CN115873097A - 一种阿巴帕肽的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开多肽药物制备技术领域的一种阿巴帕肽的合成方法，包括：步骤1：按照阿巴帕肽主链从C端到N端的氨基酸顺序，通过固相合成法依序偶联保护氨基酸，得到C端1#～33#氨基酸的肽树脂；步骤2：通过固相合成法，采用避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件，偶联N端1#Ala，得到阿巴帕肽肽树脂；步骤3：裂解所述阿巴帕肽肽树脂，获得阿巴帕肽粗肽；步骤2中所采用的避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件为：(1)以α‑氨基被双保护基保护的Ala作为反应底料；和/或(2)以磷酸型缩合试剂和有机碱的组合物作为缩合体系。本发明从氨基甲酸酯酰化副反应机理的思路去进行工艺优化，有效减少加Ala杂质，由优化前的粗肽中含量1.03％优化至0.05％。
Description
技术领域
本发明属于多肽药物制备技术领域，具体涉及一种阿巴帕肽的合成方法。
背景技术
阿巴帕肽(Abaloparatide)是由Radius Health公司研制的一种新型甲状旁腺激素相关肽，用于伴有骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的治疗，2017年4月28日在美国上市，商品名为TYMLOS。特立帕肽与阿巴帕肽都是甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)，但阿巴帕肽能够更好的降低骨折率和高钙血症发生率。阿巴帕肽的肽序如下：
H-Ala1-Val-Ser-Glu-His-Gln6-Leu-Leu-His-Asp-Lys11-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln16-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg21-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys26-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu31-His-Thr-Ala-NH2。
阿巴帕肽在合成过程中会产生N端1号位的Ala加合杂质，且该杂质纯化过程中与主成分接近，难以除去。目前文献报道的阿巴帕肽制备中避免Ala加合杂质的方法常见的有三种：①最常用的是采用洗涤、捕获残余哌啶的方法来避免偶联时Fmoc保护基的脱落，从而避免加合杂质的发生。②采用Boc-Ala-OH作为N端末端氨基酸来偶联，避免残余的哌啶与DMF中的少量二甲胺杂质对Fmoc保护基造成影响，从而避免加合杂质的发生。专利WO1998030590和WO2020202182均采用了Boc-Ala-OH的偶联方法。③采用Ala-Val二肽作为N端末端氨基酸来偶联，减少单个氨基酸的加合杂质产生。专利CN108047329A采用Fmoc-Ala-Val-OH二肽的偶联方式来减少加Ala杂质的产生。
以上的方法可以一定程度上减少Ala加合杂质，但仍未达到预期需求。增加洗涤次数、使用Boc-Ala-OH后，不必担心反应液中残余的哌啶将Fmoc保护基脱去造成加合杂质，该方法能避免一部分的Ala加合杂质，但仍不能避免副反应产生的杂质影响，纯化效果未能达到预期目标。而采用Ala-Val二肽原料的合成方法，可以较好避免Ala加合杂质发生，但易产生偶联二肽时的消旋副反应，引入、增加新的杂质，同时，该Ala加合杂质发生在长肽偶联的N端第34个氨基酸，使用Ala-Val二肽容易造成偶联困难与不完全。
因此，开发一种新的避免Ala加合杂质的阿巴帕肽合成方法具有重要意义。
发明内容
为了解决现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种阿巴帕肽的合成方法，以有效避免Ala加合杂质。
阿巴帕肽产生加Ala杂质的主要副反应，该副反应为氨基甲酸酯酰化副反应，主要由氨基酸活化与缩合时的对称酸酐重排产生。该副反应中对称酸酐一侧的仲胺N端进攻另一侧高活性的C-O键，再重排形成Fmoc-(Fmoc-Ala)-Ala-OH结构。此外，Boc保护氨基酸的副反应机理与Fmoc保护氨基酸一致。副反应机理如下：
本发明通过优化合成反应的相关因素，如反应底料、反应温度、反应溶剂、缩合试剂、洗涤次数等，以避免氨基甲酸酯酰化副反应产生Ala加合杂质。具体方案如下：
本发明提供一种阿巴帕肽的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：按照阿巴帕肽主链从C端到N端的氨基酸顺序，通过固相合成法依序偶联保护氨基酸，得到C端1#～33#氨基酸的肽树脂；
步骤2：通过固相合成法，采用避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件，偶联N端1#Ala，得到阿巴帕肽肽树脂；
步骤3：裂解所述阿巴帕肽肽树脂，获得阿巴帕肽粗肽；
步骤2中所采用的避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件为：(1)以α-氨基被双保护基保护的Ala作为反应底料；和/或(2)以磷酸型缩合试剂和有机碱的组合物作为缩合体系。
进一步地，所述双保护基中一个为Fmoc或Boc，一个为可被酸脱除的氨基保护基；
优选地，所述可被酸脱除的氨基保护基选自Hmb或Dmb。
进一步地，所述α-氨基被双保护基保护的Ala选自Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH或Fmoc-N(Dmb)-Ala-OH，优选为Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH。
对于采用的避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件为“(1)以α-氨基被双保护基保护的Ala作为反应底料”时，在进行N端1#Ala的偶联时，缩合体系可以为DIPCDI/HOBt、PyBop/HOBt/有机碱、HBTU/HOBt/有机碱、DIPCDI/HOAt、HATU/HOAt/有机碱、DPPA/有机碱、FDPP/有机碱、DEPBT/有机碱中的一种或几种。优选地，选择磷酸型缩合试剂如DPPA、DEPBT、FDPP。优选地，所述缩合体系为DEPBT/有机碱。所采用的有机碱可以为DIPEA、三乙胺或N-甲基吗啡啉。优选地，所述有机碱为DIPEA。最优选地，所述缩合体系为为DEPBT/DIPEA。
对于采用的避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件为“(2)以磷酸型缩合试剂和有机碱的组合物作为缩合体系”时，在进行N端1#Ala的偶联时，反应底料可以为α-氨基被双保护基保护的Ala，其中双保护基中一个为Fmoc或Boc，一个为可被酸脱除的氨基保护基，也可以为α-氨基被Fmoc或Boc单一基团保护的Ala。例如可以是Boc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH或Fmoc-N(Dmb)-Ala-OH。更优选地，包括但不限于Fmoc-N(Dmb)-Ala-OH、Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH等N端为叔胺，N上附带可被酸脱去保护基的特殊氨基酸，最优选地为Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH。
进一步地，所述磷酸型缩合试剂选自DPPA、DEPBT和FDPP中的一种以上，优选为DEPBT；
所述有机碱选自DIPEA、三乙胺和N-甲基吗啡啉中的一种以上，优选为DIPEA。
优选地，所述缩合体系为DEPBT和DIPEA的组合物。
进一步地，步骤2的具体操作为：α-氨基被双保护基保护的Ala用溶剂溶解，然后加入磷酸型缩合试剂和有机碱，活化处理，得到活化后的氨基酸溶液；将活化后的氨基酸溶液加入到N端脱保护的C端1#～33#氨基酸的肽树脂中，偶联反应，得到阿巴帕肽肽树脂；
优选地，所述溶剂选自氯仿、DCM或DMF，优选为DCM。
进一步地，所述活化处理的温度为0℃～35℃，优选为0℃～5℃；
所述偶联反应的温度为0℃～35℃，优选为10℃～15℃；
优选地，所述脱保护的C端1#～33#氨基酸的肽树脂用DMF洗涤9次；
优选地，偶联反应完成后，用DMF洗涤阿巴帕肽肽树脂6次。
进一步地，步骤3中裂解采用含有捕捉剂的裂解液；所述捕捉剂选自PhSMe、PhOH、H2O、TIS、PhOMe和EDT中的一种以上；
优选地，所述裂解液为TFA/PhSMe/PhOMe/EDT的组合物。
进一步地，步骤1中所述固相合成法为Fmoc固相合成法；
依序偶联的受保护氨基酸为：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-GIn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-GIn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH。
进一步地，上述合成方法还包括对阿巴帕肽粗肽纯化处理。
在Fmoc固相合成法依序偶联保护氨基酸时，以氨基树脂(RinkAmide Resin或RinkAmide AM Resin或RinkAmide MBHAResin)为载体，替代度为0.1～1.0mmol/g，更优选地，替代度为0.3～0.5mmol/g。偶联剂为DIPCDI/HOBt、PyBop/HOBt/DIPEA、HBTU/HOBt/DIPEA、DIPCDI/HOAt、HATU/HOAt/DIPEA和PyAop/HOAt/DIPEA中的一种或几种，更优选地，偶联试剂为DIPCDI/HOBt。偶联物料的倍数为树脂摩尔量的2-8倍量，更优选的为3～5倍量。在依序偶联过程中，需要先脱除N端保护基Fmoc再偶联下一个保护氨基酸，脱除Fmoc保护基的试剂为20％哌啶溶液，所述溶解氨基酸和20％哌啶溶液所用的溶剂为NMP、THF、DCM和DMF中的一种或几种，更优选地为DMF。
本发明的有益效果为：
1、本发明从氨基甲酸酯酰化副反应机理的思路去进行工艺优化，主要思路是减少对称酸酐产生，避免重排反应的发生，以避免氨基甲酸酯酰化副反应，具体通过采用避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件“以α-氨基被双保护基保护的Ala作为反应底料”和/或“以磷酸型缩合试剂和有机碱的组合物作为缩合体系”，有效减少加Ala杂质，将加1#Ala杂质对API的相对百分比质量由优化前的粗肽中含量1.03％优化至0.05％。
2、本发明以α-氨基被双保护基保护的Ala作为反应底料，可以有效避免α-氨基在对称酸酐中间体时的重排副反应，从而减少加Ala杂质产生，解决了现有技术利用Ala-Val二肽原料的合成方法引入、增加新的杂质以及长肽偶联困难的缺点。进一步地，选用磷酸型缩合试剂，可以有效避免对称酸酐的形成，从源头上抑制氨基甲酸酯酰化副反应的发生。
3、本发明在偶联N端1#Ala时，进一步地，反应液活化的温度为0℃～35℃，优选为0℃～5℃，偶联反应的温度为0℃～35℃，优选为10℃～15℃，在该温度下可偶联完全Ala氨基酸，且抑制氨基甲酸酯酰化副反应的发生。反应溶剂优选为能抑制电子迁移的非质子溶剂DCM，能抑制氨基甲酸酯酰化副反应的重排现象发生。
附图说明
图1为实施例2合成的阿巴帕肽检测谱图；
图2为实施例3合成的阿巴帕肽检测谱图；
图3为实施例4合成的阿巴帕肽检测谱图；
图4为实施例5合成的阿巴帕肽检测谱图；
图5为对比例1合成的阿巴帕肽检测谱图；
图6为实施例5合成的阿巴帕肽质谱图。
具体实施方式
为了更清楚地理解本发明，现参照下列实施例及附图进一步描述本发明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。本发明中的缩写含义如下表：
实施例1：阿巴帕肽的C端1#～33#氨基酸肽树脂的制备
称取RinkAmide树脂33.3g(替代度为0.30mmol/g，10mmol)，氮气鼓吹下DMF溶胀树脂30分钟，抽干树脂，DMF洗涤2次。加入20％哌啶/DMF溶液用于脱除Fmoc保护基，室温搅拌反应10分钟，抽干树脂，重复操作一次，然后用DMF洗涤6次。另称取Fmoc-Ala-OH12.45g(40mmol)、HOBT 6.49g(48mmol)和60ml DMF，搅拌溶清，冰浴下加入DIPCDI 8.13ml(52mmol)活化后，加入树脂中室温反应2小时。以kaiser法检测判断反应是否完全，如树脂无色透明，则表示反应完全；如树脂显色，则表示反应不完全，需要重复上述操作进行二投。此判断标准适用于后续内容，后续反应继续以kaiser法检测判断反应终点。重复上述脱除Fmoc保护基和相应氨基酸偶联的步骤，依次偶联Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-GIn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-GIn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH，最后脱去Fmoc保护基后，以DMF洗涤6次，得到阿巴帕肽的C端1#～33#氨基酸肽树脂。
实施例2：以Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH/DEPBT/DIEA/DCM为反应条件的阿巴帕肽合成
往10mmol的阿巴帕肽C端1#～33#氨基酸肽树脂加入Ala氨基酸反应液。取Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH 17.88g(40mmol)、DEPBT 11.9g(40mmol)、DIPEA 13.3mL(80mmol)溶于60mLDCM中，加入树脂中开始反应，10-15℃下反应2h。反应完毕后以DBLK试剂脱去Fmoc保护基，DMF洗涤6次。甲醇洗涤、收缩3次，真空抽干过夜，得到阿巴帕肽肽树脂。
取上述阿巴帕肽肽树脂以10ml/g比例加入裂解液(TFA:PhOMe:PhSMe:EDT＝90:2:5:3)，室温搅拌反应3小时，过滤，滤液倒入冰冻的甲叔醚中沉淀，离心，再以甲叔醚洗涤3次。真空干燥，得到阿巴帕肽粗肽61.9g，纯度80.05％。
经纯化质量检测，采用Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH/DEPBT/DIEA/DCM反应原料在10-15℃下反应的阿巴帕肽粗肽中，加Ala杂质的相对百分比含量为0.05％。检测谱图如图1。
实施例3：以Boc-Ala-OH/DEPBT/DIEA/DMF为反应条件的阿巴帕肽合成
取实施例1中得到的阿巴帕肽C端1#～33#氨基酸肽树脂10mmol，加入Ala氨基酸反应液。取Boc-Ala-OH 7.56g(40mmol)、DEPBT 11.9g(40mmol)、DIPEA 13.3mL(80mmol)溶于60mLDMF，加入树脂中开始反应，25℃下反应2h。反应完毕后以DBLK试剂脱去Fmoc保护基，DMF洗涤6次。甲醇洗涤、收缩3次，真空抽干过夜，得到阿巴帕肽肽树脂。
取上述阿巴帕肽肽树脂以10ml/g比例加入裂解液(TFA:PhOMe:PhSMe:EDT＝90:2:5:3)，室温搅拌反应3小时，过滤，滤液倒入冰冻的甲叔醚中沉淀，离心，再以甲叔醚洗涤3次。真空干燥，得到阿巴帕肽的粗肽60.5g，纯度79.57％。
经纯化质量检测，采用Boc-Ala-OH/DEPBT/DIEA/DCM反应原料在25℃下反应的阿巴帕肽粗肽中，加Ala杂质的相对百分比含量为0.11％。检测谱图如图2。
实施例4：以Fmoc-Ala-OH/DEPBT/DIEA/DMF为反应条件的阿巴帕肽合成
取实施例1中得到的阿巴帕肽C端1#～33#氨基酸肽树脂10mmol，加入Ala氨基酸反应液。取Fmoc-Ala-OH 12.45g(40mmol)、DEPBT 11.9g(40mmol)、DIPEA 13.3mL(80mmol)溶于60mLDMF，加入树脂中开始反应，25℃下反应2h。反应完毕后以DBLK试剂脱去Fmoc保护基，DMF洗涤6次。甲醇洗涤、收缩3次，真空抽干过夜，得到阿巴帕肽肽树脂。
取上述阿巴帕肽肽树脂以10ml/g比例加入裂解液(TFA:PhOMe:PhSMe:EDT＝90:2:5:3)，室温搅拌反应3小时，过滤，滤液倒入冰冻的甲叔醚中沉淀，离心，再以甲叔醚洗涤3次。真空干燥，得到阿巴帕肽的粗肽60.5g，纯度79.57％。
经纯化质量检测，采用Fmoc-Ala-OH/DEPBT/DIEA/DCM反应原料在25℃下反应的阿巴帕肽粗肽中，加Ala杂质的相对百分比含量为0.23％。检测谱图如图3。
实施例5：以Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH/HOBt/DIC/DMF为反应条件的阿巴帕肽合成
取实施例1中得到的阿巴帕肽C端1#～33#氨基酸肽树脂10mmol，加入Ala氨基酸反应液。取Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH 17.88g(40mmol)、HOBT 6.49g(48mmol)和60ml DMF，加入树脂中开始反应，25℃下反应2h。反应完毕后以DBLK试剂脱去Fmoc保护基，DMF洗涤6次。甲醇洗涤、收缩3次，真空抽干过夜，得到阿巴帕肽肽树脂。
取上述阿巴帕肽肽树脂以10ml/g比例加入裂解液(TFA:PhOMe:PhSMe:EDT＝90:2:5:3)，室温搅拌反应3小时，过滤，滤液倒入冰冻的甲叔醚中沉淀，离心，再以甲叔醚洗涤3次。真空干燥，得到阿巴帕肽的粗肽60.5g，纯度79.57％。
经纯化质量检测，采用Fmoc-Ala-OH/DEPBT/DIEA/DCM反应原料在25℃下反应的阿巴帕肽粗肽中，加Ala杂质的相对百分比含量为0.24％。检测谱图如图4。
对比例1：以Fmoc-Ala-OH/HOBt/DIC/DMF为反应条件的阿巴帕肽合成
取实施例1中得到的阿巴帕肽C端1#～33#氨基酸肽树脂10mmol，加入Ala氨基酸反应液。取Fmoc-Ala-OH 12.45g(40mmol)、HOBT 6.49g(48mmol)和60ml DMF，加入树脂中开始反应，25℃下反应2h。反应完毕后以DBLK试剂脱去Fmoc保护基，DMF洗涤6次。甲醇洗涤、收缩3次，真空抽干过夜，得到阿巴帕肽肽树脂。
取上述阿巴帕肽肽树脂以10ml/g比例加入裂解液(TFA:PhOMe:PhSMe:EDT＝90:2:5:3)，室温搅拌反应3小时，过滤，滤液倒入冰冻的甲叔醚中沉淀，离心，再以甲叔醚洗涤3次。真空干燥，得到阿巴帕肽的粗肽60.3g，纯度78.23％。
经纯化质量检测，采用Fmoc-Ala-OH/HOBt/DIC/DMF反应原料在25℃下反应的阿巴帕肽粗肽中，加Ala杂质的相对百分比含量为1.03％。检测谱图如图5。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种阿巴帕肽的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：按照阿巴帕肽主链从C端到N端的氨基酸顺序，通过固相合成法依序偶联保护氨基酸，得到C端1#～33#氨基酸的肽树脂；
步骤2：通过固相合成法，采用避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件，偶联N端1#Ala，得到阿巴帕肽肽树脂；
步骤3：裂解所述阿巴帕肽肽树脂，获得阿巴帕肽粗肽；
步骤2中所采用的避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件为：(1)以α-氨基被双保护基保护的Ala作为反应底料；和/或(2)以磷酸型缩合试剂和有机碱的组合物作为缩合体系。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述双保护基中一个为Fmoc或Boc，一个为可被酸脱除的氨基保护基；
优选地，所述可被酸脱除的氨基保护基选自Hmb或Dmb。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述α-氨基被双保护基保护的Ala选自Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH或Fmoc-N(Dmb)-Ala-OH，优选为Fmoc-N(Hmb)-Ala-OH。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述磷酸型缩合试剂选自DPPA、DEPBT和FDPP中的一种以上，优选为DEPBT；
所述有机碱选自DIPEA、三乙胺和N-甲基吗啡啉中的一种以上，优选为DIPEA。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缩合体系为DEPBT和DIPEA的组合物。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2的具体操作为：α-氨基被双保护基保护的Ala用溶剂溶解，然后加入磷酸型缩合试剂和有机碱，活化处理，得到活化后的氨基酸溶液；将活化后的氨基酸溶液加入到N端脱保护的C端1#～33#氨基酸的肽树脂中，偶联反应，得到阿巴帕肽肽树脂；
优选地，所述溶剂选自氯仿、DCM或DMF，优选为DCM。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述活化处理的温度为0℃～35℃，优选为0℃～5℃；
所述偶联反应的温度为0℃～35℃，优选为10℃～15℃；
优选地，所述脱保护的C端1#～33#氨基酸的肽树脂用DMF洗涤9次；
优选地，偶联反应完成后，用DMF洗涤阿巴帕肽肽树脂6次。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中裂解采用含有捕捉剂的裂解液；所述捕捉剂选自PhSMe、PhOH、H2O、TIS、PhOMe和EDT中的一种以上；
优选地，所述裂解液为TFA/PhSMe/PhOMe/EDT的组合物。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述固相合成法为Fmoc固相合成法；
依序偶联的受保护氨基酸为：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-GIn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-GIn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括对阿巴帕肽粗肽纯化处理。
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