CN115867306A - ActRII蛋白以及在治疗毛细血管后肺高压中的用途 - Google Patents

ActRII蛋白以及在治疗毛细血管后肺高压中的用途 Download PDF

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Abstract

在一些方面，本公开文本涉及包含ActRII多肽以治疗、预防毛细血管后肺高压(PcPH)或降低其进展速率和/或严重程度，特别是治疗、预防一种或多种PcPH相关并发症或降低其进展速率和/或严重程度的组合物和方法。

Description

ActRII蛋白以及在治疗毛细血管后肺高压中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年4月28日提交的美国临时申请号63/016,942和于2021年3月10日提交的美国临时申请号63/159,253的优先权权益。将前述申请通过引用并入本文。
背景技术
肺高压(Pulmonary hypertension，PH)是一种以肺脉管系统高血压为特征的疾病，所述肺脉管系统包括肺动脉、肺静脉和肺毛细血管。一般而言，PH被定义为平均肺动脉压(mPAP)在静息时≧20mmHg或在运动的情况下≧30mmHg[Hill等人,Respiratory Care 54(7):958-68(2009)]。主要的PH症状之一是呼吸困难或呼吸急促，并且其他症状包括疲劳、头晕、昏厥、外周水肿(脚、腿或脚踝肿胀)、嘴唇和皮肤发青、胸痛、心绞痛、运动期间头晕目眩、无痰干咳、疾脉和心悸。PH可能是导致心力衰竭的严重疾病，心力衰竭是患有肺高压的人最常见的死亡原因之一。术后肺高压可能使许多类型的手术或程序复杂化，并带来与高死亡率相关的挑战。
可以基于在病理生理机制、临床表现和治疗方法方面共享相似性的疾病的不同表现对PH进行分组[Simonneau等人,JACC 54(1):S44-54(2009)]。PH的临床分类在1973年首次被提出，并且最近更新的临床分类在2018年得到世界卫生组织(WHO)的认可。根据更新的PH临床分类，有五个主要的PH组：肺动脉高压(PAH)，其特征在于肺动脉楔压(PAWP)≦15mmHg；由左心疾病(也称为肺静脉高压或充血性心力衰竭)所致的PH，其特征在于PAWP>15mmHg；由肺部疾病和/或缺氧所致的PH；由肺动脉阻塞所致的PH；和具有不清楚和/或多因素机制的PH[Simonneau(2019)Eur Respir J:53:1801913]。由左心疾病所致的PH被进一步分类为由左心室射血分数保留的心力衰竭所致的PH；由左心室射血分数降低的心力衰竭所致的PH；瓣膜性心脏病；和导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管病症[Simonneau(2019)Eur Respir J:53:1801913]。各种类型PH的诊断通常需要一系列测试。
通常，PH治疗取决于PH的原因或分类。在PH由已知药物或医学状况引起的情况下，其被称为继发性PH，并且其治疗通常针对潜在疾病。第2组肺高压(例如，静脉高压)的治疗通常涉及通过施用利尿剂、β阻断剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶(neprilysin)抑制剂(ARNI)和ACE抑制剂、心脏再同步疗法、或修复或更换二尖瓣或主动脉瓣来优化左心室功能。
对治疗肺高压的有效疗法存在很高且尚未满足的需求。因此，本公开文本的目的是提供用于治疗、预防PH或降低其进展速率和/或严重程度(特别是治疗、预防一种或多种PH相关并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法。
发明内容
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗毛细血管后肺高压(PcPH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗、预防毛细血管后肺高压(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，毛细血管后肺高压的一种或多种并发症选自：肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖、肺动脉中的血管发生、呼吸困难、胸痛、肺血管重塑、右心室肥大、左心室肥大、左心房扩张、左心室纤维化、右心室纤维化和肺纤维化。在一些实施方案中，所述PcPH是单纯性毛细血管后肺高压(IpcPH)。在一些实施方案中，所述PcPH是组合的毛细血管后和毛细血管前PH(CpcPH)。
在一些实施方案中，所述患者患有由世界卫生组织(WHO)所认可的第2组肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)保留的心力衰竭所致的肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)降低的心力衰竭所致的肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有瓣膜性心脏病。在一些实施方案中，所述患者患有导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管病症。在一些实施方案中，所述患者患有由WHO所认可的第5组肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有具有不清楚和/或多因素机制的肺高压。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是主动脉瓣反流。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是主动脉瓣狭窄。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是二尖瓣反流。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是二尖瓣狭窄。
在一些实施方案中，所述患者具有选自以下的平均肺动脉压(mPAP)：至少20mmHg的mPAP；至少25mmHg的mPAP；至少30mmHg的mPAP；至少35mmHg的mPAP；至少40mmHg的mPAP；至少45mmHg的mPAP；和至少50mmHg的mPAP。在一些实施方案中，所述方法降低患者的mPAP。在一些实施方案中，所述方法将患者的mPAP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述方法将患者的mPAP降低了至少3mmHg(例如，至少3、5、7、10、12、15、20或25mmHg)。
在一些实施方案中，所述患者具有大于15mmHg的肺动脉楔压(PAWP)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的PAWP。在一些实施方案中，所述方法将患者的PAWP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述患者具有大于15mmHg的左心室舒张末期压(LVEDP)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的LVEDP。在一些实施方案中，所述方法将患者的LVEDP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。在一些实施方案中，所述患者具有小于7mmHg的舒张压梯度(DPG)。在一些实施方案中，所述患者具有至少7mmHg的DPG。在一些实施方案中，所述方法降低患者的DPG。在一些实施方案中，所述方法将患者的DPG降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述患者具有小于或等于12mmHg的跨肺压梯度(TPG)。在一些实施方案中，所述患者具有大于12mmHg的TPG。在一些实施方案中，所述方法降低患者的TPG。在一些实施方案中，所述方法将患者的TPG降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述患者具有大于或等于3伍德单位的肺血管阻力(PVR)。在一些实施方案中，所述方法减少患者的PVR。在一些实施方案中，所述方法将患者的PVR减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。
在一些实施方案中，所述方法预防IpcPH进展至CpcPH。在一些实施方案中，所述方法减少了PH的毛细血管前组分的发展。在一些实施方案中，所述患者具有保留的左心室射血分数。在一些实施方案中，所述保留的左心室射血分数大于45％。在一些实施方案中，所述患者具有降低的左心室射血分数。在一些实施方案中，所述降低的左心室射血分数小于45％。在一些实施方案中，使用超声心动描记术测量所述保留的左心室射血分数。在一些实施方案中，所述患者具有左心室舒张功能障碍。在一些实施方案中，所述患者具有左心室收缩功能障碍。在一些实施方案中，所述方法减少患者的右心室肥大。在一些实施方案中，所述方法将患者的右心室肥大减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述方法减少患者的左心室肥大。在一些实施方案中，所述方法将患者的左心室肥大减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述方法减少患者的平滑肌肥大。在一些实施方案中，所述方法将患者的平滑肌肥大减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述方法减少患者的肺小动脉肌肉发达(pulmonary arteriole muscularity)。在一些实施方案中，所述方法将患者的肺小动脉肌肉发达减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。
在一些实施方案中，所述患者具有大于35mmHg的右心室收缩压(RVSP)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的RVSP。在一些实施方案中，所述方法将患者的RVSP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。在一些实施方案中，所述患者患有左心室纤维化。在一些实施方案中，所述方法减少患者的左心室纤维化。在一些实施方案中，所述方法将患者的左心室纤维化减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。在一些实施方案中，所述患者患有右心室纤维化。在一些实施方案中，所述方法减少患者的右心室纤维化。在一些实施方案中，所述方法将患者的右心室纤维化减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。在一些实施方案中，所述患者患有肺纤维化。在一些实施方案中，所述方法减少患者的肺纤维化。在一些实施方案中，所述方法将患者的肺纤维化减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
在一些实施方案中，所述患者患有选自以下的合并症：系统性高血压、糖尿病、肥胖症、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭和贫血。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述患者施用另外的活性剂和/或支持疗法。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：β阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道阻断剂、利尿剂、降脂药物、内皮素阻断剂、PDE5抑制剂、前列环素、心脏再同步疗法、瓣膜置换、瓣膜修复、植入型心律转复除颤器(ICD)或左心室辅助装置(LVAD)。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列尼尔和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，舍来昔帕)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安立生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平)；抗凝血剂(例如，华法林)；利尿剂；氧疗法；房间隔造口术；肺动脉血栓内膜剥脱术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，辛那西呱(cinaciguat)和利奥西呱)；ASK-1抑制剂(例如，CIIA；SCH79797；GS-4997；MSC2032964A；3H-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮、NQDI-1；2-硫氧代-噻唑烷、5-溴-3-(4-氧代-2-硫氧代-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；NF-κB拮抗剂(例如，dh404、CDDO-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；C28咪唑(CDDO-Im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO)；3-乙酰齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；SZC014；SCZ015；SZC017；齐墩果酸的PEG化衍生物；3-O-(β-D-吡喃葡糖基)齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；3-O-[a-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸；3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；28-O-β-D-吡喃葡糖基-齐墩果酸；3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖醛酸(CS1)；齐墩果酸3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖醛酸(CS2)；甲基3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-醇化物(DIOXOL)；ZCVI4-2；苄基3-去羟基-1,2,5-噁二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸酯)；依普利酮、螺内酯、伊伐布雷定、植入型心律转复除颤器(ICD)、左心室辅助装置(LVAD)或者肺和/或心脏移植。
在一些实施方案中，与健康患者相比，所述患者具有升高的脑利尿钠肽(BNP)水平。在一些实施方案中，所述患者具有至少100pg/mL(例如，100、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/mL)的BNP水平。在一些实施方案中，所述方法将患者的BNP水平降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述方法将BNP水平降低至正常水平(即，<100pg/ml)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的NT-proBNP水平。在一些实施方案中，所述方法将患者的NT-proBNP水平降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。在一些实施方案中，所述方法将患者的NT-proBNP水平降低了至少30％。在一些实施方案中，所述方法将NT-proBNP水平降低至正常水平。在一些实施方案中，NT-proBNP的正常水平为<100pg/ml。在一些实施方案中，所述方法增加患者的运动能力。在一些实施方案中，所述患者的6分钟步行距离为150至400米。在一些实施方案中，所述患者的6分钟步行距离为150至550米。在一些实施方案中，所述方法增加患者的6分钟步行距离。在一些实施方案中，所述方法将患者的6分钟步行距离增加了至少10米(例如，至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300或多于400米)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的博格(Borg)呼吸困难指数(BDI)。在一些实施方案中，所述方法将患者的BDI降低了至少0.5个指数点(例如，至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10个指数点)。
在一些实施方案中，所述患者具有降低的肾功能。在一些实施方案中，所述方法进一步改善肾功能。在一些实施方案中，所述患者患有根据世界卫生组织对于肺高压的功能分类系统的功能性II类或III类肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有如世界卫生组织所认可的功能性I类、II类、III类或IV类肺高压。在一些实施方案中，所述方法预防或延迟肺高压功能类别进展(例如，预防或延迟从由世界卫生组织所认可的功能性I类进展至II类、II类进展至III类或III类进展至IV类肺高压)。在一些实施方案中，所述方法促进或增加肺高压功能类别消退(例如，促进或增加从由世界卫生组织所认可的IV类消退至III类、III类消退至II类或II类消退至I类肺高压)。在一些实施方案中，所述患者患有根据纽约心脏协会(New York Heart Association)对于肺高压的功能分类系统的功能性II类或III类肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有由纽约心脏协会所认可的功能性I类、II类、III类或IV类肺高压。在一些实施方案中，所述方法预防或延迟肺高压功能类别进展(例如，预防或延迟从由纽约心脏协会所认可的功能性I类进展至II类、II类进展至III类或III类进展至IV类肺高压)。在一些实施方案中，所述方法促进或增加肺高压功能类别消退(例如，促进或增加从由纽约心脏协会所认可的IV类消退至III类、III类消退至II类或II类消退至I类肺高压)。在一些实施方案中，所述方法延迟PcPH的临床恶化。在一些实施方案中，所述方法延迟根据世界卫生组织对于肺高压的功能分类系统的PcPH的临床恶化。在一些实施方案中，所述方法延迟根据纽约心脏协会对于肺高压的功能分类系统的PcPH的临床恶化。在一些实施方案中，所述方法降低与PcPH相关的一种或多种并发症的住院风险。在一些实施方案中，所述患者具有>8g/dl且<15g/dl的血红蛋白水平。
在一些实施方案中，所述患者已经用一种或多种血管扩张剂治疗。在一些实施方案中，所述患者已经用选自以下的一种或多种药剂治疗：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、舍来昔帕、依前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素、安立生坦和他达拉非。在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种血管扩张剂。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自以下的一种或多种药剂：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、舍来昔帕、依前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素、安立生坦和他达拉非。
在一些实施方案中，ActRII多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，ActRII多肽包含与氨基酸序列SEQ ID NO:2至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，ActRII多肽是还包含免疫球蛋白的Fc结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，免疫球蛋白的Fc结构域是IgG1免疫球蛋白的Fc结构域。在一些实施方案中，Fc融合蛋白还包含位于所述ActRII多肽结构域与所述免疫球蛋白的Fc结构域之间的接头结构域。在一些实施方案中，接头结构域选自：TGGG(SEQ ID NO:20)、TGGGG(SEQ IDNO:18)、SGGGG(SEQ ID NO:22)、GGGGS(SEQ ID NO:22)、GGG(SEQ ID NO:16)、GGGG(SEQ IDNO:17)和SGGG(SEQ ID NO:21)。在一些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述多肽结合激活素和/或GDF11。在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述多肽结合激活素和/或GDF11。在一些实施方案中，所述多肽是冻干的。在一些实施方案中，所述多肽是可溶的。在一些实施方案中，将所述多肽使用皮下注射施用。在一些实施方案中，将所述多肽每4周施用一次。在一些实施方案中，所述多肽是同二聚体蛋白质复合物的一部分。在一些实施方案中，所述多肽被糖基化。在一些实施方案中，所述多肽具有可通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达获得的糖基化模式。在一些实施方案中，ActRII多肽结合选自激活素A、激活素B和GDF11的一种或多种配体。在一些实施方案中，ActRII多肽进一步结合选自BMP10、GDF8和BMP6的一种或多种配体。
在某些方面，本公开文本涉及包含冻干多肽和注射装置的试剂盒，其中所述多肽是ActRII多肽，所述ActRII多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ ID NO:1的残基30-110对应的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是由与SEQ ID NO:1的残基30-110对应的氨基酸序列组成的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。
在一些实施方案中，所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ IDNO:1的残基21-135对应的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是由与SEQ IDNO:1的残基21-135对应的氨基酸序列组成的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽。在一些实施方案中，所述多肽是由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成的多肽。
在一些实施方案中，所述多肽是还包含免疫球蛋白的Fc结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白是IgG1免疫球蛋白的Fc结构域。在一些实施方案中，所述融合蛋白还包含位于所述多肽结构域与所述免疫球蛋白的Fc结构域之间的接头结构域。在一些实施方案中，接头结构域选自：TGGG(SEQ ID NO:20)、TGGGG(SEQ ID NO:18)、SGGGG(SEQID NO:19)、GGGGS(SEQ ID NO:22)、GGG(SEQ ID NO:16)、GGGG(SEQ ID NO:17)和SGGG(SEQID NO:21)。在一些实施方案中，接头结构域包含TGGG(SEQ ID NO:20)。在一些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，ActRII多肽包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列。在一些实施方案中，ActRII多肽由SEQ ID NO:23的氨基酸序列组成。在一些实施方案中，所述多肽是同二聚体蛋白质复合物的一部分。在一些实施方案中，所述多肽被糖基化。在一些实施方案中，所述多肽结合选自激活素A、激活素B和GDF11的一种或多种配体。在一些实施方案中，所述多肽进一步结合选自BMP10、GDF8和BMP6的一种或多种配体。在一些实施方案中，所述多肽结合激活素和/或GDF11。
在一些实施方案中，所述试剂盒包含一个或多个含有冻干多肽的小瓶。在一些实施方案中，所述注射装置包含预填充的注射器。在一些实施方案中，所述注射装置包含泵类设备。在一些实施方案中，所述泵类设备包含机电泵送组件。在一些实施方案中，所述泵类设备是可穿戴泵类设备。在一些实施方案中，所述预填充的注射器包含重构溶液。在一些实施方案中，所述重构溶液包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体选自盐水溶液、纯化水或注射用无菌水。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自缓冲剂[例如，柠檬酸(一水合物)和/或柠檬酸三钠(脱水)]、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)、稳定剂(例如，蔗糖)和冻干保护剂(例如，蔗糖)。
在一些实施方案中，所述注射装置包含小瓶适配器。在一些实施方案中，所述小瓶适配器能够附接至小瓶。在一些实施方案中，所述小瓶适配器能够附接至预填充的注射器。在一些实施方案中，所述预填充的注射器和所述小瓶附接至所述小瓶适配器的相对端。在一些实施方案中，所述重构溶液从所述预填充的注射器转移到所述小瓶。在一些实施方案中，所述冻干多肽被重构成无菌注射溶液。在一些实施方案中，所述冻干多肽在使用前被重构成无菌注射溶液。在一些实施方案中，所述无菌注射溶液是注射用无菌水。
在一些实施方案中，所述无菌注射溶液是胃肠外施用的。在一些实施方案中，所述注射装置用于胃肠外施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，通过皮下注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，通过皮内注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，通过肌内注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，通过静脉内注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，所述无菌注射溶液是自我施用的。在一些实施方案中，所述无菌注射溶液包含治疗有效剂量。在一些实施方案中，所述治疗有效剂量包含基于重量的剂量。在一些实施方案中，将所述冻干多肽每4周施用一次。
在一些实施方案中，所述试剂盒用于治疗毛细血管后肺高压(PcPH)。在一些实施方案中，所述PcPH是单纯性毛细血管后肺高压(IpcPH)。在一些实施方案中，所述PcPH是组合的毛细血管后和毛细血管前PH(CpcPH)。在一些实施方案中，所述患者患有由WHO所认可的第2组肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)保留的心力衰竭所致的肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)降低的心力衰竭所致的肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有瓣膜性心脏病。在一些实施方案中，所述患者患有导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管病症。在一些实施方案中，所述患者患有由WHO所认可的第5组肺高压。在一些实施方案中，所述患者患有具有不清楚和/或多因素机制的肺高压。在一些实施方案中，所述冻干多肽的保质期为至少1年、1.5年、2年、2.5年或3年。在一些实施方案中，所述冻干多肽是重构的。在一些实施方案中，所述重构多肽具有至少2小时、3小时或4小时的保质期。
附图说明
本专利的文件含有至少一张制作成彩色的附图/照片。在请求并支付必要的费用后，专利局将提供具有一张或多张彩色附图/照片的本专利副本。
图1示出了人ActRIIB(SEQ ID NO:31)和人ActRIIA(SEQ ID NO:2)的细胞外结构域的比对，其中在本文中基于多个ActRIIB和ActRIIA晶体结构的综合分析被推断为直接接触配体的残基用方框指示。
图2示出了多种脊椎动物ActRIIA蛋白和人ActRIIA(SEQ ID NO:6-10和36-38)的多序列比对。
图3示出了使用Clustal 2.1获得的来自人IgG同种型的Fc结构域的多序列比对。铰链区由虚线下划线指示。双下划线指示在IgG1 Fc(SEQ ID NO:32)中工程化以促进不对称链配对的位置和相对于其他同种型IgG2(SEQ ID NO:33)、IgG3(SEQ ID NO:34)和IgG4(SEQ ID NO:35)的相应位置的例子。
图4A和4B示出了在CHO细胞中表达的ActRIIA-hFc的纯化。所述蛋白质纯化为单个的界限清晰的峰，如通过粒度分级柱(图4A)和考马斯染色SDS-PAGE(图4B)(左泳道：分子量标准品；右泳道：ActRIIA-hFc)可视化的。
图5A和5B示出了ActRIIA-hFc与激活素(图5A)和GDF-11(图5B)的结合，如通过BiacoreTM测定所测量的。
图6示出了心肺循环的线性化版本的示意性图像和与各种类型的PH相关的区域。在毛细血管前肺高压、单纯性毛细血管后肺高压以及组合的毛细血管后和毛细血管前肺高压之间的差异是基于肺血液动力学参数以及心肺系统各个区域(毛细血管前和/或毛细血管后区域)的累及。缩写如下：VC-腔静脉；RA-右心房；RV-右心室；PA-肺动脉；PC-肺毛细血管；PV-肺心室；LA-左心房；LV-左心室；AO-主动脉。参见例如Aras MA等人Curr CardiolRep.2019；21(7):62以及GalièN.等人Eur Heart J.2018；39(15):1265-1268。
图7示出了心肺循环的线性化版本的示意性图像和与毛细血管前PH相关的血液动力学参数。缩写如下：VC-腔静脉；RA-右心房；RV-右心室；PA-肺动脉；PC-肺毛细血管；PV-肺心室；LA-左心房；LV-左心室；AO-主动脉；mPAP-平均肺动脉压；PAWP-肺动脉楔压；PVR-肺血管阻力。同上。
图8示出了心肺循环的线性化版本的示意性图像和与单纯性毛细血管后PH(IpcPH)相关的血液动力学参数。缩写如下：VC-腔静脉；RA-右心房；RV-右心室；PA-肺动脉；PC-肺毛细血管；PV-肺心室；LA-左心房；LV-左心室；AO-主动脉；mPAP-平均肺动脉压；PAWP-肺动脉楔压；PVR-肺血管阻力。同上。
图9示出了心肺循环的线性化版本的示意性图像和与组合的毛细血管后和毛细血管前PH(CpcPH)相关的血液动力学参数。缩写如下：VC-腔静脉；RA-右心房；RV-右心室；PA-肺动脉；PC-肺毛细血管；PV-肺心室；LA-左心房；LV-左心室；AO-主动脉；mPAP-平均肺动脉压；PAWP-肺动脉楔压；PVR-肺血管阻力。同上。
图10-14示出了基于左心室功能的终点在TAC-PH模型中ActRIIA-mFc的治疗效果。在第0天26只C57/B6雄性小鼠(10周龄)接受了TAC肺高压手术(TAC-PH)，并且10只年龄匹配的动物接受了模拟手术程序(Sham)。手术后2周，TAC-PH小鼠被随机分为两组：i)从手术后第14天开始，向14只小鼠皮下注射媒介物对照(磷酸盐缓冲盐水(PBS))，每周两次，持续4周，“TAC-PH/PBS”；和ii)从TAC手术后第14天开始，向12只小鼠皮下注射10mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续4周，“TAC-PH/ActRIIA-mFc”。图10-14示出了左心室功能的终点，包括心脏肥大心脏重量/体重(HW/BW)(图10)、LV功能参数缩短分数(图11)和LV射血分数(图12)、以及LV舒张功能参数E/E'[二尖瓣流入速度(E)与二尖瓣环速度(E')的比率](图13)和等容舒张时间(IVRT)(图14)的变化。相对于“TAC-PH/PBS”治疗的小鼠，“TAC-PH/ActRIIA-mFc”治疗的小鼠表现出ActRIIA-mFc在减少心脏肥大和改善心脏功能方面的显著作用。对于“Sham”与样品“TAC-PH/PBS”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。对于“Sham”与样品“TAC-PH/ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001和####p<0.0001。对于样品“TAC-PH/PBS”与样品“TAC-PH/ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为@p<0.05、@@p<0.01、@@@p<0.001和@@@@p<0.0001。
图15-18示出了基于右心室功能的终点在TAC-PH模型中ActRIIA-mFc的治疗效果。在第0天26只C57/B6雄性小鼠(10周龄)接受了TAC肺高压手术(TAC-PH)，并且10只年龄匹配的动物接受了模拟手术程序(Sham)。手术后2周，TAC-PH小鼠被随机分为两组：i)从手术后第14天开始，向14只小鼠皮下注射媒介物对照(磷酸盐缓冲盐水(PBS))，每周两次，持续4周，“TAC-PH/PBS”；和ii)从TAC手术后第14天开始，向12只小鼠皮下注射10mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续4周，“TAC-PH/ActRIIA-mFc”。图15-18示出了右心室功能的终点，包括RV重塑参数右心室游离壁厚度(RVFWT)(图15)、RV重塑和功能参数三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)(图16)和RV功能参数RV每搏功(图17)和RV收缩力(dP/dT)(图18)。相对于“TAC-PH/PBS”治疗的小鼠，“TAC-PH/ActRIIA-mFc”治疗的小鼠表现出ActRIIA-mFc在改善右心重塑和功能方面的显著作用。对于“Sham”与样品“TAC-PH/PBS”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。对于“Sham”与样品“TAC-PH/ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001和####p<0.0001。对于样品“TAC-PH/PBS”与样品“TAC-PH/ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为@p<0.05、@@p<0.01、@@@p<0.001和@@@@p<0.0001。
图19和20示出了基于肺重塑的终点在TAC-PH模型中ActRIIA-mFc的治疗效果。在第0天26只C57/B6雄性小鼠(10周龄)接受了TAC肺高压手术(TAC-PH)，并且10只年龄匹配的动物接受了模拟手术程序(Sham)。手术后2周，TAC-PH小鼠被随机分为两组：i)从手术后第14天开始，向14只小鼠皮下注射媒介物对照(磷酸盐缓冲盐水(PBS))，每周两次，持续4周，“TAC-PH/PBS”；和ii)从TAC手术后第14天开始，向12只小鼠皮下注射10mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续4周，“TAC-PH/ActRIIA-mFc”。图19和20示出了肺重塑的终点，包括肺重量与胫骨长度的比率(LW/TL)(图19)和肺纤维化百分比(图20)。相对于“TAC-PH/PBS”治疗的小鼠，“TAC-PH/ActRIIA-mFc”治疗的小鼠表现出ActRIIA-mFc在减少肺重塑和纤维化方面的显著作用。对于“Sham”与样品“TAC-PH/PBS”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。对于“Sham”与样品“TAC-PH/ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001和####p<0.0001。对于样品“TAC-PH/PBS”与样品“TAC-PH/ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为@p<0.05、@@p<0.01、@@@p<0.001和@@@@p<0.0001。
图21示出了包含冻干多肽和注射装置的试剂盒的组件。小瓶(1)装有冻干多肽、重构的无菌注射溶液、或无菌注射溶液。含有重构溶液的预填充注射器(2)用于将来自(1)的冻干多肽重构为无菌注射溶液。小瓶适配器(3)通过在一端附接至小瓶并且在相对端附接至预填充注射器而将小瓶(1)联接至预填充注射器(2)。提供了用于施用无菌注射溶液的注射器(4)和针头(5)。提供了用于对单独的试剂盒组件灭菌的棉片(6)。
图22-25示出了在左心室舒张功能障碍(也称为HEpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中用ActRIIA-mFc融合蛋白治疗改善舒张功能障碍。图22中示出了用于测试ActRIIA-mFc在HEpEF的大鼠模型中的预防作用的实验策略。图23-25示出了左心室功能的终点，包括左心室射血分数(图23)；LV舒张功能参数E/E'[二尖瓣流入速度(E)与二尖瓣环速度(E')的比率](图24)；和等容舒张时间(IVRT)(图25)。统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。
图26-28示出了在左心室舒张功能障碍(也称为HEpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中用ActRIIA-mFc融合蛋白治疗减少左心重塑。图26-28示出了左心重塑的终点，包括心脏重量与胫骨长度的比率(HW/TL)(图26)；舒张期室间隔尺寸(IVSd)(图27)；和左心室质量(LVM)(图28)的变化。统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。
图29-31示出了在左心室舒张功能障碍(也称为HEpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中用ActRIIA-mFc融合蛋白治疗降低右心室收缩压(RVSP)并改善右心室功能。图29-31示出了右心室功能的终点，包括右心室游离壁厚度(图29)、肺动脉加速时间(PAAT)(图30)和右心室收缩压(RVSP)(图31)的变化。统计显著性(p值)描绘为*p<0.05和**p<0.01。
图32-34示出了在左心室舒张功能障碍(也称为HEpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中用ActRIIA-mFc融合蛋白治疗显著降低了LV、RV和肺中的纤维化。图32-34示出了纤维化的减少，包括左心室纤维化(图32)、；右心室纤维化(图33)和肺纤维化(图34)的变化。统计显著性(p值)描绘为*p<0.05和**p<0.01。
图35-38示出了在左心室舒张功能障碍(也称为HEpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中用ActRIIA-mFc融合蛋白治疗显著改善了高血糖症和葡萄糖不耐受。图35-38示出了高血糖症和葡萄糖不耐受的终点，包括体重(图35)、空腹血糖(图36)、血糖(图37)和葡萄糖/肌酸比率(图38)的变化。统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。
图39-43示出了在由LVEF降低的心力衰竭(也称为HErEF)所致的PH第2组(亚组2.1)肺高压(PH)和瓣膜性心脏病(亚组2.3)的小鼠模型中用ActRIIA-mFc融合蛋白治疗抑制了心脏重塑并改善了LV功能。图39中示出了用于测试ActRIIA-mFc在HErEF的大鼠模型中的预防作用的实验策略。图40-43示出了左心室功能的终点，包括心脏肥大心脏重量/胫骨长度(HW/TL)(图41)、LV功能参数(诸如LV射血分数)(图40)、LV舒张功能参数E/E'[二尖瓣流入速度(E)与二尖瓣环速度(E')的比率](图42)和等容舒张时间(IVRT)(图43)的变化。相对于“TAC PBS”治疗的小鼠，“TAC ActRIIA-mFc”治疗的小鼠表现出ActRIIA-mFc在抑制心脏重塑和改善LV功能方面的显著作用。对于“TAC PBS”与样品“TAC ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。对于“Sham”与样品“TAC PBS”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001和####p<0.0001。
图44-46示出了基于右心室功能的终点在TAC-PH模型中ActRIIA-mFc的治疗效果。图44-46示出了右心室功能的终点，包括右心室收缩压(RVSP)(图44)、右心室游离壁厚度(RVFWT)(图45)和肺动脉加速时间(PAAT)(图46)。相对于“TAC PBS”治疗的小鼠，用3mpk和10mpk治疗的“TAC ActRIIA-mFc”小鼠表现出ActRIIA-mFc在降低RVSP和改善RV功能方面的显著作用。对于“TAC PBS”与样品“TAC ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。对于“Sham”与样品“TAC PBS”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001和####p<0.0001。
图47-49示出了基于左心室(LV)、右心室(RV)和肺中纤维化的终点在TAC-PH模型中ActRIIA-mFc的治疗效果。图47-49示出了左心室(LV)(图47)、右心室(RV)(图48)和肺(图49)中纤维化的终点。相对于“TAC PBS”治疗的小鼠，用3mpk或10mpk治疗的“TAC ActRIIA-mFc”小鼠表现出ActRIIA-mFc在减少LV(图47)、RV(图48)和肺(图49)中的纤维化方面的显著作用。对于“TAC PBS”与样品“TAC ActRIIA-mFc”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。对于“Sham”与样品“TAC PBS”之间的比较，统计显著性(p值)描绘为#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001和####p<0.0001。
图50-55示出了在左心室舒张功能障碍(也称为HEpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中用ActRIIA-mFc融合蛋白治疗降低右心室收缩压(RVSP)并改善心肺功能。图50中示出了用于测试ActRIIA-mFc融合蛋白在HEpEF的大鼠模型中的预防作用的实验策略。图51-55示出了右心室功能的终点，包括肺动脉加速时间(PAAT)(图51)、右心室收缩压(RVSP)(图52)、右心室壁厚度(RVWT)(图53)、三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)(图54)和富尔顿指数(Fulton index)(其计算为右心室重量(RV)与左心室和间隔的组合重量(LV+S)的比率)(图55)的变化。统计显著性(p值)描绘为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001。
具体实施方式
1.概述
本公开文本涉及治疗毛细血管后肺高压(例如WHO第2组和/或第5组PH)的组合物和方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的ActRII多肽。在某些实施方案中，本公开文本提供了通过向有需要的个体施用治疗有效量的如本文所述的ActRII多肽来治疗或预防所述个体的毛细血管后肺高压(PcPH)的方法。在某些实施方案中，本公开文本提供了通过向有需要的个体施用治疗有效量的如本文所述的ActRII多肽来治疗或预防所述个体的组合的毛细血管后和毛细血管前PH的方法。
由左心疾病所致的肺高压(PH-LHD)(也称为WHO第2组PH)是一种复杂的病理表型，如果存在，其可能会导致对不良事件的敏感性增加和临床结局更差。在那些PH-LHD患者中，已经描述了两种表型：1)一组单纯性毛细血管后(IpcPH)或“被动”PH，其中升高的肺压是可逆的并且与左心房压的增加成比例，和2)具有“毛细血管前”组分的组[组合的毛细血管后和毛细血管前PH(CpcPH)]，其肺高压比可以由继发于左心房压升高的被动升高完全解释的更糟糕。该后一组CpcPH可能具有合并的肺血管重塑，因此在干预以降低左侧充盈压力后可能表现出持续的PH。
PH-LHD有时被定义为肺毛细血管楔压(PCWP)>15mmHg并且平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg(或根据更新的指南平均肺动脉压(mPAP)≥20mmHg)的患者。PH-LHD的发生是由于主要由LV舒张功能驱动的高左侧充盈压力向后传递，直接传递到毛细血管后的肺血管，从而传递到肺循环的其余部分。在一些实施方案中，PH-LHD由收缩功能障碍和舒张功能障碍两者驱动。PH-LHD可能与以下相关或由以下引起：由左心室射血分数(LVEF)保留的心力衰竭[也称为HFpEF]所致的PH、由LVEF降低的心力衰竭(也称为HFrEF)所致的PH、瓣膜性心脏病或导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管病症。与PAH相比，PH-LHD患者通常年龄较大，为女性，心血管合并症的患病率较高，并且大多数(如果不是全部)具有代谢综合征的特征。
对于WHO第2组(PH-LHD)和第5组PH患者，除了治疗潜在疾病外，尚无批准的特异性疗法。大多数PH-LHD疗法针对潜在的病症(例如，瓣膜性心脏病的修复)，而非特异性地治疗PH。缺乏特异性疗法尤其成问题，因为PH-LHD是西方国家中PH的最常见原因，并且其存在通常会导致疾病的不良过程。具体来说，PH-LHD的存在可能会导致更严重的LHD症状、更差的运动耐量以及对结局的负面影响。因此，对于毛细血管后肺高压(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的新治疗存在很高的未满足的需求，并且这些治疗将有可能对大量患者产生积极影响。
本说明书中使用的术语在本公开文本的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中通常具有它们在本领域中的普通含义。某些术语在下文或本说明书的其他地方进行讨论，以向从业者提供关于描述本公开文本的组合物和方法以及如何制备和使用它们的额外指导。术语的任何使用的范围或含义将从使用它的特定上下文中变得清楚。
所有语法形式的术语“序列相似性”是指可以共有或可以不共有共同的进化起源的核酸或氨基酸序列之间的同一性或对应的程度。
关于参考多肽(或核苷酸)序列的“序列同一性百分比(％)”被定义为在为了实现最大序列同一性百分比并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分而比对序列和引入缺口(如果需要)后，候选序列中与参考多肽(核苷酸)序列中的氨基酸残基(或核酸)相同的氨基酸残基(或核酸)的百分比。为了确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以通过本领域技术范围内的多种方式实现，例如使用公开获得的计算机软件诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件来实现。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生氨基酸(核酸)序列同一性％值。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.编写，并且已将源代码与用户文档一起提交到美国版权局(U.S.Copyright Office)(华盛顿特区(Washington D.C.)20559)，并在美国版权局以美国版权注册号TXU510087进行了注册。ALIGN-2程序可以从加利福尼亚州南旧金山市(SouthSan Francisco,Calif.)的Genentech,Inc.公开获得，或者可以从源代码编译。应编译ALIGN-2程序以在UNIX操作系统上使用，所述操作系统包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置，并且不改变。
所有语法形式的“激动”是指激活蛋白质和/或基因(例如，通过激活或扩增该蛋白质的基因表达或通过诱导无活性蛋白质进入活性状态)或提高蛋白质和/或基因的活性的过程。
所有语法形式的“拮抗”是指抑制蛋白质和/或基因(例如，通过抑制或降低该蛋白质的基因表达或通过诱导活性蛋白质进入无活性状态)或降低蛋白质和/或基因活性的过程。
在整个说明书和权利要求中结合数值使用的术语“约”和“大约”表示本领域技术人员熟悉并且可接受的精确度区间。一般而言，这种精确度区间为±10％。可替代地，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意指在给定值的数量级内(优选地≤5倍以及更优选地≤2倍)的值。
本文所公开的数字范围包含限定所述范围的数字。
术语“一个”和“一种”包括复数指代物，除非使用该术语的上下文另有明确规定。术语“一个/种(a或an)”以及术语“一个/种或多个/种(one or more)”和“至少一个/种(atleast one)”可以在本文中互换使用。此外，当在本文中使用时，“和/或”被视为对两个或更多个指定特征或组分中的每一个与或不与其他特征或组分一起的特定公开。因此，如在本文中以短语诸如“A和/或B”使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，如以短语诸如“A、B和/或C”使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
在整个本说明书中，词语“包含(comprise)”及其变体诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。
2.ActRII多肽
在某些方面，本公开文本涉及ActRII多肽及其用途(例如，治疗、预防毛细血管后肺高压(PcPH)或PcPH的一种或多种并发症或降低PcPH或PcPH的一种或多种并发症的进展速率和/或严重程度的用途)。如本文所用，术语“ActRII”是指II型激活素受体家族。这个家族包括激活素受体IIA型(ActRIIA)和激活素受体IIB型(ActRIIB)。
在某些实施方案中，本公开文本涉及具有与SEQ ID NO:1、2、3、23、27、30和41中任一个所示的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的ActRII多肽。在其他实施方案中，本公开文本涉及具有与SEQ ID NO:31、39和40中任一个所示的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的ActRII多肽。如本文所用，术语“ActRII”是指激活素受体IIA型(ActRIIA)蛋白家族、激活素受体IIB型(ActRIIB)蛋白家族或其组合和/或变体。ActRII多肽可以来源于任何物种，并且包括通过诱变或其他修饰衍生自此类ActRII蛋白的变体。本文中对ActRII的提及应理解为对任何一种当前鉴定的形式的提及。ActRII家族的成员通常是跨膜蛋白，其由包含富半胱氨酸区的配体结合细胞外结构域、跨膜结构域和具有预测的丝氨酸/苏氨酸激酶活性的细胞质结构域构成。
术语“ActRII多肽”包括如下多肽，所述多肽包含ActRII家族成员的任何天然存在的多肽以及其保留有用活性的任何变体(包括突变体、片段、融合物和肽模拟物形式)。在整个本公开文本中以及以下申请中提供了此类变体ActRII多肽的例子：国际专利申请公开号WO 2006/012627、WO 2007/062188、WO 2008/097541、WO 2010/151426和WO 2011/020045，所述申请通过引用以其整体并入本文。本文所述的所有ActRII相关多肽的氨基酸的编号均基于下文提供的人ActRII前体蛋白序列(SEQ ID NO:1)的编号，除非另外特别指出。
典型的人ActRII前体蛋白序列如下：
Figure BDA0004010419890000121
Figure BDA0004010419890000131
信号肽由单下划线指示；细胞外结构域以粗体字指示；并且潜在的内源N-连接糖基化位点由
Figure BDA0004010419890000132
指示。
经加工(成熟)的细胞外人ActRII多肽序列如下：
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPP(SEQ ID NO:2)
细胞外结构域的C末端“尾部”由单下划线指示。缺失“尾部”的序列(Δ15序列)如下：
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDI NCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEM(SEQ ID NO:3)
编码人ActRII前体蛋白的核酸序列如下所示(SEQ ID NO:4)，如下Genbank参考序列NM_001616.4的核苷酸159-1700。信号序列加下划线。
Figure BDA0004010419890000133
编码经加工的可溶性(细胞外)人ActRII多肽的核酸序列如下：
Figure BDA0004010419890000141
ActRII在脊椎动物中具有良好的保守性，其中大段的细胞外结构域完全保守。例如，图2描绘了人ActRII细胞外结构域与多种ActRII直系同源物相比的多序列比对。许多结合ActRII的配体也是高度保守的。因此，根据这些比对，可以预测配体结合结构域内对于正常的ActRII-配体结合活性重要的关键氨基酸位置，并且可以预测可能容忍取代而不显著改变正常的ActRII-配体结合活性的氨基酸位置。因此，根据本发明公开的方法有用的活性人ActRII变体多肽可以包括在来自另一种脊椎动物ActRII的序列的相应位置处的一个或多个氨基酸，或者可以包括与人或其他脊椎动物序列中的残基相似的残基。
图1展示了人ActRIIA细胞外结构域和人ActRIIB细胞外结构域的氨基酸序列的比对。该比对指示了两种受体内被认为直接接触ActRII配体的氨基酸残基。例如，复合ActRII结构指示ActRIIA-配体结合口袋部分地由残基F31、N33、N35、K38至T41、E47、Y50、K53至K55、R57、H58、F60、T62、K74、W78至N83、Y85、R87、E92以及K94至F101定义。在这些位置处，预期保守突变将被容忍的。
不意图进行限制，以下例子展示了定义活性ActRII变体的这种方法。如图2中所展示，人细胞外结构域中的F13在绵羊(Ovis aries)(SEQ ID NO:7)、原鸡(Gallus gallus)(SEQ ID NO:10)、牛(Bos Taurus)(SEQ ID NO:36)、仓鸮(Tyto alba)(SEQ ID NO:37)和大卫鼠耳蝠(Myotis davidii)(SEQ ID NO:38)ActRII中是Y，表明在这个位置容忍芳香族残基，包括F、W和Y。人细胞外结构域中的Q24在牛ActRII中是R，表明在这个位置将容忍带电荷的残基，包括D、R、K、H和E。人细胞外结构域中的S95在原鸡和仓鸮ActRII中是F，表明这个位点可以容忍各种变化，包括极性残基(诸如E、D、K、R、H、S、T、P、G、Y)和可能的疏水性残基(诸如L、I或F)。人细胞外结构域中的E52在绵羊ActRII中是D，表明在这个位置容忍酸性残基，包括D和E。人细胞外结构域中的P29相对不太保守，在绵羊ActRII中作为S出现并且在大卫鼠耳蝠ActRII中作为L出现，因此在这个位置应该容忍基本上任何氨基酸。
此外，如上文所讨论，ActRII蛋白在结构/功能特征方面(特别是关于配体结合)在本领域中已经进行了表征[Attisano等人(1992)Cell 68(1):97-108；Greenwald等人(1999)Nature Structural Biology 6(1):18-22；Allendorph等人(2006)PNAS 103(20:7643-7648；Thompson等人(2003)The EMBO Journal 22(7):1555-1566；以及美国专利号7,709,605、7,612,041和7,842,663]。例如，被称为三指毒素折叠的定义结构基序对于I型和II型受体的配体结合而言是重要的，并且由位于每个单体受体的细胞外结构域内的不同位置处的保守半胱氨酸残基形成[Greenwald等人(1999)Nat Struct Biol 6:18-22；以及Hinck(2012)FEBS Lett 586:1860-1870]。除了本文的教导之外，这些参考文献充分地提供了关于如何产生保留一种或多种所需活性(例如，配体结合活性)的ActRII变体的指导。
例如，被称为三指毒素折叠的定义结构基序对于I型和II型受体的配体结合而言是重要的，并且由位于每个单体受体的细胞外结构域内的不同位置处的保守半胱氨酸残基形成[Greenwald等人(1999)Nat Struct Biol 6:18-22；以及Hinck(2012)FEBS Lett 586:1860-1870]。因此，如由这些保守半胱氨酸的最外侧划分的人ActRII的核心配体结合结构域对应于SEQ ID NO:1(ActRII前体)的位置30-110。因此，侧接这些半胱氨酸划分的核心序列的结构上较不有序的氨基酸可以在N末端被截短约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29个残基，并且在C末端被截短约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个残基，而不必改变配体结合。示例性ActRII细胞外结构域截短物包括SEQ ID NO:2和3。
因此，ActRII的活性部分(例如，配体结合部分)的通式是包含SEQ ID NO:1的氨基酸30-110、基本上由其组成或由其组成的多肽。因此，ActRII多肽可以例如包含与开始于跟SEQ ID NO:1的氨基酸21-30中任一个对应的残基(例如，开始于氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个)并且结束于跟SEQ ID NO:1的氨基酸110-135中任一个对应的位置(例如，结束于氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个)的ActRII部分至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。其他例子包括如下构建体，所述构建体在选自以下的位置处开始：SEQ ID NO:1的21-30(例如，开始于氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个)、22-30(例如，开始于氨基酸22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个)、23-30(例如，开始于氨基酸23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个)、24-30(例如，开始于氨基酸24、25、26、27、28、29或30中的任一个)，并且在选自以下的位置处结束：SEQ ID NO:1的111-135(例如，结束于氨基酸111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个)、112-135(例如，结束于氨基酸112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个)、113-135(例如，结束于氨基酸113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个)、120-135(例如，结束于氨基酸120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个)、130-135(例如，结束于氨基酸130、131、132、133、134或135中的任一个)、111-134(例如，结束于氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134中的任一个)、111-133(例如，结束于氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132或133中的任一个)、111-132(例如，结束于氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131或132中的任一个)或111-131(例如，结束于氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130或131中的任一个)。还考虑了这些范围内的变体，特别是包含与SEQ ID NO:1的相应部分具有至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成的那些。因此，在一些实施方案中，ActRII多肽可以包含与SEQ ID NO:1的氨基酸30-110至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽，基本上所述多肽组成或由所述多肽组成。任选地，ActRII多肽包含如下多肽，所述多肽与SEQ ID NO:1的氨基酸30-110至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同并且在配体结合口袋中包含不超过1个、2个、5个、10个或15个保守氨基酸变化。
在某些实施方案中，本公开文本涉及ActRII多肽(包括其片段、功能变体和经修饰的形式)以及其用途(例如，治疗、预防或减轻毛细血管后肺高压)。优选地，ActRII多肽是可溶的(例如，ActRII的细胞外结构域)。在一些实施方案中，ActRII多肽抑制一种或多种GDF/BMP配体[例如，GDF11、GDF8、激活素A、激活素B、GDF3、BMP4、BMP6、BMP10和/或BMP15]的(例如，Smad信号传导)。在一些实施方案中，ActRII多肽结合一种或多种GDF/BMP配体[例如，GDF11、GDF8、激活素A、激活素B、GDF3、BMP4、BMP6、BMP10和/或BMP15]。在一些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽包含包含与开始于跟SEQ ID NO:1的氨基酸21-30对应的残基(例如，开始于氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个)并且结束于跟SEQ IDNO:1的氨基酸110-135中任一个对应的位置(例如，结束于氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个)的ActRII部分至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。在一些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQ ID NO:1的氨基酸30-110至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。在某些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQID NO:1的氨基酸21-135至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。在一些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQ IDNO:1、2、3、23、27、30和41中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。在一些替代实施方案中，ActRII多肽(例如，SEQ ID NO:23)可能缺少C末端赖氨酸。在一些实施方案中，缺少C末端赖氨酸的ActRII多肽是SEQ ID NO:41。在一些实施方案中，ActRII多肽包含与SEQ ID NO:41的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。在一些实施方案中，向患者施用ActRII多肽，所述ActRII多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。在一些实施方案中，向患者施用ActRII多肽，所述ActRII多肽包含与SEQ ID NO:41的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。在一些实施方案中，向患者施用SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:41的组合。
在某些方面，本公开文本涉及ActRII多肽。在一些实施方案中，本公开文本的ActRII阱是在ActRII多肽(例如，“野生型”或未经修饰的ActRII多肽)的细胞外结构域(也称为配体结合结构域)中包含一个或多个突变(例如，氨基酸添加、缺失、取代及其组合)的变体ActRII多肽(例如，ActRIIA多肽、ActRIIB多肽或其组合)，使得所述变体ActRII多肽与相应的野生型ActRII多肽相比具有一种或多种改变的配体结合活性。在优选实施方案中，本公开文本的变体ActRII多肽保留至少一种与相应的野生型ActRII多肽类似的活性。例如，优选的ActRII多肽结合GDF11和/或GDF8并抑制(例如，拮抗)其功能。在一些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽进一步结合并抑制一种或多种GDF/BMP配体[例如，GDF11、GDF8、激活素A、激活素B、GDF3、BMP4、BMP6、BMP10和/或BMP15]。因此，本公开文本提供了ActRII多肽，所述ActRII多肽对一种或多种ActRII配体具有改变的结合特异性。
为了说明，可以选择一个或多个突变，所述一个或多个突变提高经改变的配体结合结构域相对于一种或多种ActRII结合配体(诸如激活素(激活素A或激活素B)，特别是激活素A)对GDF11和/或GDF8的选择性。任选地，经改变的配体结合结构域具有的激活素结合的Kd与GDF11和/或GDF8结合的Kd的比率比野生型配体结合结构域的所述比率高至少2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或甚至1000倍。任选地，经改变的配体结合结构域具有的抑制激活素的IC50与抑制GDF11和/或GDF8的IC50的比率比野生型配体结合结构域的所述比率高至少2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或甚至1000倍。任选地，经改变的配体结合结构域抑制GDF11和/或GDF8的IC50比抑制激活素的IC50低至少2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或甚至1000倍。
在某些实施方案中，本公开文本涵盖ActRII多肽的特定突变以改变所述多肽的糖基化。可以选择此类突变以引入或消除一个或多个糖基化位点，诸如O-连接或N-连接的糖基化位点。天冬酰胺连接的糖基化识别位点通常包含三肽序列天冬酰胺-X-苏氨酸或天冬酰胺-X-丝氨酸(其中“X”是任何氨基酸)，所述三肽序列由适当的细胞糖基化酶特异性地识别。也可以通过向多肽序列添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或用其取代(对于O-连接糖基化位点)来进行改变。糖基化识别位点的第一或第三氨基酸位置中的一个或两个处的多种氨基酸取代或缺失(和/或第二位置处的氨基酸缺失)导致经修饰的三肽序列处的非糖基化。增加多肽上碳水化合物部分的数目的另一种手段是通过将糖苷与多肽进行化学或酶促偶联。根据所用的偶联模式，可以将一个或多个糖附接至(a)精氨酸和组氨酸；(b)游离羧基基团；(c)游离巯基基团诸如半胱氨酸的那些；(d)游离羟基基团诸如丝氨酸、苏氨酸或羟脯氨酸的那些；(e)芳香族残基诸如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的那些；或(f)谷氨酰胺的酰胺基团。除去多肽上存在的一个或多个碳水化合物部分可以化学地和/或酶促地完成。化学去糖基化可以涉及例如将多肽暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物。这种处理导致除了连接糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)之外的大多数或所有糖的切割，同时保持氨基酸序列完整。如Thotakura等人[Meth.Enzymol.(1987)138:350]所描述，可以通过使用多种内切和外切糖苷酶实现多肽上碳水化合物部分的酶促切割。适当时，根据所用表达系统的类型可以调节多肽的序列，因为哺乳动物、酵母、昆虫和植物细胞全部都可以引入可以受肽的氨基酸序列影响的不同糖基化模式。一般而言，用于人的本公开文本的多肽可以在提供适当糖基化的哺乳动物细胞系(诸如HEK293或CHO细胞系)中表达，但预期其他哺乳动物表达细胞系也是可用的。
本公开文本进一步考虑了产生突变体(特别是一组ActRII多肽的组合突变体以及截短突变体)的方法。组合突变体的库对于鉴定功能活性(例如，GDF/BMP配体结合)ActRII序列特别有用。筛选此类组合文库的目的可以是产生例如具有改变的特性(诸如改变的药代动力学或改变的配体结合)的多肽变体。下文提供了多种筛选测定，并且此类测定可以用于评价变体。例如，可以针对与一种或多种GDF/BMP配体[例如，GDF11、GDF8、激活素A、激活素B、GDF3、BMP4、BMP6、BMP10和/或BMP15]结合、防止GDF/BMP配体与ActRII多肽及其异多聚体结合和/或干扰由GDF/BMP配体引起的信号传导的能力筛选ActRII变体。
ActRII多肽或其变体的活性也可以在基于细胞的测定或体内测定中进行测试。例如，可以评估ActRII多肽对参与PcPH发病机制的基因表达的影响。这可以根据需要在一种或多种重组配体蛋白[例如，GDF11、GDF8、激活素A、激活素B、GDF3、BMP4、BMP6、BMP10和/或BMP15]的存在下进行，并且可以转染细胞以产生ActRII多肽以及任选地GDF/BMP配体。同样，可以将ActRII多肽施用于小鼠或其他动物，并且可以使用本领域认可的方法评估对PcPH发病机制的影响。类似地，可以例如通过如本文所述的测定和本领域中公知的那些在血液细胞前体细胞中测试ActRII多肽或其变体的活性对这些细胞的生长的任何作用。SMAD反应性报告基因可以在此类细胞系中用于监测对下游信号传导的影响。
可以产生组合衍生的变体，其相对于参考ActRII多肽具有增加的选择性或通常增加的效力。此类变体在从重组DNA构建体表达时可以用于基因疗法方案中。同样地，诱变可以产生具有与相应的未经修饰的ActRII多肽显著不同的细胞内半衰期的变体。例如，可以使经改变的蛋白质对蛋白水解降解或导致未经修饰的多肽的破坏或以其他方式失活的其他细胞过程更稳定或更不稳定。此类变体和编码它们的基因可以用于通过调节多肽的半衰期来改变多肽复合物水平。例如，短半衰期可以产生更短暂的生物学作用，并且当作为诱导型表达系统的一部分时，可以允许更严格地控制细胞内的重组多肽复合物水平。在Fc融合蛋白中，可以在接头(如果有的话)和/或Fc部分中进行突变以改变ActRII多肽的半衰期。
可以通过编码多肽文库的基因的简并文库产生组合文库，所述多肽各自包括潜在ActRII多肽序列的至少一部分。例如，可以将合成寡核苷酸的混合物酶促地连接到基因序列中，使得潜在的ActRII编码核苷酸序列的简并组可以作为单独的多肽表达，或者可替代地作为一组较大的融合蛋白(例如，用于噬菌体展示)表达。
有许多方式可以由简并寡核苷酸序列产生潜在同系物的文库。简并基因序列的化学合成可以在自动DNA合成仪中进行，然后可以将合成基因连接至适当的载体中进行表达。简并寡核苷酸的合成是本领域熟知的[Narang,SA(1983)Tetrahedron 39:3；Itakura等人(1981)Recombinant DNA,Proc.3rd Cleveland Sympos.Macromolecules,编辑AG Walton,Amsterdam:Elsevier第273-289页；Itakura等人(1984)Annu.Rev.Biochem.53:323；Itakura等人(1984)Science 198:1056；以及Ike等人(1983)Nucleic Acid Res.11:477]。此类技术已经用于其他蛋白质的定向进化[Scott等人,(1990)Science 249:386-390；Roberts等人(1992)PNAS USA 89:2429-2433；Devlin等人(1990)Science 249:404-406；Cwirla等人,(1990)PNAS USA 87:6378-6382；以及美国专利号：5,223,409、5,198,346和5,096,815]。
可替代地，可以使用其他诱变形式来产生组合文库。例如，本公开文本的ActRII多肽可以通过以下方式产生和通过筛选从文库中分离：使用例如丙氨酸扫描诱变[Ruf等人(1994)Biochemistry 33:1565-1572；Wang等人(1994)J.Biol.Chem.269:3095-3099；Balint等人(1993)Gene 137:109-118；Grodberg等人(1993)Eur.J.Biochem.218:597-601；Nagashima等人(1993)J.Biol.Chem.268:2888-2892；Lowman等人(1991)Biochemistry 30:10832-10838；以及Cunningham等人(1989)Science 244:1081-1085]；通过接头分区诱变[Gustin等人(1993)Virology 193:653-660；以及Brown等人(1992)Mol.Cell Biol.12:2644-2652；McKnight等人(1982)Science 232:316]；通过饱和诱变[Meyers等人,(1986)Science 232:613]；通过PCR诱变[Leung等人(1989)Method Cell Mol Biol 1:11-19]；或通过随机诱变，包括化学诱变[Miller等人(1992)A Short Course in BacterialGenetics,CSHL Press,Cold Spring Harbor,NY；以及Greener等人(1994)Strategies inMol Biol 7:32-34]。特别是在组合设置中，接头分区诱变是一种鉴定ActRII多肽的截短(生物活性)形式的有吸引力的方法。
本领域中已知多种技术用于筛选通过点突变和截短产生的组合文库的基因产物，并且就此而言，用于筛选具有某种特性的基因产物的cDNA文库。此类技术通常将适用于快速筛选由ActRII多肽的组合诱变产生的基因文库。用于筛选大基因文库的最广泛使用的技术通常包括将所述基因文库克隆到可复制的表达载体中，用所得载体文库转化适当的细胞，并且在所需活性的检测促进相对容易地分离编码基因(其产物被检测)的载体的条件下表达所述组合基因。优选的测定包括配体[例如，GDF11、GDF8、激活素A、激活素B、GDF3、BMP4、BMP6、BMP10和/或BMP15]结合测定和/或配体介导的细胞信号传导测定。
如本领域技术人员将认识到的，大多数所描述的突变、本文所述的变体或修饰可以在核酸水平上进行，或者在一些情况下通过翻译后修饰或化学合成来进行。此类技术在本领域中是熟知的，并且在本文中描述了其中的一些。部分地，本公开文本鉴定了ActRII多肽的功能活性部分(片段)和变体，其可以用作在本文提供的公开内容的范围内产生和使用其他变体ActRII多肽的指导。
在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽的功能活性片段可以通过筛选由编码ActRII多肽的核酸的相应片段重组产生的多肽来获得。另外，片段可以使用本领域中已知的技术化学地合成，诸如常规Merrifield固相f-Moc或t-Boc化学。可以(重组或通过化学合成)产生片段并进行测试以鉴定那些可以用作ActRII受体和/或一种或多种配体[例如，GDF11、GDF8、激活素A、激活素B、GDF3、BMP4、BMP6、BMP10和/或BMP15]的拮抗剂(抑制剂)的肽基片段。
在某些实施方案中，除了ActRII多肽中天然存在的任何修饰之外，本公开文本的ActRII多肽还可以包含翻译后修饰。此类修饰包括但不限于乙酰化、羧基化、糖基化、磷酸化、脂质化和酰化。因此，ActRII多肽可以含有非氨基酸要素诸如聚乙二醇、脂质、多糖或单糖和磷酸盐。可以测试此类非氨基酸要素对配体阱多肽的功能的影响，如本文对于其他ActRII变体所描述的。当在细胞中通过切割新生形式的多肽产生本公开文本的多肽时，翻译后加工对于蛋白质的正确折叠和/或功能也可能是重要的。不同细胞(例如，CHO、HeLa、MDCK、293、WI38、NIH-3T3或HEK293)具有用于此类翻译后活性的特定细胞机器和特征机制，并且可以进行选择以确保对ActRII多肽的正确修饰和加工。
在某些方面，本公开文本的ActRII多肽包括具有ActRII多肽的至少一部分(结构域)和一个或多个异源部分(结构域)的融合蛋白。此类融合结构域的熟知的例子包括但不限于多组氨酸、Glu-Glu、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、硫氧还蛋白、蛋白A、蛋白G、免疫球蛋白重链恒定区(Fc)、麦芽糖结合蛋白(MBP)或人血清白蛋白。可以选择融合结构域以赋予所需的特性。例如，一些融合结构域尤其可用于通过亲和色谱法分离融合蛋白。出于亲和纯化的目的，使用用于亲和色谱法的相关基质，诸如谷胱甘肽、淀粉酶和镍或钴缀合的树脂。此类基质中有许多能以“试剂盒”形式获得，诸如可与(HIS6)融合配偶体一起使用的PharmaciaGST纯化系统和QIAexpressTM系统(Qiagen)。作为另一个例子，可以选择融合结构域以促进ActRII多肽的检测。此类检测结构域的例子包括多种荧光蛋白(例如，GFP)以及“表位标签”，所述表位标签通常是可获得特异性抗体的短肽序列。可容易获得特异性单克隆抗体的熟知的表位标签包括FLAG、流感病毒血凝素(HA)和c-myc标签。在一些情况下，融合结构域具有诸如用于因子Xa或凝血酶的蛋白酶切割位点，其允许相关蛋白酶部分消化融合蛋白并且由此从中释放重组蛋白。然后可以通过后续色谱分离从融合结构域分离所释放的蛋白质。可以选择的其他类型的融合结构域包括多聚化(例如，二聚化、四聚化)结构域和功能结构域(其赋予另外的生物学功能)，包括例如来自免疫球蛋白的恒定结构域(例如，Fc结构域)。
在某些方面，本公开文本的ActRII多肽含有能够“稳定”多肽的一个或多个修饰。“稳定化”意指增加体外半衰期、血清半衰期的任何物质，不管这是由于破坏减少、肾脏清除率降低还是药剂的其他药代动力学效应所致。例如，此类修饰延长多肽的保质期，延长多肽的循环半衰期，和/或降低多肽的蛋白水解降解。此类稳定化修饰包括但不限于融合蛋白(包括例如包含ActRII多肽结构域和稳定剂结构域的融合蛋白)、糖基化位点的修饰(包括例如将糖基化位点添加至本公开文本的多肽)以及碳水化合物部分的修饰(包括例如从本公开文本的多肽去除碳水化合物部分)。如本文所用，术语“稳定剂结构域”不仅是指在融合蛋白质的情况下的融合结构域(例如，免疫球蛋白Fc结构域)，而且包括非蛋白质修饰诸如碳水化合物部分或非蛋白质部分诸如聚乙二醇。在某些优选实施方案中，ActRII多肽与稳定多肽的异源结构域(“稳定剂”结构域)、优选地提高多肽在体内的稳定性的异源结构域融合。已知具有免疫球蛋白的恒定结构域(例如，Fc结构域)的融合物对广泛范围的蛋白质赋予期望的药代动力学特性。同样地，与人血清白蛋白的融合可以赋予所需的特性。
可以用于人IgG1的Fc部分(G1Fc)的天然氨基酸序列的例子显示于下文中(SEQ IDNO:11)。虚线下划线指示铰链区，并且实线下划线指示具有天然存在的变体的位置。部分地，本公开文本提供了如下多肽，所述多肽包含与SEQ ID NO:11具有70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由所述氨基酸序列组成，或由所述氨基酸序列组成。根据SEQ ID NO:11中所用的编号系统，G1Fc中天然存在的变体将包括E134D和M136L(参见Uniprot P01857)。
Figure BDA0004010419890000201
任选地，IgG1 Fc结构域具有在诸如Asp-265、赖氨酸322和Asn-434等残基处的一个或多个突变。在某些情况下，相对于野生型Fc结构域，具有这些突变中的一个或多个(例如，Asp-265突变)的突变型IgG1 Fc结构域具有降低的结合Fcγ受体的能力。在其他情况下，相对于野生型IgG1 Fc结构域，具有这些突变中的一个或多个(例如，Asn-434突变)的突变型Fc结构域具有增加的结合MHC I类相关Fc受体(FcRN)的能力。
可以用于人IgG2的Fc部分(G2Fc)的天然氨基酸序列的例子显示于下文中(SEQ IDNO:12)。虚线下划线指示铰链区，并且双下划线指示序列中存在数据库冲突的位置(根据UniProt P01859)。部分地，本公开文本提供了如下多肽，所述多肽包含与SEQ ID NO:12具有70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由所述氨基酸序列组成，或由所述氨基酸序列组成。
Figure BDA0004010419890000202
可以用于人IgG3的Fc部分(G3Fc)的氨基酸序列的两个例子显示于下文中。G3Fc中的铰链区可以是其他Fc链中的最多四倍长，并且含有三个相同的15个残基区段，其前面是相似的17个残基区段。如下所示的第一G3Fc序列(SEQ ID NO:13)含有由单个15个残基区段组成的短铰链区，然而第二G3Fc序列(SEQ ID NO:14)含有全长铰链区。在每种情况下，虚线下划线指示铰链区，并且实线下划线指示具有天然存在的变体的位置(根据UniProtP01859)。部分地，本公开文本提供了如下多肽，所述多肽包含与SEQ ID NO:13和14具有70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由所述氨基酸序列组成，或由所述氨基酸序列组成。
Figure BDA0004010419890000203
Figure BDA0004010419890000211
当转化为SEQ ID NO:13中使用的编号系统时，G3Fc中天然存在的变体(例如，参见Uniprot P01860)包括E68Q、P76L、E79Q、Y81F、D97N、N100D、T124A、S169N、S169del、F221Y，并且本公开文本提供了包含含有这些变异中的一个或多个的G3Fc结构域的融合蛋白。另外，人免疫球蛋白IgG3基因(IGHG3)显示出以不同铰链长度为特征的结构多态性[参见Uniprot P01859]。具体地，变体WIS缺少V区的大部分和CH1区的全部。除了通常存在于铰链区中的11之外，它在位置7处具有额外的链间二硫键。变体ZUC缺少V区的大部分、CH1区的全部和铰链的一部分。变体OMM可以代表等位基因形式或另一种γ链亚类。本公开文本提供了另外的融合蛋白，其包含含有这些变体中的一个或多个的G3Fc结构域。
可以用于人IgG4的Fc部分(G4Fc)的天然氨基酸序列的例子显示于下文中(SEQ IDNO:15)。虚线下划线指示铰链区。部分地，本公开文本提供了如下多肽，所述多肽包含与SEQID NO:15具有70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由所述氨基酸序列组成，或由所述氨基酸序列组成。
Figure BDA0004010419890000212
本文关于G1Fc序列(SEQ ID NO:11)呈现了Fc结构域中的多种工程化突变，并且G2Fc、G3Fc和G4Fc中的类似突变可以源自它们与图4中的G1Fc的比对。由于不相等的铰链长度，基于同种型比对(图4)的类似Fc位置在SEQ ID NO:11、12、13、14和15中具有不同的氨基酸编号。还可以理解，由铰链、CH2和CH3区组成的免疫球蛋白序列(例如，SEQ IDNO:11、12、13、14和15)中的给定氨基酸位置将通过与当编号涵盖如在Uniprot数据库中的整个IgG1重链恒定结构域(由CH1、铰链、CH2和CH3区组成)时的相同位置不同的编号来鉴定。例如，人G1Fc序列(SEQ ID NO:11)、人IgG1重链恒定结构域(Uniprot P01857)和人IgG1重链中选择的CH3位置之间的对应关系如下。
Figure BDA0004010419890000213
Figure BDA0004010419890000221
本领域已知在单个细胞系中增加所需的含Fc融合多肽链的配对以在可接受的产量下产生优选的不对称融合蛋白的多种方法[Klein等人(2012)mAbs 4:653-663；和Spiess等人(2015)Molecular Immunology 67(2A):95-106]。获得所需的含Fc链的配对的方法包括但不限于基于电荷的配对(静电转向)、“杵臼结构(knobs-into-holes)”空间配对、SEED体配对和基于亮氨酸拉链的配对[Ridgway等人(1996)Protein Eng 9:617-621；Merchant等人(1998)Nat Biotech 16:677-681；Davis等人(2010)Protein Eng Des Sel 23:195-202；Gunasekaran等人(2010)；285:19637-19646；Wranik等人(2012)J Biol Chem287:43331-43339；US5932448；WO 1993/011162；WO 2009/089004和WO 2011/034605]。
应理解，融合蛋白(例如，免疫球蛋白Fc融合蛋白)的不同元件能以符合所需功能性的任何方式排列。例如，ActRII多肽结构域可以位于异源结构域的C末端，或者可替代地，异源结构域可以位于ActRII多肽结构域的C末端。ActRII多肽结构域和异源结构域不需要在融合蛋白中相邻，并且可以在任一结构域的C末端或N末端或在所述结构域之间包括另外的结构域或氨基酸序列。
例如，ActRII受体融合蛋白可以包含如式A-B-C中所示的氨基酸序列。B部分对应于ActRII多肽结构域。A部分和C部分可以独立地是零个、一个或多于一个氨基酸，并且A部分和C部分两者在存在时对于B都是异源的。A部分和/或C部分可以通过接头序列附接至B部分。接头可以富含甘氨酸(例如，2-10、2-5、2-4、2-3个甘氨酸残基)或甘氨酸和脯氨酸残基，并且可以例如含有苏氨酸/丝氨酸和甘氨酸的单一序列或苏氨酸/丝氨酸和/或甘氨酸的重复序列，例如GGG(SEQ ID NO:16)、GGGG(SEQ ID NO:17)、TGGGG(SEQ ID NO:18)、SGGGG(SEQID NO:19)、TGGG(SEQ ID NO:20)、SGGG(SEQ ID NO:21)或GGGGS(SEQ ID NO:22)单重态或重复。在某些实施方案中，ActRII融合蛋白包含如在式A-B-C中所示的氨基酸序列，其中A是前导(信号)序列，B由ActRII多肽结构域组成，并且C是增强体内稳定性、体内半衰期、摄取/施用、组织定位或分布、蛋白质复合物的形成和/或纯化中的一个或多个的多肽部分。在某些实施方案中，ActRII融合蛋白包含如在式A-B-C中所示的氨基酸序列，其中A是TPA前导序列，B由ActRII受体多肽结构域组成，并且C是免疫球蛋白Fc结构域。优选的融合蛋白包含如SEQ ID NO:23、27、30和41中任一个所示的氨基酸序列。
在优选实施方案中，要根据本文所述的方法使用的ActRII多肽是分离的多肽。如本文所用，分离的蛋白质或多肽是与其自然环境的组分分离的蛋白质或多肽。在一些实施方案中，将本公开文本的多肽纯化至大于95％、96％、97％、98％或99％纯度，如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱法(例如，离子交换或反相HPLC)所确定的。用于评估纯度的方法是本领域熟知的[参见例如Flatman等人,(2007)J.Chromatogr.B 848:79-87]。在一些实施方案中，要根据本文所述的方法使用的ActRII多肽是重组多肽。
本公开文本的ActRII多肽可以通过多种本领域已知的技术来产生。例如，本公开文本的多肽可以使用标准蛋白质化学技术来合成，所述标准蛋白质化学技术诸如以下文献中所述的那些技术：Bodansky,M.Principles of Peptide Synthesis,Springer Verlag,柏林(1993)以及Grant G.A.(编辑),Synthetic Peptides:A User's Guide,W.H.Freemanand Company,纽约(1992)。另外，自动化肽合成仪是可商购的(例如，Advanced ChemTechModel 396；Milligen/Biosearch 9600)。可替代地，可以使用如本领域中熟知的各种表达系统[例如，大肠杆菌(E.coli)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、COS细胞、杆状病毒]重组产生本公开文本的多肽(包括其片段或变体)。在另一实施方案中，可以通过使用例如蛋白酶(例如，胰蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、糜蛋白酶、胃蛋白酶或成对碱性氨基酸转化酶(PACE))消化重组产生的全长ActRII多肽来产生本公开文本的经修饰或未经修饰的多肽。计算机分析(使用可商购的软件，例如MacVector、Omega、PCGene，Molecular Simulation,Inc.)可以用于鉴定蛋白质水解切割位点。可替代地，可以使用化学裂解(例如溴化氰、羟胺等)从重组产生的全长ActRII多肽产生此类多肽。
3.编码ActRII多肽的核酸
在某些实施方案中，本公开文本提供了编码ActRII多肽(包括其片段、功能变体和融合蛋白)的分离和/或重组的核酸。
如本文所用，一种或多种分离的核酸是指已经与其天然环境的组分分离的核酸分子。分离的核酸包括细胞中所含的核酸分子，所述细胞通常含有所述核酸分子，但所述核酸分子存在于染色体外或存在于不同于其天然染色体位置的染色体位置。
在某些实施方案中，编码本公开文本的ActRII多肽的核酸被理解为包括作为SEQID NO:4、5或28中任一个的变体的核酸。变体核苷酸序列包括因一个或多个核苷酸取代、添加或缺失而不同的序列(包括等位基因变体)，并且因此将包括与SEQ ID NO:4、5或28中的任一个中指定的核苷酸序列不同的编码序列。
在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽由与SEQ ID NO:4、5或28至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的分离的和/或重组的核酸序列编码。本领域普通技术人员将理解，与跟SEQ ID NO:4、5或28互补的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列及其变体也在本公开文本的范围内。在另外的实施方案中，本公开文本的核酸序列可以与异源核苷酸序列分离、重组和/或融合，或者在DNA文库中。
在其他实施方案中，本公开文本的核酸还包括在高严格条件下与SEQ ID NO:4、5或28、SEQ ID NO:4、5或28的互补序列中指定的核苷酸序列杂交的核苷酸序列或其片段。如上文所讨论，本领域的普通技术人员将容易地理解，促进DNA杂交的适当严格度条件可以变化。本领域的普通技术人员将容易地理解，促进DNA杂交的适当严格度条件可以变化。例如，可以在6.0x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)下在约45℃下进行杂交，接着用2.0x SSC在50℃下洗涤。例如，洗涤步骤中的盐浓度可以选自在50℃下约2.0x SSC的低严格度至在50℃下约0.2x SSC的高严格度。此外，洗涤步骤中的温度可以从室温(约22℃)下的低严格度条件上升至约65℃下的高严格度条件。温度和盐两者都可以变化，或者温度或盐浓度可以保持恒定，同时改变另一个变量。在一个实施方案中，本公开文本提供了核酸，所述核酸在室温下6x SSC的低严格条件下杂交，接着在室温下2x SSC下洗涤。
由于遗传密码的简并性而与SEQ ID NO:4、5或28中所示的核酸不同的分离的核酸也在本公开文本的范围内。例如，许多氨基酸由多于一个三联体指定。指定同一种氨基酸的密码子或同义密码子(例如，CAU和CAC是组氨酸的同义密码子)可以产生“沉默”突变，其不影响蛋白质的氨基酸序列。然而，预期在哺乳动物细胞中存在确实导致主题蛋白质的氨基酸序列变化的DNA序列多态性。本领域技术人员将理解，由于天然等位基因变异，编码特定蛋白质的核酸的一个或多个核苷酸(多达约3％-5％的核苷酸)的这些变异可以存在于给定物种的个体中。任何和所有此类核苷酸变异和所得氨基酸多态性都在本公开文本的范围内。
在某些实施方案中，本公开文本的重组核酸可以与表达构建体中的一个或多个调节核苷酸序列可操作地连接。调节核苷酸序列通常将适合于用于表达的宿主细胞。多种类型的合适的表达载体和合适的调节序列是本领域已知的并且可以用于各种宿主细胞。通常，一个或多个调节核苷酸序列可以包括但不限于启动子序列、前导序列或信号序列、核糖体结合位点、转录起始序列和终止序列、翻译起始序列和终止序列、以及增强子或激活子序列。本公开文本考虑了如本领域中已知的组成型或诱导型启动子。启动子可以是天然存在的启动子或组合多于一种启动子的元件的杂合启动子。表达构建体可以存在于细胞中的附加体诸如质粒上，或者表达构建体可以插入染色体中。在一些实施方案中，表达载体含有可选择标记基因以允许选择经转化的宿主细胞。可选择标记基因是本领域中熟知的，并且可以随着所用宿主细胞而变化。
在某些方面，本文所公开的主题核酸在包含编码ActRII多肽的核苷酸序列的表达载体中提供，并且与至少一个调节序列可操作地连接。调节序列是本领域所公认的并且被选择来引导ActRII多肽的表达。因此，术语调节序列包括启动子、增强子和其他表达控制元件。示例性调节序列描述于Goeddel；Gene Expression Technology:Methods inEnzymology,Academic Press,San Diego,CA(1990)中。例如，在与DNA序列可操作地连接时，控制所述DNA序列的表达的多种表达控制序列中的任一种可以用于这些载体中来表达编码ActRII多肽的DNA序列。此类有用的表达控制序列包括例如SV40的早期和晚期启动子、tet启动子、腺病毒或巨细胞病毒立即早期启动子、RSV启动子、lac系统、trp系统、TAC或TRC系统、T7启动子(其表达由T7 RNA聚合酶指导)、噬菌体λ的主要操纵子和启动子区域、fd外壳蛋白的控制区域、3-磷酸甘油酸激酶或其他糖酵解酶的启动子、酸性磷酸酶的启动子(例如，Pho5)、酵母α-交配因子的启动子、杆状病毒系统的多角体蛋白启动子和已知控制原核或真核细胞或其病毒的基因表达的其他序列及其各种组合。应理解，表达载体的设计可以取决于诸如待转化的宿主细胞的选择和/或期望表达的蛋白质类型等因素。此外，还应考虑载体的拷贝数、控制该拷贝数的能力以及由所述载体编码的任何其他蛋白质诸如抗生素标记的表达。
本公开文本的重组核酸可以通过以下方式来产生：将克隆的基因或其部分连接至适合于在原核细胞、真核细胞(酵母、禽类、昆虫或哺乳动物)或二者中表达的载体中。用于产生重组ActRII多肽的表达媒介物包括质粒和其他载体。例如，合适的载体包括以下类型的质粒：用于在原核细胞(诸如大肠杆菌)中表达的pBR322衍生的质粒、pEMBL衍生的质粒、pEX衍生的质粒、pBTac衍生的质粒和pUC衍生的质粒。
一些哺乳动物表达载体既含有原核序列以促进载体在细菌中的增殖，又含有一个或多个在真核细胞中表达的真核转录单位。pcDNAI/amp、pcDNAI/neo、pRc/CMV、pSV2gpt、pSV2neo、pSV2-dhfr、pTk2、pRSVneo、pMSG、pSVT7、pko-neo和pHyg衍生的载体是适合于转染真核细胞的哺乳动物表达载体的例子。将这些载体中的一些用来自细菌质粒(诸如pBR322)的序列修饰，以促进原核和真核细胞中的复制和药物抗性选择。可替代地，病毒诸如牛乳头瘤病毒(BPV-1)或爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)(pHEBo、pREP衍生的和p205)的衍生物可以用于蛋白质在真核细胞中的短暂表达。其他病毒(包括逆转录病毒)表达系统的例子可以在下面基因疗法递送系统的描述中找到。用于质粒的制备和宿主生物体的转化中的各种方法是本领域中熟知的。对于用于原核和真核细胞两者的其他合适的表达系统，以及一般的重组程序，例如Molecular Cloning A Laboratory Manual,第3版,Sambrook,Fritsch和Maniatis编(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001)。在一些情况下，可能希望通过使用杆状病毒表达系统来表达重组多肽。此类杆状病毒表达系统的例子包括pVL衍生的载体(诸如pVL1392、pVL1393和pVL941)、pAcUW衍生的载体(诸如pAcUW1)和pBlueBac衍生的载体(诸如含有β-gal的pBlueBac III)。
在优选实施方案中，将设计载体用于在CHO细胞中产生主题ActRII多肽，诸如Pcmv-Script载体(Stratagene,La Jolla,Calif.)、pcDNA4载体(Invitrogen,Carlsbad,Calif.)和pCI-neo载体(Promega,Madison,Wisc.)。将清楚的是，主题基因构建体可以用于在培养物中繁殖的细胞中引起主题ActRII多肽的表达，例如，以产生用于纯化的蛋白质，包括融合蛋白或变体蛋白。
本公开文本还涉及一种用重组基因转染的宿主细胞，所述重组基因包括一种或多种主题ActRII多肽的的编码序列。所述宿主细胞可以是任何原核或真核细胞。例如，本公开文本的ActRII多肽可以在细菌细胞(诸如大肠杆菌)、昆虫细胞(例如，使用杆状病毒表达系统)、酵母或哺乳动物细胞[例如，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系]中表达。其他合适的宿主细胞是本领域技术人员已知的。
因此，本公开文本还涉及产生主题ActRII多肽的方法。例如，可以在适当的条件下培养用编码ActRII多肽的表达载体转染的宿主细胞，以允许发生ActRII多肽的表达。多肽可以分泌并从细胞和含有所述多肽的培养基的混合物中分离。可替代地，ActRII多肽可以保留在细胞质或膜部分中，并且收获、裂解细胞并分离蛋白质。细胞培养物包括宿主细胞、培养基和其他副产物。用于细胞培养的合适的培养基是本领域中熟知的。可以使用本领域已知的用于纯化蛋白质的技术从细胞培养基、宿主细胞或两者中分离主题多肽，所述技术包括离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法、超滤、电泳、用对ActRII多肽的特定表位具有特异性的抗体进行免疫亲和纯化以及用结合与ActRII多肽融合的结构域的药剂进行亲和纯化(例如，可以使用蛋白A柱来纯化ActRII-Fc融合蛋白)。在一些实施方案中，ActRII多肽是含有促进其纯化的结构域的融合蛋白。
在一些实施方案中，通过一系列柱色谱步骤来实现纯化，包括例如以任何顺序的以下步骤中的三步或更多步：蛋白A色谱、Q琼脂糖色谱、苯基琼脂糖色谱、尺寸排阻色谱和阳离子交换色谱。可以用病毒过滤和缓冲液交换完成纯化。可以将ActRII蛋白纯化至如通过尺寸排阻色谱法确定的>90％、>95％、>96％、>98％或>99％的纯度，和如通过SDS PAGE确定的>90％、>95％、>96％、>98％或>99％的纯度。目标纯度水平应是足以在哺乳动物系统(特别是在非人灵长类动物、啮齿动物(小鼠)和人)中获得期望的结果的纯度水平。
在另一个实施方案中，编码纯化前导序列(诸如重组ActRII多肽的所需部分N末端处的聚-(His)/肠激酶裂解位点序列)的融合基因，可以允许通过使用Ni2+金属树脂的亲和色谱法纯化表达的融合蛋白。随后可以通过用肠激酶处理除去纯化前导序列，以提供纯化的ActRII多肽。参见例如Hochuli等人(1987)J.Chromatography 411:177；和Janknecht等人(1991)PNAS USA 88:8972。
制备融合基因的技术是熟知的。实质上，编码不同多肽序列的各种DNA片段的连接按照常规技术通过以下方式来进行：采用平端或错端末端进行连接进行限制酶消化以提供适当的末端，适当地填充粘性末端，进行碱性磷酸酶处理以避免不期望的连接以及进行酶促连接。在另一个实施方案中，融合基因可以通过包括自动化DNA合成仪的常规技术合成。可替代地，可以使用锚定引物进行基因片段的PCR扩增，所述锚定引物在两个连续基因片段之间产生互补突出端，所述两个连续基因片段随后可以退火以产生嵌合基因序列。参见例如Current Protocols in Molecular Biology,编辑Ausubel等人,John Wiley&Sons:1992。
4.使用方法
部分地，本公开文本涉及治疗毛细血管后肺高压(PcPH)(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的ActRII多肽。在一些实施方案中，PcPH是组合的毛细血管后和毛细血管前PH。在某些实施方案中，本公开文本提供了通过向有需要的个体施用治疗有效量的如本文所述的ActRII多肽来治疗或预防所述个体的毛细血管后肺高压(PcPH)的方法。这些方法特别针对动物以及更具体地人的治疗性和预防性治疗。术语“受试者”、“个体”或“患者”在整个说明书中是可互换的，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人、非人灵长类动物、实验动物、牲畜(包括牛、猪、骆驼等)、伴侣动物(例如犬、猫、其他家养动物等)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在特定的实施方案中，患者、受试者或个体是人。
术语“治疗(treatment/treating)”、“减轻”等在本文中通常用于意指获得所需的药理学和/或生理学作用，并且还可以用于指改善、减轻和/或降低所治疗病症(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的一种或多种临床并发症的严重程度。就完全或部分延迟疾病、病症或其并发症的发作或复发而言，所述作用可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病或病症和/或可归因于所述疾病或病症的不良作用而言，所述作用可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”包括对哺乳动物(特别是人)的疾病或病症的任何治疗。如本文所用，“预防”障碍或病症的治疗剂是指如下化合物，所述化合物在统计样品中相对于未经治疗的对照样品降低经治疗的样品中所述障碍或病症的发生，或相对于未经治疗的对照样品延迟了所述疾病或病症的发作。
通常，通过施用“有效量”的本公开文本的一种或多种ActRII多肽来实现如本公开文本中所述的疾病或病症(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的治疗或预防。药剂的有效量是指在必要的剂量和持续必要的时间段的情况下有效实现所需的治疗或预防结果的量。本公开文本药剂的“治疗有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在个体中引发所需反应的能力等因素而变化。“预防有效量”是指在必要的剂量和持续必要的时间段的情况下有效实现所需预防结果的量。
在某些方面，本公开文本考虑ActRII多肽与一种或多种另外的活性剂或其他支持疗法组合用于治疗或预防疾病或病症(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的用途。如本文所用，“与……组合”(“in combination with”或“combined with”)、“……的组合”或“联合”施用是指任何形式的施用，使得另外的活性剂或支持疗法(例如，第二、第三、第四等)在体内仍然有效(例如，多种化合物在某一时间段内同时对患者有效，这可以包括那些化合物的协同作用)。有效性可能与药剂在血液、血清或血浆中的可测量浓度无关。例如，不同的治疗化合物可以在相同的配制品中或在单独的配制品中同时或依序施用，并且可以按不同的时间表施用。因此，接受这种治疗的受试者可以受益于不同活性剂或疗法的组合作用。本公开文本的一种或多种ActRII多肽可以与一种或多种其他另外的药剂或支持疗法(诸如本文所公开的那些)同时施用，在所述一种或多种其他另外的药剂或支持疗法之前或之后施用。一般而言，每种活性剂或疗法将按照针对该特定药剂确定的剂量和/或时间表施用。要在方案中使用的特定组合将考虑本公开文本的ActRII多肽与另外的活性剂或疗法和/或所需效果的相容性。
WHO分类概述
通过本文所述的方法治疗的肺高压病症可以包括根据世界卫生组织(WHO)所认可的病症中的任何一种或多种。参见例如Simonneau(2019)Eur Respir J:53:1801913。
表1：肺高压的临床分类
Figure BDA0004010419890000261
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1左心室射血分数
PH分类的临床目的是根据其病理生理机制、临床表现、血液动力学特征和治疗策略将与PH相关的临床病症分类为五组。当有关上述特征的新数据可用或考虑另外的临床实体时，可以更新此临床分类。
肺高压(PH)以前被分类为原发性或继发性PH。根据遗传信息的缺乏或存在，术语原发性肺高压现在已经被特发性PAH或家族性PAH替代；术语继发性肺高压已经被抛弃。
如本文所用，术语“肺血液动力学参数”是指用于描述或评估通过心脏和肺脉管系统的血流的任何参数。肺血液动力学参数的例子包括但不限于平均肺动脉压(mPAP)、舒张期肺动脉压(dPAP)[也称为肺动脉舒张压(PADP)]、收缩期肺动脉压(sPAP)[也称为肺动脉收缩压(PASP)]、平均右心房压(mRAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)[也称为肺动脉楔压(PAWP)]、左心室舒张末期压(LVEDP)、舒张压梯度(DPG)[也称为舒张压差(DPD)]、左心房压(LAP)、跨肺梯度(TPG)、肺血管阻力(PVR)和心输出量(CO)。
许多上述肺血液动力学参数是相互联系的。例如，PCWP通常被用作LAP的更方便、侵入性更少的近似值。
作为另一个例子，根据以下等式PVR与mPAP、PCWP和CO相关：
PVR＝(mPAP-PCWP)/CO[伍德单位]
PVR测量对由肺脉管系统赋予的流量的阻力，而没有左侧充盈压力的影响。PVR也可以根据以下等式进行测量：
PVR＝TPG×80/CO[单位：达因-秒-厘米-5]或者PVR＝(mPAP–PCWP)×80/CO[单位：达因-秒-厘米-5]
在一些实施方案中，可以使用以下等式来测量总PVR；
TPR＝mPAP/CO
根据一些实施方案，对PH的毛细血管前肺动脉贡献可以由升高的PVR反映。在一些实施方案中，正常PVR为20-130达因-秒-厘米-5或0.5-1.1伍德单位。根据一些实施方案，升高的PVR可以指高于2伍德单位、高于2.5伍德单位、高于3伍德单位或高于3.5伍德单位的PVR。
又作为另一个例子，TPG是mPAP与左心房压(PLA；通常通过肺毛细血管楔压PCWP来估计)之间的差，如以下等式所示：TPG＝mPAP-PCWP
TPG受mPAP的所有决定因素(包括流量、阻力和左心充盈压力)影响。对PH的毛细血管前肺动脉贡献可以由增加的跨肺梯度(TPG)反映。根据一些实施方案，增加的TPG可以指超过12-15mmHg的mPAP-PCWP。
DPG(定义为舒张期PAP-平均PAWP)似乎最接近确定肺血管疾病所需的特征。在一些实施方案中，DPG与舒张压差(DPD)同义。在正常受试者中，DPG通常位于1-3mmHg范围内，并且在评估心脏病(不包括分流)的患者中，DPG在大多数情况下保持≤5mmHg。
作为另一例子，mPAP根据以下等式与dPAP和sPAP相关：mPAP＝(2/3)dPAP+(1/3)sPAP
此外，dPAP和sPAP可以用于使用以下等式计算脉搏压(mmHg)：脉搏压＝sPAP-dPAP
脉搏压可以用于使用以下等式计算肺动脉顺应性：肺动脉顺应性(mI.mmHg-1)＝每搏量/脉搏压。在一些实施方案中，直接测量肺血液动力学参数，诸如在右心导管插入术期间。在其他实施方案中，通过其他技术(诸如磁共振成像(MRI)或超声心动描记术)来估计和/或评价肺血液动力学参数。
示例性肺血液动力学参数包括mPAP、PAWP、TPG、DPG和PVR。所述一个或多个肺血液动力学参数可以通过任何适当的程序(诸如通过利用右心导管插入术或超声心动描记术)来测量。表2中显示了PH的各种血液动力学类型及其相应的临床分类(表1)。
表2.肺高压(PH)的血液动力学类型
Figure BDA0004010419890000281
PH的类型以及在毛细血管前肺高压与毛细血管后肺高压之间的差异基于肺血液动力学参数。如本文所用，术语“毛细血管前肺高压”包括WHO临床第1组、第3组、第4组和第5组。通常，使用表2中所示的肺血液动力学参数(即，mPAP>20mmHg或在一些实施方案中mPAP>25mmHg)来表征毛细血管前肺高压。如本文所用，术语“毛细血管后肺高压”(PcPH)包括单纯性毛细血管后肺高压(IpcPH)和组合的毛细血管前和毛细血管后肺高压(CpcPH)两者，两者在WHO临床第2组和第5组内。在一些实施方案中，IpcPH使用表2中所示的肺血液动力学参数(即，以下肺血液动力学参数中的一个或多个：mPAP>20mmHg、PAWP>15mmHg、PVR<3伍德单位和/或DPG<7mmHg)来表征。在一些实施方案中，CpcPH使用表2中所示的肺血液动力学参数(即，以下肺血液动力学参数中的一个或多个：mPAP>20mmHg、PAWP>15mmHg、PVR≥3伍德单位和/或DPG≥7mmHg)来表征。在一些实施方案中，CpcPH被表征为包含以下血液动力学参数中的一个或多个：mPAP≥25mmHg；PAWP>15mmHg；和PVR>3WU。
本文所述的PH的临床分类或血液动力学类型以及相关的诊断参数可以基于新的或现有数据源的可用性或当考虑另外的临床实体时更新或改变。
PH的特征
可以根据症状和身体检查使用一组全面参数的审查确定是否满足血液动力学和其他标准来确定PH(包括WHO PH类别和功能组别)的诊断。可以考虑的一些标准包括患者的临床表现(例如，呼吸急促、疲劳、虚弱、心绞痛、晕厥、干咳、运动诱导的恶心和呕吐)、心电图(ECG)结果、胸放射线照片结果、肺功能测试、动脉血气、超声心动描记术结果、通气/灌注肺扫描结果、高分辨率计算机断层扫描结果、造影剂增强性计算机断层扫描结果、肺血管造影术结果、心脏磁共振成像、血液试验(例如，生物标志物诸如BNP或NT-proBNP)、免疫学、腹部超声扫描、右心导管插入术(RHC)、血管反应性和基因测定。参见，例如Galie N.等人EuroHeart J.(2016)37,67–119。
在一些实施方案中，生物标志物可以用于确定PH的诊断。例如，在一些实施方案中，生物标志物是血管功能障碍的标志物(例如，不对称二甲基精氨酸(ADMA)、内皮素-1、血管生成素或血管性血友病因子)。在一些实施方案中，生物标志物是炎症标志物(C反应蛋白、白介素6、趋化因子)。在一些实施方案中，生物标志物是心肌应激标志物(例如，心房利尿钠肽、脑利尿钠肽(BNP)/NT-proBNP或肌钙蛋白)。在一些实施方案中，生物标志物是低CO和/或组织缺氧标志物(例如，pCO2、尿酸、生长分化因子15(GDF15)或骨桥蛋白)。在一些实施方案中，生物标志物是继发性器官损伤标志物(例如，肌酐或胆红素)。参见，例如GalieN.等人Euro Heart J.(2016)37,67–119。
第1组PH
肺动脉高压(WHO第1组PH)是肺脉管系统的一种严重的进行性且危及生命的疾病，其特征在于深度血管收缩和肺动脉壁中平滑肌细胞的异常增殖。肺中血管的严重收缩导致非常高的肺动脉压。这些高压使得心脏难以将血液泵送通过肺进行充氧。PAH患者遭受极度的呼吸急促，因为心脏难以泵送血液对抗这些高压。PAH患者通常会出现PVR显著增加和mPAP持续升高，这最终导致右心室衰竭和死亡。被诊断患有PAH的患者具有差的预后并且同样受损的生活质量，如果不治疗，则从诊断时起平均预期寿命为2至5年。
多种因素促成肺高压的发病机理，包括可促成血管重塑(即，增生)的肺细胞增殖。例如，肺血管重塑主要因患有肺高压的患者的动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增殖而发生。多种细胞因子的过表达被认为促进肺高压。此外，已经发现肺高压可能起因于肺动脉平滑细胞和肺内皮细胞的过度增殖。更进一步地，晚期PAH的特征可能在于远端肺小动脉的肌化、同心内膜增厚和增殖内皮细胞阻塞血管腔。Pietra等人,J.Am.Coll.Cardiol.,43:255-325(2004)。
可以根据静息时平均肺动脉压高于25mmHg(或根据更新的指南高于20mmHg)与肺动脉毛细血管楔压正常来诊断PAH。PAH可以导致呼吸急促、头晕、昏厥和其他症状，所有这些都因劳累而加剧。PAH可能是一种严重的疾病，伴有运动耐量明显降低和心力衰竭。两种主要类型的PAH包括特发性PAH(例如，其中没有鉴定出诱发因素的PAH)和遗传性PAH(例如，与BMPR2、ALK1、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK3或EIF2AK4中的突变相关的PAH)。在70％的家族性PAH病例中，突变位于BMPR2基因中。发生PAH的风险因素包括PAH的家族史、药物和毒素使用(例如，甲基苯丙胺或可卡因使用)、感染(例如，HIV感染或血吸虫病)、肝硬化、先天性心脏异常、门静脉高压、肺静脉闭塞性疾病、肺毛细血管血管瘤病或结缔组织/自身免疫性障碍(例如，硬皮病或狼疮)。PAH可能与钙通道阻断剂的长期反应者、静脉/毛细血管的明显特征(PVOD/PCH)受累以及新生儿综合征的持续PH相关。
第2组PH
由左心疾病所致的肺高压(PH-LHD)(WHO第2组PH)是一种复杂的病理表型，如果存在，其可能会导致对不良事件的敏感性增加和临床结局更差。PH-LHD有时被定义为肺毛细血管楔压(PCWP)>15mmHg并且平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg(或根据更新的指南平均肺动脉压(mPAP)≥20mmHg)的患者。PH-LHD的发生是由于主要由LV舒张功能驱动的高左侧充盈压力向后传递，直接传递到毛细血管后的肺血管，从而传递到肺循环的其余部分。PH-LHD可能与以下相关或由以下引起：由左心室射血分数(LVEF)保留的心力衰竭[也称为HFpEF]所致的PH、由LVEF降低的心力衰竭(也称为HFrEF)所致的PH、瓣膜性心脏病(VHD)或导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管症病。与PAH相比，PH-LHD患者通常年龄较大，为女性，心血管合并症的患病率较高，并且大多数(如果不是全部)具有代谢综合征的特征。
与肺高压相关的瓣膜性心脏病(VHD)可能由多种机制诸如PVR、肺血流量或肺静脉压的增加引起。PAP的慢性升高经常导致RV压力过载和随后的RV衰竭。伴随PH的左侧VHD的临床体征和症状是端坐呼吸和阵发性夜间呼吸困难。在疾病的晚期，经常观察到RV衰竭的体征，包括外周水肿、腹水和晕厥。有四种瓣膜性心脏病亚型，其包括二尖瓣狭窄、二尖瓣反流、主动脉瓣狭窄和主动脉瓣反流。
当心脏的二尖瓣由瓣膜变硬或瘢痕而变窄或者瓣膜瓣部分地连接在一起时，会发生二尖瓣狭窄。这导致瓣膜无法打开到其应有的宽度，其导致血液流动不良并且可能导致血液回流到肺中。如果不进行治疗，二尖瓣狭窄可能导致严重的心脏并发症。二尖瓣狭窄的常见原因包括风湿性心脏病、辐射和二尖瓣环钙化。二尖瓣狭窄的典型干预措施包括气囊瓣膜成形术、连合部切开术和外科瓣膜置换术。
二尖瓣反流(也称为二尖瓣关闭不全)发生在二尖瓣的瓣(小叶)关闭不紧密，使血液流回到心脏中。结果，血液无法有效地流过心脏或到达身体其余部位，从而导致疲劳或呼吸急促。此外，流量减少会增加左心房和肺脉管系统的压力。在中度至重度的情况下，可能建议进行手术以修复或置换受损的瓣膜。如果不进行治疗，重度二尖瓣反流可能导致心力衰竭或重度心律问题。二尖瓣反流的常见原因包括退行性二尖瓣疾病，诸如二尖瓣脱垂和二尖瓣环钙化。二尖瓣反流的典型干预措施包括经导管二尖瓣修复术、手术修复或置换术。
在主动脉瓣狭窄中，主动脉瓣不能完全打开。这减少了来自心脏的血流。随着主动脉瓣变得更窄，左心室内部的压力增加。这导致左心室变得更厚，这减少血流量并且可能导致胸痛。随着压力的持续上升，血液可能回流到肺部引起呼吸困难。重度形式的主动脉瓣狭窄会阻止足够的血液到达脑和身体的其余部位。主动脉瓣狭窄的常见原因包括主动脉瓣钙化或二叶式主动脉瓣的存在。典型的干预措施包括经导管主动脉瓣置换术(经皮瓣膜置换术)和外科瓣膜置换术。
主动脉瓣反流(也称为主动脉瓣关闭不全)发生在主动脉瓣不能完全关闭时。瓣膜泄漏，从而导致血流量减少。结果，心脏必须更加努力地工作以弥补减少的血流量，并且随着时间的推移其将变弱。为此，从心脏流到身体其余部位的血液量减少了。主动脉瓣反流的常见原因包括主动脉根部扩张和二叶式主动脉瓣的存在。
在患有PH-LHD的那些患者中，已经描述了两种表型：1)一组单纯性毛细血管后(IpcPH)或“被动”PH，其中升高的肺压是可逆的并且与左心房压的增加成比例，和2)具有增加的“毛细血管前”组分的组[组合的毛细血管后和毛细血管前PH(CpcPH)]。该后一组CpcPH可能具有合并的肺血管重塑，因此在干预以降低左侧充盈压力后可能表现出持续的PH。
在一些实施方案中，mPAP、PAWP、PVR或DPG的组合可以用于定义PH-LHD的不同亚型，即IpcPH和CpcPH(参见例如表2)。在一些实施方案中，患有CpcPH的患者被表征为具有TPG>12–15mmHg和PVR>2.5–3伍德单位(WU)。在一些实施方案中，使用DPG将CpcPH与IpcPH区分开来。在一些实施方案中，患有CpcPH的患者具有DPG≥7mmHg。在一些实施方案中，患有IpcPH的患者具有DPG<7mmHg。
在一些实施方案中，DPG和PVR的组合可以用于定义不同类型的PH-LHD。例如，在一些实施方案中，IpcPH患者具有DPG<7mmHg和/或PVR≤3WU。在一些实施方案中，CpcPH患者具有DPG≥7mmHg和/或PVR>3WU。
本文所述的临床分类或血液学分类以及相关的诊断参数可以在新数据可用时或当考虑另外的临床实体时更新。例如，在第5届世界肺高压研讨会(WSPH)上，基于dPAP和PAWP之间的舒张压差/梯度(DPG)，采用了新术语来区分IpcPH与CpcPH。然而，该定义被发现过于严格且易于解释，导致关于DPG是否将会预测第2组PH患者的结局存在争议。因此，在第6届WSPH，随后重新引入肺血管阻力(PVR)以更好地反映右心室对患者结局的影响。参见，例如，Vachiery J.L.等人Eur Respir J 2019年1月24日；53(1)。
治疗PH-LHD的疗法主要包括在考虑治疗PH本身的具体措施之前治疗潜在病症(即COPD、睡眠呼吸暂停综合征、CTEPH)。一些疗法包括瓣膜性心脏病的修复(如果有指示)。也可以使用非特异性血管扩张剂，诸如硝酸盐和肼苯哒嗪。在一些实施方案中，LV辅助装置(LVAD)可以用于降低肺压。缺乏特异性疗法尤其成问题，因为PH-LHD是西方国家中PH的最常见原因，并且其存在通常会导致疾病的不良过程。具体来说，PH-LHD的存在可能会导致更严重的LHD症状、更差的运动耐量以及对结局的负面影响。
第3组PH
由肺病和/或缺氧所致的肺高压(WHO第3组PH)是指由肺病或慢性缺氧引起的肺高压形式。这种形式的PH也被称为“低氧PH”或“低氧肺高压”。低氧PH可能与以下相关或由以下引起：慢性阻塞性肺病(例如，肺气肿)、间质性肺病、睡眠呼吸障碍(例如，睡眠呼吸暂停)、肺病(例如，肺纤维化)、肺泡通气不足障碍、长期暴露于高海拔地区或发育异常。
第4组PH
由肺动脉阻塞所致的肺高压(WHO第4组PH)是与慢性动脉阻塞(例如，血凝块)有关的肺高压形式。在第4组中可能有多种驱动PH发展的病理生理机制，包括慢性血栓栓塞性PH、肉瘤(高级或中级)或血管肉瘤、其他恶性肿瘤(例如，肾癌、子宫癌、睾丸生殖细胞肿瘤或其他肿瘤)、非恶性肿瘤(例如，子宫平滑肌瘤)、无结缔组织疾病的动脉炎、先天性肺动脉狭窄或寄生虫(例如，包虫病)。
各种肺血液动力学参数与第4组PH相关。例如，在患有由肺动脉阻塞所致的PH的患者中，患有重度PH(>40mmHg)的那些患者的PVR通常显著增加(约10WU)；更通常这些患者可能患有轻度PH(mPAP 20–30mmHg)，与较低的PVR相关，但总体上保持>3WU。参见，例如Simonneau(2019)Eur Respir J:53:1801913。在这些不同的慢性肺病中，即使mPAP的最适度升高(20-29mmHg)也可能与预后不良相关。此外，在慢性血栓栓塞中，患者可能患有重度毛细血管前PH，其中mPAP为约47mmHg并且平均PVR为约8.9WU。同上。在这种背景下，即使在具有轻度mPAP升高(20-24mmHg)的患者中，PVR通常为>3WU。
第5组PH
与其他组相比，具有不清楚和/或多因素机制的肺高压(WHO第5组PH)是含有研究较少的PH形式的组。然而，目前在第5组中的许多PH形式代表了PH负担的重要部分。第5组PH内的疾病的特征在于没有鉴定的驱动PH发展的主要机制。可能有多种驱动PH发展的病理生理机制，包括血液系统障碍(例如，慢性溶血性贫血或骨髓增生性障碍)、系统性和代谢性障碍(例如，肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症、戈谢病、糖原贮积病、神经纤维瘤病或结节病)、其他(例如，慢性肾衰竭伴有或不伴有血液透析或纤维化纵隔炎)或复杂先天性心脏病。
PH的测量
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的毛细血管后肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有IpcPH的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有CpcPH的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由左心疾病所致的肺高压(PH-LHD)的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有根据WHO分类的第2组PH的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由LVEF保留的心力衰竭(HFpEF)所致的肺高压的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由LVEF降低的心力衰竭(HFrEF)所致的肺高压的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有瓣膜性心脏病的PcPH患者。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是主动脉瓣反流。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是主动脉瓣狭窄。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是二尖瓣疾病。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是二尖瓣反流。在一些实施方案中，瓣膜性心脏病是二尖瓣狭窄。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由瓣膜性心脏病所致的PH的CpcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由瓣膜性心脏病所致的PH的IpcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管病症的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有具有不清楚和/或多因素机制的肺高压的PcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有根据WHO分类的第5组PH的PcPH患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗、预防某些患者群体的组合中的肺高压或降低其进展速率和/或严重程度的方法。本文所述的患者群体中的每一个群体可以相应地组合和重新组织。例如，在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由LVEF保留的心力衰竭(HFpEF)所致的PH的CpcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由LVEF降低的心力衰竭(HFrEF)所致的PH的CpcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由瓣膜性心脏病所致的PH的CpcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由LVEF保留的心力衰竭(HFpEF)所致的PH的IpcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由LVEF降低的心力衰竭(HFrEF)所致的PH的IpcPH患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗患有由瓣膜性心脏病所致的PH的IpcPH患者。
在一些实施方案中，所述方法涉及患有具有不清楚和/或多因素机制的肺高压的肺高压患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有血液系统障碍(例如，慢性溶血性贫血和骨髓增生性障碍)的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有系统性和/或代谢性障碍(例如，肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症、戈谢病、糖原贮积病、神经纤维瘤病和结节病)的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有具有不清楚和/或多因素机制的其他障碍(例如，慢性肾衰竭伴有或不伴有血液透析或纤维化纵隔炎)的肺高压患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有复杂先天性心脏病的患者。
mPAP
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少20mmHg(例如，20、25、30、35、40、45或50mmHg)的静息平均肺动脉压(mPAP)。如本文所用，术语“平均肺动脉压”(mean pulmonary arterial pressure)和平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure)可互换使用。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20mmHg的静息mPAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25mmHg的静息mPAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30mmHg的静息mPAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35mmHg的静息mPAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40mmHg的静息mPAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45mmHg的静息mPAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少50mmHg的静息mPAP的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善患者的肺动脉压。在一些实施方案中，肺动脉压的改善是平均肺动脉压(mPAP)的降低。在一些实施方案中，所述方法涉及降低mPAP。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少1mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少3mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少5mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少7mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少10mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少12mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少15mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少20mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少25mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mPAP降低至少100％。
mRAP
在一些患者中，肺血管对血流的阻力增加会导致右心房压(RAP)升高和右心衰竭。右心衰竭患者通常具有增加比率的RAP和肺动脉楔压(PAWP)。在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少5mmHg(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23、24或25mmHg)的静息平均右心房压(mRAP)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少5mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少6mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少7mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少8mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少9mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少10mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少11mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少12mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少13mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少14mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少16mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少17mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少18mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少19mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少21mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少22mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少23mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少24mmHg的静息mRAP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25mmHg的静息mRAP的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善患者的平均右心房压。在一些实施方案中，平均右心房压(mRAP)的改善是mRAP降低。在一些实施方案中，所述方法涉及降低mRAP。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少1mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少3mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少4mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少5mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少6mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少7mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少8mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少9mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少10mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少11mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少12mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少13mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少14mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少15mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少16mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少17mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少18mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少19mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少20mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的mRAP降低至少100％。
PVR
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少2.5伍德单位(例如，2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20伍德单位)的肺血管阻力(PVR)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少2.5伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少3伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少4伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少5伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少6伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少7伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少8伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少9伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少10伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少12伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少14伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少16伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少18伍德单位的PVR的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20伍德单位的PVR的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及减少患者的PVR。在一些实施方案中，患者PVR的减少是患者平均肺动脉压(mPAP)降低的结果。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少0.5伍德单位。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少1伍德单位。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少2伍德单位。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少4伍德单位。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少6伍德单位。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少8伍德单位。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少10伍德单位。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及减少患者的PVR。在一些实施方案中，患者PVR的减少是患者平均肺动脉压(mPAP)降低的结果。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PVR减少至少100％。
PAWP
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少12mmHg(例如，12、15、20、25、30、35、40、45或50mmHg)的肺动脉楔压(PAWP)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少50mmHg的PAWP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有在15至30mmHg之间的PCWP的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少1mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少4mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少6mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少10mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少15mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少20mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少25mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少30mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PAWP降低至少100％。
LVEDP
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少12mmHg(例如，12、15、20、25、30、35、40、45或50mmHg)的左心室舒张末期压(LVEDP)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15mmHg的LVEDP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20mmHg的LVEDP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25mmHg的LVEDP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30mmHg的LVEDP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35mmHg的LVEDP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40mmHg的LVEDP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45mmHg的LVEDP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少50mmHg的LVEDP的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少1mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少4mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少6mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少10mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少15mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少20mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少25mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少30mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LVEDP降低至少100％。
DPG
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少5mmHg(例如，5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mmHg)的静息舒张压梯度(DPG)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少5mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少6mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少7mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少8mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少9mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少10mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40mmHg的DPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45mmHg的DPG的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少1mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少4mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少6mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少10mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少15mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少20mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少25mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少30mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的DPG降低至少100％。
TPG
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少10mmHg(例如，10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50mmHg)的跨肺梯度(TPG)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少10mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少11mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少12mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少13mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少14mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45mmHg的TPG的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少50mmHg的TPG的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少1mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少4mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少6mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少10mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少15mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少20mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少25mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少30mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少40mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TPG降低至少100％。
BNP
由于心内压力升高，BNP和NT-proBNP两者是心房和心室扩张的标志物。纽约心脏协会(NYHA)根据症状的严重程度开发了充血性心力衰竭(CHF)的4阶段功能分类系统。研究已经表明，根据NYHA分类，循环BNP和NT-proBNP的测量浓度随CHF的严重程度而增加。在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ IDNO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少100pg/mL(例如，100、150、200、300、400、500、600、700、800、900 1000、3000、5000、10,000、15,000,或20,000pg/mL)的脑利尿钠肽(BNP)水平。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少100pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少150pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少200pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少300pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少400pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少500pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少600pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少700pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少800pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少900pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少1000pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少5000pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少10,000pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15,000pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20,000pg/mL的BNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗与健康患者相比BNP水平升高的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少10pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少50pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少100pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少200pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少300pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少400pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少500pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少600pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少700pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少800pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少900pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少1000pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至少5000pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP水平降低至正常水平。在一些实施方案中，正常水平对应于<100pg/mL的水平。
在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BNP降低至少100％。
NT-proBNP
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少100pg/mL(例如，100、150、200、300、400、500、600、700、800、900 1000、3000、5000、10,000、15,000、20,000、25,000或30,000pg/mL)的NT-proBNP水平。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少100pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少150pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少200pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少300pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少400pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少500pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少600pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少700pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少800pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少900pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少1000pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少5000pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少10,000pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15,000pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20,000pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25,000pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30,000pg/mL的NT-proBNP水平的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗与健康患者相比NT-proBNP水平升高的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及降低患者的NT-proBNP水平。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少10pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少50pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少100pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少200pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少300pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少400pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少500pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少600pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少700pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少800pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少900pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少1000pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少5000pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少10,000pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少15,000pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少20,000pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少25,000pg/mL。
在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平降低至正常水平并维持其正常NT-proBNP水平。在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者中的一个或多个血液动力学参数维持在正常水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平维持在正常水平。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平维持在小于100pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平维持在小于200pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平维持在小于300pg/mL。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平维持在小于400pg/mL。
在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP降低至少100％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平降低至正常水平。在一些实施方案中，NT-proBNP的正常水平为<100pg/ml。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的NT-proBNP水平降低至小于300ng/L。
平滑肌肥大
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者患有平滑肌肥大。在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及减少患者的平滑肌肥大。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的平滑肌肥大减少至少100％。
肺小动脉肌肉发达
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有增加的肺小动脉肌肉发达。在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ IDNO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及减少患者的肺小动脉肌肉发达。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的肺小动脉肌肉发达减少至少100％。
住院率
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法将患者的住院率降低至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的住院率降低至少100％。在一些实施方案中，所述方法降低与PcPH相关的一种或多种并发症的住院风险。
生活质量
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法将患者的生活质量提高至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的生活质量提高至少100％。
在一些实施方案中，使用剑桥肺高压结果回顾表(Cambridge PulmonaryHypertension Outcome Review，CAMPHOR)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用
Figure BDA0004010419890000461
测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用医学结果调查简表36(SF-36)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用欧洲生活质量量表(EuroQol)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用欧洲5维度生活质量量表(EQ-5D)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用欧洲5维度5水平生活质量量表(EQ-5D-5L)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)测量患者的生活质量。
舒张功能
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法使患者的LV舒张功能提高至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的LV舒张功能提高至少100％。
射血分数
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中患者具有小于10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％)的射血分数。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于10％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于15％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于20％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于25％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于30％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于35％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于40％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于45％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于50％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于55％的射血分数的患者。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少35％(例如，35％、40％、45％、50％或55％)的射血分数。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少50％的射血分数的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少55％的射血分数的患者。在一些实施方案中，射血分数是右心室射血分数。在一些实施方案中，射血分数是左心室射血分数(LVEF)。在一些实施方案中，使用超声心动图测量射血分数。在一些实施方案中，患者具有保留的左心室射血分数。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，>50％射血分数)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的射血分数增加至少100％。
心室功能
在某些方面，本公开文本涉及改善或维持PcPH中的心室功能(例如，左心室功能或右心室功能)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。超声心动描记术是用于确定患者的肺高压严重程度的有用的非侵入性筛查工具。可以通过许多超声心动图测量来评估心室功能(例如，左心室功能或右心室功能)的改善或维持。评估心室功能的一种这样的定量方法是测量三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)。TAPSE通过测量外侧三尖瓣环向心尖的收缩期偏移水平来估计RV收缩功能。可以用于评估维持和/或改善心室功能的其他超声心动图测量包括但不限于右心室面积变化分数(RVFAC)、右心室舒张末期面积(RVEDA)、右心室收缩末期面积(RVESA)、右心室游离壁厚度(RVFWT)、右心室射血分数(RVEF)、右心室-肺动脉(RV-PA)偶联、肺动脉收缩压(PASP)、右心室收缩压(RVSP)、肺动脉加速时间(PAAT)、三尖瓣反流速度(TRV)、左心室肥大和右心室肥大。
TAPSE
三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)可以使用超声心动描记术获得，并且代表RV纵向功能的量度。TAPSE先前已被证明与估计RV整体收缩功能的参数具有良好的相关性。TAPSE<17mm高度提示RV收缩功能障碍。在一些实施方案中，PcPH患者的右心室功能的改善或维持被测量为TAPSE的增加。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有在20mm-28mm之间的TAPSE。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少20mm的TAPSE。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少22mm的TAPSE。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少24mm的TAPSE。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少26mm的TAPSE。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少28mm的TAPSE。在一些实施方案中，使用超声心动描记术测量TAPSE。
在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有在16mm-30mm之间的TAPSE。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有在18mm-28mm之间的TAPSE。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少18mm的TAPSE。在一些实施方案中，使用超声心动描记术测量TAPSE。
PASP和RVSP
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少30mmHg(例如，30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mmHg)的肺动脉收缩压(PASP)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少50mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少55mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少60mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少65mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少70mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少75mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少80mmHg的PASP的患者。在一些实施方案中，PASP是静息PASP。在一些实施方案中，使用三尖瓣反流速度(TRV)和右动脉(RA)压来确定PASP。在一些实施方案中，使用以下公式确定PASP：
PASP＝TRV2 x 4+RA压
已表明TRV与静息时和运动时的PASP相关。在右心室与右心房之间的压力梯度可以使用修正的伯努利(Bernoulli)方程(Δp＝4V2)来计算。
在一些实施方案中，右心室收缩压(RVSP)等于PASP。在一些实施方案中，在不存在右心室流出道阻塞的情况下测量RVSP。在一些实施方案中，使用以下公式确定RVSP：
RVSP＝4V2+RAP
在以上公式中，V代表三尖瓣反流射流速度峰值，并且RAP是平均右心房压。RVSP经常用于估计PASP。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善患者的肺动脉收缩压(PASP)。在一些实施方案中，所述方法涉及降低PASP。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少1mmHg(例如，1、2、3、5、7、10、12、15、20、25、30或35mmHg)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少3mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少5mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少7mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少10mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少12mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少15mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少20mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少25mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少30mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少35mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的PASP降低至少100％。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善患者的右心室收缩压(RVSP)。在一些实施方案中，所述方法涉及降低RVSP。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少1mmHg(例如，1、2、3、5、7、10、12、15、20、25、30或35mmHg)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少2mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少3mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少5mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少7mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少10mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少12mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少15mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少20mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少25mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少30mmHg。在某些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少35mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVSP降低至少100％。
RV-PA偶联
PcPH中可能发生右心室功能障碍，并且其是影响预后的因素。在心室收缩力与动脉后负荷之间的能量传递被称为偶联。特别是在右心室(RV)与肺动脉之间的能量转移被称为右心室-肺动脉(RV–PA)偶联。在一些实施方案中，右心室功能障碍是由RV-PA偶联减少所致。RV-PA偶联可以非侵入性地估计为TAPSE/PASP值的比率。在一些实施方案中，≥0.31mm/mmHg的TAPSE/PASP比率可以与更好的预后和降低的临床恶化风险相关。在一些实施方案中，RV-PA偶联的改善是由PASP的改善所致。在一些实施方案中，RV-PA偶联的计算取决于三个参数(例如，TRV、RAP和TAPSE)的配对结果。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有小于0.31mm/mmHg(例如，0.3、0.25、0.2、0.15或0.1mm/mmHg)的TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于0.31mm/mmHg的TAPSE/PASP比率的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于0.3mm/mmHg的TAPSE/PASP比率的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于0.25mm/mmHg的TAPSE/PASP比率的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于0.2mm/mmHg的TAPSE/PASP比率的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于0.15mm/mmHg的TAPSE/PASP比率的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于0.1mm/mmHg的TAPSE/PASP比率的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及与正常TAPSE/PASP比率相比具有降低的TAPSE/PASP比率的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善或维持患者的右心室功能。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有大于0.3mm/mmHg(例如，大于0.31、0.32、0.33、0.34或0.35mm/mmHg)的TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有大于0.31mm/mmHg的TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有大于0.32mm/mmHg的TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有大于0.33mm/mmHg的TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有大于0.34mm/mmHg的TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有大于0.35mm/mmHg的TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，右心室功能的改善是TAPSE/PASP比率的增加。在一些实施方案中，所述方法涉及增加TAPSE/PASP比率。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少0.05mm/mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少0.07mm/mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少0.10mm/mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少0.12mm/mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少0.15mm/mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少0.18mm/mmHg。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少0.20mm/mmHg。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的TAPSE/PASP比率增加至少100％。
RVFAC、RVEDA和RVESA
右心室面积变化分数(RVFAC)是右心室功能的非侵入性定量量度。RVFAC可以使用公式[(RVEDA-RVESA)/RVEDA]*100来计算。在一些实施方案中，使用超声心动描记术测量RVFAC。在一些实施方案中，正常RVFAC在男性中为大约47.5±8.6％，在女性中为大约50.9±8.0％。参见例如，Kou S等人European Heart Journal-Cardiovascular Imaging.2014年6月1日；15(6):680-90。在一些实施方案中，PcPH患者具有RVFAC的减少。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有小于20％(例如，20％、25％、30％、35％或40％)的RVFAC。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于25％的RVFAC的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于30％的RVFAC的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于35％的RVFAC的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于40％的RVFAC的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善或维持患者的右心室功能。在一些实施方案中，右心室功能的改善或维持是由右心室面积变化分数(RVFAC)增加所致。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有在32％-56％之间的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少32％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少34％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少35％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少36％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少38％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少40％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少42％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少44％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少46％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少48％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少50％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少52％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少54％的RVFAC。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的PcPH患者具有至少56％的RVFAC。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个超声心动图参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少1％(例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％或20％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少6％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少7％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少8％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少9％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少12％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少14％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少16％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少18％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFAC减少至少20％。
在一些实施方案中，右心室功能的改善是由射血分数增加所致。在一些实施方案中，右心室功能的改善是由射血分数增加和患者的RVFAC增加所致。
可以使用超声心动描记术测量右心室舒张末期面积(RVEDA)。在一些实施方案中，正常RVEDA在男性中为大约18.2±4.3cm2，在女性中为大约14.8±3.5cm2。参见，例如，Kou S等人European Heart Journal-Cardiovascular Imaging.2014年6月1日；15(6):680-90。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少22cm2(例如，22、24、26、28、30、32或34cm2)的RVEDA。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少24cm2的RVEDA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少26cm2的RVEDA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少28cm2的RVEDA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30cm2的RVEDA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少32cm2的RVEDA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少34cm2的RVEDA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及与正常RVEDA相比具有增加的RVEDA的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善或维持患者的右心室功能。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有14-22cm2的RVEDA。在一些实施方案中，右心室功能的改善是RVEDA的减少。在一些实施方案中，所述方法涉及减少RVEDA。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少1cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少2cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少3cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少4cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少5cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少6cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少7cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少8cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少9cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少10cm2。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个超声心动图参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEDA减少至少40％。
可以使用超声心动描记术测量右心室收缩末期面积(RVESA)。在一些实施方案中，正常RVESA在男性中为大约9.6±2.8cm2，在女性中为大约7.3±2.3cm2。参见，例如，Kou S等人European Heart Journal-Cardiovascular Imaging.2014年6月1日；15(6):680-90。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少12cm2(例如，12、14、16、18、20、22、24、26、28、30或32cm2)的RVESA。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少14cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少16cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少18cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少22cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少24cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少26cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少28cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少32cm2的RVESA的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及与正常RVESA相比具有增加的RVESA的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善或维持患者的右心室功能。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有7-20cm2的RVESA。在一些实施方案中，右心室功能的改善是RVESA的减少。在一些实施方案中，所述方法涉及减少RVESA。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少1cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少2cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少3cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少4cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少5cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少6cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少7cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少8cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少9cm2。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少10cm2。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个超声心动图参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVESA减少至少40％。
RVFWT
在患有肺高压的患者中，右心室响应于PAP增加和右心室重塑而扩张。随着疾病进展，发展出右心室肥大，从而导致右心室游离壁厚度增加。在一些实施方案中，可以使用超声心动描记术测量右心室游离壁厚度(RVFWT)。在一些实施方案中，正常RVFWT在女性中为大约0.22-0.42cm，在男性中为大约0.24–0.42cm。参见，例如Lang RM,J Am SocEchocardiogr.2015；28(1):1-39.e14。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有至少0.42cm(例如，0.42、0.44、0.46、0.48、0.50、0.52、0.54、0.56、0.58或0.60cm)的RVFWT。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.44cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.46cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.48cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.50cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.52cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.54cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.56cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.58cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少0.60cm的RVFWT的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及与正常RVFWT相比具有增加的RVFWT的患者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善或维持患者的右心室功能。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有在0.22-0.42cm之间的RVFWT。在一些实施方案中，右心室功能的改善是RVFWT的减少。在一些实施方案中，所述方法涉及减少RVFWT。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.05cm(例如，0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35或0.4cm)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.1cm。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.15cm。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.2cm。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.25cm。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.3cm。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.35cm。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者RVFWT减少至少0.4cm。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的RVFWT调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVFWT减少至少75％。
RVEF
右心室射血分数是RV收缩性能的整体量度。RVEF可以使用RV舒张末期容积(RVEDV)和RV收缩末期容积(RVESV)计算。具体地，可以使用以下公式计算RVEF：RVEF(％)＝((RVEDV-RVESV)/RVEDV)*100。正常RVEF在男性中为大约56％-65％，在女性中为大约60％-71％。参见，例如Lang RM,J Am Soc Echocardiogr.2015；28(1):1-39.e14。在一些实施方案中，使用超声心动描记术测量RVEF。在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个血液动力学参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及改善或维持患者的右心室功能。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有45％-71％的RVEF。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有至少45％的RVEF。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有至少50％的RVEF。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有至少55％的RVEF。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有至少60％的RVEF。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有至少65％的RVEF。在一些实施方案中，具有右心室功能的改善或维持的患者具有至少70％的RVEF。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个超声心动图参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少6％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少7％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少8％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少9％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少11％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少12％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少13％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少14％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的RVEF减少至少15％。
右心室肥大
在某些方面，右心室功能的改善被测量为右心室肥大的减少。在一些实施方案中，使用富尔顿指数(RV/(LV+S))测量右心室肥大。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者患有右心室肥大。在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，使用富尔顿指数(RV/(LV+S))测量右心室肥大。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的右心室肥大减少至少100％。
左心室肥大
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者患有左心室肥大。在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH患者的一个或多个参数调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的左心室肥大减少至少100％。
心输出量
心输出量是每分钟心脏泵出的血液体积。心输出量通过将每搏量乘以心率来计算。通常，静息时的正常心输出量为约4至8L/min。心脏指数是根据患者的尺寸对心输出量值的评估。为了找到心脏指数，将心输出量除以人的身体表面积(BSA)。CI的正常范围为2.5至4L/min/m2。心输出量可以下降几乎40％，而不会偏离正常极限。小于约2.5L/min/m2的低心脏指数通常指示心血管性能紊乱。心输出量可以用于计算心脏指数(例如，心脏指数＝心输出量/身体表面积)。还可以利用心输出量来计算每搏量(例如，每搏量＝CO/心率)。在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法使患者的心输出量增加至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少20％在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加至少100％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心脏指数增加到至少4.2L/min/m2。在一些实施方案中，在静息时测量心脏指数。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的心输出量增加到至少4L/min。在一些实施方案中，在静息时测量心输出量。在一些实施方案中，使用右心导管测量心输出量。在一些实施方案中，通过热稀释法测量心输出量。在一些实施方案中，使用菲克(Fick)方法测量心输出量。
IpcPH向CpcPH的进展
PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的潜在主要机制是升高的左侧充盈压力(即左心房压)。左心房压的持续升高可能会导致被动肺静脉充血伴肺压升高。在一些患者中，静脉充血向肺毛细血管的输送会导致渗漏和损伤，最终导致阻塞性血管病的产生，使得需要更高的肺压来维持顺流。这有时被称为PH的“毛细血管前”组分的发展。在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法将PH的毛细血管前组分的发展减少至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中PH的毛细血管前组分的发展减少至少100％。
在一些实施方案中，IpcPH中的持续左心房压已显示导致CpcPH的发展。在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法将患者中IpcPH向CpcPH的进展减少至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者中IpcPH至CpcPH的进展减少至少100％。
运动能力(6MWD和BDI)
在某些方面，本公开文本涉及增加患有PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的患者的运动能力的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。可以使用任何合适的运动能力的量度。例如，6分钟步行测试(6MWT)中的运动能力测量受试者在6分钟内可以行走多远，即6分钟步行距离(6MWD)，其经常用于评估肺高压严重程度和疾病进展。在某些方面，博格呼吸困难指数(BDI)可以用于测量运动能力。BDI是用于评估感观呼吸困难(呼吸不适)的数值量表。其测量呼吸困难的程度，例如在完成6MWT后，其中BDI为0指示无呼吸困难，并且10指示最大呼吸困难。在一些实施方案中，使用博格CR10量表测量BDI。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者具有小于550米的6MWD(例如，小于550、500、450、440、400、380、350、300、250、200或150米的6MWD)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有在150至550米之间的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有在100至500米之间的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有在150至500米之间的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少100米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有大于150米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于550米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于500米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于450米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于440米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于400米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于380米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于350米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于300米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于250米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于200米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有小于150米的6MWD的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加到>380米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加到>440米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加到>500米。参见，例如Galie N.等人Euro Heart J.(2016)37,67–119。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)患者的运动能力的一个或多个测量值调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少10米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少20米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少25米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少30米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少40米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少50米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少60米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少70米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少80米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少90米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少100。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少125。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少150米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少175米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少200米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少250米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少300米。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的6MWD增加至少400米。在一些实施方案中，在患者已接受4周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受8周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受12周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受16周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受20周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受22周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受24周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受26周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受28周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。在一些实施方案中，在患者已接受48周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试6MWD。
在一些实施方案中，本公开文本涉及将PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)患者的运动能力的一个或多个测量值(例如，BDI)调整至更正常的水平(例如，与相似年龄和性别的健康人相比正常)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及降低患者的BDI。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少0.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少1个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少1.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少2个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少2.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少3个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少3.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少4个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少4.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少5.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少6个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少6.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少7个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少7.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少8个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少8.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少9个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少9.5个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少3个指数点。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的BDI降低至少10个指数点。
超声心动描记术
有许多临床表现因素、超声心动描记术特征和可以指示PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的其他特征。例如，≥65岁的患者有较高的风险患上WHO第2组(也称为PH-LHD)。在怀疑患有PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的患者中，超声心动图可以用于成像PH对心脏的影响并且根据连续波多普勒测量估计mPAP。在一些实施方案中，对患者进行的超声心动图显示左心结构性异常。在一些实施方案中，所述左心结构性异常是左心瓣膜疾病。在一些实施方案中，所述左心脏结构性异常是左心房增大(例如，>4.2cm)。在一些实施方案中，对患者进行的心电图显示左心室肥大(LVH)和/或左心房肥大/扩张(LAH)。在一些实施方案中，对患者进行的心电图显示心房扑动/心房颤动(AF/Afib)。在一些实施方案中，对患者进行的心电图显示左束支传导阻滞(LBBB)。在一些实施方案中，对患者进行的心电图显示存在Q波。参见例如Galie N.等人Euro Heart J.(2016)37,67–119。
在具有左心衰竭症状的患者中，可以进行超声心动图以评估各种参数。例如，在一些实施方案中，使用多普勒对患者进行的超声心动图可以显示充盈压力增加和/或舒张功能障碍(例如，E/E’增加或>2-3型二尖瓣流量异常)的指数。在一些实施方案中，对患者进行的成像(例如，超声心动图、CT扫描、胸部X射线或MRI)显示克利(Kerley)B线。在一些实施方案中，对患者进行的成像(例如，超声心动图、CT扫描、胸部X射线或MRI)显示胸腔积液。在一些实施方案中，对患者进行的成像(例如，超声心动图、CT扫描、胸部X射线或MRI)显示肺水肿。在一些实施方案中，对患者进行的成像(例如，超声心动图、CT扫描、胸部X射线或MRI)显示左心房增大。同上。
此外，在具有代谢综合征特征的患者中，可以进行成像(例如，超声心动图)以评估各种参数。例如，在一些实施方案中，对患者进行的超声心动图显示不存在右心室功能障碍(例如，IpcPH)。在一些实施方案中，对患者进行的超声心动图显示存在右心室功能障碍(例如，CpcPH)。在一些实施方案中，对患者进行的超声心动图显示不存在肺动脉流量的收缩中期切迹。在一些实施方案中，对患者进行的超声心动图显示不存在心包积液。在一些实施方案中，患者具有心脏病史(过去或现在)。在一些实施方案中，患者具有持续性心房颤动。同上。在一些实施方案中，使用Echo得分或TAPSE/收缩期肺动脉压比率来区分Cpc-PH与Ipc-PH。在一些实施方案中，五个超声心动图参数(RV/LV比率、左心室偏心指数(LVEI)、E/E'、RV形成心尖、IVC的宽度和吸气塌陷)的综合评分以及RV流出道多普勒包膜的“切迹”可以用于区分毛细血管前PH(例如，PAH)与毛细血管后PH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)。
在一些实施方案中，患者具有舒张功能障碍。在一些实施方案中，所述方法改善患者的舒张功能障碍。在一些实施方案中，舒张功能障碍的改善是E/E'比率(二尖瓣流入速度(E)与二尖瓣环速度(E')的比率)的改善。在一些实施方案中，舒张功能障碍的改善是等容舒张时间(IVRT)的改善。在一些实施方案中，舒张功能障碍的改善是较低的RVSP。在一些实施方案中，舒张功能障碍是由选自高血压、糖尿病和高龄的一种或多种状况引起的。
PH的并发症
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的肺动脉中的细胞增殖或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的肺动脉中的血管发生或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及增加患有PcPH的患者的身体活动。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的呼吸困难或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的胸痛或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的疲劳或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的纤维化或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述纤维化选自左心室纤维化、右心室纤维化和肺纤维化。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的左心室纤维化或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的右心室纤维化或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的肺纤维化或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的纤维化减少至少100％。
在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的肺血管重塑或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的心脏重塑或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的左心重塑或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的右心重塑或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的右心室肥大或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的左心室肥大或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的代谢综合征或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的左心房扩张或降低其进展速率和/或严重程度。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗、预防PcPH患者的潜在病症(例如，COPD、睡眠呼吸暂停综合征、CTEPH)或降低其进展速率和/或严重程度。
并发症或合并症以及组合疗法
在一些实施方案中，本公开文本考虑了治疗PcPH的一种或多种并发症(例如，肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖、肺动脉中的血管发生、呼吸困难、胸痛、肺血管重塑、心脏重塑、右心室肥大、左心室肥大、左心房扩张、肺纤维化、肺和/或心脏移植的需要以及心房间隔造口术的需要)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了预防PcPH的一种或多种并发症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低PcPH的一种或多种并发症的进展速率的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低PcPH的一种或多种并发症的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。
在一些实施方案中，本公开文本考虑了治疗PcPH的一种或多种合并症(例如，系统性高血压、肾功能下降、糖尿病、肥胖症、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭和贫血)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述方法导致PcPH的一种或多种合并症(例如，系统性高血压、肾功能下降、糖尿病、肥胖症、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭和贫血)的改善。在一些实施方案中，PcPH的所述一种或多种合并症被间接改善(例如，由于患者PH的改善)。
在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的进展速率的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的一种或多种并发症的进展速率的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的一种或多种并发症的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低用已知的PcPH治疗开始治疗的需要的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低在患者中增加前列环素剂量(例如，将剂量增加至少10％)的需要的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低PcPH特异性住院的需要的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，PcPH特异性住院是患者住院至少24小时。在一些实施方案中，本公开文本考虑了减少PcPH恶化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，PcPH的恶化包括WHO功能类别的恶化和/或患者的6MWD减少至少15％。
任选地，本文所公开的用于治疗、预防PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)或降低其进展速率和/或严重程度(特别是治疗、预防PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法还可以包括向患者施用一种或多种用于治疗PcPH的支持疗法或另外的活性剂。例如，还可以向患者施用一种或多种支持疗法或活性剂，所述一种或多种支持疗法或活性剂选自：硝酸盐类、肼苯哒嗪、前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列尼尔和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，舍来昔帕)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安立生坦、马西替坦、达芦生坦和波生坦)；钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平)；抗凝血剂(例如，华法林)；利尿剂；氧疗法；房间隔造口术；肺动脉血栓内膜剥脱术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，辛那西呱、维利西呱(vericiguat)和利奥西呱)；ASK-1抑制剂(例如，CIIA；SCH79797；GS-4997；MSC2032964A；3H-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮、NQDI-1；2-硫氧代-噻唑烷、5-溴-3-(4-氧代-2-硫氧代-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；NF-κB拮抗剂(例如，dh404、CDDO-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；C28咪唑(CDDO-Im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO)；3-乙酰齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；SZC014；SCZ015；SZC017；齐墩果酸的PEG化衍生物；3-O-(β-D-吡喃葡糖基)齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；3-O-[a-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸；3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；28-O-β-D-吡喃葡糖基-齐墩果酸；3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖醛酸(CS1)；齐墩果酸3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖醛酸(CS2)；甲基3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-醇化物(DIOXOL)；ZCVI4-2；苄基3-去羟基-1,2,5-噁二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸酯)；LV辅助装置(LVAD)、植入型心律转复除颤器(ICD)、瓣膜置换、瓣膜修复、肺和/或心脏移植。在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用肠胃外前列环素。在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用一种用于治疗PcPH的另外的支持疗法或另外的活性剂(即，双重疗法)。在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用两种用于治疗PcPH的另外的支持疗法或另外的活性剂(即，三重疗法)。在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用三种用于治疗PcPH的另外的支持疗法或另外的活性剂(即，四重疗法)。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用血管紧张素拮抗剂(例如，血管紧张素受体阻断剂ARB)。在一些实施方案中，向患者进一步施用选自以下的一种或多种ARB：氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、非马沙坦、阿齐沙坦、沙普立沙坦和替米沙坦。在一些实施方案中，向患者施用氯沙坦。在一些实施方案中，向患者施用厄贝沙坦。在一些实施方案中，向患者施用奥美沙坦。在一些实施方案中，向患者施用坎地沙坦。在一些实施方案中，向患者施用缬沙坦。在一些实施方案中，向患者施用非马沙坦。在一些实施方案中，向患者施用阿齐沙坦。在一些实施方案中，向患者施用沙普立沙坦。在一些实施方案中，向患者施用替米沙坦。在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素拮抗剂(例如，沙库必曲/缬沙坦；也称为LCZ696)。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用一种或多种ACE抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种ACE抑制剂选自贝那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利(例如，ramipen)、群多普利和佐芬普利。在一些实施方案中，向患者施用贝那普利。在一些实施方案中，向患者施用卡托普利。在一些实施方案中，向患者施用依那普利。在一些实施方案中，向患者施用赖诺普利。在一些实施方案中，向患者施用培哚普利。在一些实施方案中，向患者施用雷米普利。在一些实施方案中，向患者施用群多普利。在一些实施方案中，向患者施用佐芬普利。在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用ARB和ACE抑制剂。在一些实施方案中，血管紧张素拮抗作用的替代方法是将ACE抑制剂和/或ARB与醛固酮拮抗剂组合。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用一种或多种脑啡肽酶抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种脑啡肽酶抑制剂选自塞奥芬(thiorphan)、磷酰二肽、坎沙曲拉、坎沙曲、依卡曲尔、奥马曲拉、LBQ657和沙库必曲。在一些实施方案中，向患者施用塞奥芬。在一些实施方案中，向患者施用磷酰二肽。在一些实施方案中，向患者施用坎沙曲拉。在一些实施方案中，向患者施用坎沙曲。在一些实施方案中，向患者施用依卡曲尔。在一些实施方案中，向患者施用奥马曲拉。在一些实施方案中，向患者施用LBQ657。在一些实施方案中，向患者施用沙库必曲。在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用脑啡肽酶抑制剂和ARB(例如，沙库必曲/缬沙坦；也称为LCZ696)。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)。在一些实施方案中，所述ARNI是沙库必曲/缬沙坦
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在一些实施方案中，向患者施用沙库必曲/缬沙坦/>
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在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用一种或多种β阻断剂。在一些实施方案中，所述一种或多种β阻断剂选自比索洛尔、卡维地洛、琥珀酸美托洛尔(CR/XL)和奈必洛尔。在一些实施方案中，向患者施用比索洛尔。在一些实施方案中，向患者施用卡维地洛。在一些实施方案中，向患者施用琥珀酸美托洛尔(CR/XL)。在一些实施方案中，向患者施用奈比洛尔。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用一种或多种盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。在一些实施方案中，所述一种或多种MRA选自依普利酮和螺内酯。在一些实施方案中，向患者施用依普利酮。在一些实施方案中，向患者施用螺内酯。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括向患者施用一种或多种超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道阻断剂。在一些实施方案中，所述一种或多种HCN选自：伊伐布雷定、ZD7288、西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定、可乐定、法利帕米、TH92:20和YM758。在一些实施方案中，向患者施用伊伐布雷定。在一些实施方案中，向患者施用ZD7288。在一些实施方案中，向患者施用西洛雷定。在一些实施方案中，向患者施用扎替雷定。在一些实施方案中，向患者施用烯丙尼定。在一些实施方案中，向患者施用可乐定。在一些实施方案中，向患者施用法利帕米。在一些实施方案中，向患者施用TH92:20。在一些实施方案中，向患者施用YM758。
在一些实施方案中，在施用ActRII多肽之前施用一种或多种用于治疗PcPH的支持疗法或另外的活性剂。在一些实施方案中，所述一种或多种用于治疗PcPH的支持疗法或另外的活性剂与ActRII多肽组合施用。在一些实施方案中，在施用ActRII多肽之后施用所述一种或多种用于治疗PcPH的支持疗法或另外的活性剂。如本文所用，“预防”障碍或病症的治疗剂是指如下化合物，所述huahewu在统计样品中，相对于未经治疗的对照样品降低经治疗样品中的障碍或病症的发生率，或相对于未经治疗的对照样品延迟障碍或病症的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。
无移植存活期
肺和/或心脏移植是PcPH患者的手术治疗选择，并且通常推荐用于对侵入性较少的疗法(例如血管扩张剂疗法)无反应的患者。通常，接受肺和/或心脏移植的PcPH患者患有根据世界卫生组织对于肺高压的功能分类系统的功能性III类或IV类肺高压。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法将患者的无移植存活期增加至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的无移植存活期增加至少100％。在一些实施方案中，所述方法涉及与对照相比将患者的无移植存活期增加1年以上。在一些实施方案中，所述方法涉及与对照相比将患者的无移植存活期增加2年以上。在一些实施方案中，所述方法涉及与对照相比将患者的无移植存活期增加3年以上。在一些实施方案中，所述方法涉及与对照相比将患者的无移植存活期增加4年以上。在一些实施方案中，所述方法涉及与对照相比将患者的无移植存活期增加5年以上。在一些实施方案中，所述方法涉及与对照相比将患者的无移植存活期增加6年以上。在一些实施方案中，所述方法涉及与对照相比将患者的无移植存活期增加7年以上。
死亡
在某些方面，本公开文本涉及降低PcPH患者的死亡风险的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法将所述患者的死亡风险降低至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的死亡风险降低至少100％。在一些实施方案中，所述方法降低与PcPH相关的一种或多种并发症的住院风险。
复合临床终点
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述方法将患者的复合临床终点降低至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及将患者的复合临床终点降低至少100％。在一些实施方案中，所述方法降低与PcPH相关的一种或多种并发症的住院风险。在一些实施方案中，所述复合临床终点包括选自临床恶化、住院和死亡的一个或多个终点。
功能类别
基线时的PcPH(例如，WHO第2组和第5组PH)可以是轻度、中度或重度的，如例如由世界卫生组织(WHO)功能类别(其是患有肺动脉高压的患者的疾病的严重程度的量度)所测量的。WHO功能分类是纽约心脏协会(NYHA)系统的改编，并且常用于定性地评估活动耐受性，例如用于监测疾病进展和对治疗的反应(Rubin(2004)Chest 126:7-10)。在WHO系统中认可四种功能类别：I类：不会导致身体活动受限的肺高压；普通身体活动不会引起过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近昏厥；II类：导致身体活动轻微受限的肺高压；患者在静息时舒服；普通身体活动导致过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近昏厥；III类：导致身体活动明显受限的肺高压；患者在静息时舒服；低于普通活动导致过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近昏厥；IV类：导致无法进行任何无症状下的身体活动的肺高压；患者表现出右心室衰竭的体征；即使在静息时也可能出现呼吸困难和/或疲劳；任何身体活动都会增加不适。
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者患有如WHO所认可的功能性I类、功能性II类、功能性III类或功能性IV类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如WHO所认可的功能性I类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如WHO所认可的功能性II类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如WHO所认可的功能性III类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如WHO所认可的功能性IV类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如WHO所认可的功能性II类或III类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如WHO所认可的功能性II类、III类或IV类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如WHO所认可的功能性I类、II类、III类或IV类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法延迟PcPH的临床恶化。在一些实施方案中，所述方法延迟根据WHO对于肺高压的功能分类系统的PcPH的临床恶化。
在一些实施方案中，本公开文本涉及预防或降低肺高压功能类别进展的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，功能类别进展的降低是功能类别进展的延迟。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或降低如WHO所认可的肺高压功能类别进展。在一些实施方案中，本公开文本涉及在PcPH患者中促进或增加肺高压功能类别消退的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者患有如WHO所认可的功能性I类、功能性II类、功能性III类或功能性IV类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或延迟患者从如WHO所认可的功能性I类肺高压进展到功能性II类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进或增加患者从如WHO所认可的功能性II类肺高压消退到功能性I类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或延迟患者从如WHO所认可的功能性II类肺高压进展到功能性III类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进患者从如WHO所认可的功能性III类肺高压消退到功能性II类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进或增加患者从如WHO所认可的功能性III类肺高压消退到功能性I类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或延迟患者从如WHO所认可的功能性III类肺高压进展到功能性IV类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进患者从如WHO所认可的功能性IV类肺高压消退到功能性III类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进患者从如WHO所认可的功能性IV类肺高压消退到功能性II类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进或增加患者从如WHO所认可的功能性IV类肺高压消退到功能性I类肺高压。
纽约心脏协会(NYHA)功能分类(表3)已用于描述肺高压患者的症状和运动不耐受的严重程度。NYHA功能分类系统在日常临床实践中提供对患者的功能状态的快速评估，并且是预测预后的已确立手段。由NYHA功能分类系统认可的四个功能类别显示于表3中。
表3.根据症状严重程度和身体活动的纽约心脏协会(NYHA)肺高压功能分类
Figure BDA0004010419890000701
在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者患有如NYHA所认可的功能性I类、功能性II类、功能性III类或功能性IV类肺高压。
在一些实施方案中，所述方法涉及患有如NYHA所认可的功能性I类肺高压的患者。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性I类肺高压的患者没有身体活动限制。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性I类肺高压的患者经历不会引起过度呼吸困难、疲劳和/或心悸的身体活动。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如NYHA所认可的功能性II类肺高压的患者。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性II类肺高压的患者具有轻微身体活动限制。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性II类肺高压的患者经历会引起过度呼吸困难、疲劳或心悸的普通身体活动。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如NYHA所认可的功能性III类肺高压的患者。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性III类肺高压的患者具有明显的身体活动限制。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性III类肺高压的患者经历会引起过度呼吸困难、疲劳或心悸的低于普通身体活动。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如NYHA所认可的功能性IV类肺高压的患者。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性IV类肺高压的患者无法进行任何身体活动而没有不适。在一些实施方案中，患有如NYHA所认可的功能性IV类肺高压的患者经历静息时的症状以及当进行任何身体活动时不适增加。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如NYHA所认可的功能性II类或III类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如NYHA所认可的功能性II类、III类或IV类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法涉及患有如NYHA所认可的功能性I类、II类、III类或IV类肺高压的患者。在一些实施方案中，所述方法延迟PcPH的临床恶化。在一些实施方案中，所述方法延迟根据NYHA对于肺高压的功能分类系统的PcPH的临床恶化。
在一些实施方案中，本公开文本涉及预防或降低肺高压功能类别进展的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，功能类别进展的降低是功能类别进展的延迟。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或降低如NYHA所认可的肺高压功能类别进展。在一些实施方案中，本公开文本涉及在PcPH患者中促进或增加肺高压功能类别消退的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)，其中所述患者患有如NYHA所认可的功能性I类、功能性II类、功能性III类或功能性IV类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或延迟患者从如NYHA所认可的功能性I类肺高压进展到功能性II类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进或增加患者从如NYHA所认可的功能性II类肺高压消退到功能性I类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或延迟患者从如NYHA所认可的功能性II类肺高压进展到功能性III类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进患者从如NYHA所认可的功能性III类肺高压消退到功能性II类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进或增加患者从如NYHA所认可的功能性III类肺高压消退到功能性I类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及预防或延迟患者从如NYHA所认可的功能性III类肺高压进展到功能性IV类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进患者从如NYHA所认可的功能性IV类肺高压消退到功能性III类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进患者从如NYHA所认可的功能性IV类肺高压消退到功能性II类肺高压。在一些实施方案中，所述方法涉及促进或增加患者从如NYHA所认可的功能性IV类肺高压消退到功能性I类肺高压。
在一些实施方案中，在患者已接受4周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受8周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受12周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受16周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受20周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受22周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受24周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受26周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受28周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。在一些实施方案中，在患者已接受48周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测试功能类别消退。
持续治疗效果
在某些方面，本公开文本涉及以持续的方式治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)。在一些实施方案中，所述持续的方式包括在本文所述的ActRII多肽的施用减少后的持续治疗效果。在一些实施方案中，所述持续的方式包括在本文所述的ActRII多肽的施用停止后的持续治疗效果。在一些实施方案中，所述持续治疗效果涉及随时间的推移维持功能或血液学测量。在一些实施方案中，所述持续治疗效果被测量为PVR的持续减少。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少1周到至少12周。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少1周。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少2周。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少3周。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少4周。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少5周。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少6周。在一些实施方案中，在停止本文所述的ActRII多肽治疗后患者的PVR水平不增加，持续至少1个月到至少6个月。
在某些方面，本公开文本涉及治疗或预防患者中与PcPH相关的心肺重塑的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽，其中所述方法减缓心脏重塑和/或逆转心脏重塑。在一些实施方案中，所述逆转是持续逆转。在一些实施方案中，所述心脏重塑是左心重塑。在一些实施方案中，所述心脏重塑是右心重塑。在一些实施方案中，所述心脏重塑是心室重塑。在一些实施方案中，所述心室重塑是左心室重塑。在一些实施方案中，所述心室重塑是右心室重塑。在一些实施方案中，所述心脏重塑是心室扩张。在一些实施方案中，所述方法减少了舒张末期室间隔。在一些实施方案中，所述方法减少了舒张末期后壁。
在一些实施方案中，超声心动图测量可以用于评估持续治疗效果。在一些实施方案中，超声心动图测量包括但不限于RV面积变化分数(RVFAC)、sPAP、三尖瓣环收缩速度(TASV)和Tei指数。在一些实施方案中，用本文所公开的ActRII多肽治疗的患者显示出持续治疗效果。在一些实施方案中，所述持续治疗效果导致前壁向左心室的侵入减少。在一些实施方案中，所述持续治疗效果导致右心室面积变化分数(RVFAC)增加。
已知的PcPH治疗
没有已知的治愈PcPH(例如，WHO第2组和/或第5组PH)的方法；目前的治疗方法集中于延长患者寿命和提高患者的生活质量。这通常与良好的运动能力、良好的右心室功能和较低的死亡风险(例如，使患者来到和/或使患者处于WHO功能性I类或功能性II类)相关。目前PcPH的治疗方法可以包括施用：血管扩张剂，诸如前列环素、依前列醇和西地那非；内皮素受体拮抗剂，诸如波生坦；钙通道阻断剂，诸如氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平；抗凝血剂，诸如华法林；以及利尿剂。也已经使用氧疗法、房间隔造口术、肺动脉血栓内膜剥脱术以及肺和/或心脏移植来进行PcPH的治疗。然而，这些方法中的每一种都存在一个或多个缺点，所述一个或多个缺点可能包括缺乏有效性、严重的副作用、患者依从性低和成本高。在某些方面，所述方法涉及治疗、预防PcPH或降低其进展速率和/或严重程度(例如，治疗、预防WHO第2组和/或第5组PH中的PcPH的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII多肽(例如，与对应于SEQID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)与一种或多种用于治疗PcPH的另外的活性剂和/或支持疗法(例如，血管扩张剂，诸如前列环素、依前列醇和西地那非；内皮素受体拮抗剂诸如波生坦；钙通道阻断剂诸如氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平；抗凝血剂诸如华法林；利尿剂；氧疗法；心房间隔造口术；肺动脉血栓内膜剥脱术：LVAD；植入型心律转复除颤器(ICD)；瓣膜置换；瓣膜修复；以及肺和/或心脏移植；甲基巴多索隆或其衍生物；齐墩果酸或其衍生物)的组合。
测量患者的血液学参数
在某些实施方案中，本公开文本提供了通过测量患者的一个或多个血液学参数管理患者的方法，所述患者已经用本公开文本的一种或多种ActRII多肽(例如，与对应于SEQIDNO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)治疗，或者是要用本公开文本的一种或多种ActRII多肽(例如，与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列)治疗的候选者。血液学参数可以用于评价对作为要用本公开文本的一种或多种ActRII多肽治疗的候选者的患者的适当给药，监测治疗期间的血液学参数，评价在用本公开文本的一种或多种ActRII多肽治疗期间是否调整剂量和/或评价本公开文本的一种或多种ActRII多肽的适当维持剂量。如果一个或多个血液学参数在正常水平之外，则可以减少、延迟或终止一种或多种ActRII多肽的给药。
可以根据本文所提供的方法测量的血液学参数包括例如使用本领域认可的方法测量的红细胞水平、血压、铁储备和在体液中发现的与增加的红细胞水平相关的其他因素。在其他实施方案中，可以使用本领域认可的方法测量血液学参数，诸如白细胞水平、血小板水平和中性粒细胞水平。可以使用来自患者的血液样品来确定此类参数。红细胞水平、血红蛋白水平和/或血细胞比容水平的增加可能导致血压升高。白细胞水平、血小板水平和/或中性粒细胞水平的降低可以指示需要减少、延迟或停止施用本公开文本的一种或多种ActRII多肽的治疗。
在一个实施方案中，如果在作为要用一种或多种ActRII多肽治疗的候选者的患者体内，一个或多个血液学参数在正常范围之外或者在正常范围的高侧，则可以延迟本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用的开始，直到血液学参数已经自然地或通过治疗干预恢复到正常或可接受的水平为止。例如，如果候选患者是高血压或高血压前期，则可以用降血压剂治疗患者以降低患者的血压。可以使用适合于个体患者病症的任何降血压剂，包括例如利尿剂、肾上腺素能抑制剂(包括α阻滞剂和β阻滞剂)、血管舒张剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂。可替代地，可以使用饮食和锻炼方案来治疗血压。类似地，如果候选患者的铁储备低于正常范围或在正常范围的低侧，则患者可以用适当的饮食和/或铁补充剂方案治疗，直到患者的铁储备恢复到正常或可接受的水平为止。对于红细胞水平和/或血红蛋白水平高于正常(例如，血红蛋白水平>16.0g/dL或血红蛋白水平>18.0g/dL)的患者，然后可以延迟或减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用，直到所述水平恢复到正常或可接受的水平为止。在一些实施方案中，血红蛋白的正常或可接受水平包括血红蛋白水平在8-15g/dl之间的患者。在一些实施方案中，血红蛋白的正常或可接受水平包括血红蛋白水平<18g/dl的患者。在一些实施方案中，血红蛋白的正常或可接受水平随时间推移增加包括其血红蛋白水平在治疗的第一时间段内增加小于2g/dL的患者。在一些实施方案中，所述第一时间段为3周。对于白细胞计数低于正常的患者(例如，白细胞减少症；白细胞计数<3000/mm3或<3.0x109/L(2级))，然后可以延迟或减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用，直到水平恢复到正常或可接受的水平为止。对于白细胞计数低于正常的患者(例如，白细胞减少症；白细胞计数<2000/mm3或<2.0x109/L(3级))，然后可以延迟或减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用，直到水平恢复到正常或可接受的水平为止。对于血小板计数低于正常的患者(例如，血小板减少症；血小板计数<75,000/mm3或<75.0x109/L(2级))，然后可以延迟或减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用，直到水平恢复到正常或可接受的水平为止。对于血小板计数低于正常的患者(例如，血小板减少症；血小板计数<50,000/mm3或<50.0x109/L(3级))，然后可以延迟或减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用，直到水平恢复到正常或可接受的水平为止。对于中性粒细胞计数低于正常的患者(例如，中性粒细胞减少症；中性粒细胞计数<1500/mm3或<1.5x109/L(2级))，然后可以延迟或减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用，直到水平恢复到正常或可接受的水平为止。对于中性粒细胞计数低于正常的患者(例如，中性粒细胞减少症；中性粒细胞计数<1000/mm3或<1.0x109/L(3级))，然后可以延迟或减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用，直到水平恢复到正常或可接受的水平为止。
在某些实施方案中，如果在作为要用一种或多种ActRII多肽治疗的候选者的患者中，一个或多个血液学参数在正常范围之外或者在正常范围的高侧，则可以不延迟施用的开始。然而，本公开文本的一种或多种ActRII多肽的剂量或给药频率可以设定为会降低在施用本公开文本的一种或多种ActRII多肽时出现血液学参数不可接受的增加的风险的量。可替代地，可以为患者开发治疗方案，所述治疗方案将一种或多种ActRII多肽与解决不希望的血液学参数水平的治疗剂组合。例如，如果患者的血压升高，则治疗方案可以设计为包括施用一种或多种ActRII多肽和降血压剂。对于铁储备低于所需的患者，治疗方案可以开发为包括本公开文本的一种或多种ActRII多肽和铁补充。
在一个实施方案中，可以为患者建立一个或多个血液学参数的一个或多个基线参数，所述患者是要用本公开文本的一种或多种ActRII多肽治疗的候选者，并且基于所述一个或多个基线值为该患者确立适当的给药方案。可替代地，基于患者的病史确立的基线参数可以用于报告患者的适当ActRII多肽给药方案。例如，如果健康患者的确立的基线血压读数高于限定的正常范围，则可能不必将患者的血压纳入一般群体在用本公开文本的所述一种或多种ActRII多肽治疗之前被认为正常的范围内。在用本公开文本的一种或多种ActRII多肽治疗之前患者的一种或多种血液学参数的基线值也可以用作监测在用本公开文本的一种或多种ActRII多肽治疗期间的血液学参数的任何变化的相关比较值。
在某些实施方案中，在正在用一种或多种ActRII多肽治疗的患者中测量一个或多个血液学参数。血液学参数可以用于在治疗期间监测患者，并且允许调整或终止使用本公开文本的所述一种或多种ActRII多肽的给药或使用另一种治疗剂进行额外给药。例如，如果施用一种或多种ActRII多肽导致血压、红细胞水平或血红蛋白水平的升高或者铁储备、白细胞计数、血小板计数或绝对中性粒细胞计数的减少，则可以在量或频率方面降低本公开文本的所述一种或多种ActRII多肽的剂量，以降低本公开文本的所述一种或多种ActRII多肽对所述一个或多个血液学参数的影响。如果施用一种或多种ActRII多肽导致一个或多个血液学参数的对患者不利的变化，则可以暂时终止本公开文本的所述一种或多种ActRII多肽的给药，直到所述一个或多个血液学参数恢复到可接受的水平为止，或者可以永久终止所述给药。类似地，如果在减少本公开文本的一种或多种ActRII多肽的施用剂量或频率之后，一个或多个血液学参数未在可接受的范围内，则可以终止所述给药。作为减少或终止本公开文本的一种或多种ActRII多肽的给药的替代方案或除其之外，可以向患者给药解决一个或多个血液学参数的不希望的水平的另外的治疗剂，例如像降血压剂或铁补充剂。例如，如果正在用一种或多种ActRII多肽治疗的患者的血压升高，则本公开文本的所述一种或多种ActRII多肽的给药能以相同水平继续进行，并且将降血压剂添加至治疗方案；可以降低(例如，在量和/或频率方面)本公开文本的一种或多种拮抗剂并且将降血压剂添加至治疗方案；或者可以终止本公开文本的一种或多种拮抗剂的给药并且可以用降血压剂治疗所述患者。
随时间推移测量各种参数
在某些实施方案中，可以在不同的治疗时间段内测量本文所述的肺高压(例如，PcPH)的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受4周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受8周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受12周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受16周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受20周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受22周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受24周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受26周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受28周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。在一些实施方案中，在患者已接受48周使用本文所公开的ActRII多肽的治疗后测量本文所述的肺高压的一种或多种测量值。
5.药物组合物和施用模式
在某些实施方案中，本公开文本的治疗方法包括以植入物或装置形式系统地或局部地施用所述组合物。在施用时，用于本公开文本的治疗性组合物呈基本上无热原或无热原的生理学上可接受的形式。除了ActRII多肽之外也可以任选地包括在上文所述组合物中的治疗上有用的药剂可以在本文所公开的方法中与主题化合物同时或依序施用。
通常，本文所公开的蛋白质治疗剂将经肠胃外施用，并且特别是静脉内或皮下施用。适用于肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或多种ActRII多肽与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、或者可以在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，所述溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌粉末可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。可以用于本公开文本的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。可以例如通过使用诸如卵磷脂等包衣材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。配制品可以存在于单位剂量或多剂量密封容器(诸如安瓿和小瓶)中，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件中，仅需要在即将使用前添加用于注射的无菌液体赋形剂(例如，水)。临时注射溶液和悬浮液可以由本文所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
如果需要，可以在包装或分配器装置中提供组合物和配制品，所述包装或分配器装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。
此外，所述组合物可以以用于递送至标靶组织位点的形式包封或注射。在某些实施方案中，本发明的组合物可以包括能够将一种或多种治疗性化合物(例如，ActRII多肽)递送至靶组织位点的基质，从而提供用于发育中的组织并且最佳地能够被再吸收到体内的结构。例如，所述基质可以提供ActRII多肽的缓慢释放。此类基质可以由目前用于其他植入医疗应用的材料形成。
基质材料的选择是基于生物相容性、生物可降解性、机械特性、装饰性外观和界面特性。主题组合物的特定应用将限定适当的配制品。所述组合物的潜在基质可以是可生物降解的和化学成分确定的硫酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石、聚乳酸和聚酸酐。其他潜在的材料是生物可降解的且在生物学上明确定义的，诸如骨或真皮胶原。其他基质由纯蛋白质或细胞外基质组分构成。其他潜在基质是不可生物降解的和化学成分确定的，诸如烧结的羟基磷灰石、生物玻璃、铝酸盐或其他陶瓷。基质可以由任何上述类型的材料的组合构成，所述材料诸如聚乳酸和羟基磷灰石或胶原和磷酸三钙。生物陶瓷的组成可以改变，诸如在铝酸钙-磷酸钙中，并且可以被加工以改变孔径、粒度、颗粒形状和生物降解性。
在某些实施方案中，本发明的方法可以例如以如下形式口服施用：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉末、颗粒，或者水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液，或酏剂或糖浆，或含片(使用惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，它们各自均含有预定量的药剂作为活性成分。还可以大丸剂、舐剂或糊剂形式施用药剂。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，可以将一种或多种本发明的治疗性化合物与一种或多种药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如像鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可作为填充剂用于使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可以含有在本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水，或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，悬浮液还可以含有助悬剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶以及其混合物。
本发明的组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来确保阻止微生物作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
应理解，剂量方案将由主治医师通过考虑改变本公开文本的主题化合物(例如，ActRII多肽)的作用的各种因素来确定。所述各种因素包括但不限于患者的年龄、性别和饮食、疾病的严重程度、施用时间和其他临床因素。任选地，剂量可以随重构中使用的基质类型和组合物中化合物的类型而变化。
在一些实施方案中，可以通过定期评估来监测患者的血液学参数，以便确定他们的红细胞水平和/或血红蛋白水平是否高于正常(例如，血红蛋白水平>16.0g/dL或血红蛋白水平>18.0g/dL)。在一些实施方案中，红细胞水平和/或血红蛋白水平高于正常的患者可以接受延迟或减少的剂量，直到所述水平已经恢复到正常或可接受的水平为止。
在用ActRII多肽进行初始治疗期间，患者的血红蛋白水平大于18g/dL或血红蛋白增加大于2g/dL的概率可能更高。在某些实施方案中，给药方案可以用于预防、改善或降低血红蛋白水平的不利变化。在一些实施方案中，使用给药方案施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所公开的ActRII多肽的给药方案，所述给药方案包括在0.1mg/kg与1.0mg/kg之间的所述多肽的第一剂量，持续第一时间段；以及随后施用在0.1mg/kg与1.0mg/kg之间的所述多肽的第二剂量，持续第二时间段。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所公开的ActRII多肽的给药方案，所述给药方案包括在0.1mg/kg与1.0mg/kg之间的所述多肽的第一剂量，持续第一时间段；施用在0.1mg/kg与1.0mg/kg之间的所述多肽的第二剂量，持续第二时间段；并且随后施用在0.1mg/kg与1.0mg/kg之间的所述多肽的第三剂量，持续第三时间段。在一些实施方案中，以从约0.2mg/kg至约0.4mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第一剂量。在一些实施方案中，以0.3mg/kg的剂量向患者施用ActRII多肽的第一剂量。在一些实施方案中，以从约0.5mg/kg至约0.8mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第二剂量。在一些实施方案中，以0.7mg/kg的剂量向患者施用ActRII多肽的第二剂量。在一些实施方案中，以从约0.2mg/kg至约0.4mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第三剂量。在一些实施方案中，以0.3mg/kg的剂量向患者施用ActRII多肽的第三剂量。
在一些实施方案中，给药方案包括以0.3mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第一剂量，随后以0.7mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第二剂量。在一些实施方案中，给药方案包括以0.3mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第一剂量，以0.7mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第二剂量，并且以0.3mg/kg的量向患者施用ActRII多肽的第三剂量。在一些实施方案中，所述第二剂量超过所述第一剂量。在一些实施方案中，所述第一剂量超过所述第二剂量。在一些实施方案中，所述第三剂量超过所述第二剂量。在一些实施方案中，所述第二剂量超过所述第三剂量。在一些实施方案中，所述第一时间段为至少3周。在一些实施方案中，所述第二时间段为至少3周。在一些实施方案中，所述第三时间段为至少3周。在一些实施方案中，所述第二时间段为至少21周。在一些实施方案中，所述第二时间段为至少45周。在一些实施方案中，所述第二时间段超过所述第一时间段。在一些实施方案中，所述第三时间段超过所述第一时间段。在一些实施方案中，所述第三时间段超过所述第二时间段。
在一些实施方案中，在所述第一剂量与所述第二剂量之间的给药变化由主治医师考虑各种因素(例如，血红蛋白水平)来确定。在一些实施方案中，在所述第二剂量与所述第三剂量之间的剂量变化由主治医师考虑各种因素(例如，血红蛋白水平)来确定。在一些实施方案中，所述各种因素包括但不限于在一段时间内患者血液学参数的变化。在一些实施方案中，监测患者的血液学参数，以便确定他们的红细胞水平和/或血红蛋白水平是否高于正常(例如，血红蛋白水平>16.0g/dL或血红蛋白水平>18.0g/dL)。在一些实施方案中，监测患者的血液学参数，以便确定在一段时间内他们的血红蛋白水平增加是否高于正常(例如，在少于3周内血红蛋白水平增加>2g/dL)。在一些实施方案中，如果在治疗之前或治疗期间患者的血液学参数中的一个或多个参数异常，则将减少如本文所公开的ActRII多肽的患者剂量(例如，剂量从0.7mg/kg减少到0.3mg/kg)。在一些实施方案中，如果在治疗之前或治疗期间患者的血液学参数中的一个或多个参数异常，则将维持如本文所公开的ActRII多肽的患者剂量(例如，维持在0.3mg/kg或0.7mg/kg)。
在一些实施方案中，所述给药方案预防、改善或减少ActRII多肽的不良作用。在一些实施方案中，根据本文所提供的剂量方案施用ActRII多肽导致不良副作用减少。在一些实施方案中，根据本文所提供的剂量方案施用ActRII多肽降低了在第一时间段期间血红蛋白水平大于18g/dL的可能性。在一些实施方案中，根据本文所提供的剂量方案施用ActRII多肽降低了在治疗的前3周内血红蛋白水平大于18g/dL的可能性。在一些实施方案中，根据本文所提供的剂量方案施用ActRII多肽降低了在第一时间段期间血红蛋白水平增加大于2g/dL的可能性。在一些实施方案中，根据本文所提供的剂量方案施用ActRII多肽降低了在治疗的前3周内血红蛋白水平增加大于2g/dL的可能性。
在一些实施方案中，以0.1mg/kg至2.0mg/kg的剂量范围施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.1mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.2mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.3mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.4mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.5mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.6mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.7mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.8mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以0.9mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.0mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.1mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.2mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.3mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.4mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.5mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.6mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.7mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.8mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以1.9mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。在一些实施方案中，以2.0mg/kg施用本公开文本的ActRII多肽。
在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每天施用一次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每天施用两次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每周施用一次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每周施用两次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每周施用三次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每两周施用一次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每三周施用一次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每四周施用一次。在某些实施方案中，本公开文本的ActRII多肽每月施用一次。
在某些实施方案中，本发明还提供基因疗法来体内产生ActRII多肽。这种疗法将通过将ActRII多肽多核苷酸序列引入患有上文所列出的障碍的细胞或组织中来实现其治疗效果。可以使用重组表达载体诸如嵌合病毒或胶体分散系统来实现ActRII多肽多核苷酸序列的递送。优选地，使用靶向脂质体来治疗性递送ActRII多肽多核苷酸序列。
可以如本文所教导用于基因疗法的各种病毒载体包括腺病毒、疱疹病毒、天花病毒或优选地RNA病毒诸如逆转录病毒。优选地，逆转录病毒载体是鼠或禽逆转录病毒的衍生物。可以插入单个外源基因的逆转录病毒载体的例子包括但不限于：莫洛尼鼠白血病病毒(MoMuLV)、哈维鼠肉瘤病毒(HaMuSV)、鼠乳腺瘤病毒(MuMTV)和劳斯肉瘤病毒(RSV)。许多其他逆转录病毒载体可以掺入多个基因。所有这些载体都可以转移或掺入选择标记的基因，使得可以鉴定和产生经转导的细胞。逆转录病毒载体可以通过附接例如糖、糖脂或蛋白质而成为标靶特异性的。优选地，靶向通过使用抗体来实现。本领域技术人员将认识到，可以将特定多核苷酸序列插入逆转录病毒基因组中或附接至病毒包膜，以允许靶标特异性地递送含有ActRII多肽的逆转录病毒载体。在优选实施方案中，载体靶向骨或软骨。
可替代地，可以通过常规的磷酸钙转染，用编码逆转录病毒结构基因gag、pol和env的质粒直接转染组织培养细胞。然后用含有感兴趣基因的载体质粒转染这些细胞。所得的细胞将逆转录病毒载体释放至培养基中。
用于ActRII多肽多核苷酸的另一种靶向递送系统是胶体分散系统。胶体分散系统包括基于大分子复合物、纳米胶囊、微球、珠粒和脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。本发明的优选胶体系统是脂质体。脂质体是人工膜囊泡，其在体外和体内可用作递送媒介物。RNA、DNA和完整病毒粒子可以包封在水性内部并且以生物活性形式递送至细胞(参见例如，Fraley等人,Trends Biochem.Sci.,6:77,1981)。使用脂质体媒介物进行有效基因转移的方法是本领域中已知的，参见例如Mannino等人,Biotechniques,6:682,1988。脂质体的组成通常是磷脂的组合，通常与类固醇、尤其是胆固醇的组合。也可以使用其他磷脂或其他脂质。脂质体的物理特性取决于pH、离子强度和二价阳离子的存在。
可用于脂质体产生的脂质的例子包括磷脂酰基化合物，诸如磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘脂、脑苷脂和神经节苷脂。说明性磷脂包括卵磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱。脂质体的靶向也可能基于例如器官特异性、细胞特异性和细胞器特异性，并且是本领域中已知的。
本公开文本提供如下配制品，其可以经改变以包括酸和碱来调节pH；并且包括缓冲剂以将pH值保持在狭窄范围内。
6.试剂盒
本公开文本提供了包含冻干多肽和注射装置的试剂盒。在某些实施方案中，冻干多肽包含ActRII多肽(例如，与SEQ ID NO:1的氨基酸30-110至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽)或其片段、功能变体或经修饰的形式。在某些实施方案中，所述冻干多肽结合选自激活素A、激活素B和GDF11的一种或多种配体。在某些此类实施方案中，所述冻干多肽进一步结合选自BMP10、GDF8和BMP6的一种或多种配体。在某些实施方案中，所述冻干多肽结合激活素和/或GDF11。
在一些实施方案中，所述冻干多肽包含与在与SEQ ID NO:1的氨基酸21-30中任一个对应的残基处开始(例如，开始于氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个)并且在与SEQ ID NO:1的氨基酸110-135中任一个对应的位置处结束(例如，结束于氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个)的多肽部分至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成。在某些此类实施方案中，所述多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列，其中所述多肽结合激活素和/或GDF11。在某些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:1的残基30-110对应的氨基酸序列。在其他实施方案中，所述多肽由与SEQ ID NO:1的残基30-110对应的氨基酸序列组成。在某些实施方案中，所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列的多肽。在某些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:1的残基21-135对应的氨基酸序列。在其他实施方案中，所述多肽由与SEQ ID NO:1的残基21-135对应的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，所述冻干多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述多肽基本上由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。在其他实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，所述冻干多肽包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成。在其他实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成。
在前述的某些实施方案中，所述冻干多肽包含还含有免疫球蛋白的Fc结构域的融合蛋白。在某些此类实施方案中，免疫球蛋白的Fc结构域是IgG1免疫球蛋白的Fc结构域。在其他实施方案中，所述融合蛋白还包含位于所述多肽结构域与所述免疫球蛋白的Fc结构域之间的接头结构域。在某些实施方案中，所述接头结构域选自：TGGG(SEQ ID NO:20)、TGGGG(SEQ ID NO:18)、SGGGG(SEQ ID NO:19)、GGGGS(SEQ ID NO:22)、GGG(SEQ ID NO:16)、GGGG(SEQ ID NO:17)和SGGG(SEQ ID NO:21)。在某些实施方案中，所述接头结构域包含TGGG(SEQ ID NO:20)。
在某些实施方案中，所述冻干多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:23的氨基酸序列组成。在其他实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:23的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，所述冻干多肽包含与SEQ ID NO:30的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:30的氨基酸序列组成。在其他实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:30的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，所述冻干多肽包含与SEQ ID NO:41的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:41的氨基酸序列组成。在其他实施方案中，所述多肽由SEQ ID NO:41的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，所述冻干多肽是同二聚体蛋白质复合物的一部分。
在某些实施方案中，所述多肽是糖基化的。
本公开文本提供了试剂盒，所述试剂盒包含含有如本文所公开的冻干多肽的无菌粉末和注射装置。在本文所公开的试剂盒的一些实施方案中，将包含冻干多肽的无菌粉末预填充到一个或多个容器中，诸如一个或多个小瓶[图21(1)]中。
在某些实施方案中，包含冻干多肽的无菌粉末的pH范围为7至8。在一些实施方案中，包含冻干多肽的无菌粉末还包含缓冲剂。在一些实施方案中，可以以至少10mM的量添加缓冲剂。在一些实施方案中，可以以在约10mM至约200mM之间的范围内的量添加缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂包含柠檬酸一水合物和/或脱水柠檬酸三钠。
在一些实施方案中，包含冻干多肽的无菌粉末还包含表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂包含聚山梨醇酯。在一些实施方案中，所述表面活性剂包含聚山梨醇酯80。
在一些实施方案中，包含冻干多肽的无菌粉末还包含冻干保护剂。在一些实施方案中，所述冻干保护剂包含糖，诸如二糖(例如，蔗糖)。在一些实施方案中，所述冻干保护剂包含蔗糖、海藻糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡萄糖和/或甘氨酸。在一些实施方案中，所述冻干保护剂包含蔗糖。在一些实施方案中，所述无菌粉末包含至少1:1冻干多肽与冻干保护剂的重量比的冻干保护剂和冻干多肽。在一些实施方案中，所述无菌粉末包含1:1至1:10冻干多肽与冻干保护剂的重量比的冻干保护剂和冻干多肽。在一些实施方案中，所述无菌粉末包含1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10冻干多肽与冻干保护剂的重量比的冻干保护剂和冻干多肽。在一些实施方案中，所述无菌粉末包含1:6冻干多肽与冻干保护剂的重量比的冻干保护剂和冻干多肽。在前述的某些实施方案中，所述无菌粉末包含足以稳定所述冻干多肽的量的冻干保护剂。
在本文所公开的试剂盒的某些实施方案中，注射装置包含注射器[图21(2)]。在某些此类实施方案中，所述注射器预填充有重构溶液。在一些实施方案中，所述重构溶液包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包含水性溶液诸如水、生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物诸如二醇、甘油、油或可注射有机酯。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括选自磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、石盐、金属氧化物、糖、糖醇、淀粉、二醇、聚维酮、矿物烃、丙烯酸聚合物、脂肪醇、矿物硬脂酸盐、丙三醇和/或脂质的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述重构溶液包含药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液。在某些此类实施方案中，所述重构溶液包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和/或使所述配制品与预期接受者的血液等渗的溶质。在其他实施方案中，所述重构溶液包含混悬剂或增稠剂。
在本文所公开的试剂盒的某些实施方案中，所述试剂盒还包含小瓶适配器[图21(3)]。在一些实施方案中，预填充有包含冻干多肽的无菌粉末的小瓶附接至小瓶适配器的一端。在一些实施方案中，预填充有如本文所公开的重构溶液的注射器附接至小瓶适配器的一端。在一些实施方案中，预填充有如本文所公开的重构溶液的注射器和预填充有包含冻干多肽的无菌粉末的小瓶附接至小瓶适配器的相对端。在一些实施方案中，所述重构溶液从所述预填充的注射器转移到所述小瓶。在一些实施方案中，转移所述重构溶液到预填充有包含冻干多肽的无菌粉末的小瓶中将所述冻干多肽重构成无菌注射溶液。在一些实施方案中，所述冻干多肽被重构成无菌注射溶液。在一些实施方案中，所述冻干多肽在使用前被重构成无菌注射溶液。
在本文所公开的试剂盒的其他实施方案中，所述试剂盒还包含泵类设备。在某些实施方案中，所述泵类设备包含机电泵送组件。在某些实施方案中，所述泵类设备包含用于容纳无菌注射溶液的储器。在某些实施方案中，所述储器容纳1mL无菌注射溶液。在某些实施方案中，所述泵类设备包含一个或多个含有无菌注射溶液的小瓶或药筒。在某些实施方案中，所述小瓶或药筒预填充有无菌注射溶液。在某些实施方案中，所述小瓶或药筒包含由冻干多肽重构的无菌注射溶液。在某些实施方案中，将所述储器联接到所述小瓶或药筒。在某些实施方案中，所述小瓶或药筒容纳1-20mL无菌注射溶液。在某些实施方案中，所述机电泵送组件包含泵室。在某些实施方案中，将所述机电泵送组件联接到所述储器。在某些实施方案中，所述无菌注射溶液从所述储器接收到所述泵室中。在一些实施方案中，所述机电泵送组件包含柱塞，所述柱塞被设置成使得所述泵室中的无菌注射溶液与所述柱塞直接接触。在某些实施方案中，所述无菌注射溶液在第一泵送阶段期间从所述储器接收到所述泵室中，并且在第二泵送阶段期间从所述泵室递送至受试者。在某些实施方案中，所述机电泵送组件包含控制电路。在某些实施方案中，控制电路驱动柱塞以(a)在第一泵送阶段期间将无菌注射溶液吸入泵室中，和(b)在第二泵送阶段期间在柱塞的多次离散运动中从泵室递送无菌注射溶液，从而在整个第二泵送阶段以多个受控且离散的剂量将治疗物质递送至受试者。在某些实施方案中，可以重复交替第一和第二泵送阶段的循环，直到施用所需剂量为止。在某些实施方案中，将所述泵类设备联接到可穿戴贴片。在某些实施方案中，所述泵类设备是可穿戴泵类设备。在一些实施方案中，所述泵类设备每3周施用一次剂量。在一些实施方案中，所述泵类设备通过皮下注射来施用剂量。
本公开文本提供了用于将冻干多肽重构成无菌注射溶液的试剂盒。在某些实施方案中，所得的无菌注射溶液可用于本文所公开的方法。
在本文所公开的试剂盒的某些实施方案中，所述试剂盒还包含用于肠胃外施用无菌注射溶液的可注射装置[图21(1、2、3、4和5)]。在一些实施方案中，通过皮下注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，通过皮内注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，通过肌内注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，通过静脉内注射施用所述无菌注射溶液。在一些实施方案中，所述无菌注射溶液是自我施用的。在一些实施方案中，所述无菌注射溶液包含治疗有效剂量。在一些实施方案中，所述治疗有效剂量包含基于重量的剂量。在一些实施方案中，基于重量的剂量为0.3mg/kg。在一些实施方案中，基于重量的剂量为0.7mg/kg。
在本文所公开的试剂盒的一些实施方案中，所述试剂盒还包含一个或多个含有冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含至少两个含有冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含至少三个含有冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，所述两个小瓶可以含有相同或不同量的冻干多肽。在一些实施方案中，所述小瓶或药筒包含含有在25mg至60mg之间的冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，所述小瓶或药筒中的至少一个包含含有60mg冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，所述小瓶或药筒中的至少一个包含含有45mg冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，所述小瓶或药筒中的至少一个包含含有30mg冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，所述小瓶或药筒中的至少一个包含含有25mg冻干多肽的小瓶或药筒。在一些实施方案中，第一小瓶或药筒含有45mg冻干多肽，并且第二小瓶或药筒含有60mg冻干多肽。在一些实施方案中，第一小瓶或药筒含有30mg冻干多肽，并且第二小瓶或药筒含有60mg冻干多肽。在一些实施方案中，第一小瓶或药筒含有30mg冻干多肽，第二小瓶或药筒含有45mg冻干多肽，并且第三小瓶或药筒含有60mg冻干多肽。在一些实施方案中，第一小瓶或药筒含有25mg冻干多肽，第二小瓶或药筒含有45mg冻干多肽，并且第三小瓶或药筒含有60mg冻干多肽。在一些实施方案中，所述一个或多个小瓶或药筒冷藏在2-8℃下。
7.序列
人ActRIIB前体蛋白序列
MTAPWVALALLWGSLCAGSGRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPTLLTVLAYSLLPIGGLSLIVLLAFWMYRHRKPPYGHVDIHEDPGPPPPSPLVGLKPLQLLEIKARGRFGCVWKAQLMNDFVAVKIFPLQDKQSWQSEREIFSTPGMKHENLLQFIAAEKRGSNLEVELWLITAFHDKGSLTDYLKGNIITWNELCHVAETMSRGLSYLHEDVPWCRGEGHKPSIAHRDFKSKNVLLKSDLTAVLADFGLAVRFEPGKPPGDTHGQVGTRRYMAPEVLEGAINFQRDAFLRIDMYAMGLVLWELVSRCKAADGPVDEYMLPFEEEIGQHPSLEELQEVVVHKKMRPTIKDHWLKHPGLAQLCVTIEECWDHDAEARLSAGCVEERVSLIRRSVNGTTSDCLVSLVTSVTNVDLPPKESSI(SEQ ID NO:39)
经加工(成熟)的细胞外ActRIIB多肽序列
GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT(SEQ ID NO:31)
“尾部”缺失的经加工(成熟)的细胞外ActRIIB多肽序列(Δ15序列)
GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEA(SEQ ID NO:40)
8.实施例
通过参考以下实施例将更容易地理解上面的公开内容，包括所述实施例仅仅是出于说明本发明的某些实施方案的目的，并且不意图进行限制。
实施例1：ActRIIA-Fc融合蛋白
构建了可溶性ActRII融合蛋白，其具有与人或小鼠Fc结构域融合的人ActRIIA的细胞外结构域，其中在两者之间具有最小接头。将构建体分别称为ActRIIA-hFc和ActRIIA-mFc。
如从CHO细胞系中纯化的ActRIIA-hFc如下所示(SEQ ID NO:23)：
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQ
GCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPP CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
如从CHO细胞系中纯化的缺少C末端赖氨酸的另外的ActRIIA-hFc如下所示(SEQID NO:41)：
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
在CHO细胞系中表达ActRIIA-hFc和ActRIIA-mFc蛋白。考虑了三种不同的前导序列：
(i)蜜蜂蜂毒肽(HBML)：MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(SEQ ID NO:24)
(ii)组织纤溶酶原激活物(TPA)：MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(SEQ ID NO:25)
(iii)天然的：MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(SEQ ID NO:26)。
所选择的形式使用TPA前导序列并且具有以下未经加工的氨基酸序列：
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPGAAILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQID NO:27)
这种多肽由以下核酸序列编码：
ATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCGGCGCCGCTATACTTGGTAGATCAGAAACTCAGGAGTGTCTTTTTTTAATGCTAATTGGGAAAAAGACAGAACCAATCAAACTGGTGTTGAACCGTGTTATGGTGACAAAGATAAACGGCGGCATTGTTTTGCTACCTGGAAGAATATTTCTGGTTCCATTGAATAGTGAAACAAGGTTGTTGGCTGGATGATATCAACTGCTATGACAGGACTGATTGTGTAGAAAAAAAAGACAGCCCTGAAGTATATTTCTGTTGCTGTGAGGGCAATATGTGTAATGAAAAGTTTTCTTATTTTCCGGAGATGGAAGTCACACAGCCCACTTCAAATCCAGTTACACCTAAGCCACCCACCGGTGGTGGAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGTCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGAATTC(SEQ ID NO:28)
ActRIIA-hFc和ActRIIA-mFc都非常适合于重组表达。如图4中所示，将蛋白质纯化为单个界限清晰的蛋白质峰。N末端测序揭示了-ILGRSETQE的单个序列(SEQ ID NO:29)。可以通过一系列柱色谱步骤实现纯化，所述柱色谱步骤包括例如以任何顺序的以下步骤中的三步或更多步：蛋白A色谱、Q琼脂糖色谱、苯基琼脂糖色谱、尺寸排阻色谱和阳离子交换色谱。可以用病毒过滤和缓冲液交换完成纯化。将ActRIIA-hFc蛋白纯化至纯度>98％(如通过尺寸排阻色谱所确定的)和>95％(如通过SDS PAGE所确定的)。
ActRIIA-hFc和ActRIIA-mFc对配体显示出高亲和力。使用标准的胺偶联程序将GDF11或激活素A固定化于BiacoreTMCM5芯片上。将ActRIIA-hFc和ActRIIA-mFc蛋白加载至系统上，并且测量结合。ActRIIA-hFc以5x10-12的解离常数(KD)结合激活素并以9.96x10-9的KD结合GDF11。参见图5。使用类似的结合测定，确定出ActRIIA-hFc对其他TGF-β超家族配体(包括例如激活素B、GDF8、BMP6和BMP10)具有高至中等亲和力。ActRIIA-mFc的行为类似。
ActRIIA-hFc在药代动力学研究中极为稳定。用1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的ActRIIA-hFc蛋白对大鼠给药，并在24、48、72、144和168小时测量蛋白质的血浆水平。在单独的研究中，以1mg/kg、10mg/kg或30mg/kg对大鼠给药。在大鼠体内，ActRIIA-hFc具有11-14天的血清半衰期，并且在两周后药物的循环水平极高(对于1mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的初始施用，分别为11μg/ml、110μg/ml或304μg/ml)。在食蟹猴体内，血浆半衰期显著大于14天，并且对于1mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的初始施用，药物的循环水平分别为25μg/ml、304μg/ml或1440μg/ml。
实施例2：ActRIIA-hFc蛋白的表征
使用SEQ ID NO:25的组织纤溶酶原前导序列，在来自pAID4载体(SV40原点/增强子、CMV启动子)的稳定转染的CHO-DUKX B11细胞中表达ActRIIA-hFc融合蛋白。如上文实施例1中所述纯化的蛋白质具有SEQ ID NO:23的序列。Fc部分是人IgG1 Fc序列，如SEQ IDNO:23所示。蛋白质分析揭示ActRIIA-hFc融合蛋白形成为具有二硫键的同二聚体。
CHO细胞表达的材料对激活素B配体的亲和力高于对于在人293细胞中表达的ActRIIA-hFc融合蛋白所报道的亲和力[参见del Re等人(2004)J Biol Chem.279(51):53126-53135]。此外，使用TPA前导序列比其他前导序列提供了更大的产量，并且与用天然前导序列表达的ActRIIA-Fc不同，提供了高纯度的N末端序列。使用天然前导序列产生了两个主要种类的ActRIIA-Fc，每个种类具有不同的N末端序列。
实施例3：替代ActRIIA-Fc蛋白
可以根据本文所述的方法使用的多种ActRIIA变体描述于通过引用以其整体并入本文的作为WO 2006/012627公开的国际专利申请中(参见例如，第55-58页)。替代构建体可以具有C末端尾部(ActRIIA的细胞外结构域的最后15个氨基酸)的缺失。这种构建体的序列呈现于下文中(Fc部分加下划线)(SEQ ID NO:30)：
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV DVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
实施例4：横向主动脉缩窄(TAC)诱导的PH小鼠模型中ActRIIA-mFc对第2组肺高压 的作用
在肺高压(PH)的左心室收缩功能障碍(也称为HErEF)的小鼠模型中检查ActRIIA-mFc融合蛋白(如实施例1中所述的ActRIIA-mFc同二聚体)的作用。在该模型中，C57BL/6小鼠接受了横向主动脉缩窄(TAC)以诱导左心衰竭以及右心和肺重塑。参见例如Xiong PY等人Hypertension 2018,71(1):34-55以及Chen Y等人Hypertension 2012,59(6):1170-1178。
在第0天26只C57/B6雄性小鼠(10周龄)接受了TAC手术，并且10只年龄匹配的动物接受了模拟手术程序(Sham)。手术后2周，TAC-PH小鼠被随机分为两组。i)从手术后第14天开始，向14只小鼠皮下注射媒介物对照(磷酸盐缓冲盐水(PBS))，每周两次，持续4周，“TAC-PH/PBS”；和ii)从TAC手术后第14天开始，向12只小鼠皮下注射10mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续4周，“TAC-PH/ActRII-mFc”。在研究结束时，在对动物实施安乐死以采集心脏和肺之前，进行了超声心动描记术和压力容积导管以测量左心室和右心室重塑和功能变化。将每只小鼠的心脏和肺称重，固定在10％福尔马林中，包埋在石蜡中，并且切片进行马松三色染色(Masson’s trichrome stain)以评估纤维化。
在安乐死之前，在有意识的小鼠中通过经胸廓超声心动描记术(Acuson P300，18MHz换能器；Siemens)评估体内心脏功能。从左心室(LV)短轴视图中，获得M型超声心动图以测量左心室舒张末期直径(LVEDD)和左心室收缩末期直径(LVESD)。使用以下等式FS＝100％×[(EDD-ESD)/EDD]从舒张末期直径(EDD)和收缩末期直径(ESD)计算缩短分数(FS)。从组织多普勒图像中在二尖瓣水平处的中间或间隔壁测量早期舒张充盈峰值速度(E)、早期舒张二尖瓣环速度(E')和等容舒张时间(IVRT)。通过测量E/E’比率和IVRT评估LV舒张功能。对于每只小鼠测量，对三至五次心跳取平均值。还测量了三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)，其是整体右心室功能的参数。
在第42天，通过腹膜内注射氯胺酮/赛拉嗪(100/5mg/kg)麻醉小鼠，以通过Millar压力容积电导导管评估左心室和右心室功能。呼吸由小动物呼吸机支持。通过4-5肋间间隔进行胸廓切开术，并且暴露心脏。将压力容积导管(1.0-Fr，PVR-1035，MillarInstruments，美国德克萨斯州休斯敦(Houston,TX,USA))从心尖插入左心室和右心室。用LabChart7软件计算心室压力和容积。得出每搏功、射血分数、压力变化最大和最小速率(+dp/dtm、-dp/dtm)。
与Sham对照动物相比，在第42天观察到PBS治疗组(TAC-PH/PBS)中TAC-PH小鼠的心脏重量(HW/BW)增加(图10)、FS降低(图11)、LV射血分数降低(图12)、E/E'比率增加(图13)和IVRT增加(图14)，指示心脏肥大和左心衰竭。与Sham对照小鼠相比，TAC小鼠还具有增加的右心室游离壁厚度(RVFWT)(图15)、降低的TAPSE(图16)、增加的右心室(RV)每搏功(图17)、增加的RV压力变化最小速率(-dp/dTmin)(图18)，表明RV重塑和RV功能障碍。此外，在TAC-PH/PBS小鼠中观察到增加的肺重量(LW/TL)(图19)和肺纤维化(图20)，指示由TAC诱导的左心衰竭引起的肺重塑。
如图10-20中所示，在第42天ActRIIA-mFc治疗(TAC-PH/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(TAC-PH/PBS)显著减少了心脏肥大(图10)，升高了FS(图11)，恢复了LV射血分数(图12)，降低了E/E'比率(图13)，并且降低了IVRT(图14)。在第42天ActRIIA-mFc治疗(TAC-PH/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(TAC-PH/PBS)还显著降低了升高的RVFWT(图15)，增加了降低的TAPSE(图16)，降低了升高的RV每搏功(图17)，并且降低了增加的RV–dp/dTmin(图18)。在第42天ActRIIA-mFc治疗(TAC-PH/ActRII-mFc)相对于PBS治疗(TAC-PH/PBS)减少了肺重量(图19)并且显著减少了肺纤维化(图20)。
总之，这些数据表明ActRIIA-mFc在左心衰竭诱导的PH模型(TAC-PH)中可有效改善第2组PH的各种并发症。特别地，ActRIIA-mFc在减少心脏肥大、改善心脏功能、改善右心重塑和功能以及减少肺重塑和纤维化方面具有显著作用。
实施例5：HFpEF诱导的PH大鼠模型中ActRIIA-mFc对第2组肺高压的作用
在左心室舒张功能障碍(也称为HEpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中检查ActRIIA-mFc融合蛋白(如实施例1中所述的ActRIIA-mFc同二聚体)的作用。在该模型中，用司马尼布(semaxanib)激发ZSF1-LeprfaLeprcp/Crl大鼠以诱导HFpEF-PH(1)。
在第0天向40只ZSF1 LeprfaLeprcp/Crl雄性小鼠(8周龄)和5只瘦大鼠皮下注射单剂量的司马尼布(100mg/kg)，并且包括5只瘦大鼠作为正常对照。在司马尼布(SU5416)治疗后6周，将36只ZSF1 LeprfaLeprcp/Crl大鼠随机分为四组：i)从司马尼布治疗后第42天开始向9只大鼠皮下注射媒介物对照(磷酸盐缓冲盐水(PBS))，每周两次，持续8周，“ZSF1-SU/PBS”；ii)从司马尼布治疗后第42天开始向10只大鼠皮下注射1mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续8周，“ZSF1-SU/ActRIIA-mFc 1mpk”；iii)从司马尼布治疗后第42天开始向9只大鼠皮下注射3mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续8周，“ZSF1-SU/ActRIIA-mFc3mpk”；和iv)从司马尼布治疗后第42天开始向8只大鼠皮下注射10mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续8周，“ZSF1-SU/ActRIIA-mFc 10mpk”。在研究结束时，在对动物实施安乐死以采集心脏和肺之前，进行了超声心动描记术和压力容积导管以测量左心室和右心室重塑和功能变化。将每只大鼠的心脏和肺称重，固定在10％福尔马林中，包埋在石蜡中，并且切片进行马松三色染色(Masson’s trichrome stain)以评估纤维化。在研究结束时收集血清和尿液样品。
在第14周(在治疗开始前)、第18周(治疗后4周)和第22周，大鼠禁食过夜以测量空腹血糖水平，并且在第22周进行口服葡萄糖耐量测试。用27G针在尾静脉出血后用血糖仪测量血糖水平。为了准备口服葡萄糖耐量测试，使40％葡萄糖储备溶液通过过滤器对其进行灭菌。禁食过夜之后，测量大鼠体重。检测血糖水平。然后根据体重通过口服管饲法施用40％葡萄糖溶液(2g/kg)。在30、60、90、120分钟测量血糖水平。
在安乐死之前，如所描述的(2)，在轻度麻醉的大鼠中通过经胸廓超声心动描记术(Acuson P300，18MHz线性换能器；Siemens)评估体内心脏功能。从左心室短轴视图，获得M模式超声心动图以测量舒张末期的室间隔厚度(IVSd)、舒张末期的左心室后壁厚度(LVPWd)、左心室舒张末期直径(LVEDD)和左心室收缩末期直径(LVESD)。通过等式1.05[(LVEDD+LVPTD+IVSd)3-LVEDD3]评估左心室质量(LVM)。从组织多普勒图像中在二尖瓣水平处的中间或间隔壁测量早期舒张充盈峰值速度(E)、早期舒张二尖瓣环速度(E')和等容舒张时间(IVRT)。通过测量E/E’比率和IVRT评估LV舒张功能。还测量了右心室功能参数肺动脉加速时间(PAAT)。
在司马尼布治疗后14周，在实验结束时用氯胺酮(100mg/kg)和赛拉嗪(5mg/kg)麻醉大鼠，以评价心脏和肺血液动力学。呼吸由小动物呼吸机支持。通过4-5肋间间隔进行胸廓切开术，并且暴露心脏。将压力容积导管(2.0-Fr，SPR-869，Millar Instruments，美国德克萨斯州休斯敦(Houston,TX,USA))从心尖插入左心室和右心室。用LabChart 7软件计算心室压力和容积。得出每搏功、射血分数和心输出量。在完成左心室测量后，将导管推进至主动脉，检测动脉血收缩压和舒张压。然后导管返回至左心室，并且横向改变方向以进入左心房。同样，通过将导管从右心室移入心房中来测量右心房压。为了测量肺动脉压，在第二个肋骨间间隙横切胸骨。暴露右心室流出道。用27G针打一个孔，然后将导管插入右心室流出道并推进至肺动脉中。
与瘦对照动物相比，观察到在司马尼布治疗后14周PBS治疗组(ZSF1-SU/PBS)的ZSF1-SU大鼠具有增加的心脏重量(HW/TL)(图26)、增加的IVSd(图27)、增加的LVM(图28)、保留的LV射血分数(图23)、增加的E/E'比率(图24)、增加的IVRT(图25)，指示心脏肥大和左心室舒张功能障碍。与瘦对照大鼠相比，ZSF1大鼠还增加了右心室游离壁厚度(RVFWT)(图29)、降低了PAAT(图30)并且增加了RVSP(图31)，表明肺高压和RV重塑。此外，在ZSF1-SU/PBS大鼠中观察到LV、RV和肺中的纤维化增加(图32-34)。
如图26至28中所示，ActRIIA-mFc治疗(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(ZSF1-SU/PBS)在3mpk和10mpk下均显著降低了左心重塑(图26-28)，降低了E/E'比率(图24)，并且降低了IVRT(图25)。ActRIIA-mFc治疗(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(ZSF1-SU/PBS)在3mpk和10mpk下均显著降低了升高的RVFWT(图29)，降低了PAAT(图30)并且降低了升高的RVSP(图31)。ActRIIA-mFc治疗(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(ZSF1-SU/PBS)也显著减少了LV、RV和肺中增加的纤维化(图32-34)。
此外，与瘦对照动物相比，PBS治疗组(ZSF1-SU/PBS)中的ZSF1-SU大鼠的空腹血糖水平升高，并且尿中的葡萄糖水平升高，伴有葡萄糖不耐受。ActRIIA-mFc治疗(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(ZSF1-SU/PBS)在1mpk、3mpk和10mpk下均显著降低了空腹血糖、降低了尿中的葡萄糖水平并且改善了葡萄糖耐量(图36-38)。
总之，这些数据表明ActRIIA-mFc在左心衰竭诱导的PH模型(HFpEF-PH)中可有效改善第2组PH的各种并发症。特别地，ActRIIA-mFc在减少心脏肥大、改善舒张功能、改善右心重塑和功能、降低肺高压以及减少心脏和肺重塑和纤维化方面具有显著作用。此外，ActRIIA-mFc在降低葡萄糖水平和改善葡萄糖耐量方面具有稳健的作用。数据指示，其他ActRII拮抗剂，特别是与ActRIIA-mFc具有类似活性的拮抗剂，可能可用于治疗第2组PH，特别是可用于预防或降低第2组PH的各种并发症的严重程度。
实施例6：ActRIIA-hFc多肽在患有由HFpEF所致的Cpc-PH的患者中的作用
在双盲、随机化、安慰剂对照的研究中检查ActRIIA-hFc融合蛋白(如实施例1中所述的SEQ ID NO:23)的作用，以评价ActRIIA-hFc融合蛋白与安慰剂相比对于治疗由射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)所致的组合的毛细血管前和毛细血管后肺高压(Cpc-PH)的作用。
患者和试验设计
符合资格的患者将患有确诊的由HFpEF所致的Cpc-PH，即由NYHA所评估的功能性II类或III类。此外，符合资格的患者年龄在18至85岁之间，并且在筛查期间两次重复6分钟步行距离大于100米并且两个值在彼此的15％以内，由最高值计算。患者可能在研究前和整个研究期间接受了至少30天的针对心力衰竭或任何潜在病症的稳定用药。当三个治疗组中每个治疗组的大约15名参与者完成了24周研究时，将进行计划的中期分析。将进行敏感性分析，以解释背景疗法的任何差异。所有患者将提供知情同意书。
最初，将大约90名符合资格的患者以1:1:1比率随机分配到三个治疗组之一中：(1)安慰剂；(2)ActRIIA-hFc融合蛋白0.3mg/kg；或(3)ActRIIA-hFc融合蛋白0.3mg/kg，然后增加至0.7mg/kg。每21天通过皮下注射给予一次ActRIIA-hFc融合蛋白或安慰剂(盐水)，持续共24周。将在筛查时和每3周一次评估安全性和功效，持续24周。参见例如下表4。从筛查直到初期治疗研究访视结束(即最后一剂研究药物后8周)，记录不良事件。当在安慰剂对照的治疗期中3个治疗组中每个治疗组的大约15名参与者完成了24周治疗时，将进行中期分析。
从安慰剂对照的治疗期起没有早期停药并且已经进行了24周PVR评估的参与者将继续进入18个月的延长期，并且将按以下方式进行治疗：安慰剂参与者将以1:1比率重新随机分配到在安慰剂对照治疗期中使用的两个ActRIIA-hFc融合蛋白治疗组之一中，以接受(1)在延长期中每21天一次皮下给予的0.3mg/kg剂量水平的ActRIIA-hFc融合蛋白，持续长达18个月或(2)在延长期中以0.3mg/kg起始剂量皮下给予的ActRIIA-hFc融合蛋白加背景疗法，然后在访视12时增加至0.7mg/kg并且每21天一次，持续长达18个月。
表4：功效终点
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Figure BDA0004010419890000881
实施例7：横向主动脉缩窄(TAC)诱导的PH小鼠模型中ActRIIA-mFc对第2组肺高压 的作用
在肺高压(PH)和瓣膜性心脏病的左心室收缩功能障碍(也称为HErEF)的小鼠模型中检查ActRIIA-mFc融合蛋白(如实施例1中所述的ActRIIA-mFc同二聚体)的作用。在该模型中，BALB/cJ小鼠接受了横向主动脉缩窄(TAC)以诱导左心衰竭以及右心和肺重塑。参见例如Xiong PY等人Hypertension 2018,71(1):34-55以及Chen Y等人Hypertension 2012,59(6):1170-1178。
在第0天44只BALB/cJ雄性小鼠(10周龄)接受了TAC手术，并且14只年龄匹配的动物接受了模拟手术程序(Sham)。手术后2周，TAC-PH小鼠被随机分为三组。i)从手术后第14天开始向14只小鼠皮下注射媒介物对照(磷酸盐缓冲盐水(PBS))，每周两次，持续4周，“TACPBS”；ii)从TAC手术后第14天开始向15只小鼠皮下注射3mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续4周，“TAC ActRIIA-mFc 3mpk”；和iii)从TAC手术后第14天开始向15只小鼠皮下注射10mg/kg剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续4周，“TAC ActRIIA-mFc 10mpk”。在研究结束时，在对动物实施安乐死以采集心脏和肺之前，进行了超声心动描记术和压力容积导管以测量左心室和右心室重塑和功能变化。将每只小鼠的心脏和肺称重，固定在10％福尔马林中，包埋在石蜡中，并且切片进行马松三色染色(Masson’s trichrome stain)以评估纤维化。
在安乐死之前，在有意识的小鼠中通过经胸廓超声心动描记术(Acuson P300，18MHz换能器；Siemens)评估体内心脏功能。从左心室(LV)短轴视图中，获得M型超声心动图以测量左心室舒张末期直径(LVEDD)和左心室收缩末期直径(LVESD)。使用以下等式FS＝100％×[(EDD-ESD)/EDD]从舒张末期直径(EDD)和收缩末期直径(ESD)计算缩短分数(FS)。从组织多普勒图像中在二尖瓣水平处的中间或间隔壁测量早期舒张充盈峰值速度(E)、早期舒张二尖瓣环速度(E')和等容舒张时间(IVRT)。通过测量E/E’比率和IVRT评估LV舒张功能。对于每只小鼠测量，对三至五次心跳取平均值。通过主动脉瓣在修正的胸骨旁长轴视图中使用M模式测量RV游离壁厚度(RVFWT)。将肺动脉加速时间(PAAT)测量为主肺动脉远端的管腔中从开始到峰值血流速度的时间，如从脉搏波多普勒记录获得的。
在第42天，通过腹膜内注射氯胺酮/赛拉嗪(100/5mg/kg)麻醉小鼠，以通过Millar压力容积电导导管评估左心室和右心室功能。呼吸由小动物呼吸机支持。通过4-5肋间间隔进行胸廓切开术，并且暴露心脏。将压力容积导管(1.0-Fr，PVR-1035，MillarInstruments，美国德克萨斯州休斯敦(Houston,TX,USA))从心尖插入左心室和右心室。用LabChart7软件计算心室压力和容积。得出射血分数。此后，对动物实施安乐死以采集心脏和肺。通过由胫骨长度(TL)标准化的心脏重量(HW)来测量心脏肥大。将每只小鼠的左心室(LV)、右心室(RV)和肺分离，固定在10％福尔马林中，包埋在石蜡中，并且切片进行马松三色染色以评估纤维化。在研究结束时收集血清和尿液样品。
与Sham对照动物相比，在第42天观察到PBS治疗组(TAC PBS)中TAC-PH小鼠具有降低的左心室射血分数(图40)、增加的心脏重量(HW/TL)(图41)、增加的E/E'比率(图42)、增加的等容舒张时间(IVRT)(图43)和增加的左心室纤维化(图47)，指示心脏肥大和左心衰竭。与Sham对照小鼠相比，TAC小鼠还具有增加的右心室游离壁厚度(RVFWT)(图45)、降低的PAAT(图46)和增加右心室纤维化(图48)，表明RV重塑和RV功能障碍。此外，在TAC-PH/PBS小鼠中观察到增加的RVSP(图44)和增加的肺纤维化(图49)，指示由TAC诱导的左心衰竭引起的肺高压和肺重塑。
如图40-49中所示，在第42天ActRIIA-mFc治疗(TAC ActRIIA-mFc 3mpk或TACActRIIA-mFc 10mpk)相对于PBS治疗(TAC PBS)显著减少了心脏肥大(图41)，恢复了LV射血分数(图40)，在3mpk下降低了E/E'比率(图42)，并且降低了IVRT(图43)。在第42天ActRIIA-mFc治疗(TAC ActRIIA-mFc 3mpk或TAC ActRIIA-mFc 10mpk)相对于PBS治疗(TAC PBS)还显著降低了升高的RVFWT(图45)，降低了RVSP(图44)、(图45)，并且增加了PAAT(图46)。在第42天ActRIIA-mFc治疗(TAC ActRIIA-mFc 3mpk或TAC ActRIIA-mFc 10mpk)相对于PBS治疗(TAC PBS)显著减少了肺纤维化(图49)、LV纤维化(图47)和RV纤维化(图48)。
总之，这些数据表明ActRIIA-mFc在左心衰竭诱导的PH模型(TAC PH)中可有效改善第2组PH的各种并发症。特别地，ActRIIA-mFc在减少心脏肥大、改善心脏功能、改善右心重塑和功能、改善LV功能以及减少肺重塑和纤维化方面具有显著作用。
实施例8：HFpEF诱导的PH大鼠模型中ActRIIA-mFc对第2组肺高压的作用
在左心室舒张功能障碍(也称为HFpEF)第2组(亚组2.2)肺高压(PH)的大鼠模型中检查ActRIIA-mFc融合蛋白(如实施例1中所述的ActRIIA-mFc同二聚体)的作用。在该模型中，用司马尼布(SU5416)激发ZSF1-LeprfaLeprcp/Crl大鼠以诱导HFpEF-PH。
在第0天向20只ZSF1 LeprfaLeprcp/Crl雄性小鼠(8周龄)和10只瘦大鼠皮下注射单剂量的司马尼布(100mg/kg)，并且包括10只瘦大鼠作为正常对照。在司马尼布(SU5416)治疗后8周，将20只ZSF1 LeprfaLeprcp/Crl大鼠随机分为两组：i)从司马尼布治疗后第64天开始，向10只大鼠皮下注射媒介物对照(磷酸盐缓冲盐水(PBS))，每周两次，持续8周，“肥胖ZSF1媒介物”；和ii)从司马尼布治疗后第64天开始，向10只大鼠皮下注射5mpk剂量的ActRIIA-mFc，每周两次，持续8周，“肥胖ZSF1 ActRIIA-mFc”。在研究结束时，在对动物实施安乐死以采集心脏和肺之前，进行了超声心动描记术和压力容积导管以测量左心室和右心室重塑和功能变化。
在安乐死之前，如所描述的，通过经胸廓超声心动描记术(Acuson P300，18MHz线性换能器；Siemens)在轻度麻醉的大鼠中评估体内心脏功能。在每只大鼠中在第8周(在用ActRIIA-mFc或媒介物的疗法前)和第15周(疗法后)进行超声心动图评估。从左心室短轴视图，获得M模式超声心动图以测量舒张末期的室间隔厚度(IVSd)、舒张末期的左心室后壁厚度(LVPWd)、左心室舒张末期直径(LVEDD)和左心室收缩末期直径(LVESD)。通过等式1.05[(LVEDD+LVPTD+IVSd)3-LVEDD3]评估左心室质量(LVM)。从组织多普勒图像中在二尖瓣水平处的中间或间隔壁测量早期舒张充盈峰值速度(E)、早期舒张二尖瓣环速度(E')和等容舒张时间(IVRT)。通过测量E/E’比率和IVRT评估LV舒张功能。测量了右心室功能参数肺动脉加速时间(PAAT)。还测量了三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)，其是整体右心室功能的参数。通过主动脉瓣在修正的胸骨旁长轴视图中使用M模式测量RV游离壁厚度(RVFWT)。将肺动脉加速时间(PAAT)测量为主肺动脉远端的管腔中从开始到峰值血流速度的时间，如从脉搏波多普勒记录获得的。
在司马尼布治疗后16周，在实验结束时用氯胺酮(100mg/kg)和赛拉嗪(5mg/kg)麻醉大鼠，以评价心脏和肺血液动力学。呼吸由小动物呼吸机支持。通过4-5肋间间隔进行胸廓切开术，并且暴露心脏。将压力容积导管(2.0-Fr，SPR-869，Millar Instruments，美国德克萨斯州休斯敦(Houston,TX,USA))从心尖插入左心室和右心室。用LabChart 7软件计算心室压力和容积。得出每搏功、射血分数和心输出量。在完成左心室测量后，将导管推进至主动脉，检测动脉血收缩压和舒张压。然后导管返回至左心室，并且横向改变方向以进入左心房。同样，通过将导管从右心室移入心房中来测量右心房压。为了测量肺动脉压，在第二个肋骨间间隙横切胸骨。暴露右心室流出道。用27G针打一个孔，然后将导管插入右心室流出道并推进至肺动脉中。
与瘦对照动物相比，在司马尼布治疗后16周观察到PBS治疗组(肥胖ZSF1 SU/媒介物)中的肥胖ZSF1-SU大鼠具有减少的肺动脉加速时间(PAAT)(图51)、增加的RVSP(图52)、增加的右心室游离壁厚度(RVFWT)(图53)、减少的三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)(图54)、增加的富尔顿指数(计算为右心室重量(RV)与左心室和间隔的组合重量(LV+S)的比率)(图55)。
如图51和52中所示，在5mpk下ActRIIA-mFc治疗(肥胖ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(肥胖ZSF1-SU/媒介物)使心肺功能正常，如显著增加的PAAT(图51)和显著降低的右心室收缩压(RVSP)(图52)所示。在5mpk下ActRIIA-mFc治疗(肥胖ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)相对于PBS治疗(肥胖ZSF1-SU/媒介物)也使右心室结构和功能正常，如升高的RVWT显著降低(图53)、TAPSE增加(图54)和富尔顿指数降低(图55)所示。
总之，这些数据表明ActRIIA-mFc在左心衰竭诱导的PH模型(HFpEF-PH)中可有效改善第2组PH的各种并发症。特别地，ActRIIA-mFc在使心肺功能正常方面和在使右心室结构和功能正常方面具有显著作用。

Claims (198)

1.一种治疗毛细血管后肺高压(PcPH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
2.一种治疗、预防毛细血管后肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在SEQIDNO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
3.根据权利要求2所述的方法，其中毛细血管后肺高压的所述一种或多种并发症选自：肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖、肺动脉中的血管发生、呼吸困难、胸痛、肺血管重塑、右心室肥大、左心室肥大、左心房扩张、左心室纤维化、右心室纤维化和肺纤维化。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述PcPH是单纯性毛细血管后肺高压(IpcPH)。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述PcPH是组合的毛细血管后和毛细血管前PH(CpcPH)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者患有由世界卫生组织(WHO)所认可的第2组肺高压。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)保留的心力衰竭所致的肺高压。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)降低的心力衰竭所致的肺高压。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者患有瓣膜性心脏病。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者患有导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管病症。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者患有由WHO所认可的第5组肺高压。
12.根据权利要求1-5和11中任一项所述的方法，其中所述患者患有具有不清楚和/或多因素机制的肺高压。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述瓣膜性心脏病是主动脉瓣反流。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述瓣膜性心脏病是主动脉瓣狭窄。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述瓣膜性心脏病是二尖瓣反流。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述瓣膜性心脏病是二尖瓣狭窄。
17.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述患者具有选自以下的平均肺动脉压(mPAP)：
a.至少20mmHg的mPAP；
b.至少25mmHg的mPAP；
c.至少30mmHg的mPAP；
d.至少35mmHg的mPAP；
e.至少40mmHg的mPAP；
f.至少45mmHg的mPAP；和
g.至少50mmHg的mPAP。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的mPAP。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的mPAP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的mPAP降低了至少3mmHg(例如，至少3、5、7、10、12、15、20或25mmHg)。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者具有大于15mmHg的肺动脉楔压(PAWP)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法降低所述患者的PAWP。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法将所述患者的PAWP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
24.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者具有大于15mmHg的左心室舒张末期压(LVEDP)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法降低所述患者的LVEDP。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法将所述患者的LVEDP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
27.根据权利要求1-4和6-26中任一项所述的方法，其中所述患者具有小于7mmHg的舒张压梯度(DPG)。
28.根据权利要求1-3和5-26中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少7mmHg的DPG。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法降低所述患者的DPG。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法将所述患者的DPG降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
31.根据权利要求1-4和6-30中任一项所述的方法，其中所述患者具有小于或等于12mmHg的跨肺压梯度(TPG)。
32.根据权利要求1-3和5-30中任一项所述的方法，其中所述患者具有大于12mmHg的TPG。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法降低所述患者的TPG。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述方法将所述患者的TPG降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
35.根据权利要求1-3和5-34中任一项所述的方法，其中所述患者具有大于或等于3伍德单位的肺血管阻力(PVR)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述方法降低所述患者的PVR。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述方法将所述患者的PVR降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
38.根据权利要求1-4和6-37中任一项所述的方法，其中所述方法预防IpcPH进展至CpcPH。
39.根据权利要求1-4和6-37中任一项所述的方法，其中所述方法减少了PH的毛细血管前组分的发展。
40.根据权利要求1-6和8-39中任一项所述的方法，其中所述患者具有保留的左心室射血分数。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述保留的左心室射血分数大于45％。
42.根据权利要求41所述的方法，其中使用超声心动描记术测量所述保留的左心室射血分数。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述患者具有左心室舒张功能障碍。
44.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述患者具有左心室收缩功能障碍。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者的右心室肥大。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法将所述患者的右心室肥大减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者的左心室肥大。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述方法将所述患者的左心室肥大减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者的平滑肌肥大。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法将所述患者的平滑肌肥大减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者的肺小动脉肌肉发达。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述方法将所述患者的肺小动脉肌肉发达减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述患者具有大于35mmHg的右心室收缩压(RVSP)。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述方法降低所述患者的RVSP。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述方法将所述患者的RVSP降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述患者患有左心室纤维化。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法减少所述患者的左心室纤维化。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述方法将所述患者的左心室纤维化减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述患者患有右心室纤维化。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述方法减少所述患者的右心室纤维化。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述方法将所述患者的右心室纤维化减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述患者患有肺纤维化。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述方法减少所述患者的肺纤维化。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述方法将所述患者的肺纤维化减少了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。
65.根据权利要求1-64中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自以下的合并症：系统性高血压、糖尿病、肥胖症、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭和贫血。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用另外的活性剂和/或支持疗法。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：β阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道阻断剂、利尿剂、降脂药物、内皮素阻断剂、PDE5抑制剂、前列环素、心脏再同步疗法、瓣膜置换、瓣膜修复、植入型心律转复除颤器(ICD)或左心室辅助装置(LVAD)。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列尼尔和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，舍来昔帕)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安立生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平)；抗凝血剂(例如，华法林)；利尿剂；氧疗法；房间隔造口术；肺动脉血栓内膜剥脱术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，辛那西呱和利奥西呱)；ASK-1抑制剂(例如，CIIA；SCH79797；GS-4997；MSC2032964A；3H-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮、NQDI-1；2-硫氧代-噻唑烷、5-溴-3-(4-氧代-2-硫氧代-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；NF-κB拮抗剂(例如，dh404、CDDO-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；C28咪唑(CDDO-Im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO)；3-乙酰齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；SZC014；SCZ015；SZC017；齐墩果酸的PEG化衍生物；3-O-(β-D-吡喃葡糖基)齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；3-O-[a-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸；3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖酯；28-O-β-D-吡喃葡糖基-齐墩果酸；3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖醛酸(CS1)；齐墩果酸3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖醛酸(CS2)；甲基3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-醇化物(DIOXOL)；ZCVI4-2；苄基3-去羟基-1,2,5-噁二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸酯)；依普利酮、螺内酯、伊伐布雷定、植入型心律转复除颤器(ICD)、左心室辅助装置(LVAD)或者肺和/或心脏移植。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中与健康患者相比，所述患者具有升高的脑利尿钠肽(BNP)水平。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述患者具有至少100pg/mL(例如，100、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/mL)的BNP水平。
71.根据权利要求69或权利要求70所述的方法，其中所述方法将所述患者的BNP水平降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。
72.根据权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述方法将BNP水平降低至正常水平(即，<100pg/ml)。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的NT-proBNP水平。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的NT-proBNP水平降低了至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。
75.根据权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的NT-proBNP水平降低了至少30％。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述方法将NT-proBNP水平降低至正常水平。
77.根据权利要求76所述的方法，其中NT-proBNP的正常水平为<100pg/ml。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者的运动能力。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述患者具有150至400米的6分钟步行距离。
80.根据权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述患者具有150至550米的6分钟步行距离。
81.根据权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者的6分钟步行距离。
82.根据权利要求1-81中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的6分钟步行距离增加了至少10米(例如，至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300或多于400米)。
83.根据权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的博格呼吸困难指数(BDI)。
84.根据权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的BDI降低了至少0.5个指数点(例如，至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10个指数点)。
85.根据权利要求1-84中任一项所述的方法，其中所述患者具有降低的肾功能。
86.根据权利要求1-85中任一项所述的方法，其中所述方法进一步改善肾功能。
87.根据权利要求1-86中任一项所述的方法，其中所述患者患有根据世界卫生组织对于肺高压的功能分类系统的功能性II类或III类肺高压。
88.根据权利要求1-86中任一项所述的方法，其中所述患者患有如世界卫生组织所认可的功能性I类、II类、III类或IV类肺高压。
89.根据权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述方法预防或延迟肺高压功能类别进展(例如，预防或延迟从由世界卫生组织所认可的功能性I类进展至II类、II类进展至III类或III类进展至IV类肺高压)。
90.根据权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述方法促进或增加肺高压功能类别消退(例如，促进或增加从由世界卫生组织所认可的IV类消退至III类、III类消退至II类或II类消退至I类肺高压)。
91.根据权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述患者患有根据纽约心脏协会对于肺高压的功能分类系统的功能性II类或III类肺高压。
92.根据权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述患者患有由纽约心脏协会所认可的功能性I类、II类、III类或IV类肺高压。
93.根据权利要求1-82、91和92中任一项所述的方法，其中所述方法预防或延迟肺高压功能类别进展(例如，预防或延迟从由纽约心脏协会所认可的功能性I类进展至II类、II类进展至III类或III类进展至IV类肺高压)。
94.根据权利要求1-82、91和92中任一项所述的方法，其中所述方法促进或增加肺高压功能类别消退(例如，促进或增加从由纽约心脏协会所认可的IV类消退至III类、III类消退至II类或II类消退至I类肺高压)。
95.根据权利要求1-94中任一项所述的方法，其中所述方法延迟PcPH的临床恶化。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述方法延迟根据世界卫生组织对于肺高压的功能分类系统的PcPH的临床恶化。
97.根据权利要求95所述的方法，其中所述方法延迟根据纽约心脏协会对于肺高压的功能分类系统的PcPH的临床恶化。
98.根据权利要求1-97中任一项所述的方法，其中所述方法降低与PcPH相关的一种或多种并发症的住院风险。
99.根据权利要求1-98中任一项所述的方法，其中所述患者具有>8g/dl且<15g/dl的血红蛋白水平。
100.根据权利要求1-99中任一项所述的方法，其中所述患者已经用一种或多种血管扩张剂治疗。
101.根据权利要求1-100中任一项所述的方法，其中所述患者已经用选自以下的一种或多种药剂治疗：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、舍来昔帕、依前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素、安立生坦和他达拉非。
103.根据权利要求1-102中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种血管扩张剂。
104.根据权利要求1-103中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用选自以下的一种或多种药剂：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、舍来昔帕、依前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素、安立生坦和他达拉非。
106.根据权利要求1-105中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与对应于SEQID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
107.根据权利要求1-105中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与氨基酸序列SEQ ID NO:2至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
108.根据权利要求1-105中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与SEQ IDNO:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
109.根据权利要求106-108中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽是还包含免疫球蛋白的Fc结构域的融合蛋白。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述免疫球蛋白的Fc结构域是IgG1免疫球蛋白的Fc结构域。
111.根据权利要求109或110所述的方法，其中所述Fc融合蛋白还包含位于所述ActRII多肽结构域与所述免疫球蛋白的Fc结构域之间的接头结构域。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述接头结构域选自：TGGG(SEQ ID NO:20)、TGGGG(SEQ ID NO:18)、SGGGG(SEQ ID NO:22)、GGGGS(SEQ ID NO:22)、GGG(SEQ ID NO:16)、GGGG(SEQ ID NO:17)和SGGG(SEQ ID NO:21)。
113.根据权利要求1-112中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽包含与SEQ IDNO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
114.根据权利要求1-105中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于SEQ IDNO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述多肽结合激活素和/或GDF11。
115.根据权利要求1-105中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于SEQ IDNO:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述多肽结合激活素和/或GDF11。
116.根据权利要求1-115中任一项所述的方法，其中所述多肽是冻干的。
117.根据权利要求1-116中任一项所述的方法，其中所述多肽是可溶的。
118.根据权利要求1-117中任一项所述的方法，其中将所述多肽使用皮下注射来施用。
119.根据权利要求1-118中任一项所述的方法，其中将所述多肽每4周施用一次。
120.根据权利要求1-119中任一项所述的方法，其中所述多肽是同二聚体蛋白质复合物的一部分。
121.根据权利要求1-120中任一项所述的方法，其中所述多肽被糖基化。
122.根据权利要求1-121中任一项所述的方法，其中所述多肽具有可通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达获得的糖基化模式。
123.根据权利要求1-122中任一项所述的方法，其中所述ActRII多肽结合选自激活素A、激活素B和GDF11的一种或多种配体。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述ActRII多肽进一步结合选自BMP10、GDF8和BMP6的一种或多种配体。
125.一种包含冻干多肽和注射装置的试剂盒，其中所述多肽是ActRII多肽，所述ActRII多肽包含与在SEQ ID NO:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
126.根据权利要求125所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。
127.根据权利要求125或126所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。
128.根据权利要求125-127中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与对应于SEQID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。
129.根据权利要求125-128中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQ IDNO:1的残基30-110对应的氨基酸序列的多肽。
130.根据权利要求125-129中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是由与SEQ ID NO:1的残基30-110对应的氨基酸序列组成的多肽。
131.根据权利要求125所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。
132.根据权利要求125或权利要求131所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。
133.根据权利要求125、131或132中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。
134.根据权利要求125或131-133中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQID NO:1的残基21-135对应的氨基酸序列的多肽。
135.根据权利要求125或131-134中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是由与SEQIDNO:1的残基21-135对应的氨基酸序列组成的多肽。
136.根据权利要求125所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。
137.根据权利要求125或权利要求136所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。
138.根据权利要求125、136或137中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQID NO:2的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。
139.根据权利要求125或136-138中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的多肽。
140.根据权利要求125或136-139中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是由SEQIDNO:2的氨基酸序列组成的多肽。
141.根据权利要求125所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。
142.根据权利要求125或权利要求141所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的多肽。
143.根据权利要求125、141或142中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含与SEQID NO:3的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的多肽。
144.根据权利要求125或141-143中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽。
145.根据权利要求125或141-144中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是由SEQIDNO:3的氨基酸序列组成的多肽。
146.根据权利要求125-145中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是还包含免疫球蛋白的Fc结构域的融合蛋白。
147.根据权利要求146所述的试剂盒，其中所述免疫球蛋白的Fc结构域是IgG1免疫球蛋白的Fc结构域。
148.根据权利要求146或权利要求147所述的试剂盒，其中所述融合蛋白还包含位于所述多肽结构域与所述免疫球蛋白的Fc结构域之间的接头结构域。
149.根据权利要求148所述的试剂盒，其中所述接头结构域选自：TGGG(SEQ ID NO:20)、TGGGG(SEQ ID NO:18)、SGGGG(SEQ ID NO:19)、GGGGS(SEQ ID NO:22)、GGG(SEQ IDNO:16)、GGGG(SEQ ID NO:17)和SGGG(SEQ ID NO:21)。
150.根据权利要求148或权利要求149所述的试剂盒，其中所述接头结构域包含TGGG(SEQ ID NO:20)。
151.根据权利要求125-150中任一项所述的试剂盒，其中所述ActRII多肽包含与SEQIDNO:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
152.根据权利要求125-151中任一项所述的试剂盒，其中所述ActRII多肽包含SEQIDNO:23的氨基酸序列。
153.根据权利要求125-152中任一项所述的试剂盒，其中所述ActRII多肽由SEQ IDNO:23的氨基酸序列组成。
154.根据权利要求125-153中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽是同二聚体蛋白质复合物的一部分。
155.根据权利要求125-154中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽被糖基化。
156.根据权利要求125-155中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽结合选自激活素A、激活素B和GDF11的一种或多种配体。
157.根据权利要求156所述的试剂盒，其中所述多肽进一步结合选自BMP10、GDF8和BMP6的一种或多种配体。
158.根据权利要求125-155中任一项所述的试剂盒，其中所述多肽结合激活素和/或GDF11。
159.根据权利要求125-158中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含一个或多个含有所述冻干多肽的小瓶。
160.根据权利要求125-159中任一项所述的试剂盒，其中所述注射装置包含预填充的注射器。
161.根据权利要求125-159中任一项所述的试剂盒，其中所述注射装置包含泵类设备。
162.根据权利要求161所述的试剂盒，其中所述泵类设备包含机电泵送组件。
163.根据权利要求161所述的试剂盒，其中所述泵类设备是可穿戴泵类设备。
164.根据权利要求162所述的试剂盒，其中所述预填充注射器包含重构溶液。
165.根据权利要求162所述的试剂盒，其中所述重构溶液包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
166.根据权利要求165所述的试剂盒，其中所述药学上可接受的载体选自盐水溶液、纯化水或注射用无菌水。
167.根据权利要求165所述的试剂盒，其中所述药学上可接受的赋形剂选自缓冲剂[例如，柠檬酸(一水合物)和/或柠檬酸三钠(脱水)]、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)、稳定剂(例如，蔗糖)和冻干保护剂(例如，蔗糖)。
168.根据权利要求125-167中任一项所述的试剂盒，其中所述注射装置包含小瓶适配器。
169.根据权利要求168所述的试剂盒，其中所述小瓶适配器能够附接至小瓶。
170.根据权利要求168或权利要求169所述的试剂盒，其中所述小瓶适配器能够附接至预填充的注射器。
171.根据权利要求170所述的试剂盒，其中所述预填充的注射器和所述小瓶附接至所述小瓶适配器的相对端。
172.根据权利要求171所述的试剂盒，其中所述重构溶液从所述预填充的注射器转移到所述小瓶。
173.根据权利要求125-172所述的试剂盒，其中所述冻干多肽被重构成无菌注射溶液。
174.根据权利要求125-172所述的试剂盒，其中所述冻干多肽在使用前被重构成无菌注射溶液。
175.根据权利要求173或权利要求174所述的试剂盒，其中所述无菌注射溶液是注射用无菌水。
176.根据权利要求173-175中任一项所述的试剂盒，其中经胃肠外施用所述无菌注射溶液。
177.根据权利要求176所述的试剂盒，其中所述注射装置用于胃肠外施用所述无菌注射溶液。
178.根据权利要求173-177中任一项所述的试剂盒，其中通过皮下注射施用所述无菌注射溶液。
179.根据权利要求173-177中任一项所述的试剂盒，其中通过皮内注射施用所述无菌注射溶液。
180.根据权利要求173-177中任一项所述的试剂盒，其中通过肌内注射施用所述无菌注射溶液。
181.根据权利要求173-177中任一项所述的试剂盒，其中通过静脉内注射施用所述无菌注射溶液。
182.根据权利要求173-177中任一项所述的试剂盒，其中所述无菌注射溶液是自我施用的。
183.根据权利要求125-182中任一项所述的试剂盒，其中所述无菌注射溶液包含治疗有效剂量。
184.根据权利要求183所述的试剂盒，其中所述治疗有效剂量包含基于重量的剂量。
185.根据权利要求125-184中任一项所述的试剂盒，其中将所述冻干多肽每4周施用一次。
186.根据权利要求125-185中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒用于治疗毛细血管后肺高压(PcPH)。
187.根据权利要求186所述的试剂盒，其中所述PcPH是单纯性毛细血管后肺高压(IpcPH)。
188.根据权利要求186所述的试剂盒，其中所述PcPH是组合的毛细血管后和毛细血管前PH(CpcPH)。
189.根据权利要求186-188中任一项所述的试剂盒，其中所述患者患有由WHO所认可的第2组肺高压。
190.根据权利要求186-189中任一项所述的试剂盒，其中所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)保留的心力衰竭所致的肺高压。
191.根据权利要求186-189中任一项所述的试剂盒，其中所述患者患有由左心室射血分数(LVEF)降低的心力衰竭所致的肺高压。
192.根据权利要求186-189中任一项所述的试剂盒，其中所述患者患有瓣膜性心脏病。
193.根据权利要求186-189中任一项所述的试剂盒，其中所述患者患有导致毛细血管后PH的先天性/获得性心血管病症。
194.根据权利要求186-188中任一项所述的试剂盒，其中所述患者患有由WHO所认可的第5组肺高压。
195.根据权利要求186-188中任一项所述的试剂盒，其中所述患者患有具有不清楚和/或多因素机制的肺高压。
196.根据权利要求1-195中任一项所述的试剂盒，其中所述冻干多肽的保质期为至少1年、1.5年、2年、2.5年或3年。
197.根据权利要求1-195中任一项所述的试剂盒，其中所述冻干多肽被重构。
198.根据权利要求197所述的试剂盒，其中所述重构多肽具有至少2小时、3小时或4小时的保质期。
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