CN115916203A - 用于治疗病毒感染的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括ATM抑制剂，其用于单独或与一种或多种另外的治疗剂组合地治疗冠状病毒感染，包括COVID‑19。

Description

用于治疗病毒感染的化合物
技术领域
本发明提供ATM (共济失调毛细血管扩张突变)抑制剂在治疗冠状病毒感染，包括诸如COVID-19的SARS-CoV感染中的用途。
背景技术
 ATM抑制剂
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ATM (共济失调毛细血管扩张突变激酶)属于PIKK激酶家族，其催化结构域与磷酸肌醇-3激酶(PI3激酶，PI3K)同源。这些激酶参与了多种关键的细胞功能，诸如细胞生长、细胞增殖、迁移、分化、存活和细胞粘附。特别是，这些激酶通过激活细胞周期停滞和DNA修复程序(DDR：DNA损伤应答)对DNA损伤作出反应。ATM是ATM基因的产物，并在修复DNA双链损伤(DSB：双链断裂)中发挥关键作用。这种类型的双链损伤是特别具有细胞毒性的。目前正在开发用于治疗癌症的ATM抑制剂，特别是与放疗组合或与其他抗癌剂组合。
冠状病毒
冠状病毒(CoV)为套式病毒目( Nidovirales)冠状病毒科( Coronaviridae)中正义单链RNA (ssRNA)病毒。存在四种冠状病毒亚型，即α、β、γ和δ，其中α冠状病毒( Alphacoronavirus)和β冠状病毒( Betacoronavirus)主要感染哺乳动物，包括人类。在过去二十年中，已出现三种从非人类哺乳动物宿主跳出来感染人类的重要新型冠状病毒：出现于2002年的严重急性呼吸综合征(SARS-CoV-1)，出现于2012年的中东呼吸综合征(MERS-CoV)和出现于2019年末的COVID-19 (SARS-CoV-2)。到2020年6月中，已知超过七百八十万人已感染，以及超过432,000人已死亡。这两个数字都很可能代表了对该疾病所造成的破坏的显著低估。
 COVID-19
SARS-CoV-2与SARS-CoV-1非常相似，SARS-CoV-1为2002年3月的SARS流行病的病原体(Fung等人，Annu. Rev. Microbiol. 2019. 73:529–57)。在大约15%的感染SARS-CoV-2的患者中报道了重度疾病，所述患者中三分之一进展为危重疾病(例如呼吸衰竭、休克或多器官功能障碍(Siddiqi等人；J. Heart和Lung Trans. (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012；Zhou等人，Lancet 2020; 395: 1054–62.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3)。充分理解由SARS-CoV-2引发的病毒发病原因和免疫应答的机制对合理设计抗病毒治疗和支持性护理之外的治疗干预将为极其重要的。关于COVID-19影响患COVID-19的人健康的各种方式，仍有许多正在被发现。
严重急性呼吸综合征(SARS)-冠状病毒-2 (CoV-2)是2019年冠状病毒疾病(COVID-19)的病原体，截止2020年6月已引起影响全球近八百万人的大流行，病例死亡率为2-4%。该病毒具有高传播率，可能与高早期病毒载量和缺乏预存免疫相关(He等人，Nat Med2020 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5)。它引起重度疾病，尤其是在老年人和有共病的个体中。COVID-19的全球负担是巨大的，并且治疗方法对解决该疾病越来越必要。凭直觉得到的抗病毒方法，包括为包膜RNA病毒如HIV-1 (洛匹那韦+利托那韦)和埃博拉病毒(瑞德西韦)开发的那些，已作为研究性药物实施测试(Grein等人，NEJM 2020https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016；Cao等人，NEJM 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282)。但鉴于许多患重度疾病的患者出现免疫病理，也正考虑宿主导向的免疫调节方法，以分阶段方法或与抗病毒剂同时使用(Metha等人，The Lancet 2020; 395(10229) DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0；Stebbing等人，Lancet Infect Dis 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8)。
尽管正考虑将许多疗法用于治疗COVID-19，但目前还没有获准来治疗该疾病的药物，并且没有可用的疫苗。迄今为止，治疗一般只由症状管理、氧气疗法以及为呼吸衰竭的患者进行机械通气的可用临床主要支持组成。因此，迫切需要新型疗法来处理SARS-CoV-2感染周期不同阶段(Siddiqi等人)。
发明内容
在第一实施方案中，本发明提供本发明的ATM抑制剂，其用于在对其有需要的受试者中治疗病毒感染。在该实施方案的一个方面，病毒感染为单链RNA病毒感染。在该实施方案的另一方面，病毒感染为冠状病毒感染。在该实施方案进一步的方面，病毒感染为SARS-CoV1、MERS-CoV或SARS-CoV-2感染。在该实施方案的最后的方面，病毒感染为SARS-CoV-2感染。
第二实施方案为在对其有需要的受试者中治疗冠状病毒感染的方法，其包含向受试者施用有效量的ATM抑制剂或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一个方面中，施用化合物ATM抑制剂减少受试者中的病毒载量。在该实施方案的一个方面，ATM抑制剂在COVID-19肺炎发展前施用。在该实施方案的另一方面，ATM抑制剂在受试者发展严重的细胞因子风暴前施用。在该实施方案进一步的方面，受试者患有轻度至中度SARS-CoV-2感染。在该实施方案另外的方面中，受试者在开始施用方案时为无症状的。
附图说明
图1显示了描述与未感染的细胞和未暴露至治疗剂的经感染的细胞相比较，当用浓度为4至27 µM的本发明第一种ATM抑制剂(“NCE4”)治疗时Calu-3细胞的汇合度的图表。
图2显示了描述与未感染的细胞和未暴露至治疗剂的经感染的细胞相比较，当用浓度为16至81 µM的本发明第二种ATM抑制剂(“NCE16”)治疗时Calu-3细胞的汇合度的图表。
具体实施方式
最近的论文已表明SARS-CoV-2病毒载量、症状严重性和病毒排毒之间的相关性(He等人；Liu等人，Lancet Infect Dis 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2)。一些在症状发作时施用以减弱冠状病毒复制的抗病毒药物正处于测试阶段(Grein等人；Taccone等人)，但迄今为止还没有药物显示出很大前景。能够在感染早期阶段减慢病毒繁殖可令受试者避免重度疾病。
冠状病毒包含引起若干种人类疾病的一组多样的包膜正链RNA病毒，最值得注意的是2003年出现的严重急性呼吸综合征(SARS)。扰乱宿主的细胞周期调节是许多DNA和RNA病毒感染的典型特征，所述病毒包括冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV) (Xu L.H.等人：Coronavirus Infection Induces DNA Replication Stress Partly throughInteraction of Its Nonstructural Protein 13 with the p125 Subunit of DNAPolymerase J Biol Chem 286: 39546-39559, 2011)。已表明，IBV感染诱导细胞周期停滞于S期和G2/M期两者，以增强病毒的复制和后代生产。Xu等人已显示激活细胞DNA损伤应答为冠状病毒所利用来诱导细胞周期停滞的关键机制之一。
DNA损伤应答由PIKK(磷脂酰肌醇-3-激酶样蛋白激酶)家族的成员丝氨酸/苏氨酸激酶介导，所述激酶包括ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、ATR(共济失调毛细血管扩张和Rad3相关)和DNA-PK(DNA依赖性蛋白激酶)(Luftig等人，Annu. Rev. Vir. 2014. 1:605-25)。ATM和ATR都被DNA损伤和DNA复制压力激活，但它们在DNA损伤应答中的作用是不同的，也不是冗余的。ATM和ATR经常一起工作，发出DNA损伤信号并调节下游过程。ATM主要由双链DNA断裂(DSB)激活，而ATR在细胞周期的S期期间由单链DNA激活。
Xu等人(出处同前)显示在IBV感染的H1299以及Vero细胞中，ATR信号传导被激活。通过化学抑制剂和siRNA-介导的ATR敲低抑制ATR激酶活性，减少IBV-诱导的ATR信号传导和抑制IBV复制。相反，没有观察到ATM途径的激活，且ATM抑制剂不减少IBV的复制。
Luftig等人(出处同前)综述了DNA损伤应答和病毒之间的一般关系(尽管没有具体提到冠状病毒)，指出病毒诱导的DNA损伤应答激活可以是广泛的，且包括ATM、DNA-PK和ATR蛋白激酶的激活。
鉴于用本文所示的强效和选择性ATM抑制剂观察到的抗病毒活性，假设本发明的化合物有利地干扰DNA损伤应答和病毒复制。可以想象，ATM抑制剂通过抑制病毒诱导的细胞DNA损伤应答激活，在宿主细胞中抑制冠状病毒诱导的细胞停滞和/或冠状病毒的复制。无论本发明化合物的抗病毒特性的确切作用机制是什么，据提议，其施用可能具有一种或多种临床益处，如本文进一步描述的。
“COVID-19”为由SARS-CoV-2感染引起的疾病的名称。尽管注意用准确术语描述感染和疾病两者，但“COVID-19”和“SARS-CoV-2感染”意指等同的术语。
截至撰写本申请时，COVID-19患者/症状的严重性的确定和特征尚未明确确立。然而，在本发明的上下文中，当受试者表现为无症状的或具有较不严重的临床症状(例如低热或无发热(<39.1℃)、咳嗽、轻度至中度不适)且无肺炎迹象时发生“轻度至中度”COVID-19，并且通常不需要医疗护理。当指涉“中度至重度”感染时，通常患者表现出更严重的临床症状(例如发热>39.1℃、呼吸短促、持续咳嗽、肺炎等等)。如本文所用，“中度至重度”感染一般地需要医疗干预，包括住院。在疾病进展期间，受试者可在感染发作的一个过程中从“轻度至中度”转变至“中度至重度”，并再次返回。
使用本发明的方法治疗COVID-19包括在感染的任何阶段施用有效量的本发明的ATM抑制剂，以预防或减少与其相关的症状。一般而言，将在明确诊断和表现出与SARS-CoV2感染一致的症状后向受试者施用有效量的本发明的ATM抑制剂，并且施用将降低感染的严重性和/或预防感染进展至更严重的状态。在以下部分中更详细描述此类施用后的临床益处。
1. 化合物和定义
一个实施方案为根据下式的第一种化合物(ATM抑制剂)：
或其药学上可接受的盐用于治疗病毒感染的用途。
第一种化合物(即ATM抑制剂)也可以称为8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1- (3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。它在WO2016/155844中公开并进一步表征为实施例4。在一个示例性的实施方案中，使用该第一种化合物或其药学上可接受的盐的轴向手性形式，其被称为8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮并由下式说明(下文也称为“NCE4”)：
在下文中对第一种化合物或第一种ATM抑制剂的任何提及应理解为包括对8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的提及。
一个实施方案为根据下式的第二种化合物(ATM抑制剂)：
或其药学上可接受的盐用于治疗病毒感染的用途。
第二种化合物也可以被指定为3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈，并在WO2012/028233中公开(包括其合成)。在下文中，它也可以被称为“NCE16”。第一种和第二种化合物都是ATM的高选择性和强效抑制剂。
以上化合物可以其游离形式或作为药学上可接受的盐进行使用。游离化合物可通过与酸反应，例如通过等量的碱和酸在诸如乙醇等惰性溶剂中反应，以及随后蒸发，来转换成相关的酸加成盐。用于该反应的适合的酸特别是产生生理上可接受的盐的那些酸，例如卤化氢(例如氯化氢、溴化氢或碘化氢)、其他无机酸和其相应的盐(例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等等)、烷基-和单芳基磺酸盐(例如乙二磺酸盐(ethanedisulfonate) (乙二磺酸盐(edisylate))、甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、苯磺酸盐)以及其他有机酸和其相应的盐(例如富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐)等等。
第一种化合物或其阻转异构体的药学上可接受的盐的示例性实施方案包括乙二磺酸盐、富马酸盐和萘磺酸盐。第二种化合物的药学上可接受的盐的示例性实施方案包括硫酸盐、马来酸盐和草酸盐，仅举几例。
除非另外阐明，否则本文所述结构还意指包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，具有本结构的包括用氘或氚代替氢或用13C-或14C-富集碳代替碳的化合物在本发明的范围内。在一些实施方案中，化合物包含一个或多个氘原子。
2. 用途、配制和施用
如本文所用，术语“患者”或“受试者”意指动物，优选为人类。然而，“受试者”可包括伴侣动物，诸如狗和猫。在一个实施方案中，受试者为成年人类患者。在另一实施方案中，受试者为儿科患者。儿科患者包括治疗开始时不满18岁的任何人类。成年患者包括治疗开始时为18岁及更大的任何人类。在一个实施方案中，受试者为高风险组的成员，诸如年龄超过65岁的人、任何年龄的免疫受损的人类、具有慢性肺部病况(诸如哮喘、COPD、囊性纤维化等等)的人类以及具有其他共病的人类。在该实施方案的一个方面，其他共病为肥胖、糖尿病和/或高血压。
本发明的组合物口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、颊、阴道或经由植入的储库施用。优选地，组合物口服施用。在一个实施方案中，本发明化合物的口服制剂(组合物)呈片剂或胶囊形式。在另一实施方案中，口服制剂为可经由嘴或鼻胃管给予对其有需要的受试者的溶液或悬浮液。本发明的任何口服制剂可在有或没有食物的情况下施用。在一些实施方案中，药学上可接受的本发明的组合物在没有食物的情况下施用。在其他实施方案中，药学上可接受的本发明的组合物在有食物的情况下施用。
药学上可接受的本发明的组合物以任何口服可接受的剂型口服施用。示例性口服剂型为胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。在用于口服用途的片剂的情况下，通常使用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。一般还添加诸如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水悬浮液用于口服用途时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可任选地添加某些甜味剂、风味剂或着色剂。
任选地与载剂材料组合以产生呈单剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、施用的具体模式而变化。优选地，应当配制所提供的组合物，使得可将在0.01-100 mg/kg体重/天之间的化合物剂量施用至接受这些组合物的患者。
在一个实施方案中，施用至对其有需要的受试者的ATM抑制剂的总量为每天约5mg至约1000 mg之间。
在一个实施方案中，ATM抑制剂以每天5 mg至1 g的总量施用，例如每天10至750mg，诸如每天20至500 mg或每天50至500 mg。在一个实施方案中，第一种化合物(“NCE4”)的阻转异构体以每天25至350 mg的总量施用。在一个实施方案中，第二种化合物以每天150至480 mg的总量施用。
在另一实施方案中，ATM抑制剂每天施用一次。在该实施方案的另一方面，ATM抑制剂每天施用两次。
在以上实施方案的任一个中，ATM抑制剂在约7天至约28天的时间段中施用。在以上实施方案的任一个的一个方面，ATM抑制剂施用约14天。
在本发明的一个实施方案中，受试者正患有COVID-19肺炎。在本发明的一个实施方案中，受试者患有选自以下的一种或多种症状：胸闷、咳嗽、血氧饱和度(SpO2)水平低于94%、呼吸短促、呼吸困难、发热、发冷、伴随发冷的反复颤抖、肌肉痛和/或虚弱、头痛、喉咙痛和/或新近味觉或嗅觉丧失。
在一个实施方案中，受试者患有对SARS-CoV-2感染的高炎症宿主免疫应答。在该实施方案的一个方面，高炎症宿主免疫应答与一个或多个临床指征有关，这些指征选自1)外周血中淋巴细胞，特别是自然杀伤(NK)细胞水平降低；2) 高水平的炎症参数(例如C反应蛋白[CRP]、铁蛋白、d-二聚体)和促炎症细胞因子(例如IL-6、TNF-α、IL-8和/或IL-1β)；3)免疫系统恶化，显示为淋巴细胞减少和/或脾脏和淋巴结萎缩以及淋巴样器官中的淋巴细胞减少；4) 肺部生理功能障碍，表现为肺部病变被单核细胞、巨噬细胞和/或中性粒细胞浸润，但淋巴细胞浸润很少，导致血液氧合下降；5) 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；6) 血管炎；7) 脑炎、Guillain-Barre综合征和其他神经系统病症；8) 肾功能障碍和肾衰竭；9) 血凝过快，诸如动脉血栓；以及10) 或上述任何组合，导致终末器官损伤和死亡。
在一个实施方案中，患有COVID-19的受试者是患有血管炎的儿科患者，所述血管炎包括川崎病(即川崎综合征)和川崎样病。
在本发明的一个实施方案中，受试者正在医院环境中住院治疗。在另一实施方案中，受试者正在门诊环境中治疗。在前述实施方案的一个方面，受试者可在从处于住院医院环境治疗中转至门诊环境后继续施用ATM抑制剂。
在一个实施方案中，施用ATM抑制剂导致一种或多种临床益处。在该实施方案的一个方面，所述一种或多种临床益处选自：减少住院持续期间、减少在重症监护室(ICU)中的时间的持续期间、减少受试者被送入ICU的可能性、减少死亡率、减少需要透析的肾衰竭的可能性、减少被置于非侵入性或侵入性机械通气的可能性、减少恢复时间、减少将需要补充氧气的可能性、在没有机械干预的情况下改善周围毛细血管氧饱和度(SpO2水平)或使其正常化、减少如通过胸部成像(例如CT或胸部X光)确定的肺炎严重性、减少细胞因子产生、减少急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的严重性、减少发展ARDS的可能性、临床消退COVID-19肺炎和改善PaO2/FiO2比率。
在另一实施方案中，所述一种或多种临床益处包括在没有机械通气或体外膜氧合的情况下改善受试者中周围毛细血管氧饱和度(SpO2水平)或使其正常化。
在进一步的实施方案中，一种或多种临床益处为减少住院的可能性、减少送入ICU的可能性、减少被插管(侵入性机械通气)的可能性、减少将需要补充氧气的可能性、减少住院时长、减少死亡的可能性和/或减少复发的可能性，包括再次住院的可能性。
本发明还提供在对其有需要的受试者中治疗病毒感染的方法，其包含向受试者施用有效量的本发明的化合物。有效治疗或抑制病毒感染的量为与未治疗的对照受试者相比将会引起一种或多种病毒感染的表现减少的量，所述表现诸如病毒损害、病毒载量、病毒产生率和死亡。
本发明的一个实施方案为在对其有需要的受试者中治疗冠状病毒感染的方法，其包含向受试者施用有效量的ATM抑制剂或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一个方面，该受试者感染了SARS-CoV-2。在该实施方案的另一方面，施用ATM抑制剂导致受试者中病毒载量减少。
在一个实施方案中，ATM抑制剂在COVID-19肺炎发展前进行施用。在另一实施方案中，受试者患有轻度至中度的SARS-CoV-2感染。在进一步的实施方案中，受试者在开始施用方案时为无症状的。在另一实施方案中，已经已知受试者与被诊断有SARS-CoV-2感染的患者有接触。在另外的实施方案中，受试者在被正式诊断有COVID-19之前开始施用ATM抑制剂。
一个实施方案为治疗有COVID-19的受试者的方法，其包含向受试者施用有效量的ATM抑制剂。在该实施方案的一个方面，受试者先前已接种SARS-CoV-2疫苗并发展疫苗相关的感染恶化，例如抗体依赖性增强或相关抗体介导的疫苗/抗体相关的恶化的机制。
在以上实施方案的任一个中，施用ATM抑制剂导致对受试者的一种或多种临床益处。在该实施方案的一个方面，该一种或多种临床益处为缩短感染的持续期间、减少住院的可能性、减少死亡的可能性、减少送入ICU的可能性、减少被置于机械通气的可能性、减少将需要补充氧气的可能性和/或减少住院时长。在该实施方案的另一方面，该一种或多种临床益处是避免显著的促炎症应答。在该实施方案进一步的方面中，该一种或多种临床益处是受试者未能发展出COVID-19的显著症状。
本发明的化合物可在SARS-CoV-2感染发作之前或之后施用，或在受试者诊断出急性感染后施用。前述本发明用途的化合物和医疗产品特别地被用于治疗性治疗。治疗相关的效果在一定程度上缓解病症的一种或多种症状，或者使与疾病或病理状况相关或引起疾病或病理状况的一种或多种生理或生化参数部分或完全地恢复正常。监测被认为是一种治疗，条件是化合物以明确间隔进行施用，例如为了增进应答和消除疾病的病原体和/或症状。本发明的方法还可在表现轻度至中度疾病前被用于减少发展病症的可能性或甚至预防与COVID-19相关的病症的开始，或者用于治疗急性感染引起和持续的症状。
轻度至中度COVID-19的治疗一般在门诊环境中完成。中度至重度COVID-19的治疗一般在医院环境中住院完成。另外，治疗可在受试者已出院后在门诊环境中继续。
此外，本发明涉及药剂，其包含至少一种根据本发明的化合物或其药学上的盐。
本发明意义上的“药剂”为医学领域中的任何药物，其包含一种或多种本发明的化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，并且可被用于患有临床症状和/或已知暴露于COVID-19的患者的预防、疗法、随访或后续护理。
组合治疗
在各种实施方案中，ATM抑制剂可单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合地进行施用。通过在药物组合物使用多于一种活性成分，可实现协同或增强的效果。ATM抑制剂和一种或多种另外的治疗剂可同时或序贯地进行使用。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种另外的治疗剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述一种或多种另外的治疗剂选自抗炎剂、抗生素、抗凝剂、抗寄生虫剂、抗血小板剂和双重抗血小板疗法、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β-阻滞剂、他汀类和其他联合降胆固醇剂、特异性细胞因子抑制剂、补体抑制剂、抗-VEGF治疗、JAK抑制剂、免疫调节剂、抗炎性体疗法、鞘氨醇-1磷酸受体结合剂、N-甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂、皮质类固醇、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗-GM-CSF、干扰素、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、利尿剂、肌肉松弛剂和抗病毒药物。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与抗病毒剂组合施用。在该实施方案的一个方面中，所述抗病毒剂为瑞德西韦。在该实施方案的另一方面中，所述抗病毒剂为洛匹那韦-利托那韦，单独或与利巴韦林和干扰素-β组合。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与广谱抗生素组合施用。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与氯喹或羟氯喹组合施用。在该实施方案的一个方面，ATM抑制剂进一步与阿奇霉素组合。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与干扰素-1-β (Rebif®)组合施用。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与选自以下的一种或多种另外的治疗剂组合施用：羟氯喹、氯喹、伊维菌素、氨甲环酸、萘莫司他、病毒唑(virazole)、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、阿比朵尔、乐利单抗(leronlimab)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、β-干扰素、阿奇霉素、硝唑尼特(nitrazoxamide)、洛伐他汀、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、沙利鲁单抗、托珠单抗、阿那白滞素、依帕伐单抗、吡非尼酮、贝利木单抗(belimumab)、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、阿尼鲁单抗(anifrolumab)、雷夫利珠单抗-cwvz (ravulizumab-cwvz)、依库珠单抗(eculizumab)、贝伐珠单抗、肝素、依诺肝素、阿普斯特、香豆定(coumadin)、巴瑞替尼、鲁索替尼(ruxolitinib)、达格列净(dapafliflozin)、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、秋水仙碱、芬戈莫德、艾芬地尔、泼尼松、皮质醇、地塞米松、甲基泼尼松龙、褪黑素、奥替利单抗(otilimab)、ATR-002、APN-01、甲磺酸卡莫司他、brilacidin、IFX-1、PAX-1-001、BXT-25、NP-120、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和索那肽。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种抗炎剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述抗炎剂选自皮质类固醇、类固醇、COX-2抑制剂和非甾体抗炎药物(NSAID)。在该实施方案的一个方面，所述抗炎剂为双氯芬酸、依托度酸、菲诺洛芬、氟比洛芬(flurbirprofen)、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美汀、塞来昔布、泼尼松、氢化可的松、氟氢可的松(fludocortisone)、倍他米松(bethamethasone)、泼尼松龙、曲安西龙、甲基泼尼松、地塞米松、氟替卡松和布地奈德(单独或与福莫特罗、沙美特罗或维兰特罗组合)。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种免疫调节剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述免疫调节剂为钙调神经磷酸酶抑制剂、抗代谢剂或烷基化剂。在该实施方案的另一方面，所述免疫调节剂选自硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、氨苯砜、环孢霉素(cyclosporine)、环磷酰胺等等。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种抗生素组合施用。在该实施方案的一个方面，所述抗生素为广谱抗生素。在该实施方案的另一方面，所述抗生素为青霉素、抗葡萄球菌青霉素、头孢菌素、氨基青霉素(通常与β内酰胺酶抑制剂一起施用)、单酰胺菌素(monobactam)、喹啉、氨基糖苷、林可酰胺、大环内酯、四环素、糖肽、抗代谢剂或硝基咪唑。在该实施方案进一步的方面中，所述抗生素选自青霉素G、苯唑西林、阿莫西林、头孢唑林、头孢氨苄、头孢替坦(cephotetan)、头孢西丁、头孢曲松、奥格门汀(augmentin)、阿莫西林、氨苄青霉素(+舒巴坦)、哌拉西林(+他唑巴坦)、艾他培南、环丙沙星、亚胺培南、美罗培南、左氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、克林霉素、阿奇霉素、多西环素、万古霉素、复方新诺明和甲硝唑。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种抗凝剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述抗凝剂选自阿哌沙班、达比加群、依度沙班(edoxaban)、肝素、利伐沙班和华法林。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种抗血小板剂和/或双重抗血小板疗法组合施用。在该实施方案的一个方面，所述抗血小板剂和/或双重抗血小板疗法选自阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷和替格瑞洛。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种ACE抑制剂组合施用。在该实施方案的一个方面中，所述ACE抑制剂选自苯扎普利(benazepril)、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种血管紧张素II受体阻滞剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述血管紧张素II受体阻滞剂选自阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种β-阻滞剂组合施用。在该实施方案的一个方面中，所述β-阻滞剂选自醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔/氢氯噻嗪、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔和索他洛尔。
在另一实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种α和β-阻滞剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述α和β-阻滞剂为卡维地洛或盐酸拉贝洛尔。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种干扰素组合施用。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂组合施用。在该实施方案的一个方面中，所述血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂为沙库必曲(sacubitril)/缬沙坦。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种钙通道阻滞剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述钙通道阻滞剂选自氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平和维拉帕米。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种血管扩张剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述一种或多种血管扩张剂选自硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸甘油和米诺地尔。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种利尿剂组合施用。在该实施方案的一个方面，所述一种或多种利尿剂选自乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、螺内酯和托拉塞米。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种肌肉松弛剂组合施用。在该实施方案的一个方面，肌肉松弛剂为解痉挛剂或抗痉挛剂。在该实施方案的另一方面，一种或多种肌肉松弛剂选自卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、奥芬那君(orphenadrine)、替扎尼定、巴氯芬、丹曲林和地西泮。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种抗病毒药物组合施用。在该实施方案的一个方面，抗病毒药物为瑞德西韦。
在一个实施方案中，ATM抑制剂与一种或多种另外的治疗剂组合施用，所述另外的治疗剂选自抗寄生虫药物(包括但不限于羟氯喹、氯喹、伊维菌素)、抗病毒剂(包括但不限于氨甲环酸、萘莫司他、病毒唑[利巴韦林]、洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、乐利单抗、干扰素β-1a、干扰素β-1b、β-干扰素)、具有细胞内活性的抗生素(包括但不限于阿奇霉素、硝唑尼特)、他汀类和其他联合降胆固醇和抗炎药物(包括但不限于洛伐他汀)、特异性细胞因子抑制剂(包括但不限于克拉扎珠单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、沙利鲁单抗、托珠单抗、阿那白滞素、依帕伐单抗、吡非尼酮)、补体抑制剂(包括但不限于雷夫利珠单抗-cwvz、依库珠单抗)、抗-VEGF治疗(包括但不限于贝伐珠单抗)、抗凝剂(包括但不限于肝素、依诺肝素、阿普斯特、香豆定)、JAK抑制剂(包括但不限于巴瑞替尼、鲁索替尼、达格列净)、抗炎性体疗法(包括但不限于秋水仙碱)、鞘氨醇-1磷酸受体结合剂(包括但不限于芬戈莫德)、N-甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂(包括但不限于艾芬地尔)、皮质类固醇(包括但不限于泼尼松、皮质醇、地塞米松、甲基泼尼松龙)、GM-CSF、抗-GM-CSF (奥替利单抗)、ATR-002、APN-01、甲磺酸卡莫司他、阿比朵尔、brilacidin、IFX-1、PAX-1-001、BXT-25、NP-120、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和索那肽。
在一些实施方案中，与当ATM抑制剂或另外的治疗剂单独施用时所施用的有效量相比，ATM抑制剂与一种或多种另外的治疗剂的组合减少施用以实现相同结果的ATM抑制剂和/或一种或多种另外的治疗剂的有效量(包括但不限于所施用的剂量体积、剂量浓度和/或总药物剂量)。在一些实施方案中，与单独施用另外的治疗剂相比，ATM抑制剂与另外的治疗剂的组合减少治疗的总持续期间。在一些实施方案中，ATM抑制剂与另外的治疗剂的组合减少与单独施用另外的治疗剂相关的副作用。在一些实施方案中，与单独的有效量的ATM抑制剂或另外的治疗剂相比，有效量的ATM抑制剂与另外的治疗剂的组合更有效。在一个实施方案中，有效量的ATM抑制剂与一种或多种另外的治疗剂的组合导致了单独施用其中一种药剂之外的一种或多种另外的临床益处。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延迟病毒感染或其一种或多种症状的发作或者抑制其进展，如本文所述。在一些实施方案中，治疗在已发展一种或多种症状后施用。在其他实施方案中，治疗在不存在症状的情况下施用。例如，在症状发作前将治疗施用至易感个体(例如鉴于已知暴露于感染者和/或鉴于作为严重疾病预测因素的共病或其他易感因素)。
实施例
如以下实施例所述，在某些示例性实施方案中，根据以下程序制备化合物。
实施例1：
按照WO 2016/155844中公开的程序制备第一种化合物，然后分离阻转异构体，如以下反应方案所示：
a. 6-溴-N-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-胺的合成：
在干燥的氮气气氛下，提供3-氟-5-甲氧基吡啶-4-胺(447 mg，3.02 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)的溶液。然后，向溶液中加入氢化钠(504 mg, 12.6 mmol, 60%)，并在室温下继续搅拌5分钟。然后向反应混合物中加入6-溴-4-氯-7-甲氧基-3-硝基-喹啉(800 mg, 2.52 mmol)，接着在室温下搅拌15分钟，然后通过加入冰水(100 mL)淬灭反应。过滤出沉淀物，用冰水洗涤并干燥，得到1.00 g (94 %) 6-溴-N-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-胺，为黄色固体。
b. 6-溴-N4-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-喹啉-3,4-二胺的合成：
在保护性氮气气氛下，提供溶于甲醇(100 mL)的6-溴-N-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-胺(990 mg, 2.20 mmol)。然后，向溶液中加入Raney-Ni(100 mg, 1.17 mmol)，并在常压的氢气气氛下将反应混合物搅拌30分钟。引入氮气后，将悬浮液过滤，并在真空下干燥滤液。滤液在真空下蒸发至干燥。残余物从乙酸乙酯/石油醚的混合物中结晶，得到0.86 g (99 %) 6-溴-N4-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-喹啉-3,4-二胺，为黄色固体。
c. 8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2酮的合成
提供6-溴-N4-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-喹啉-3,4-二胺(0.85 g,2.20 mmol)溶于四氢呋喃(20 mL)的溶液。然后，加入1,1'-羰基二咪唑(1.84 g, 11.3mmol)和Hünig碱(1.46 g, 11.3 mmol)。将反应混合物加热到40℃，并搅拌16小时。然后通过加入冰水(200 mL)来淬灭反应。过滤出沉淀物，用冰水洗涤并干燥，得到0.87 g (94 %)8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，为浅黄色固体。
d. 8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成：
在干燥的保护性氮气气氛中，提供溶于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)的8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.86 g, 1.94 mmol)。然后，加入氢化钠(388 mg, 9.71 mmol, 60%)和甲基碘(2.76 g, 19.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后通过加入冰水(100 mL)来淬灭反应。将得到的沉淀物过滤并在真空下干燥，得到0.70 g (80%) 8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，为浅黄色固体。
e. 1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成：
在氩气惰性气体气氛下，在封闭的设备中提供在1,4-二噁烷(15 mL)和水(5 mL)中的8-溴-1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(150 mg, 0.33 mmol)，1-3-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(88.4 mg, 0.40 mmol)，Pd(PPh3)4 (76.6 mg, 0.07 mmol)和碳酸钾(91.6 mg, 0.66mmol)。伴随搅拌2小时将反应混合物加热至80℃。这之后冷却至室温，并在真空下将反应混合物浓缩至干燥。残留物用二氧化硅进行色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇=97:3，按体积比)。洗脱液被浓缩至干燥，并通过制备型RP-HPLC(水/乙腈)纯化所得粗产物。在浓缩产物流分后，得到1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(70 mg, 47%)，为无色固体。
f. 8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Ra)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮)的分离：
将如上述获得的1-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲氧基-3-甲基-8-(1,3-甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(50.0 mg, 0.11 mmol)使用SFC经由手性HPLC分离。该物质被应用于手性柱Lux Cellulose-2，且用CO2/2-丙醇+0.5%二乙胺(75:25)作为溶剂并用240 nm波长检测，在5 mL/min的流量下分离。在减压下浓缩产物流分，得到8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Ra)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(25.0 mg, 50%)和8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮) (22.1mg, 44%)，均为无色固体。
上述反应的起始化合物很容易获得，例如如下所示：
第一种化合物的阻转异构体可以使用手性固定相上的色谱法分离(例如，见Chiral Liquid Chromatography; W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York,(1989); Okamoto, "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharidesas a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378, (1990))。阻转异构体可以通过在手性固定相上的色谱法来分离，例如，Chiralpak IC柱(5 mm, 150 x4.6mm I.D.)，例如，使用含有以下的流动相进行等度洗脱：H2O/ACN 50/50 v/v(ACN：乙腈；v：体积)。使用以下条件可获得合适的色谱图：柱子和洗脱如上所述，流量1.00 ml/min；紫外光为260 nm；Tc和TS：25±5℃，Sconc 0.20 mg/ml；注射体积10 mL。
作为上述SFC条件的替代方案，可以使用制备型超临界流体色谱法，例如涉及Chiralpak AS-H (20 mm x 250 mm, 5 µm)柱；等度洗脱(20:80乙醇：二氧化碳，含0.1% v/v NH3)，BPR(背压调节)：高于大气压约100巴；柱温40℃，流速50 ml/min，注射体积2500 µl(125 mg)，且检测器波长265 nm，(Sa)-阻转异构体第二个洗脱(在(Ra)阻转异构体之后)。
为了分析各阻转异构体的纯度，可以再次应用SFC，例如使用以下设置：ChiralpakAS-H (4.6 mm x 250 mm, 5 µm)柱；等度洗脱(20:80乙醇：二氧化碳，含0.1% v/v NH3)，BPR(背压调节)：高于大气压力约125巴；柱温40℃，流速4 ml/min，注射体积1 µl和检测器波长260 nm。
第一种化合物的阻转异构体也可以通过制备手性盐来分离，例如使用二苯甲酰-L-酒石酸，如以下方案所示：
第二种化合物或其盐按照WO2012/028233中的公开内容制备。
实施例2：化合物的抗病毒测试
将Calu-3细胞接种于两个384孔板上。板1含有化合物+病毒SARS-CoV2/ZG/297-20第6传0.05感染复数，而板2仅含有化合物。对每个孔，将15,000个Calu-3细胞接种于50 μL/孔的完全生长培养基(EMEM，10% FCS，1%青霉素/链霉素)中。细胞在37℃和5% CO2下生长48小时。在此时间后，更换两个板中的培养基并将新鲜培养基添加至每孔。
在板1上：将5 µL具有各自浓度的每种化合物一式两份地加入指定孔中持续1小时，并且之后用MOI为0.05的SARS-Cov-2感染。对于每孔总计50 µL，各孔的最终体积含有5µL化合物、5 µL病毒(被稀释并且调整量至0.05 MOI)和40 µL EMEM完全培养基。在添加病毒后以2小时的间隔通过Incucyte显微术监测板，持续总计120小时的观察时间。
细胞活力用Cell Glo试剂(Promega)确定；将50 µL试剂添加至各孔，在室温下在黑暗中孵育10分钟，然后用Biotek板读取仪测量发光。
如图1和2中显而易见的，与经感染的细胞相比，第一种化合物(更具体地是其(Sa)阻转异构体，“NCE4”)和第二种化合物(“NCE16”)两者都导致细胞汇合度的显著保持或改善，汇合度水平约等于未感染细胞的水平。图1和2中显示的结果为可再现的。

Claims (30)

1.在对其有需要的受试者中治疗冠状病毒感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的ATM抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述冠状病毒引起SARS或MERS感染。
3.权利要求1或2的方法，其中所述冠状病毒引起SARS-CoV-1或SARS-CoV-2或MERS-CoV感染。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述ATM抑制剂选自8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(Sa)-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈及其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中施用所述ATM抑制剂导致所述受试者中所述病毒的载量减少。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述ATM抑制剂减少或抑制在经感染的细胞中所述病毒诱导的DNA损伤应答激活。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述ATM抑制剂在COVID-19肺炎发展前施用。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者患有轻度至中度SARS-CoV-2感染。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者先前已接种SARS-CoV-2疫苗并发展疫苗相关的感染恶化，例如抗体依赖性增强或相关抗体介导的疫苗/抗体相关的恶化的机制。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述受试者在开始所述治疗时为无症状的。
12.权利要求1-10中任一项的方法，其中已经已知所述受试者与已被诊断有SARS-CoV-2感染的患者接触。
13.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述受试者在被正式诊断有SARS-CoV-2感染之前开始施用所述ATM抑制剂。
14.权利要求1-10中任一项的方法，其中施用所述ATM抑制剂导致一种或多种临床益处。
15.权利要求14的方法，其中所述一种或多种临床益处选自：缩短感染的持续期间、减少住院的可能性、减少死亡的可能性、减少送入ICU的可能性、减少被置于机械通气的可能性、减少将需要补充氧气的可能性和/或减少住院时长。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者正经历门诊治疗。
17.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包含施用一种或多种另外的治疗剂。
18.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗炎剂、抗生素、抗凝剂、抗寄生虫剂、抗血小板剂和双重抗血小板疗法、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β-阻滞剂、他汀类和其他联合降胆固醇剂、特异性细胞因子抑制剂、补体抑制剂、抗-VEGF治疗、JAK抑制剂、免疫调节剂、抗炎性体疗法、鞘氨醇-1磷酸受体结合剂、N-甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂、皮质类固醇、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗-GM-CSF、干扰素、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、利尿剂、肌肉松弛剂和抗病毒药物。
19.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗病毒药物。
20.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为瑞德西韦。
21.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为洛匹那韦-利托那韦。
22.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂进一步包括利巴韦林和干扰素-β。
23.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为氯喹或羟氯喹。
24.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂进一步包括阿奇霉素。
25.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为干扰素-1-β (Rebif®)。
26.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自羟氯喹、氯喹、伊维菌素、氨甲环酸、萘莫司他、病毒唑[利巴韦林]、洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦、乐利单抗、干扰素β-1a、干扰素β-1b、β-干扰素、阿奇霉素、硝唑尼特、洛伐他汀、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、沙利鲁单抗、托珠单抗、阿那白滞素、依帕伐单抗、吡非尼酮、雷夫利珠单抗-cwvz、依库珠单抗、贝伐珠单抗、肝素、依诺肝素、阿普斯特、香豆定、巴瑞替尼、鲁索替尼、达格列净、秋水仙碱、芬戈莫德、艾芬地尔、泼尼松、皮质醇、地塞米松、甲基泼尼松龙、GM-CSF、奥替利单抗、ATR-002、APN-01、甲磺酸卡莫司他、阿比朵尔、brilacidin、IFX-1、PAX-1-001、BXT-25、NP-120、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和索那肽。
27.前述权利要求中任一项的方法，其中所述ATM抑制剂每日施用一次。
28.前述权利要求中任一项的方法，其中施用的ATM抑制剂的总量在每天约20 mg至约500 mg之间。
29.前述权利要求中任一项的方法，其中施用所述ATM抑制剂持续约7天至约21天。
30.前述权利要求中任一项的方法，其中所述ATM抑制剂经由口服施用来施用。
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