgtgcctctggggtccaatgcccaacaaccccggccctccccgggctcagtctgagagggtcccagggacgtgcggggcgccggttctttgtcggggtctggcattgttgtcacaatgtgacaactggttcgactcctggggccaaggaaccctggtcaccgtctcctcaggtgagtcctcaccaccccctctctgagtccacttagggagactcagcttgcagggtct
SEQ ID No.45 HuC825抗DOTA scFv
HVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLG
SEQ ID No:46 P53
KPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEP
SEQ ID No:47(G4S)4连接子
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
SEQ ID No:48连接子
TPLGDTTHT
SEQ ID No:49连接子
GGSGGAP
SEQ ID No:50His标签
HHHHHH
SEQ ID No:51 IGHV4-4*08
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYTSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR
SEQ ID No:52 IGHJ5*01
NWFDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID No:53 HuOKT3 VH
QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKCLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYSLDYWGQGTPVTVSS
SEQ ID No:54 HuOKT3 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGCGTKLQITR
SEQ ID No:55连接子
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
SEQ ID No.56 CD38异型体1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
SEQ ID No.57 CD38异型体2
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKK
序列表
<110> Y-单克隆抗体制药有限公司(Y-MABS THERAPEUTICS,INC.)
<120> 用于人类疾病治疗的CD38抗体
<130> 10206
<160> 57
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> 嵌合VL
<400> 1
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg
            100                 105
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VL1
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VL2
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VL3
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VL4
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VL5
<400> 6
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> 达雷木单抗VL
<400> 7
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 8
<211> 119
<212> PRT
<213> 嵌合VH
<400> 8
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val His Pro Ser Gln
1               5                   10                  15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
    50                  55                  60
Ser Arg Leu Asn Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Arg Gln Val Phe Phe
65                  70                  75                  80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH1
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Arg Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 10
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH2
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Arg Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 11
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH3
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 12
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH4
<400> 12
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Arg Gln Val Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 13
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH5
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Phe
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 14
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH6
<400> 14
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 15
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH7
<400> 15
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 16
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH8
<400> 16
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 17
<211> 122
<212> PRT
<213> 达雷木单抗VH
<400> 17
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 18
<211> 95
<212> PRT
<213> IGKV1-NL1*01:
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ser
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro
                85                  90                  95
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> IGKJ4*01
<400> 19
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 20
<211> 490
<212> PRT
<213> 8DC1OK轻链
<400> 20
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    210                 215                 220
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys
                245                 250                 255
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Arg
            260                 265                 270
Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser
        275                 280                 285
Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile
    290                 295                 300
Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe Leu Gln Met Asp Ser Leu
305                 310                 315                 320
Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp
                325                 330                 335
His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser
            340                 345                 350
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
    370                 375                 380
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
385                 390                 395                 400
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
                405                 410                 415
Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp
            420                 425                 430
Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
        435                 440                 445
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp
    450                 455                 460
Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe
465                 470                 475                 480
Gly Cys Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg
                485                 490
<210> 21
<211> 449
<212> PRT
<213> 8DC1OK重链
<400> 21
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val His Pro Ser Gln
1               5                   10                  15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
    50                  55                  60
Ser Arg Leu Asn Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Arg Gln Val Phe Phe
65                  70                  75                  80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
        115                 120                 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
    130                 135                 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145                 150                 155                 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                165                 170                 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
            180                 185                 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
        195                 200                 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
    210                 215                 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225                 230                 235                 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
                245                 250                 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
            260                 265                 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
        275                 280                 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val
    290                 295                 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305                 310                 315                 320
Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
                325                 330                 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
            340                 345                 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
        355                 360                 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
    370                 375                 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385                 390                 395                 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
                405                 410                 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
            420                 425                 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
        435                 440                 445
Lys
<210> 22
<211> 490
<212> PRT
<213> 8DC3OK轻链
<400> 22
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    210                 215                 220
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys
                245                 250                 255
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Arg
            260                 265                 270
Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser
        275                 280                 285
Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile
    290                 295                 300
Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe Leu Gln Met Asp Ser Leu
305                 310                 315                 320
Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp
                325                 330                 335
His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser
            340                 345                 350
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
    370                 375                 380
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
385                 390                 395                 400
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
                405                 410                 415
Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp
            420                 425                 430
Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
        435                 440                 445
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp
    450                 455                 460
Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe
465                 470                 475                 480
Gly Cys Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg
                485                 490
<210> 23
<211> 449
<212> PRT
<213> 8DC3OK重链
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
        115                 120                 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
    130                 135                 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145                 150                 155                 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                165                 170                 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
            180                 185                 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
        195                 200                 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
    210                 215                 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225                 230                 235                 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
                245                 250                 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
            260                 265                 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
        275                 280                 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val
    290                 295                 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305                 310                 315                 320
Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
                325                 330                 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
            340                 345                 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
        355                 360                 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
    370                 375                 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385                 390                 395                 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
                405                 410                 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
            420                 425                 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
        435                 440                 445
Lys
<210> 24
<211> 489
<212> PRT
<213> DRTOK轻链
<400> 24
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    210                 215                 220
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys
                245                 250                 255
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Arg
            260                 265                 270
Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser
        275                 280                 285
Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile
    290                 295                 300
Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe Leu Gln Met Asp Ser Leu
305                 310                 315                 320
Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp
                325                 330                 335
His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser
            340                 345                 350
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
    370                 375                 380
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
385                 390                 395                 400
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
                405                 410                 415
Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp
            420                 425                 430
Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
        435                 440                 445
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp
    450                 455                 460
Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe
465                 470                 475                 480
Gly Cys Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr
                485
<210> 25
<211> 452
<212> PRT
<213> DRTOK重链
<400> 25
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
        115                 120                 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
    130                 135                 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145                 150                 155                 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
                165                 170                 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
            180                 185                 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
        195                 200                 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
    210                 215                 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225                 230                 235                 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
                245                 250                 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
            260                 265                 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
        275                 280                 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr
    290                 295                 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305                 310                 315                 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
                325                 330                 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
            340                 345                 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
        355                 360                 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
    370                 375                 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385                 390                 395                 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
                405                 410                 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
            420                 425                 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
        435                 440                 445
Ser Pro Gly Lys
    450
<210> 26
<211> 598
<212> PRT
<213> 8DC-1
<400> 26
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val His Pro Ser Gln
1               5                   10                  15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
    50                  55                  60
Ser Arg Leu Asn Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Arg Gln Val Phe Phe
65                  70                  75                  80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    130                 135                 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Phe
145                 150                 155                 160
Ser Val Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu
                165                 170                 175
Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala
            180                 185                 190
Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro
        195                 200                 205
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile
    210                 215                 220
Thr Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
225                 230                 235                 240
Trp Ser Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg
                245                 250                 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Gly Gly Gly Ser His Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
        275                 280                 285
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser
    290                 295                 300
Leu Thr Asp Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
305                 310                 315                 320
Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn
                325                 330                 335
Thr Ala Leu Ile Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
            340                 345                 350
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
        355                 360                 365
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Tyr Asn Tyr Phe Asp Ala
    370                 375                 380
Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385                 390                 395                 400
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
                405                 410                 415
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu
            420                 425                 430
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
        435                 440                 445
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ala Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln
    450                 455                 460
Gln Lys Pro Gly Gln Cys Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly His Asn Asn
465                 470                 475                 480
Arg Pro Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
                485                 490                 495
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
            500                 505                 510
Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asp His Trp Val Ile Gly Gly Gly
        515                 520                 525
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr
    530                 535                 540
Ser Gly Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly
545                 550                 555                 560
Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu
                565                 570                 575
Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ala Pro
            580                 585                 590
His His His His His His
        595
<210> 27
<211> 598
<212> PRT
<213> 8DC-2
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Leu Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    130                 135                 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
145                 150                 155                 160
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu
                165                 170                 175
Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
            180                 185                 190
Pro Lys Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro
        195                 200                 205
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
    210                 215                 220
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
225                 230                 235                 240
Trp Ser Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                245                 250                 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Gly Gly Gly Ser His Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
        275                 280                 285
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser
    290                 295                 300
Leu Thr Asp Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
305                 310                 315                 320
Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn
                325                 330                 335
Thr Ala Leu Ile Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
            340                 345                 350
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
        355                 360                 365
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Tyr Asn Tyr Phe Asp Ala
    370                 375                 380
Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385                 390                 395                 400
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
                405                 410                 415
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu
            420                 425                 430
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
        435                 440                 445
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ala Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln
    450                 455                 460
Gln Lys Pro Gly Gln Cys Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly His Asn Asn
465                 470                 475                 480
Arg Pro Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
                485                 490                 495
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
            500                 505                 510
Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asp His Trp Val Ile Gly Gly Gly
        515                 520                 525
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr
    530                 535                 540
Ser Gly Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly
545                 550                 555                 560
Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu
                565                 570                 575
Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ala Pro
            580                 585                 590
His His His His His His
        595
<210> 28
<211> 598
<212> PRT
<213> 8DC-3
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    130                 135                 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
145                 150                 155                 160
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu
                165                 170                 175
Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
            180                 185                 190
Pro Lys Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro
        195                 200                 205
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile
    210                 215                 220
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
225                 230                 235                 240
Trp Ser Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                245                 250                 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Gly Gly Gly Ser His Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
        275                 280                 285
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser
    290                 295                 300
Leu Thr Asp Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
305                 310                 315                 320
Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn
                325                 330                 335
Thr Ala Leu Ile Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
            340                 345                 350
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
        355                 360                 365
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Tyr Asn Tyr Phe Asp Ala
    370                 375                 380
Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385                 390                 395                 400
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
                405                 410                 415
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu
            420                 425                 430
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
        435                 440                 445
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ala Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln
    450                 455                 460
Gln Lys Pro Gly Gln Cys Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly His Asn Asn
465                 470                 475                 480
Arg Pro Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
                485                 490                 495
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
            500                 505                 510
Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asp His Trp Val Ile Gly Gly Gly
        515                 520                 525
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr
    530                 535                 540
Ser Gly Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly
545                 550                 555                 560
Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu
                565                 570                 575
Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ala Pro
            580                 585                 590
His His His His His His
        595
<210> 29
<211> 598
<212> PRT
<213> 8DC-4
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    130                 135                 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
145                 150                 155                 160
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu
                165                 170                 175
Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
            180                 185                 190
Pro Lys Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro
        195                 200                 205
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile
    210                 215                 220
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
225                 230                 235                 240
Trp Ser Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                245                 250                 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Gly Gly Gly Ser His Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
        275                 280                 285
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser
    290                 295                 300
Leu Thr Asp Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
305                 310                 315                 320
Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn
                325                 330                 335
Thr Ala Leu Ile Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
            340                 345                 350
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
        355                 360                 365
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Tyr Asn Tyr Phe Asp Ala
    370                 375                 380
Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385                 390                 395                 400
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
                405                 410                 415
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu
            420                 425                 430
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
        435                 440                 445
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ala Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln
    450                 455                 460
Gln Lys Pro Gly Gln Cys Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly His Asn Asn
465                 470                 475                 480
Arg Pro Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
                485                 490                 495
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
            500                 505                 510
Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asp His Trp Val Ile Gly Gly Gly
        515                 520                 525
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr
    530                 535                 540
Ser Gly Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly
545                 550                 555                 560
Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu
                565                 570                 575
Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ala Pro
            580                 585                 590
His His His His His His
        595
<210> 30
<211> 598
<212> PRT
<213> 8DC-5
<400> 30
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
            100                 105                 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        115                 120                 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser
    130                 135                 140
Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr
145                 150                 155                 160
Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln
                165                 170                 175
Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly Val Met Trp Arg Gly Gly
            180                 185                 190
Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys
        195                 200                 205
Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala
    210                 215                 220
Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly
225                 230                 235                 240
Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                245                 250                 255
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Gly Gly Gly Ser His Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
        275                 280                 285
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser
    290                 295                 300
Leu Thr Asp Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
305                 310                 315                 320
Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn
                325                 330                 335
Thr Ala Leu Ile Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
            340                 345                 350
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
        355                 360                 365
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Tyr Asn Tyr Phe Asp Ala
    370                 375                 380
Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385                 390                 395                 400
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
                405                 410                 415
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu
            420                 425                 430
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
        435                 440                 445
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ala Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln
    450                 455                 460
Gln Lys Pro Gly Gln Cys Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly His Asn Asn
465                 470                 475                 480
Arg Pro Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
                485                 490                 495
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
            500                 505                 510
Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asp His Trp Val Ile Gly Gly Gly
        515                 520                 525
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr
    530                 535                 540
Ser Gly Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly
545                 550                 555                 560
Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu
                565                 570                 575
Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ala Pro
            580                 585                 590
His His His His His His
        595
<210> 31
<211> 6
<212> PRT
<213> AT13.5 CDRL1 IMGT
<400> 31
Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
1               5
<210> 32
<211> 2
<212> PRT
<213> AT13.5 CDRL2 IMGT
<400> 32
Gly Ala
1
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> AT13.5 CDRL3 IMGT
<400> 33
Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr Thr
1               5
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> AT13.5 CDRH1 IMGT
<400> 34
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly
1               5
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<211> 7
<212> PRT
<213> AT13.5 CDRH2 IMGT
<400> 35
Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr
1               5
<210> 36
<211> 13
<212> PRT
<213> AT13.5 CDRH3 IMGT
<400> 36
Ala Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser
1               5                   10
<210> 37
<211> 107
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VL7
<400> 37
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VL8
<400> 38
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 39
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH10
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Leu Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 40
<211> 119
<212> PRT
<213> Hu抗CD38 VH11
<400> 40
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Phe Val Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 41
<211> 649
<212> DNA
<213> IGKV1-NL1*01
<400> 41
ccagtgctga gttactgaga tgaaccagcc cttcagctgt gcccagcatg ccctgccccc 60
tgctcatttg catgttccta cagcacatcc tcttgccctg aacacttatt aataggctgg 120
ccacactccg tgcatgagtc agaccctgtc aggacacagc atggacatga gggtccccgc 180
tcagctcctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtaag gatggagaac actaggaatt 240
tactcagcca gtgtgctcag tactgtctgc ctatttaggg aagttacctt actacatgat 300
taattgtgta gacatttgtt tttatgtttc caatctcagg taccagatgt gacatccaga 360
tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc 420
gggcgagtca gggcattagc aattctttag cctggtatca gcagaaacca gggaaagccc 480
ctaagctcct gctctatgct gcatccagat tggaaagtgg ggtcccatcc aggttcagtg 540
gcagtggatc tgggacggat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct gaagattttg 600
caacttatta ctgtcaacag tattatagta cccctcccac agtgttaca 649
<210> 42
<211> 300
<212> DNA
<213> IGKJ4*01
<400> 42
gatccctcac tgtggctcac tttcggcgga gggaccaagg tggagatcaa acgtaagtgc 60
actttcctaa tgctttttct tataaggttt taaatttgga gcgtttttgt gtttgagata 120
ttagctcagg tcaattccaa agagtaccag attctttcaa aaagtcagat gagtaaggga 180
tagaaaatta gttcatctta aggaacagcc aagcgctagc cagttaagtg aggcatctca 240
attgcaagat tttctctgca tcggtcaggt tagtgatatt aacagcgaaa agagattttt 300
<210> 43
<211> 930
<212> DNA
<213> IGHV4-4*08
<400> 43
gggcatggct agttgaggcc ccaggaagag aactgagttc tcaaagggca aagcaagcat 60
cctcatccca gggcgagcct aaaagactgg ggcctccctc atcccttttc acctctttat 120
acaaaggcac cacctacatg caaatcctca cttaggcacc cataggaaac caccacacat 180
ttccttaaat tcagggtcca gctcacatgg gaaatacttt ctgagagtcc tggacctcct 240
gcacaagaac atgaaacacc tgtggttctt cctcctcctg gtggcagctc ccagatgtga 300
gtgtctcaag gctgcagaca tggggatatg ggaggtgcct ctgatcccag ggctcactgt 360
gggtctctct gttcacaggg gtcctgtccc aggtgcagct gcaggagtcg ggcccaggac 420
tggtgaagcc ttcggagacc ctgtccctca cctgcactgt ctctggtggc tccatcagta 480
gttactactg gagctggatc cggcagcccc cagggaaggg actggagtgg attgggtata 540
tctataccag tgggagcacc aactacaacc cctccctcaa gagtcgagtc accatatccg 600
tagacacgtc caagaaccag ttctccctga agctgagctc tgtgaccgcc gcagacacgg 660
ccgtgtatta ctgtgcgaga gacacagtga ggggaggtga gtgtgagccc agacacaaac 720
ctccctgcag ggaggcggag gggaccggcg caggtgctgc tcagcgccag cagggggcgc 780
gcggggccca cagagcaaga ggccgggtct ggagcaggtg cagggagggc ggggcttcct 840
catcagctca atgctctccc tcctcgccag gacctcagct gtccccaggg ctcctctttc 900
tttattatct gtggttctgc ttcctcacat 930
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<211> 1000
<212> DNA
<213> IGHJ5*01
<400> 44
gacccatttc gagcgtcctg cacgggcaca ggtttgtgtc tgggtctagg aacggactgt 60
gtccctgtgt gatgcttttg atgtctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagg 120
taagatgggc tttccttctg cctcctttct ctggccccag cgtcctctgt cctggagctg 180
ggagataatg tccgggggcc tccttggtct gcgctgggcc atgtggggcc tccggggctc 240
cttctccggc tgtttgggac cacgttcagc agaaggcctt tctttgggaa ctgggactct 300
gctgctgggg caaagggtgg gcagagtcat gcttgtgctg gggacaaaat gaccttggga 360
cacggggctt ggctgccacg gccggcccgg gacagtcgga gagtcaggtt tttgtgcacc 420
ccttaatggg gcctcccaca atgtggctac tttgactact ggggccaagg gaccctggtc 480
accgtctcct caggtgagtc ctcacaacct ctctcctcct ttaactctga agggttttgt 540
tgacttttgg gggaataagg gtgctggggg cctgccaaga gagccccgga gcagccctgg 600
gggctgcagg aggcctgagg caacagcggc acacacagac gaggggcaag ggtctccaga 660
tgctccttcc tcctgagcca gcagcacggg ttcgtctcgg cgccagggcc accctaggcg 720
gaggttcgtg tcttctctga gccaggagca cgggttctct cgcaggcacc ctgtgcctct 780
ggggtccaat gcccaacaac cccggccctc cccgggctca gtctgagagg gtcccaggga 840
cgtgcggggc gccggttctt tgtcggggtc tggcattgtt gtcacaatgt gacaactggt 900
tcgactcctg gggccaagga accctggtca ccgtctcctc aggtgagtcc tcaccacccc 960
ctctctgagt ccacttaggg agactcagct tgcagggtct 1000
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<213> HuC825抗DOTA scFv
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His Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Thr Ala Leu Ile
    50                  55                  60
Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Tyr Asn Tyr Phe Asp Ala Trp Gly Cys Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
        115                 120                 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    130                 135                 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
145                 150                 155                 160
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
                165                 170                 175
Ala Val Thr Ala Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
            180                 185                 190
Gln Cys Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly His Asn Asn Arg Pro Pro Gly
        195                 200                 205
Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
    210                 215                 220
Thr Leu Leu Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala
225                 230                 235                 240
Leu Trp Tyr Ser Asp His Trp Val Ile Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
                245                 250                 255
Val Leu Gly
<210> 46
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<212> PRT
<213> P53
<400> 46
Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu
1               5                   10                  15
Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp
            20                  25                  30
Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro
        35
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<212> PRT
<213> (G4S)4连接子
<400> 47
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Ser
            20
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<213> 连接子
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<213> 连接子
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Gly Gly Ser Gly Gly Ala Pro
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<213> His标签
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg
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<213> IGHJ5*01
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Asn Trp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> HuOKT3 VH
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
        115
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<212> PRT
<213> HuOKT3 VL
<400> 54
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
            20                  25                  30
Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
        35                  40                  45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65                  70                  75                  80
Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg
            100                 105
<210> 55
<211> 30
<212> PRT
<213> 连接子
<400> 55
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
            20                  25                  30
<210> 56
<211> 300
<212> PRT
<213> CD38异型体1
<400> 56
Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys
1               5                   10                  15
Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val
            20                  25                  30
Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln
        35                  40                  45
Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu
    50                  55                  60
Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val
65                  70                  75                  80
Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys
                85                  90                  95
His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu
            100                 105                 110
Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile
        115                 120                 125
Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr
    130                 135                 140
Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys
145                 150                 155                 160
Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp
                165                 170                 175
Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val
            180                 185                 190
Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu
        195                 200                 205
Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser
    210                 215                 220
Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala
225                 230                 235                 240
Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp
                245                 250                 255
Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln
            260                 265                 270
Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val
        275                 280                 285
Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile
    290                 295                 300
<210> 57
<211> 122
<212> PRT
<213> CD38异型体2
<400> 57
Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys
1               5                   10                  15
Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val
            20                  25                  30
Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln
        35                  40                  45
Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu
    50                  55                  60
Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val
65                  70                  75                  80
Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys
                85                  90                  95
His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu
            100                 105                 110
Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Lys
        115                 120

Claims (116)

1.一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个选自以下的序列：根据SEQ ID No.34的重链可变区CDR1、根据SEQINNo.35的重链可变区CDR2、根据SEQINNo.36的重链可变区CDR3、根据SEQ IDNo.31的轻链可变区CDR1、根据SEQ ID No.32的轻链可变区CDR2及根据SEQ ID No.33的轻链可变区CDR3，其中所述抗体包含人源序列。
2.一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个序列，其与至少一个选自序列SEQ IDNo.18、19、60及61中任一者的序列具有至少70％、至少75％、至少80％或优选地至少85％一致性。
3.一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个选自SEQ ID No.31-36的序列，且其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个与序列SEQ IDNo.18、19、60及61中任一者具有至少70％、优选地至少85％一致性的序列。
4.一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：与选自SEQ IDNo.8-17、21、23、25、39、40及53中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％一致性的重链或可变重链序列，及/或与选自SEQ ID No.1-7、20、22、24、37、38及54中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％序列一致性的轻链或可变轻链序列。
5.一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含选自SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53中所示序列的重链或可变重链序列，及/或选自SEQ IDNo.1-7、20、22、24、37、38及54中所示序列的轻链或可变轻链序列。
6.一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含一个序列，其与选自SEQ ID No.20-30中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％一致性。
7.一种能够结合至CD38抗原的抗体或其抗原结合片段，优选地如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含选自由SEQ IDNo.26-30所组成的群组的序列。
8.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中相较于鼠类抗体，所述人源序列减少免疫原性。
9.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：含有根据SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53的序列的重链序列，及/或含有根据SEQ ID No.1-7、20、22、24、37、38及54的序列的轻链序列。
10.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含Fc、Fc2或无效Fc。
11.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：与选自SEQ ID No.8-17、21、23、25、39、40及53中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％序列一致性的重链序列，及/或与选自SEQ ID No.1-7、20、22、24、37、38及54中所示序列的序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％序列一致性的轻链序列。
12.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含至少一个序列，其与至少一个选自序列18、19、60及61中任一者的序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少77.5％、至少80％、至少82％、至少84％、至少86％、至少88％或至少90％、至少92％或至少94％一致性。
13.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段结合至表位，且其中所述表位为CD38的表位。
14.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中抗原结合片段的抗体结合至选自根据SEQIDNo.:56及57的序列的序列。
15.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗原存在于癌细胞上。
16.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞来自转移瘤。
17.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞来自成人癌症。
18.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞来自儿科肿瘤。
19.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞及/或转移瘤为实体瘤。
20.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述癌细胞及/或转移瘤选自多发性骨髓瘤(MM)、AL淀粉样变性、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫沉积、与单克隆丙种球蛋白病相关的C3肾小球病变、鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞肺癌、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、NK细胞/T细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、实体癌、有免疫调节活性的癌症，及表达CD38的癌症。
21.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是用于治疗自身免疫疾病。
22.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、副肿瘤综合征、系统性红斑狼疮、2型糖尿病、寻常型天疱疮、自身免疫溶血性贫血、过敏及移植物抗宿主疾病。
23.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含Fc。
24.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其包含不与Fcγ受体相互作用的Fc区。
25.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其还包含Fc区，其中所述Fc区无反应性或展现极小反应性。
26.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含无效Fc。
27.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述Fc包含突变N297A、K322A、L234A及/或L235A中的任一者。
28.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中相较于鼠类抗体，所述抗体或抗原结合片段具有小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％或约10％的免疫原性。
29.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为鼠类抗体或其抗原结合片段。
30.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为嵌合抗体或其抗原结合片段。
31.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为人源化抗体或其抗原结合片段。
32.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段用放射性同位素而被放射性标记。
33.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性同位素选自211At、14C、51Cr、57Co、58Co、67Cu、152Eu、67Ga、3H、111In、59Fe、212Pb、177Lu、32P、223Ra、224Ra、186Re、187Re、188Re、75Se、35S、99mTc、227Th、89Zr、90Y、123I、124I、125I、131I、135I94mTc、64Cu、68Ga、66Ga、76Br、86Y、82Rb、110mIn、13N、11C、90Y、99mTc、89Zr、19F及18F。
34.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性同位素选自PET标记及/或SPECT标记。
35.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述PET标记选自124I、225Ac及89Zr。
36.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述SPECT标记选自131I、177Lu、99mTc、64Cu及89Zr。
37.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与螯合剂化合物缀合。
38.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述螯合剂化合物结合至放射性同位素。
39.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性同位素选自3H、14C、18F、19F、32P、35S、135I、125I、124I、123I、131I、64Cu、187Re、111In、90Y、99mTc、177Lu及89Zr。
40.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述螯合剂化合物选自DOTA、DTPA、NOTA及DFO。
41.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述DOTA为DOTA的变异体，诸如苄基-DOTA。
42.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述DTPA为DTPA的变异体，诸如CHX-A"-DTPA。
43.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述放射性同位素为α、β或正电子发射型放射性核素。
44.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述α发射型放射性核素选自209Bi、211Bi、212Bi、213Bi、210Po、211Po、212Po、214Po、215Po、216Po、218Po、211At、215At、217At、218At、218Rn、219Rn、220Rn、222Rn、226Rn、221Fr、223Ra、224Ra、226Ra、225Ac、227Ac、227Th、228Th、229Th、230Th、232Th、231Pa、233U、234U、235U、236U、238U、237Np、238Pu、239Pu、240Pu、244Pu、241Am、244Cm、245Cm、248Cm、249Cf及252Cf。
45.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其包含选自IgG、IgG1、IgG2、IgG3及IgG4的结构。
46.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其包含选自IgG、IgM、IgA、IgD及IgE的结构。
47.一种自组装分解(SADA)多肽，其中所述多肽连接至如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
48.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段为双特异性及/或三特异性结合抗体或其抗原结合片段。
49.如前述权利要求中任一项所述的双特异性及/或三特异性结合抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含根据选自SEQ ID No.20-30的任一序列的序列。
50.如前述权利要求中任一项所述的双特异性及/或三特异性结合抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含信号肽。
51.如前述权利要求中任一项所述的双特异性及/或三特异性结合抗体或抗原结合片段，其中所述双特异性及/或三特异性结合抗体包含用于结合至第一抗原的如前述权利要求中任一项所述的第一抗体或其抗原结合片段，及用于结合至第二抗原的第二抗体或抗原结合片段。
52.如前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述第一抗原为CD38。
53.如前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述第二抗原为CD3。
54.如前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含根据SEQ ID No.53及/或54的序列。
55.如前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含Fc区中的突变，其中所述突变为N297A及/或K322A。
56.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含至少一个连接子或至少两个连接子。
57.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第一连接子。
58.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第一连接子包含根据SEQ ID No.47的序列。
59.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第二连接子。
60.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第二连接子包含根据SEQ ID No.55的序列。
61.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述连接子选自SEQIDNo47及55。
62.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为scFv，且其中所述scFv连接至第二scFv，且其中所述第二scFv能够结合至DOTA及/或DTPA。
63.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为第一scFv，且其中所述第一scFv连接至第二scFv，且其中所述第二scFv包含SEQ ID No.45的序列。
64.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.8的可变重链区及/或根据SEQ ID No.1的可变轻链区。
65.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.39的可变重链区及/或根据SEQ ID No.37的可变轻链区。
66.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.16的可变重链区及/或根据SEQ ID No.6的可变轻链区。
67.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第一scFv包含根据SEQ ID No.40的可变重链区及/或根据SEQ ID No.38的可变轻链区。
68.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述可变重链区及所述可变轻链区从N端至C端依次为VH-VL。
69.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述可变重链区及所述可变轻链区从N端至C端依次为VL-VH。
70.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含至少三个连接子。
71.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第三连接子。
72.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第三连接子包含根据SEQ ID No.48的序列。
73.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第四连接子。
74.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第四连接子包含根据SEQ ID No.49的序列。
75.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第五连接子。
76.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第五连接子包含根据SEQ ID No.47的序列。
77.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含第六连接子。
78.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第六连接子包含根据SEQ ID No.55的序列。
79.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含根据SEQID No.46的序列。
80.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含His标签，且其中所述his标签包含根据SEQ ID No.50的序列。
81.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至DOTA及/或DTPA。
82.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与自组装分解(SADA)多肽连接。
83.如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述自组装分解(SADA)多肽具有与人类同源多聚化多肽显示至少75％一致性的氨基酸序列，且特征在于一或多个多聚化解离常数(KD)。
84.一种多肽缀合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的自组装分解(SADA)多肽及如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
85.一种多肽缀合物，其包含自组装分解(SADA)多肽，且其中所述缀合物还包含如前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中所述第一抗原为CD38且其中所述第二抗原为DOTA。
86.一种多肽缀合物，其包含自组装分解(SADA)多肽及至少一个结合至第一靶点且与SADA多肽共价连接的第一结合域。
87.如前述权利要求中任一项所述的多肽缀合物，其中所述自组装分解(SADA)多肽具有与人类同源多聚化多肽显示至少75％一致性的氨基酸序列，且特征在于一或多个多聚化解离常数(KD)；且其中所述缀合物被构建且配置使得其采取第一多聚化状态及一或多个高阶多聚化状态，其中：所述第一多聚化状态在尺寸上小于约70kDa，所述高阶多聚化状态中的至少一者为尺寸大于150kDa的同源四聚体或高阶同源多聚体，其中当所述缀合物以高于SADA多肽KD的浓度存在时，所述高阶同源多聚化缀合物在水溶液中是稳定的，且当所述缀合物的浓度低于SADA多肽KD时，所述缀合物在生理条件下从高阶多聚化状态转换为第一多聚化状态。
88.如前述权利要求中任一项所述的多肽缀合物，其中所述缀合物包含螯合剂。
89.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述螯合剂包含金属离子。
90.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述金属离子为放射性核素。
91.一种经分离的核酸分子，其编码如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
92.一种重组载体，其包含如前述权利要求中任一项所述的经分离的核酸分子。
93.一种宿主细胞，其包含如前述权利要求中任一项所述的重组载体。
94.一种用于产生如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的方法，其包含以下步骤：在允许所述抗体或片段表达的条件下，在培养基中培养如前述权利要求中任一项所述的宿主细胞，并且从所述培养基中分离出所述抗体或片段。
95.一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
96.一种CAR-T细胞，其表达如前述权利要求中任一项所述的CAR。
97.一种如前述权利要求中任一项所述的CAR-T细胞的群体。
98.一种组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的CAR-T细胞的群体。
99.一种CAR-NK细胞，其表达如前述权利要求中任一项所述的CAR。
100.一种如前述权利要求中任一项所述的CAR-NK细胞的群体。
101.一种组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的CAR-NK细胞的群体。
102.一种医药组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
103.一种T细胞，其具备如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
104.一种治疗、预防、缓解及/或诊断个体内的医学病况的症状的方法，其包含向个体投予抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、三特异性抗体、多肽缀合物、组合物及/或CAR的步骤，且其中所述医学病况的特征在于CD38抗原的表达。
105.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、三特异性抗体、多肽缀合物、组合物及/或CAR为如前述权利要求中任一项所述的抗体、抗原结合片段、双特异性抗体、三特异性抗体、多肽缀合物、组合物及/或CAR。
106.一种如前述权利要求中任一项所述的组合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药剂，以供于如前述权利要求中任一项所述的方法中使用。
107.一种如前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段在制备药剂的用途，所述药剂用于治疗癌症及/或用于如前述权利要求中任一项所述的方法中。
108.一种如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的活体外用途。
109.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述医学病况为癌症。
110.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症及/或所述肿瘤为转移瘤。
111.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌细胞来自成人癌症。
112.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌细胞来自儿科肿瘤。
113.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌细胞及/或转移瘤为实体瘤。
114.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌细胞及/或转移瘤选自多发性骨髓瘤(MM)、AL淀粉样变性、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫沉积、与单克隆丙种球蛋白病相关的C3肾小球病变、鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞肺癌、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、NK细胞/T细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、实体癌、有免疫调节活性的癌症，及表达CD38的癌症。
115.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述医学病况为自身免疫疾病。
116.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、副肿瘤综合征、系统性红斑狼疮、2型糖尿病、寻常型天疱疮、自身免疫溶血性贫血、过敏及移植物抗宿主疾病。
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