CN115837005A - 一种传递体组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种传递体组合物及其制备方法和应用，其包括如下按质量份计算的原料：活性药物5～20份；卵磷脂2～40份；胆酸钠2～40份；活性药物包括蛋白质类药物或小分子药物。本发明以卵磷脂和胆酸钠对蛋白质类或小分子药物进行包覆，使得包覆药物后的传递体组合物具有更高的透皮效率，缩短起效时间，提高了治疗效果，避免了药物的副作用。

Description

一种传递体组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种传递体组合物及其制备方法和应用。

背景技术

透皮给药是指将药物涂抹或敷贴于皮肤表面，使药物穿过皮肤(角质层、生长表皮层以及真皮层)，到达皮下组织，经过体内循环最终到达病灶处，达到药物治疗的效果。

蛋白质类药物在现今医药行业受到极高的关注，但由于其分子量大等问题，不易透皮作用于特定部位。传统的给药途径如静脉给药、皮下注射存在不便捷、易给患者带来痛苦体验等缺点，不适合特定的人群群体。经皮给药方式操作方便、作用部位准确，但面临着蛋白质类药物分子量过大导致透皮效果不佳，无法透皮给药，同时，一些临床可见药物也存在水溶性差导致作用效果欠佳的问题，其中，部分药物还存在明显不良反应，可能会引起皮肤红肿、瘙痒、过敏等不良反应。

皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键因素。因此克服皮肤屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量，是许多药物透皮给药系统研究的关键问题之一。不同性质的药物分子需要筛选不同种类的透皮吸收促进剂，急需一种广谱的透皮给药系统针对小分子药物或蛋白质药物，实现其有效地透皮吸收。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种传递体组合物，能够有效提高药物的透皮效率，缩短起效时间，提高治疗效果。

本发明的第二方面还提供传递体组合物的制备方法。

本发明的第三方面还提供一种药物。

本发明第四方面还提供传递体组合物的应用。

根据本发明的第一方面提供一种传递体组合物，其包括如下按质量份计算的原料：活性药物5～20份；卵磷脂2～40份；胆酸钠2～40份；

所述活性药物包括蛋白质类药物或小分子药物。

根据本发明实施例的传递体组合物，至少具有如下有益效果：

本发明选择以卵磷脂和胆酸钠对蛋白质类或小分子药物进行包覆，使得包覆药物后的传递体组合物具有更高的透皮效率，缩短起效时间，提高治疗效果避免了药物的副作用。

根据本发明的一些实施例，所述卵磷脂和所述胆酸钠的质量比为1:20～19：1。

根据本发明的一些实施例，所述卵磷脂和所述胆酸钠的质量比为1～19：1。

根据本发明的一些实施例，所述卵磷脂和所述胆酸钠的质量比为4～10：1。

根据本发明的一些实施例，所述蛋白质类药物包括白蛋白、胰岛素、生长激素中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述小分子药物包括米诺地尔(MXD)、阿片受体类药物、四环素类药物中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述阿片受体类药物包括吗啡、哌替啶、芬太尼、地佐辛、布托啡诺、喷他佐辛或纳洛酮中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述四环素类药物包括金霉素、土霉素、四环素、二甲胺四环素、甲烯土霉素、去甲金霉素、多西环素或美他霉素中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述小分子药物包括米诺地尔。

根据本发明的传递体组合物比市售的5％的MXD的生效时间更短，第10天开始生长毛发，并且17天后就达到了正常毛发生长速率水平，赋予脱发患者正常生长毛发的能力；并且，由于根据本发明的传递体组合物中，卵磷脂和胆酸钠都是生物相容性材料，避免了5％MXD可能出现刺激和接触性皮炎的副作用。

根据本发明的第二方面实施例所述的传递体组合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、按比例将卵磷脂和胆酸钠溶解在有机溶剂中，进行冷冻干燥，得到传递体；

S2、将传递体加入到活性药物溶液中，经过超声、冻融得到。

根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述冷冻干燥的条件包括：温度-60℃～-100℃；时间5h～36h。

根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述传递体和所述活性药物溶液的质量体积比为1mg-100mg：3mL-10mL。

根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述传递体和所述活性药物溶液的质量体积比为100mg：1mL。

根据本发明的一些实施例，所述活性药物溶液的质量浓度为1％～50％。

根据本发明的一些实施例，所述活性药物溶液的质量浓度为2％～5％。

根据本发明的一些实施例，所述有机溶剂包括乙醇、丙酮、二甲亚砜中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述超声的条件包括：超声频率为80～100kHz，超声的时间为2min～180min。

根据本发明的一些实施例，所述传递体组合物为外用制剂。

根据本发明的一些实施例，所述传递体组合物为经皮给药制剂。

根据本发明的一些实施例，所述经皮给药制剂为液体或半固态制剂。

根据本发明的一些实施例，所述半固体制剂为混悬剂、乳剂、微乳剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂或软膏剂。

本发明的第四方面提供所述的传递体组合物在制备药物中的应用；

根据本发明的一些实施例，所述药物用于包括预防和/或治疗脱发症、心血管性疾病、皮肤性疾病。

根据本发明的一些实施例，所述脱发症为脂溢性脱发、休止期脱发或生长期毛发疏松综合症。

本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式中阐述，并且，部分地从具体实施方式中变得显而易见，或者可以通过实施本发明而了解。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1是实施例1～4的传递体组合物透皮效率图；

图2是实施例1的传递体组合物对小鼠应用后的体内荧光成像图；

图3是本发明实施例10的传递体组合物的粒径测试图；

图4是对比例1的5％MXD溶液和的实施例10的传递体组合物对C57BL/6小鼠毛发生长的影响图；

图5是对比例1的5％MXD溶液和实施例10的传递体组合物对C57BL/6小鼠毛发生长时的细胞组织形态图；其中a为毛囊染色，b为甲苯胺蓝染色肥大细胞；

图6是采用对比例1的5％MXD溶液和实施例10的传递体组合物给药后对C57BL/6小鼠的体重监测图；

图7是对比例1的5％MXD溶液和实施例10的传递体组合物对AGA小鼠毛发生长相关成分的影响图；其中，a为血浆DHT浓度图；b为小鼠IGF-1mRNA水平图；c为VEGF mRNA水平图；d为小鼠毛发生长相关因子(IGF-1、VEGF、LEF-1)的表达图；

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。

本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。

白变种实验室老鼠(BALB/c小鼠)购自广东动物中心；

卵磷脂和胆酸钠购自麦克林生物技术公司；

BSA、FITC均购自Sigma-Aldrich公司；

荧光修饰牛血清白蛋白(BSA-FITC)：BSA(1～10mg/mL)与FITC在pH 8.0的Heppes缓冲液中，暗室条件下，反应24小时即得。

MXD、苏木精、红细胞和甲苯胺蓝均购自Sigma-Aldrich公司；

二氢睾酮购自能源化学公司；

双氢睾酮酶联免疫吸附试验试剂盒购自伦昌硕生物科技中国厦门有限公司；

一步法qRT-PCR试剂盒和SYBR Green I购自上海新丰科技有限公司；

PVDF膜购自Millipore；

抗LEF-1、抗VEGF、抗GAPDH抗体和辣根过氧化物酶(HRP)标记二抗购自Arigo生物实验室；

二甲苯、无水乙醇、二甲基亚砜等有机溶液以及氯化钠等无机盐试剂均购自广州化学试剂厂。

C57BL/6小鼠购自广东动物中心：

实施例和对比例中用到的检测方法如下：

苏木精-血凝素(H&E)染色：

在治疗的第0天和第17天，将小鼠脱毛并处死，并从背部治疗区域去除皮肤。皮肤标本用10％福尔马林固定24小时后，石蜡包埋，按标准技术切片。H&E染色观察组织学变化。其中，脱蜡和水化切片在苏木精溶液中浸泡10分钟使细胞核着色，然后用自来水冲洗约10分钟以去除切片中残留的苏木精溶液。切片浸泡在含1％盐酸的70％乙醇溶液中几秒钟，然后用pH 7.4PBS冲洗以抵消蓝色。然后，切片浸泡在1％伊红溶液中2分钟，染色细胞质。用自来水冲洗后，分别在70％乙醇、80％乙醇、90％乙醇、95％乙醇、100％乙醇Ⅰ、100％乙醇Ⅱ中梯度脱水1min。切片在二甲苯Ⅰ和二甲苯Ⅱ中依次透明1～2分钟。最后，在二甲苯稍微蒸发后，加入一滴中性树脂，用盖片密封薄膜。光镜下观察高频信号的数量、延伸及深度。

甲苯胺蓝染色：

甲苯胺蓝染色观察MCs。脱蜡、水合切片在甲苯胺蓝染色液中浸泡10min，蒸馏水洗涤2次脱色。切片在冰醋酸分化液中浸泡约30s，显微镜下控制颗粒清晰。用自来水冲洗后，分别在70％乙醇、80％乙醇、90％乙醇、95％乙醇、100％乙醇中梯度脱水1min。切片在二甲苯Ⅰ和二甲苯Ⅱ中依次透明1～2分钟。最后，在二甲苯稍微蒸发后，加入一滴中性树脂，用盖片密封薄膜。光镜下计数真皮和皮下MCs数目。

酶联免疫吸附试验(ELISA)

治疗第17天，用含有1％肝素钠的EP管从AGA小鼠眼眶取血，离心(8000rpm，5分钟)取上清。采用双氢睾酮酶联免疫吸附试验(DHT-elisa)检测各组小鼠血浆DHT水平。酶联免疫吸附试验按照双氢睾酮酶联免疫吸附试验试剂盒生产说明书进行。简单地，将上清液加入预先涂有抗小鼠DHT单克隆抗体的微效价板。微孔板在37℃潮湿环境下孵育1小时，孵育1小时后弃液，用洗涤液洗涤6次。将底物A和B试剂加入孔中，在37℃潮湿环境中孵育15min。加入终止液，在37℃潮湿环境下孵育15分钟，酶标仪在450nm波长下测定吸光度。OD450nm值为纵坐标，DHT标准浓度为横坐标，绘制散点图并拟合。根据拟合得到的曲线计算各组样品中DHT浓度。

实时荧光定量PCR(qRT-PCR)

治疗第17天，将AGA小鼠脱颈处死，并取治疗区域皮肤进行试验。采用qRT-PCR检测各组小鼠IGF-1、VEGF mRNA水平。采用氯仿-异丙醇-乙醇提取法，用Trizol试剂从皮肤中提取总RNA。按照一步法qRT-PCR试剂盒生产说明书进行qRT-PCR反应。简单地说，将0.1μg的总RNA与LightCycler FastStart DNA Master SYBR Green I和RT酶混合物混合。然后，加入以下组分，最终体积为20μL:0.5pmol特异性引物用于IGF-1(for 5'-ctggtcctgtgtgtgtgtgc-3,REV 5'-GGGGACTTCTGAGTCTT-3)，VEGF(for 5'-caacttctgggctcttctcg-3,REV 5'-cctctcctcttccttcttcttcc-3)或甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)(for 5'-tgcaccaccaactgcttagc-3,REV 5'-ggcatggactgtggtcatag-3)。42℃孵育30min,95℃孵育10min，先逆转录。然后分别进行变性(95℃ 10s)、退火(66℃(IGF-1)、64℃(VEGF)、66或64℃(GAPDH)10s)、延伸(72℃ 5s)50个循环进行扩增定量。通过各组IGF-1/VEGF阈值周期与GADPH阈值周期的差异，计算AGA小鼠IGF-1mRNA和VEGF mRNA水平。

免疫印迹(WB)

治疗第17天，处死AGA小鼠，取治疗区域皮肤进行试验。采用WB法检测各组小鼠毛发生长相关因子LEF-1和VEGF的表达水平。皮肤组织用含有蛋白酶抑制剂PMSF的冷RIPA缓冲液匀浆，4℃，14000rpm离心15min，取上清液。用BCA试剂盒测定蛋白浓度。为了检测LEF-1和VEGF蛋白的表达，总蛋白(10μg/孔)被10％的SDS-PAGE分离并转移到聚偏氟乙烯(PVDF)膜上。PVDF膜在封闭液中封闭1h，封闭后用含Tris缓冲盐水和Tween 20的TBST冲洗7次。然后用抗LEF-1、抗VEGF和抗GAPDH抗体在4℃孵育过夜。用TBST再次洗涤7次后，在室温下与HRP标记二抗孵育1小时。最后用TBST再次冲洗膜7次，然后用增强的化学发光试剂吸干。使用化学发光成像系统(Tanon-4600SF)对膜进行可视化，观察蛋白带。

实施例1

实施例1提供一种传递体组合物，其包括如下按质量份计算的原料：荧光修饰牛血清白蛋白8份；卵磷脂35份；胆酸钠5份。其传递体组合物的制备方法如下：

S1、按质量比7:1将卵磷脂和胆酸钠溶解在无水乙醇中，加入荧光修饰牛血清白蛋白溶液得到混合物；混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:10；

S2、将混合物经过超声60min，频率为100kHz、冻融得到传递体组合物。

实施例2

实施例2提供一种传递体组合物，其包括如下按质量份计算的原料：荧光修饰牛血清白蛋白8份；卵磷脂38份；胆酸钠2份。其传递体组合物的制备方法如下：

S1、按质量比19:1将卵磷脂和胆酸钠溶解在无水乙醇中得到混合液，将荧光修饰牛血清白蛋白溶液和混合液混合得到混合物；混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:10；

S2、将混合物经过超声60min，频率为100kHz、冻融得到传递体组合物。

实施例3

实施例3提供一种传递体组合物，其包括如下按质量份计算的原料：荧光修饰牛血清白蛋白8份；卵磷脂20份；胆酸钠5份。其传递体组合物的制备方法如下：

S1、按质量比4:1将卵磷脂和胆酸钠溶解在无水乙醇中，加入荧光修饰牛血清白蛋白溶液得到混合物；混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:10；

S2、将混合物经过超声60min，频率为100kHz、冻融得到传递体组合物。

实施例4

实施例4提供一种传递体组合物，其包括如下按质量份计算的原料：荧光修饰牛血清白蛋白8份；卵磷脂5份；胆酸钠20份。其传递体组合物的制备方法如下：

S1、按质量比0.25:1将卵磷脂和胆酸钠溶解在无水乙醇中，加入荧光修饰牛血清白蛋白溶液得到混合物；混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:10；

S2、将混合物经过超声60min，频率为100kHz、冻融得到传递体组合物。

实施例5

实施例5提供一种传递体组合物，其包括如下按质量份计算的原料：荧光修饰牛血清白蛋白8份；卵磷脂40份；胆酸钠4份。其传递体组合物的制备方法如下：

S1、按质量比10:1将卵磷脂和胆酸钠溶解在无水乙醇中，加入荧光修饰牛血清白蛋白溶液得到混合物；混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:10；

S2、将混合物经过超声60min，频率为100kHz、冻融得到传递体组合物。

实施例6

实施例6提供一种传递体组合物，组分含量和制备方法同实施例1，其区别在于，实施例6的混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:20。

实施例7

实施例7提供一种传递体组合物，组分含量和制备方法同实施例1，其区别在于，实施例7的混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:5。

实施例8

实施例8提供一种传递体组合物，组分含量和制备方法同实施例1，其区别在于，实施例8的混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:1。

实施例9

实施例9提供一种传递体组合物，组分含量和制备方法同实施例1，其区别在于，实施例9的混合液与荧光修饰牛血清白蛋白溶液的体积比为1:0.5。

性能测试

以BSA-FITC作为蛋白质模型药物，因此，将本发明的实施例1～4的传递体组合物通过使用小动物成像方法，检测其透皮效率。

具体地，BALB/c小鼠在光照12h/黑暗12h的环境中自由吃喝一周，进行适应。小鼠背部被刮毛，然后随机分组。将实施例1～4传递体组合物应用于剃毛区域，在预先设定的时间点(2、5、8h)对小鼠进行麻醉，并使用活体小动物成像系统观察小鼠透皮情况并拍照。每次注射前，小鼠背部区域用水冲洗，以确保获得的荧光由已被皮肤吸收的BSA-FITC发射。

结果如图1所示，从图1中可以发现，当卵磷脂和胆酸钠按照质量比7:1制备传递体组合物时，其透皮效率最高。

进一步地，本发明以BSA-FITC单独作为对照、实施例1制备的传递体组合物和未经过冷冻干燥的实施例1的传递体组合物作为实验组，将BALB/c小鼠在光照12h/黑暗12h的环境中自由吃喝一周，进行适应。小鼠背部被刮毛，然后随机分为三组，第一组：将BSA-FITC应用于剃毛区域；第二组：将实施例1制备的传递体组合物应用于剃毛区域，第三组：将未进行冷冻干燥的实施例1的传递体组合物应用于剃毛区域，在预先设定的时间点(0、2、5、8、24h)对小鼠进行麻醉，并使用活体小动物成像系统观察小鼠透皮情况并拍照。每次注射前，小鼠背部区域用水冲洗，以确保获得的荧光由已被皮肤吸收的BSA-FITC发射。

结果如图2所示，以BSA-FITC单独作为对照，根据BSA-FITC的荧光特性，在剃毛区域应用不同药剂后，在预定的时间点对BSA-FITC的吸收行为进行成像，成像前冲洗给药部位，在给药5h后表现出强烈的荧光，随后一直保持。与BSA-FITC组相比，未冷冻干燥的实施例1组和实施例1组在给药5h后开始出现更强的荧光积累，并持续到24h，后两组的荧光比对照组更明显。其中，实施例1组的荧光强于未冷冻干燥的实施例1组，表明本发明实施例1的传递体组合物具有高的透皮效果。

实施例10

实施例10提供一种传递体组合物，包括如下按质量份计算的原料制得的：米诺地尔8份；卵磷脂35份；胆酸钠5份；其制备方法如下：

S1、按质量比7：1将卵磷脂和胆酸钠溶解在无水乙醇中，使用冻干机进行冷冻干燥，得到传递体；

S2、按照传递体与米诺地尔溶液的质量体积比为100mg：1mL，将5％米诺地尔溶液加入传递体中，经过超声60min，频率为100kHz、冻融得到传递体制剂。

如图3所示，透射电镜和DLS表征显示其粒径在100nm-200nm左右。

对比例1

对比例1提供一种5％米诺地尔溶液，制备方法如下：

称取米诺地尔溶解在体积比为20：30：50的丙二醇、水和乙醇的混合溶剂中，通过涡流混合得到5％的米诺地尔溶液。

性能检测

实施例10的传递体组合物对脱发的治疗效果：

选择雄性6周龄C57BL/6小鼠，在12h光照/12h黑暗环境下自由饮食一周进行适应。为了构建AGA小鼠模型，将C57BL/6小鼠背部毛发剃掉，皮下注射溶解在DMSO中的15％二氢睾酮0.2mL。AGA小鼠模型成型后24小时开始处理。

AGA小鼠随机分为3组(n＝6)，分别按如下条件给药，1)200μL 0.9％NaCl；2)200μL对比例1的5％米诺地尔溶液；3)200μL实施例1的传递体组合物。健康剃毛小鼠(n＝6)作为阳性对照。健康小鼠组不进行治疗，保持正常。每天给药后1小时用数码相机(Cannon，日本)监测头发生长情况，并选择头发生长显著的时间点进行展示。被剃毛区域的灰度变化(2厘米×2厘米，4厘米)，并使用图像分析软件image J评估每组小鼠到最后一个测量点(第17天)毛发生长区域的变化。

实施例10的传递体组合物对DHT诱导的AGA小鼠毛发生长的影响：

为了评价传递体组合物在DHT诱导的AGA小鼠的毛发再生能力，将其随机分为3组(n＝6)，分别在模型小鼠背侧皮肤给予0.9％NaCl、对比例1的5％米诺地尔溶液和实施例1的传递体组合物各200μL，每日1次，连续17天。另设一组剃光的健康C57BL/6小鼠(n＝6)作为正常毛发生长速率的对照。皮肤色素沉着被认为是毛发生长的证据，在休止期皮肤呈亮粉色，在生长期皮肤变成灰色/黑色，因为黑色素细胞只存在于毛囊中，黑色素合成与毛发生长周期非常匹配。

如图4所示，在实验过程中，模型组小鼠背侧表面继续呈粉红色，说明DHT处理显著延缓了小鼠毛发再生。相比之下，对照组小鼠在脱毛后第10天皮肤呈现灰色，随后出现短发干。实施例10的传递体组合物组的老鼠在给药后第10天也出现灰色皮肤，但灰度弱于健康小鼠，明显强于对比例1的5％MXD组小鼠(图4)，这表明实施例1的传递体组合物显著缩短了MXD的生效时间。另外，随着治疗时间延长到17天，实施例10的传递体组合物组的毛发生长面积接近于对照组(图4)，说明实施例10的传递体组合物可以使AGA小鼠的毛发生长速度恢复到正常水平。

进一步地，对于毛囊的组织学评估，在实验第17天，从背部切除皮肤组织，用苏木精-伊红染色，在光学显微镜下观察对比例1的5％MXD和实施例10的传递体组合物组的毛囊数量、高频深度和真皮厚度。与模型组和对比例1的5％MXD组相比，对照组和实施例10的传递体组合物组的毛囊数量、高频深度和真皮厚度均显著增加，这支持了实施例10的传递体组合物促进毛发生长的形态学观察(图5)。随着毛发生长的进行，毛囊逐渐向皮下组织迁移，表皮变薄，真皮和皮下层变厚。肥大细胞(MCs)分布于毛囊周围，小鼠毛发周期与MCs脱粒密切相关。脱颗粒性MCs在毛发生长后显著减少，在毛发变性开始前显著增加甲苯胺蓝染色可测定MCs数量。在本研究中，治疗第17天后，对照组和实施例10的传递体组合物组的MCs数量显著低于模型组和对比例1的5％MXD组(图5)。因此，实施例10的传递体组合物显著延长了生长期，促进头发生长。为了验证实施例10的传递体组合物的安全，对小鼠的体重进行监测，发现体重没有显著差异(图6)，而且实施例10的传递体组合物治疗小鼠的实验(图4)中，没有观察到不良反应。总之，通过形态学和组织学观察，发现实施例10的传递体组合物对脱发患者的毛发生长有明显的促进作用，甚至可以使毛发生长速率恢复到正常水平，而实施例10的传递体组合物治疗后的皮肤未见炎症或MXD粉末残留。

实施例10的传递体组合物治疗后AGA小鼠毛发生长相关因子水平的变化：

研究了实施例10的传递体组合物治疗后的小鼠体内DHT水平的变化，使用ELISA试剂盒反复给药后测量了AGA小鼠血液中的DHT水平。DHT通过增加转化生长因子(TGF)-β2水平，诱导毛囊进入与凋亡相关的回归阶段。如图7所示，17天的治疗后，与模型组和对比例1的5％MXD相比，在AGA-molded老鼠中，实施例10的传递体组合物显著抑制了DHT，证明实施例10的传递体组合物可以提高输入到体内的MXD含量，从而显著减少双氢睾酮水平。

还通过实时荧光定量PCR(real-time fluorescence quantitative PCR，RT-PCR)和免疫印迹(WB)检测AGA小鼠毛发生长相关蛋白表达水平的变化。众所周知，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)激活毛发根细胞，抑制毛发生长周期的退化。血管内皮生长因子(VEGF)可触发毛发生长、血管生成和血管生成，而淋巴细胞增强结合因子-1(LEF-1)可通过调节上皮细胞和间充质细胞之间的相互作用促进毛发的正常发育。因此我们选择IGF-1、VEGF和LEF-1作为靶蛋白来证明实施例10的传递体组合物的治疗效果。实施例10的传递体组合物治疗后，AGA小鼠IGF-1和VEGF mRNA水平高于模型组和对比例1的5％MXD组，VEGF和LEF-1蛋白水平高于对比例1的5％MXD组(图7)。说明了实施例10的传递体组合物可以提高治疗效果。

上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (10)

1.一种传递体组合物，其特征在于，其包括如下按质量份计算的原料：活性药物5～20份；卵磷脂2～40份；胆酸钠2～40份；

所述活性药物包括蛋白质类药物或小分子药物。

2.根据权利要求1所述的传递体组合物，其特征在于，所述卵磷脂和所述胆酸钠的质量比为1:20～19：1。

3.根据权利要求2所述的传递体组合物，其特征在于，所述卵磷脂和所述胆酸钠的质量比为4～10：1。

4.根据权利要求1～3任一项所述的传递体组合物，其特征在于，所述蛋白质类药物包括白蛋白、胰岛素、生长激素中的至少一种。

5.根据权利要求1～3任一项所述的传递体组合物，其特征在于，所述小分子药物包括米诺地尔、阿片受体类药物、四环素类药物中的至少一种。

6.权利要求1～5任一项所述的传递体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将卵磷脂和胆酸钠溶解在有机溶剂中，进行冷冻干燥，得到传递体；

S2、将传递体加入到活性药物溶液中，经过超声、冻融得到传递体组合物。

7.根据权利要求6所述的传递体组合物的制备方法，其特征在于，所述传递体与所述活性药物溶液的质量体积比为1mg-100mg：3mL-10mL；

优选地，所述药物溶液的质量浓度为1％～50％。

8.根据权利要求6所述的传递体组合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醇、丙酮、二甲亚砜中的至少一种。

9.一种药物，其特征在于，包括权利要求1～5任一项所述的传递体组合物；优选地，所述药物为外用制剂；

优选地，所述药物为经皮给药制剂。

10.权利要求1～5任一项所述的传递体组合物在制备药物中的应用；

优选地，所述药物用于预防和/或治疗脱发症、心血管疾病、皮肤性疾病。

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