CN115869400A - 一种氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用 - Google Patents

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CN115869400A
CN115869400A CN202111145303.9A CN202111145303A CN115869400A CN 115869400 A CN115869400 A CN 115869400A CN 202111145303 A CN202111145303 A CN 202111145303A CN 115869400 A CN115869400 A CN 115869400A
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林杰
何孟�
吴爱国
陈天翔
马雪华
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Ningbo Institute of Material Technology and Engineering of CAS
Cixi Institute of Biomedical Engineering CIBE of CAS
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Ningbo Institute of Material Technology and Engineering of CAS
Cixi Institute of Biomedical Engineering CIBE of CAS
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Abstract

本申请公开了一种氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用。所述氧化银在进红外二区具有良好的光热性能，可用于应于肿瘤的光热治疗；应用于肿瘤诊疗一体化中，提高对肿瘤等重大疾病的鉴别与检出，实现跟进治疗、追踪治疗效果以及预后评估等功能。

Description

一种氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光 热治疗制剂中的应用
技术领域
本申请涉及一种氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
近红外纳米材料在环境科学、光学材料等具有广泛的应用。在医学和生物学领域，与近红外一区相比，近红外二区光谱范围内的低组织吸收和散射效应，使得近红外二区辐射具有更大的组织穿透深度。并且，近红外二区成像在活体成像上相对于传统的近红外一区成像具有明显的优势，可以获得更高的分辨图像，所以成为了目前光学成像领域的热点之一。氧化银是一种化学稳定性高、能带1.2eV的氧化银材料，且溶剂热法合成氧化银过程简单。使其可以更好地满足在医学和生物领域的需求。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用。所述氧化银在进红外二区具有良好的光热性能，可用于应于肿瘤的光热治疗。
一种氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用。
可选地，所述氧化银的形状包括正十二面体、正八面体、正六面体、四面体、球型、片型、纳米笼型、无规则型中的至少一种；
可选地，所述氧化银具有氧空位缺陷或者银空位缺陷。
可选地，所述氧化银的粒径为10～1100nm。
可选地，所述氧化银的粒径为300～500nm。
可选地，所述氧化银的粒径为100～300nm。
可选地，所述氧化银的粒径为500～800nm。
可选地，所述氧化银的粒径上限独立地选自1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm，下限独立地选自1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm。
可选地，所述含氧化银的复合材料包括：
氧化银，所述氧化银表面连接有拉曼信号分子；
高分子，所述高分子通过官能团结合于所述氧化银；
靶分子，所述靶分子偶联于所述高分子。
所述靶分子为能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体。
可选地，所述拉曼信号分子为在拉曼光谱中具有共轭振动的有机分子；
所述高分子为直线型高分子，所述直线型高分子的结合官能团选自巯基、氨基、羧基、羟基中的至少一种；
所述靶分子通过选自下组的基团与所述高分子偶联：氨基、羧基、羟基、或其组合；
可选地，所述有机分子选自4-巯基苯甲酸、巯基吡啶、4-巯基苯胺、巯基萘、对氟硫酚、罗丹明、结晶紫、耐尔蓝中的至少一种；
所述直线型高分子选自多肽、寡肽、蛋白质、多糖、聚醚类化合物、聚酯类化合物中的至少一种；
所述靶分子选自多肽类物质、非多肽类物质中的至少一种。
优选地，所述线型高分子选自多肽、寡肽、蛋白质、多糖、聚醚类化合物、聚酯类化合物中的至少一种；
所述靶分子具有选自下组的基团：氨基、羧基、羟基、或其组合。
可选地，所述高分子选自聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、含谷氨酸化合物、含天门冬氨酸化合物、聚赖氨酸、聚精氨酸、含赖氨酸化合物、含精氨酸化合物中的至少一种。
可选地，所述多肽选自含有巯基的多肽。
可选地，所述含有巯基的多肽长度≥20个氨基酸，较佳地≥50个氨基酸；进一步较佳地≥100个氨基酸。
优选地，所述含有巯基的多肽长度为50～2000个氨基酸，较佳地为100～1000个氨基酸。
优选地，所述蛋白质为还原型BSA(牛血清蛋白)蛋白。
优选地，所述多糖选自壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、纤维素、淀粉、琼脂中的至少一种。
优选地，所述高分子为具有巯基和/或氨基的聚合物(包括直链和支链的聚合物)。
可选地，所述高分子的各分子链基本平铺于所述氧化银纳米粒子表面。
优选地，所述线型高分子在所述氧化银纳米粒子表面的覆盖率大于等于50％，较佳地≥70％，更佳地≥80％，最佳地≥90％或100％。
可选地，所述高分子的各分子链通过多个“Ag－S键”和/或“Ag-N键”与所述氧化银纳米粒子化学键合。
本申请中的“Ag－S键”指的是氧化银纳米粒子与高分子上的巯基形成的键，“Ag-N键”指的是氧化银纳米粒子与高分子上的氨基形成的键。
可选地，所述靶分子选自下组：单克隆抗体、叶酸、半乳糖胺、或其组合。
可选地，所述单克隆抗体选自下组：EPCAM抗体、CD44抗体、或其组合。
可选地，所述靶分子通过酰胺键与所述高分子共价键合。
可选地，所述含氧化银的复合材料中，氧化银、拉曼信号分子、直线型高分子、靶分子的质量比为60～100：5～30：1～50：1～20；
可选地，所述含氧化银的复合材料的粒径为100～1100nm。
可选地，所述含氧化银的复合材料的粒径为10nm～1100nm。
可选地，所述含氧化银的复合材料的粒径为300～500nm。
可选地，所述含氧化银的复合材料的粒径为100～300nm。
可选地，所述含氧化银的复合材料的粒径为500～800nm。
可选地，所述含氧化银的复合材料的粒径上限独立地选自1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm，下限独立地选自1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm。
可选地，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的肿瘤包括肝癌、乳腺癌、宫颈癌中的至少一种。
可选地，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用方法包括以下步骤：将光热治疗剂与目标细胞共孵育4～24进行激光处理。
可选地，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：激光功率为0.1～10w/cm2。
可选地，所述激光功率上限选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10w/cm2，下限选自0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9w/cm2。
可选地，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：激光波长为300～1800nm。
可选地，所述激光波长上限选自500、800、1000、1100、1200、1500、1800nm，下限选自300、500、800、1000、1100、1200、1500nm。
可选地，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：激光时间为5～10min。
可选地，所述激光时间上限选自6、7、8、9、10min；下限选自5、6、7、8、9min。
可选地，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：以氧化银计，使用浓度为12.5～100μg/mL。
可选地，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：以氧化银计，使用浓度上限为20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL、60μg/mL、70μg/mL、80μg/mL或100μg/mL；下限为12.5μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL、60μg/mL、70μg/mL或80μg/mL。
作为一种实施方案，本申请提供一种合成近红外二区纳米氧化银纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
S1，将聚乙烯吡咯烷酮加入到硝酸银溶液中；
S2，将氨水溶液逐滴加入到上述溶液中，溶液颜色变化由无色变棕褐色再至无色；
S3，迅速往上述溶液中加入氢氧化钠溶液；
S4，离心洗涤；
S5，将其储存在酒精溶液里保存。
采用该方法制备的氧化银纳米颗粒尺寸均一，在进红外二区具有良好的光热性能，可用于应于肿瘤的光热治疗；应用于肿瘤诊疗一体化中，提高对肿瘤等重大疾病的鉴别与检出，实现跟进治疗、追踪治疗效果以及预后评估等功能。
可选地，包括如下步骤：
S1，将0.245g聚乙烯吡咯烷酮(K30)加入到50mL 0.1mol/L的硝酸银溶液中；
S2，往上述溶液中逐滴加入0.5mol/L氨水溶液，溶液颜色先变为棕褐色再至无色透明溶液；
S3，往上述溶液中迅速加入0.2mol/L氢氧化钠溶液,磁力搅拌30min；
S4，将上述溶液以3000rpm的转速离心洗涤数次；
S5，将离心洗涤后的氧化银纳米粒子储存在无水酒精里。
作为一种实施方案，本申请提供一种不同形状的氧化银纳米粒子的制备方法，使其更好的满足不同的需求，包括以下步骤：
(1)控制聚乙烯吡咯烷酮的摩尔浓度；
(2)控制硝酸银的摩尔浓度。
作为一种实施方案，本申请提供一种利用氧化银的SERS性能和光热性能构建了一种纳米生物探针，此探针有实现肿瘤诊疗一体化的潜力。所述纳米生物探针包括：
氧化银纳米粒子，所述氧化银纳米粒子表面连接有拉曼信号分子；
高分子，所述高分子具有多个与所述氧化银纳米粒子进行结合的官能团，并且所述高分子通过多个所述结合官能团结合于所述氧化银纳米粒子的表面；
靶分子，所述靶分子偶联于所述高分子，所述靶分子能为与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体；
所述氧化银纳米粒子选自正十二面体、正八面体、正六面体、四面体、球型、片型、纳米笼型、无规则型氧化银中的至少一种。
可选地，所述氧化银纳米粒子具有氧空位缺陷。
可选地，在1064nm激光下所述氧化银纳米粒子具有光热转换效率10.23％。
可选地，所选氧化银的粒径为100nm-1100nm，较佳地为200-600nm,最佳地为200-300nm。
可选地，本申请中的纳米生物探针材料包括三层：作为核心的氧化银纳米粒子，中间层的高分子及位于外层的靶分子。
可选地，所述氧化银纳米粒子表面固定或吸附拉曼信号分子。
可选地，所述“固定或吸附”为化学键和/或物理吸附。
可选地，所述氧化银纳米粒子选自正十二面体、正八面体、正六面体、四面体、球型、片型、纳米笼型、无规则型氧化银中至少一种。
优选地，所述氧化银纳米粒子选自正八面体氧化银。
可选地，所述高分子为线型高分子；所述线型高分子的结合官能团选自巯基、氨基、羧基、羟基中的至少一种；
优选地，所述线型高分子选自多肽、寡肽、蛋白质、多糖、聚醚类化合物、聚酯类化合物中的至少一种；
所述靶分子具有选自下组的基团：氨基、羧基、羟基、或其组合。
可选地，所述高分子选自聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、含谷氨酸化合物、含天门冬氨酸化合物、聚赖氨酸、聚精氨酸、含赖氨酸化合物、含精氨酸化合物中的至少一种。
可选地，所述多肽选自含有巯基的多肽。
优选地，所述含有巯基的多肽长度≥20个氨基酸，较佳地≥50个氨基酸；进一步较佳地≥100个氨基酸。
优选地，所述含有巯基的多肽长度为50-2000个氨基酸，较佳地为100-1000个氨基酸。
优选地，所述蛋白质为还原型BSA(牛血清蛋白)蛋白。
优选地，所述多糖选自壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、纤维素、淀粉、琼脂中的至少一种。
优选地，所述高分子为具有巯基和/或氨基的聚合物(包括直链和支链的聚合物)。
可选地，所述高分子的各分子链基本平铺于所述氧化银纳米粒子表面。
优选地，所述线型高分子在所述氧化银纳米粒子表面的覆盖率大于等于50％，较佳地≥70％，更佳地≥80％，最佳地≥90％或100％。
可选地，所述高分子的各分子链通过多个“Ag－S键”和/或“Ag-N键”与所述氧化银纳米粒子化学键合。
本申请中的“Ag－S键”指的是氧化银纳米粒子与高分子上的巯基形成的键，“Ag-N键”指的是氧化银纳米粒子与高分子上的氨基形成的键。
可选地，所述靶分子通过选自下组的基团与所述高分子偶联：氨基、羧基、羟基、或其组合。
可选地，所述靶分子为多肽类物质或非多肽类物质(如叶酸)。
可选地，所述靶分子选自下组：单克隆抗体、叶酸、半乳糖胺、或其组合。
可选地，所述单克隆抗体选自下组：EPCAM抗体、CD44抗体、或其组合。
可选地，所述靶分子通过酰胺键与所述高分子共价键合。
可选地，所述高分子“平躺式”地与所述氧化银纳米粒子结合。
可选地，所述“平躺式”指所述高分子中的每个分子均通过多个结合官能团与所述氧化银纳米粒子在n个位置发生连接，其中n为≥3的正整数，较佳地n≥5个，较佳地≥10个，更佳地≥20个或≥50个。
可选地，所述高分子的分子量≥1000道尔顿，较佳地≥5000道尔顿，更佳地≥10000道尔顿。
可选地，所述的高分子的分子量通常≤1000000道尔顿，较佳地≤100000道尔顿。
可选地，所述拉曼信号分子为在拉曼光谱中具有共轭振动的有机分子；
可选地，所述有机分子选自4-巯基苯甲酸、巯基吡啶、4-巯基苯胺、巯基萘、对氟硫酚、罗丹明、结晶紫、耐尔蓝中的至少一种。
可选地，所述纳米生物探针的粒径为100-1100nm。
可选地，所述纳米生物探针的粒径为100-300nm，更佳地为300-500nm，最佳地为500-800nm。
可选地，所述纳米生物探针的粒径上限独立地选自1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm，下限独立地选自1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm。
可选地，所述纳米生物探针中，氧化银纳米粒子、拉曼信号分子、线型高分子、靶分子的质量比为60-100：5-30：1-50：1-20。
优选地，所述纳米生物探针中，氧化银纳米粒子、拉曼信号分子、线型高分子、靶分子的质量比为70-90：5-20：1-40：1-15。
进一步优选地，所述纳米生物探针中，氧化银纳米粒子、拉曼信号分子、线型高分子、靶分子的质量比为80-90：5-25：1-20：1-10。
作为另一种实施方案，本申请还提供了一种上述纳米生物探针的制备方法，至少包括以下步骤：
将含有氧化银纳米粒子、拉曼信号分子、高分子和靶分子的原料，在催化剂的存在下反应，得到所述纳米生物探针。
可选地，至少包括以下步骤：
(1)将含有氧化银纳米粒子的第一溶液和含有拉曼信号分子的第二溶液混合，反应，得到中间产物Ⅰ；时间30min-24小时
(2)将含有高分子的第三溶液与中间产物Ⅰ混合，反应，得到中间产物Ⅱ；时间30min-24小时；
(3)将含有靶分子的第四溶液与中间产物Ⅱ混合，在催化剂的存在下，反应，得到所述复合纳米材料；反应时间30min-24小时；
所述催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺等中的至少一种。
可选地，所述拉曼信号分子在上述步骤(1)得到的混合液中的含量浓度为100-1000μM，较佳地为300-800μM，更佳地为400-600μM。
可选地，所述第一溶液、第二溶液、第三溶液和第四溶液中含有溶剂；所述溶剂选自水、四氢呋喃、乙醇、己烷中的至少一种。
可选地，所述第一溶液中氧化银纳米粒子的浓度为0.1～3mM；和/或
所述第二溶液中拉曼信号分子的浓度为10-2～10-5M；和/或
所述第三溶液中高分子的浓度为0.001-1mg/mL；和/或
所述第四溶液中靶分子的浓度为0.001-0.2mg/mL。
作为另一种实施方案，本申请还提供了一种组合物，所述组合物包括：上述纳米生物探针、根据上述方法制备得到的复合纳米材料中的任一种；和装载于所述复合纳米材料中的抗肿瘤药物和/或医学造影剂。
本申请还提供了一种检测癌细胞的方法，所述方法至少包括步骤：将纳米生物探针与样品混合，从而使所述纳米生物探针与待检测的癌细胞形成复合物。
作为另一种实施方案，本申请还提供了通过检测所述复合物的拉曼信号，确定癌细胞的存在与否和/或数量；
所述纳米生物探针选自上述纳米生物探针、根据上述方法制备得到的纳米生物探针的任一种。
可选地，所述样品选自血液、培养液、腹腔水中的至少一种。
可选地，所述癌细胞选自循环肿瘤细胞、循环肿瘤栓、转移灶、或其组合。
可选地，所述检测癌细胞的方法为非治疗性的、非诊断性的。
可选地，所述方法具有以下特征：当待检测的癌细胞为循环肿瘤细胞时，其检测灵敏度为1-500个/mL；和/或
当待检测的癌细胞为循环肿瘤细胞时，待检液中循环肿瘤细胞的含量最低为1个/mL；和/或
当待检测的癌细胞为循环肿瘤细胞时，待检液中循环肿瘤细胞的含量最低为10个/2.3×106个细胞。
可选地，所述方法具有选自下组的一个或多个特征：
i)当待检癌细胞为循环肿瘤细胞时，其检测灵敏度为1-500个/mL，较佳地为3-50个/mL；
ii)当待检癌细胞为循环肿瘤细胞时，待检液中循环肿瘤细胞的含量最低为1个/mL，较佳地为3个/mL，更佳地为5个/mL；
iii)当待检癌细胞为循环肿瘤细胞时，待检液中循环肿瘤细胞的含量最低为10个/2.3×106个细胞(如HepG2细胞)。
在本申请中，拉曼信号分子、高分子、靶分子的分子量没有特别限制，可根据需要适当调整。
在本申请中，氧化银纳米粒子的形状和粒径没有特别限制，氧化银纳米粒子对拉曼信号有显著的增强作用，一般可达到103-106倍，并且在<1.0μm时，拉曼信号很强。
本申请中的纳米生物探针，可用于制备检测靶细胞(如癌细胞)的试剂或药剂。
具有选择性增强特性、优异的生物兼容性和高检测信号重复性等优势的表面增强拉曼散射功能和光热性能的纳米生物探针。
作为另一种实施方案，本申请提供一种任一项所述的纳米生物探针和/或根据任一项所述的纳米生物探针的制备方法制备的纳米材料在制备肿瘤诊断材料中的应用。
作为另一种实施方案，本申请提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米材料在制备体内外诊断肿瘤材料中的应用。
作为另一种实施方案，本申请提供一种任一项所述的纳米生物探针和/或根据任一项所述的纳米生物探针的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤光热治疗纳米材料中的应用。
作为另一种实施方案，本申请提供一种任一项所述的纳米生物探针和/或根据任一项所述的纳米生物探针的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤光动力治疗纳米材料中的应用。
作为另一种实施方案，本申请提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤诊断治疗一体材料中的应用。
本申请能产生的有益效果包括：
(1)本申请所提供的氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用，所述氧化银在进红外二区具有良好的光热性能，可用于应于肿瘤的光热治疗；应用于肿瘤诊疗一体化中，提高对肿瘤等重大疾病的鉴别与检出，实现跟进治疗、追踪治疗效果以及预后评估等功能。
(2)本申请所提供的含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用，所述含氧化银的复合材料包覆有靶分子，对癌细胞具有高的靶向性和/或选择性。
附图说明
图1是实施例1中八面体氧化银制备的流程图和表征结果，其中，a为八面体氧化银的制备流程图；b为氧化银的透射电镜图；c为氧化银的高分辨透射图；d为氧化银纳米材料的高分辨衍射环；e为单个氧化银的原位TEM图；f为氧化银纳米粒子的银元素分布图；g为氧化银纳米粒子的氧元素分布图。
图2是实施例1中八面体氧化银中的氧空位缺陷表征图，其中a为氧化银纳米粒子的高分辨透射图；b为氧化银纳米粒子的电子自旋共振谱图。
图3是实施例1中八面体氧化银的光热测试图，其中a为对不同浓度八面体氧化银进行连续辐射300s结果图，b为对200ug/ml的八面体氧化银进行了循环稳定测试结果图，c为氧化银的升温降温曲线图。
图4是近红外二区对癌细胞的光热治疗的结果图。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
本申请中，“含氧化银的复合材料”、“纳米生物探针”、“复合纳米材料”、“纳米复合材料”具有相同的含义。
实施例1
(1)具有表面增强拉曼散射(SERS)功能和近红外二区光热性能的八面体氧化银的制备
八面体氧化银的制备流程如图1a所示。
将硝酸银溶于去离子水中(得到50mL硝酸银浓度为100mM的溶液)，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(Mw＝55000)，使聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.1mM，混合均匀，然后逐滴加入0.5M的氨水直到溶液颜色由无色变为褐色再变为无色透明溶液。搅拌10min后迅速加入4mL,2M的NaOH水溶液，搅拌30min后离心(3000rmp,10min)洗涤数次得到八面体氧化银材料。最后分散在酒精溶液里(八面体氧化银材料浓度为2.28mM)保存。
图1b为氧化银的透射电镜图，表明氧化银为正八面体，尺寸大约为500-600nm。
图1c为氧化银的高分辨透射图，表明氧化银纳米颗粒有明显的晶格条纹
图1d为氧化银纳米材料的高分辨衍射环，与XRD中的数据一致，说明其晶格结构为氧化银结构；
图1e为单个氧化银的原位TEM图；
图1f为氧化银纳米粒子的银元素分布图，表明了氧化银中银的存在；
图1g为氧化银纳米粒子的氧元素分布图，表明了氧化银中氧的存在；
图2a为氧化银纳米粒子的高分辨透射图，表明了大量缺陷态的存在；
图2b为氧化银纳米粒子的电子自旋共振谱图，表明了大量缺陷态存在。
(2)连接有拉曼信号分子的八面体氧化银(Ag2O-4MPY)的制备
把4巯基吡啶(4MPY)溶酒精溶液中，配制浓度为1mM的4巯基吡啶溶液。取1mL(1)所述的八面体氧化银，加入到4mL超纯水中，混合均匀，再加入5mL4-巯基吡啶溶液，待反应10h后，便制得Ag2O-4MPY材料，4℃保存。
(3)含有二硫键的高分子牛血清白蛋白(BSA)的还原及包裹有高分子的氧化银半导体纳米粒子(Ag2O-4-MPY-rBSA)的制备
配制1mg/mL的BSA水溶液，取10mL1mg/mL BSA，向其中加入65μL 0.1M硼氢化钠水溶液，室温反应1h，再70℃水浴至无气泡产生，得到还原牛血清白蛋白(rBSA)，将制备的还原牛血清白蛋白(rBSA)稀释至0.5mg/mL，4℃保存。取120μL 0.5mg/mL rBSA加入到12mLAg2O-4MPY溶液中，待反应60min后，制得Ag2O-4MPY-rBSA材料，4℃保存。
(4)还原BSA表面配体叶酸(FA)的偶联
在EDAC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的催化下，利用叶酸的羧基与还原BSA表面的氨基之间的化学反应，在还原BSA表面偶联能够特异性靶向作用于脑癌、肾癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌等组织的配体叶酸。
活化叶酸具体制备方法简述如下：取40mg叶酸(90.4μmol)，32.0mgEDC(83.2μmol)，19.2mgNHS(83.2μmol)，溶于40ml磷酸缓冲液(PBS)中，避光反应8h。
取0.2mL活化叶酸和1.8mLPBS混合均匀得到活化叶酸浓度为0.1mg/ml的溶液，加入到步骤(3)得到的12mL Ag2O-4MPY-rBSA中，反应16h，再使用超滤离心管(MWCO3.0kDa)浓缩离心，将14mLAg2O-4-MPY-rBSA-FA浓缩至2mL，即可获得表面偶联有配体叶酸的Ag2O-4-MPY-rBSA-FA复合纳米材料。
实施例2
(1)具有SERS功能和近红外二区光热性能正十二面体氧化银的制备
将硝酸银溶于去离子水中(得到50mL硝酸银浓度为50mM的溶液)，加入PVP(Mw＝55000)，使聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.05mM，混合均匀，然后逐滴加入0.5M的氨水直到溶液颜色由无色变为棕褐色再变为无色透明溶液。搅拌10min后迅速加入4mL,2M的NaOH水溶液，搅拌30min后离心(3000rmp,10min)洗涤数次得到正十二面体氧化银材料。最后分散在酒精溶液里保存，所述氧化银材料的粒径为100-1100nm。
实施例3
(1)具有SERS和近红外二区正六面体氧化银的制备
将硝酸银溶于去离子水中(得到50mL硝酸银浓度为100mM的溶液)，然后逐滴加入0.5M的氨水直到溶液颜色由无色变为棕褐色再变为无色透明溶液。搅拌10min后迅速加入4mL,2M的NaOH水溶液搅拌30min后离心(3000rmp,10min)洗涤数次得到正六面体氧化银材料。最后分散在酒精溶液里保存，所述氧化银材料的粒径为100-1100nm。
实施例4
(1)具有SERS和近红外二区光热性能球型氧化银的制备
在去离子水中加的硝酸银(得到50mL硝酸银浓度为10mM的溶液)，加入的聚乙烯吡咯烷酮PVP(Mw＝55000)，使聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.2mM，混合均匀，然后逐滴加入0.5M的氨水直到溶液颜色由无色变为棕褐色再变为无色透明溶液。搅拌10min后迅速加入4mL,2M的NaOH水溶液搅拌30min后离心(3000rmp,10min)洗涤数次得到球型氧化银材料。最后分散在酒精溶液里保存，所述氧化银材料的粒径为100-1100nm。
实施例5
与实施例1相比，区别在于：
将实施例1步骤(4)中还原BSA表面偶联的靶分子由叶酸改为半乳糖胺，具体偶联方法与实施例1相同。其他步骤与实施例1相同，即可制得一种基于SERS检测和光热治疗肝癌循环肿瘤细胞的纳米复合材料。
实施例6
与实施例1相比，区别在于：
利用实施例2中的步骤(1)替换实施例1中的步骤(1)；
将实施例1步骤(4)中还原BSA表面偶联的靶分子由叶酸改为半乳糖胺，具体偶联方法与实施例1相同。
其他步骤与实施例1相同，即可制得一种基于SERS检测和光热治疗肝癌循环肿瘤细胞的纳米复合材料。
实施例7
与实施例1相比，区别在于：
利用实施例3中的步骤(1)替换实施例1中的步骤(1)；
将实施例1步骤(4)中还原BSA表面偶联的靶分子由叶酸改为半乳糖胺，具体偶联方法与实施例1相同。
其他步骤与实施例1相同，即可制得一种基于SERS检测和光热治疗肝癌循环肿瘤细胞的纳米复合材料。
实施例8
与实施例1相比，区别在于：
利用实施例4中的步骤(1)替换实施例1中的步骤(1)；
将实施例1步骤(4)中还原BSA表面偶联的靶分子由叶酸改为半乳糖胺，具体偶联方法与实施例1相同。
其他步骤与实施例1相同，即可制得一种基于SERS检测和光热治疗肝癌循环肿瘤细胞的纳米复合材料。
实施例9
与实施例1相比，区别在于：
将实施例1的步骤(2)中的信号拉曼分子4MPY改为结晶紫CV，具体拉曼信号分子的连接方法与实施例1相同。其他步骤与实施例1相同，即可制得一种基于SERS检测和光热治疗肝癌循环肿瘤细胞的实施纳米复合材料。
实施例10
将实施例1中的八面体氧化银纳米粒子用1064nm激光光源辐射，激光功率为(1.5w/cm2)。分别对浓度为0ug/ml、25ug/ml、50ug/ml、100ug/ml、200ug/ml、400ug/ml的八面体氧化银进行连续辐射300s，结果如图3a所示，表明八面体氧化银在近红外二区有光热效果，另对200ug/ml的八面体氧化银进行了循环稳定测试，结果如图3b所示，表明氧化银的光热有循环性可以重复利用；图3c为氧化银的升温降温曲线，表明氧化银有较好的光热性能。
实施例11
将实施例1中构建的不同浓度的纳米生物探针(以Ag2O计，浓度为0ug/ml，即对比组；50ug/ml；25ug/ml)分别与MCF-7细胞共孵育4h，然后用功率为1.5w/cm2的1064激光连续辐射10min后，放入细胞培养箱中培养24小时后，利用MTT法测试光热对细胞的杀伤力。结果如图4所示，表明探针有良好的光热杀伤力。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种氧化银或含氧化银的复合材料在制备肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氧化银的形状包括正十二面体、正八面体、正六面体、四面体、球型、片型、纳米笼型、无规则型中的至少一种；
优选地，所述氧化银具有氧空位缺陷或者银空位缺陷；
优选地，所述氧化银的粒径为10～1100nm。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述含氧化银的复合材料包括：
氧化银，所述氧化银表面连接有拉曼信号分子；
高分子，所述高分子通过官能团结合于所述氧化银；
靶分子，所述靶分子偶联于所述高分子；
优选地，所述拉曼信号分子为在拉曼光谱中具有共轭振动的有机分子；
所述高分子为直线型高分子，所述直线型高分子的结合官能团选自巯基、氨基、羧基、羟基中的至少一种；
所述靶分子通过选自下组的基团与所述高分子偶联：氨基、羧基、羟基、或其组合；
优选地，所述有机分子选自4-巯基苯甲酸、巯基吡啶、4-巯基苯胺、巯基萘、对氟硫酚、罗丹明、结晶紫、耐尔蓝中的至少一种；
所述直线型高分子选自多肽、寡肽、蛋白质、多糖、聚醚类化合物、聚酯类化合物中的至少一种；
所述靶分子选自多肽类物质、非多肽类物质中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述含氧化银的复合材料中，氧化银、拉曼信号分子、直线型高分子、靶分子的质量比为60～100：5～30：1～50：1～20；
优选地，所述含氧化银的复合材料的粒径为100～1100nm。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂中的肿瘤包括肝癌、乳腺癌、宫颈癌中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用方法包括以下步骤：将光热治疗剂与目标细胞共孵育4～24小时后进行激光处理。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：激光功率为0.1～10w/cm2。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：激光波长为300～1800nm。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：激光时间为5～10min。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤近红外二区光热治疗制剂的使用条件包括：以氧化银计，使用浓度为12.5～100μg/mL。
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