CN115806560A - 氮杂四并环化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及氮杂四并环化合物及其药物组合物和应用，所述化合物为如式I所示的氮杂四并环化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，所述R1～R4以及L1、L2、L3、L3和A基团如说明书所定义。本发明所述的化合物及包含其的药物组合物具有良好的SOS1抑制活性，因此可作为SOS1抑制剂，并用于制备成治疗和/或预防由SOS1过度表达的疾病如癌症的药物，从而广泛应用于医药领域中。本发明中的氮杂四并环化合物表现出优良的生物活性及可成药性，极具药物开发前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氮杂四并环化合物、包含该类化合物的药物组合物及其在医药领域中的应用。
背景技术
RAS家族GTP酶KRAS突变能驱动癌症的发生，研究表明约40％的结直肠癌，80％的肺癌和90％的胰腺腺癌患者体内检测到KRAS突变。SOS1(Sevenless homolog 1)属于鸟嘌呤核苷酸交换因子，是KRAS的关键调控因子。SOS1直接参与与非活性KRAS的蛋白-蛋白相互作用(PPIs)，促进GDP交换到GTP，并导致下游信号网络(如RAF/MEK/ERK通路)的过度激活。研究表明SOS1的GEF活性在KRAS突变癌细胞中起重要作用(Jeng等人,Nat.Commun.,2012,3:1168)。除此之外，SOS1的重要性还在于参与在癌症中的RAS家族蛋白信号传导的激活中。SOS1通过与衔接蛋白Grb2相互作用，其形成的SOS1-Grb2复合物作用于激活的/磷酸化的受体酪氨酸激酶。因此，化学阻断SOS1-KRAS相互作用最近被认为是治疗KRAS驱动的癌症的有效方法。
目前，对SOS1抑制剂的研究大多数处于临床前研究，能够成功上市的SOS1抑制剂还十分缺乏，因此开发新型高效的SOS1抑制剂十分重要。本发明公开了氮杂四并环化合物作为新型SOS1抑制剂的制备方法及其在医药方面的应用。本发明公开的SOS1抑制剂，其与SOS1催化位点结合并且同时防止与RAS家族蛋白的相互作用及其激活。这导致对SOS1与RAS家族蛋白、特别是KRAS(具有低单位数纳摩尔IC50活性)的相互作用的显著抑制作用，并且因此显著降低KRAS突变体癌细胞系中的ERK磷酸化。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一类结构新颖的用作SOS1抑制剂的氮杂四并环化合物，其表现出对肿瘤细胞很好的抑制活性，且成药性好，具有广阔的药物开发前景。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药：
其中，
A选自C6-C10芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至多m个独立的R4取代，其中m独立地为0至5中的任一整数；
X和Y各自独立地选自CR7或N；
Z1和Z2各自独立地选自-O-、-CR7-或-NR7-；
L1、L2和L3各自独立地独立选自-(CH2)n-或-(CH2)n-O-(CH2)p-O-(CH2)o-或-O-(CH2)q-，其中每一个n、o、p和q各自独立地为0至3中的任一整数；
R1和R2各自独立地选自氢和C1-C8烷基，或者R1和R2与其所连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基，所述烷基和环烷基各自任选地被至少1个R8取代，R1或R2与A环形成4-8元饱和碳环或杂环；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-NH(R7)、-C(＝O)-NH(R7)、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6卤代烷基，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；
R4选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-NH(R7)、-C(＝O)-NH(R7)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6卤代烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-N(R7)(R8)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6卤代烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R10取代；
R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-N(R8)(R9)、-C(＝O)-N(R8)(R9)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-S(＝O)2-R8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基，或者R8和R9与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；
每一个R8和R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、3至14元杂环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至少1个R10取代；
R1至R9中所述杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂芳基中所含的杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R10)-、-NH-、-N＝、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R10)C(＝O)N(R10)-，所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3；
每一个R10各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、氨基、异丙基、环丙基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基和苯基。
优选地，其为如式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5或I-6任一所示的化合物，
更优选地，其为如式I-1-1、I-2-1、I-3-1、I-4-1、I-5-1或I-6-1任一所示的化合物，
更优选地，其为如式1至式14任一所示的化合物：
本领域技术人员可对上述化合物通式中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有有效剂量的如式I、式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-1-1、I-2-1、I-3-1、I-4-1、I-5-1或I-6-1任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药的一种或多种。
优选地，所述药物组合物中还包含至少一种药学上可接受的辅料。
更进一步优选地，辅料包括至少一种可药用的赋形剂。
第三方面、本发明提供的上述任一化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备预防和/或治疗由SOS1过表达引起的疾病的药物中的用途。
第四方面，本发明提供的上述任一化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备SOS1抑制剂药物中的用途。
第五方面，本发明的一些方案中，本发明提供的上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
优选地，应用本发明所述的化合物，可以用来治疗和/或预防癌症，其中可以用来治疗和/或预防的癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中的一种或多种。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的氮杂四并环化合物，经相关的酶和细胞活性试验证明，本发明的化合物具有优良的细胞增殖抑制活性，在体外实验中，对细胞增殖的IC50值达到nM级别，可在多种肿瘤中获得良好的应用。同时，本发明的化合物对KRAS:SOS1激活具有非常好的抑制作用，可以达到nM级别，适于制备成SOS1抑制剂，用于预防和/或治疗与SOS1激活相关的疾病或病症，例如癌症(包括但不限于胰腺癌、结直肠癌和肺癌)。
具体实施方式
一般术语和定义
除非有相反陈述，否则在本发明中所使用的术语具有下述含义。
“烷基”是指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本发明中，“烷基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基及其各种支链异构体等。非限制性实例还包括但不限于亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。另外，在本发明中，“烷基”可以是任选取代的或未取代的。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中“烷基”的定义如上所述。
“烯基”是指不饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子以及至少1个碳碳双键的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本发明中，“烯基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯-1-基(-CH＝CH-CH3)、丙烯-2-基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH3)、丁烯-2-基(-C(C2H5)＝CH2)、1-甲基丙烯-1-基(-C(CH3)＝CH-CH3)及其各种支链异构体等。非限制性实例还包括但不限于1,1-亚乙烯基(＝C＝CH2)、1,2-亚乙烯基(-CH＝CH-)、1,1-亚丙烯基(＝C＝CH-CH3)、1,2-亚丙烯基(-CH＝C(CH3)-)、1,3-亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)及其各种支链异构体。另外，在本发明中，“烯基”可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指不饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子以及至少1个碳碳叁键的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本发明中，“炔基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于乙炔基
丙炔基
丁炔基
戊炔基
及其各种支链异构体等。非限制性实例还包括但不限于亚乙炔基
亚丙炔基
亚丁炔基
及其各种支链异构体。另外，在本发明中，“炔基”可以是任选取代的或未取代的。
“杂烷基”是指饱和的脂族烃基团，包括2至20个原子的直链和支链基团，例如可以是2至18个原子、2至12个原子、2至8个原子、2至6个原子或2至4个原子的直链和支链基团，其中一个或多个原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子，其余为碳。在本发明中，“杂烷基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于甲氧甲基(2-氧杂丙基)、甲硫甲基(2-硫杂丙基)、甲氨甲基(2-氮杂丙基)及其各种支链异构体等。另外，在本发明中，“杂烷基”可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、单环或多环的脂族烃基团，包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个或3至6个环原子(即3至6元环)。单环环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。在本发明中，“环烷基”可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的、单环或多环的脂族烃基团，包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选杂环烷基包括3至12个环原子，其中1至4个环原子是杂原子，更优选包括3至10个环原子，最优选包括5或6个环原子，其中1至4个，优选1至3个，更优选1至2个是杂原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基的非限制性实例包括但不限于螺环或桥环的杂环烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指烷基或烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，优选的烷基或烷氧基的实例包括但不限于：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基。
“氰基”是指“-CN”基团。
“羟基”是指“-OH”基团。
“氨基”是指“-NH2”基团。
“氨基甲酰基”是指“-(C＝O)-NH2”基团。
“芳基”是指含有6-14个环原子的单环、双环和三环的碳环体系、其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括但不限于：苯基、萘基、蒽等。优选地，所述芳基为6-10个或6-7个环原子的碳环体系。
“杂芳基”是指含有5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、3吡啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基。优选地，所述杂芳基为5-10个环原子的环体系。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但并非必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子，优选最多5个，更优选1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
“药学上可接受的盐”是指由本发明中的化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的盐。当本发明中的化合物含有相对偏酸性的官能团(例如羧基或磺酸基)时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与其游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的非限制性实例包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、有机胺盐或类似的盐。当本发明中的化合物含有相对偏碱性的官能团(例如氨基或胍基)时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与其游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括但不限于无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、亚磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡糖醛酸等)以及氨基酸盐(例如精氨酸盐等)。药学上可接受的盐的具体形式还可参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66:1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱加成盐或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。根据本发明的实施例，优选如式I所示的化合物的药学上可接受的盐为酸加成盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐，更优选盐酸盐。
“药物组合物”是指可供药用的组合物，其包含一种或多种如式I所示的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物、前药等)，以及其他组分(例如药学上可接受的辅料)。
在本发明中，“药学上可接受的辅料”是指在药物生产领域中广泛采用的辅助物料。使用辅料的主要目的在于提供一种使用安全、性质稳定和/或具有特定功能性的药物组合物，还在于提供一种方法，以便在为受试者施用药物之后，活性成分能够以所期望的速率溶出，或者促进活性成分在接受给药的受试者体内得到有效吸收。药学上可接受的辅料可以是具有惰性的填充剂，也可以是为药用组合物提供某种功能(例如稳定组合物的整体pH值或防止组合物中活性成分的降解)的功效成分。药学上可接受的辅料的非限制性实例包括但不限于粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂(或填充剂)、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、甜味剂等。
本发明中的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋和/或冻干工艺。
在本发明中，使用药物组合物的目的在于促进针对生物体的给药，有利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。本发明的药物组合物可以通过任何形式给药，包括注射(动脉内、静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下)、粘膜、口服(口服固体制剂、口服液体制剂)、直肠、吸入、植入、局部(例如眼部)给药等。口服固体制剂的非限制性实例包括但不限于散剂、胶囊剂、锭剂、颗粒剂、片剂等。口服或粘膜给药的液体制剂的非限制性实例包括但不限于混悬剂、酊剂、酏剂、溶液剂等。局部给药制剂的非限制性实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药制剂的非限制性实例包括但不限于注射用溶液剂、注射用干粉剂、注射用悬浮液、注射用乳剂等。本发明的药物组合物还可以制成控制释放或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
优选地，本发明中的化合物或包含其的药物组合物以口服或静脉内给药的方式施用于对其有需要的个体。取决于给药对象的具体情况，也可以应用甚至优选其它施用途经。例如，对于健忘或对口服药物易发怒的患者，经皮施用将是非常重要的给药方式。在本发明中，施用途经能够以任何适用的方式进行变化或调整，以满足药物的性质、患者和医务人员的便利以及其它相关因素的需求。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药或者包含其的药物组合物具有优良的SOS1酶活性及细胞增殖抑制活性，能够作为SOS1抑制剂，用于预防和/或治疗由SOS1过度表达引起的疾病或病症，具有良好的临床应用和医药用途。优选地，由SOS1过度表达引起的疾病或病症的非限制性实例为癌症，包括但不限于胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
以下将结合具体实施例来阐述本发明的技术方案，下列实施例的提供旨在进一步说明本发明，而非用于限制本发明的范围。对本领域技术人员而言，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，针对本发明的具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明的化合物的制备可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法来实现，包括但不限于下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法相结合而形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本发明中所使用的已知的起始原料可以提供本领域已知的方法来合成，或者通过常规的商业手段来购买(例如购自韶远化学科技、北京偶合科技等公司)。如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。反应进程的监测可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法来实现，包括但不限于薄层色谱法(TLC)。薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，展开剂体系包括但不限于A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比可以根据化合物的极性进行调节。
本发明的化合物的分离纯化可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法来实现，包括但不限于柱色谱法(CC)、高效液相色谱法(HPLC)、超高效液相色谱法(UPLC)等。柱色谱法一般使用青岛海洋200-300目硅胶作为载体，洗脱剂体系包括但不限于A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比可以根据化合物的极性进行调节，也可以加入少量的酸性或碱性防拖尾试剂进行调节。HPLC图谱采用Agilent1200DAD HPLC色谱仪(色谱柱：Sunfire C18,150×4.6mm,5μm)或Waters 2695-2996HPLC色谱仪(色谱柱：GiminiC18,150×4.6mm,5μm)测定。
本发明的化合物的结构鉴定可以通过本领域技术人员所熟知的方法来实现，包括但不限于核磁共振(NMR)、质谱(MS)等。NMR图谱采用Bruker AVANCE-400或Agilent DD2600核磁仪测定，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDC13)或氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移以10-6(ppm)计。MS图谱采用Agilent SQD(ESI)质谱仪(型号：6110)或Shimadzu SQD(ESI)质谱仪(型号：2020)测定。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另有说明外，各取代基具有如本发明所述的定义。
方案A：
化合物A1和乙酰氯类化合物反应得到A2，与二碘甲烷、亚硝酸异戊酯高温得到A3，随后与(三丁基锡)甲酸乙酯做取代反应得到A4，A4与水合肼高温关环得到A5。A5与三氯氧磷作用得到A6。化合物A6和相应的手性胺类化合物在碱性条件下反应得到A7，再通过与盐酸作用得到A8，最后A8通过取代反应得到(V-1)衍生物。
目标化合物的制备和功能验证
实施例1：化合物1的制备
化合物1的合成路线为：
化合物1的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物C
将化合物A(700mg,2.4mmol)加入到DCM(8mL)中，然后冰浴下加入TEA(729mg,7.2mmol)和化合物B(227mg,2.9mmol)，反应液室温反应20mins。TLC显示反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1(体积比))，得到化合物C(681mg，淡黄色固体，产率93％)。
MS(ESI):m/z 305[M+1]+
第二步：合成化合物E
将化合物C(1.1g，3.60mmol，1.0eq)溶于二碘甲烷(20ml，18V)中，室温下依次向反应液中加入亚硝酸异戊酯(0.778g，6.65mmol，2.0eq)，碘化钾(1.65g，10.0mmol，3.0eq)。将反应液升温到80℃并搅拌16小时后，TLC显示反应结束。反应液冷却至室温后，倒入60ml水中，二氯甲烷(40ml*2)萃取。合并的有机相用水(50ml)，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，3/1，1/1)层析纯化，得到化合物E(0.8g，棕色油，产率：53.4％)。MS(ESI):m/z 417[M+1]+。
第三步：合成化合物G
将化合物E(0.753g，1.81mmol，1.0eq)溶于二氧六环(10ml，12V)中，室温下依次向反应液中加入化合物F(980mg，2.72mmol，1.5eq)，Pd(dppf)Cl2.DCM(100mg，0.1mmol，0.06eq)。加完后，体系用氮气置换3次，将反应液升至100℃并搅拌反应3小时。TLC显示反应结束，待体系冷却至室温后，向反应液中加入5ml氟化钾溶液(8％，w/w)和4ml盐酸溶液(4M)并室温搅拌30分钟。将反应液中倒入40ml水中，乙酸乙酯(20ml*3)萃取。合并的有机相用水(20ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，3/1，1/1)得到化合物G(460mg，淡黄色油，产率76.5％)。
MS(ESI):m/z 333[M+1]+。
第四步：合成化合物H
将化合物G(460mg，1.38mmol，1.0eq)溶于乙醇(15mL，33V)中，室温下再向反应液中加入N2H4 H2O(5.0mmol,4.0eq)和浓硫酸(1滴)，加完后，将反应液升温到80℃搅拌反应3小时。TLC显示反应结束后，向反应液中加入碳酸氢钠固体30mg，直接用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1，20/1)层析纯化，得到化合物H(320mg，黄色固体，产率73.8％)。
MS(ESI):m/z 315[M+1]+。
第五步：合成化合物I
将化合物H(0.296g，0.94mmol，1.0eq)溶于甲苯(5ml，16V)中，室温下依次向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(242mg，1.89mmol，2.0eq)，三氯氧磷(430mg，2.82mmol，3.0eq)。将反应液加热到110℃，并搅拌16小时。TLC显示少量原料残留，将反应液中倒入20ml水中，乙酸乙酯(20ml*3)萃取。合并的有机相用水(20ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用薄层色谱板纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物I(100mg，淡黄色固体，产率32.0％)。
MS(ESI):m/z 333[M+1]+
第六步：合成化合物K
将化合物I(93.4mg，0.28mmol，1.0eq)溶于甲苯(2ml，20V)中，依次向反应液中加入化合物J(80mg，0.42mmol，1.5eq)，叔丁醇钾(62.7mg，0.56mmol，2.0eq)，BINAP(35mg，0.056mmol，0.2eq)，Pd2(dba)3(27mg，0.028mmol，0.1eq)，加完后，氮气置换三次，将反应液加热到100℃并搅拌4小时。TLC显示反应结束后，将反应液倒入15ml水中,乙酸乙酯(10ml*3)萃取。合并的有机相用水(10ml)，饱和食盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用薄层色谱板纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到粗产品，继续通过HPLC制备分离,得到化合物K(18.2mg，白色固体，产率13.4％)。
MS(ESI):m/z 486[M+1]+
第七步：合成化合物L
室温下将化合物K(777mg,1.6mmol)加入到含有乙腈(5mL)的闷罐中，然后加入质量分数为8％的HCl-EA(5mL)。然后加热到100℃反应16h。TLC显示反应结束后，过滤，固体用EA洗涤，收集固体得到化合物L(500mg，灰色固体，产率70.5％)。
MS(ESI):m/z 444[M+1]+
第八步：合成化合物1
将化合物L(0.57g)和化合物2,2,2-三氟1-醇(1.72mmol)加入到DMF(5.5mL)中，将反应液冷却到0℃，向反应液中逐滴滴加T3P(712mg，2.24mmol)，再逐滴滴加三乙胺(0.52g，5.16mmol)，滴加完毕，将反应液升温至25℃下反应1h。TLC显示反应结束后，再向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和饱和食盐水(20mL)，分出有机层，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20：1(体积比))，柱层析纯化的产物再用HPLC制备纯化(Waters Sunfire OBD 100x30 mm,5μm，流动相A∶0.1％ TFAin water，流动相B∶乙腈，梯度∶10％乙腈运行1min，52％-52％乙腈运行至10min，95％乙腈运行至14min，10％乙腈运行至16min结束)，得到化合物1(0.34g，灰白色固体，两步产率50.3％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.58(s,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(t,J＝55.0Hz,1H),5.68(q,J＝7.0Hz,1H),4.35(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H),4.12(d,J＝12.3Hz,1H),4.04(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),3.39(ddd,J＝13.6,7.3,4.4Hz,1H),3.18(q,J＝9.6Hz,3H),3.03(qd,J＝12.1,11.5,3.0Hz,2H),2.70(td,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.28(t,J＝10.9Hz,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H).
HRMS(ESI)calcd for C25H26F6N5O[M+H]+,526.2042；found 526.2078.
实施例2：化合物2的制备
化合物2的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第八步用2-溴乙基甲基醚代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物2。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.53(s,2H),7.38(t,J＝7.1Hz,1H),7.13(d,J＝9.9Hz,2H),6.96(t,J＝55.0Hz,1H),5.68(q,J＝7.0Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H),4.07(dt,J＝12.4,2.7Hz,1H),4.01(dd,J＝10.8,8.9Hz,1H),3.58(t,J＝5.4Hz,2H),3.35(s,4H),3.13(dq,J＝11.5,1.8Hz,1H),3.07–2.94(m,2H),2.64(q,J＝5.3Hz,2H),2.49(s,3H),2.41–2.31(m,1H),1.91(t,J＝11.0Hz,1H),1.64(d,J＝7.0Hz,3H).
HRMS(ESI)calcd for C26H31F3N5O2[M+H]+,502.2430；found 502.2458.
实施例3：化合物3的制备
化合物3的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第八步用氯甲酸甲酯代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物3。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.61(s,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(s,1H),5.68(q,J＝6.9Hz,1H),4.39(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),4.29–4.12(m,3H),4.06(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.32(ddt,J＝7.9,4.9,2.4Hz,1H),3.17(s,1H),2.94(td,J＝12.3,3.5Hz,1H),2.77(s,1H),2.50(s,3H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H).
HRMS(ESI)calcd for C25H27F3N5O3[M+H]+,502.2066；found 502.2098.
实施例4：化合物4的制备
化合物4的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第八步用2-溴-N,N-二甲基甲酰胺代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物4。
MS(ESI):m/z 524[M+1]+。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.45(s,1H),7.04(d,J＝4.2Hz,2H),6.87(t,J＝1.8Hz,1H),6.75(t,J＝1.9Hz,1H),5.81(d,J＝7.4Hz,1H),5.59(t,J＝7.0Hz,1H),5.05–4.97(m,1H),4.08–3.97(m,3H),3.89(s,2H),3.82(ddd,J＝12.0,9.3,4.3Hz,2H),3.16(d,J＝7.1Hz,6H),2.51(s,3H),2.23–2.15(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例5：化合物5的制备
化合物5的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第八步用环丙甲酰氯代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物5。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.55(s,2H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.94(s,2H),5.68(q,J＝7.0Hz,1H),4.56(dd,J＝43.8,13.0Hz,1H),4.49–4.32(m,2H),4.20–3.99(m,2H),3.42(d,J＝77.5Hz,1H),3.12–2.91(m,2H),2.85(s,1H),2.56(d,J＝15.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.02(tt,J＝8.5,4.8Hz,1H),1.64(d,J＝7.0Hz,3H),0.98–0.80(m,5H).
HRMS(ESI)calcd for C27H29F3N5O2[M+H]+,512.2273；found 512.2308.
实施例6：化合物6的制备
化合物6的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第八步用1-氰基环丙烷甲酰氯代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物6。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.60(s,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(t,J＝55.0Hz,2H),5.68(q,J＝7.0Hz,1H),4.62–4.38(m,4H),4.22(d,J＝12.6Hz,1H),4.15–4.03(m,2H),3.05(s,2H),2.48(s,3H),1.65(d,J＝7.0Hz,4H),1.63–1.60(m,3H).
HRMS(ESI)calcd for C28H28F3N6O2[M+H]+,537.2226；found 537.2272.
实施例7：化合物7的制备
化合物7的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第八步用乙酰氯代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物7。
MS(ESI):m/z 486[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ7.70(s,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝9Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.21(t,J＝54.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.74-5.61(m,1H),4.55-4.40(m,4.2Hz,2H),4.23-4.17(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.30-3.13(m,2H),3.03-2.80(m,2H),2.45(s,3H),2.09(d,J＝7.6Hz,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例8：化合物8的制备
化合物8的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第六步用(S)-1-(3-(二氟甲基酯)-2-氟苯基)乙基-1-胺代替化合物J，第八步用2-溴-N,N-二甲基甲酰胺代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物8。
MS(ESI):m/z 524[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ7.70(s,1H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),7.23(t,J＝54.0Hz,1H),5.77–5.56(m,1H),4.48(dd,J＝10.9,2.8Hz,1H),4.22–3.96(m,2H),3.74-3.61(m,3H),3.03–2.92(m,2H),2.81(s,6H),2.58(t,J＝11.8Hz,1H),2.46(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例9：化合物9的制备
化合物9的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第八步用3-氧杂环丁烷羧酸代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物9。
MS(ESI):m/z 528[M+1]+。
实施例10：化合物10的制备
化合物10的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第一步的化合物A为甲基(S)-9-氨基-2,3,4,4a,5,6-六氢化-1H-苯并[b]哌嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-羧酸盐，第八步用环丙甲酰氯代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物10。
MS(ESI):m/z 526[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.23(t,J＝54.3Hz,1H),5.72-5.62(m,1H),4.56-4.47(m,1H),4.34-4.17(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.90-3.67(m,1H),3.53-3.40(m,3H),3.30-3.24(m,2H),2.47(s,3H),2.21-1.98(m,2H),1.94-1.83(m,1H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),0.83-0.71(m,4H).
实施例11：化合物11的制备
化合物11的合成参考实施例1中化合物1的合成步骤，其中第一步的化合物A为甲基(S)-9-氨基-2,3,4,4a,5,6-六氢化-1H-苯并[b]哌嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂环庚烷-10-羧酸甲酯，第八步用乙酰氯代替实施例1中的2,2,2-三氟1-醇，合成得到化合物11。
MS(ESI):m/z 500[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ7.78(d,J＝4.1Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝9Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),7.22(t,J＝54.0Hz,1H),5.71-5.63(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.34-4,24(m,1H),4.11-3.68(m,2H),3.65-3.39(m,5H),2.47(s,3H),2.18-2.04(m,4H),1.96-1.87(m,1H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例12：化合物12的制备
化合物12的合成路线为：
化合物12的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物N
将化合物M(5.0g，23.7mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(120ml，24V)中，冰浴下依次向反应液中加入叔丁醇钾(13.3g，118.5mmol，5.0eq)，碘甲烷(13.5g，94.8mmol，4.2eq)。加完后，反应液恢复至室温，并在室温下搅拌5小时。TLC显示反应结束后，将反应液中倒入200ml水中，4M盐酸调节pH＝6～7,乙酸乙酯(80ml*3)萃取。合并的有机相用水(60ml)，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1,10/1,5/1)层析纯化，得到化合物N(4.6g，白色固体，产率：76.7％)。
MS(ESI):m/z 254[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),7.06(d,J＝6.0Hz,1H),
6.99(d,J＝1.5Hz,1H),3.19(s,3H),1.35(s,6H)。
第二步：合成化合物P
将化合物N(4.6g，18.2mmol，1.0eq)溶于二氯乙烷(100ml，22V)中，室温下依次向反应液中加入三氯化铝(7.2g，54.6mmol，3.0eq)，氯乙酰氯(4.08g，36.4mmol，2.0eq)。将反应液升温到50℃并搅拌5小时后，TLC显示反应结束。反应液冷却至室温后，倒入150ml水中，用碳酸氢钠固体调节pH＝6～7,很多白色固体析出。通过硅藻土过滤，二氯甲烷(40ml)洗涤后分出有机相。水相用二氯甲烷(40ml*2)萃取。合并的有机相用水(60ml)，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1,5/1，3/1)层析纯化，得到化合物P(2.9g，棕色固体，产率：48.4％)。
MS(ESI):m/z 330[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),7.09(s,1H),4.73(s,2H),3.23(s,3H),1.38(s,6H)。
第三步：合成化合物Q
将化合物P(0.5g，1.52mmol，1.0eq)溶于浓硫酸(10mL，20V)中，再向反应液中加入硝酸钾(169mg，1.67mmol，1.1eq)，加完后，将反应液升温到60℃搅拌反应2小时。TLC显示反应结束后，将反应液缓慢加入到100ml水中，边加边搅拌，待水相冷却至室温后，很多灰白色固体析出。将过滤得到的固体用油泵旋干后得到化合物Q(0.4g，灰白色固体，产率88.6％)。
MS(ESI):m/z 298[M+H]+。
第四步：合成化合物R
将化合物Q(0.4g，1.35mmol，1.0eq)溶于甲醇(8mL，20V)中，室温下再向反应液中加入浓硫酸(1滴)，加完后，将反应液升温到60℃搅拌反应3小时。TLC显示反应结束后，将反应液中倒入30ml水中，乙酸乙酯(20ml*3)萃取。合并的有机相用水(20ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物R(0.35g，黄色固体，产率83.4％)。
MS(ESI):m/z 312[M+H]+。
第五步：合成化合物T
将化合物R(0.35g，1.12mmol，1.0eq)溶于二氧六环(7ml，20V)中，室温下依次向反应液中加入三乙胺(226mg，2.24mmol，2.0eq)，化合物S(606mg，1.68mmol，1.5eq)，Pd(dppf)Cl2.DCM(80mg，0.08mmol，0.07eq)。加完后，体系用氮气置换3次，将反应液升至100℃并搅拌反应3小时。TLC显示反应结束，待体系冷却至室温后，向反应液中加入5ml氟化钾溶液(8％，w/w)和4ml盐酸溶液(4M)并室温搅拌30分钟。将反应液中倒入40ml水中，乙酸乙酯(20ml*3)萃取。合并的有机相用水(20ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，3/1，1/1)得到化合物T(0.2g，淡黄色固体，产率64.9％)。
MS(ESI):m/z 276[M+H]+。
第六步：合成化合物U
将化合物T(0.2g，0.72mmol，1.0eq)溶于乙醇(10ml，50V)中，室温下依次加入水合肼(72mg，1.44mmol，2.0eq)，浓硫酸(1/3滴)后，将反应升至80℃并搅拌3小时。TLC显示反应结束后，向反应液中加入碳酸氢钠固体30mg，直接用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，1/1)层析纯化，得到化合物U(0.12g，黄色固体，产率64.9％)。
MS(ESI):m/z 258[M+H]+。
第七步：合成化合物V
将化合物U(120mg，0.467mmol，1.0eq)溶于甲苯(3ml，25V)中，室温下依次向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.934mmol，2.0eq)，三氯氧磷(213mg，1.47mmol，3.0eq)。将反应液加热到110℃，并搅拌3小时。TLC显示反应结束后，将反应液中倒入20ml水中，乙酸乙酯(20ml*3)萃取。合并的有机相用水(20ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用薄层色谱板纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物V(60mg，淡黄色固体，产率46.7％)。
MS(ESI):m/z 276[M+H]+。
第八步：合成化合物12
将化合物V(50mg，0.182mmol，1.0eq)溶于化合物W(0.15ml，3V)中，将反应液加热到130℃并搅拌4小时。TLC显示反应结束后，将反应液倒入5ml水中，用盐酸(2M)调节pH＝4,乙酸乙酯(10ml*3)萃取。合并的有机相用水(10ml)，饱和食盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物通过HPLC制备纯化(Waters Sunfire OBD 100x30 mm,5μm，流动相A∶0.1％ TFAin water，流动相B∶乙腈，梯度∶10％乙腈运行1min，52％-52％乙腈运行至10min，95％乙腈运行至14min，10％乙腈运行至16min结束)，得到化合物制备分离,得到化合物12(5mg，白色固体，产率6.4％)。MS(ESI):m/z 429[M+1]+。
1H NMR(300MHz,dmso)δ8.49(s,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.35(s,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),5.71-5.62(m,1H),3.27(s,3H),2.62(s,3H),1.60(d,J＝7.6Hz,3H),1.42(s,3H),1.40(m,3H).
实施例13：化合物13的制备
化合物13的合成参考实施例12中化合物1的合成步骤，其中第一步的化合物A为5-溴吲哚2-酮，合成得到化合物13。
MS(ESI):m/z 429[M+1]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.99(s,1H),7.98(s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.24(t,J＝54.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),5.74-5.65(m,1H),3.32(s,3H),2.61(s,3H),1.61(d,J＝6.0Hz,3H),1.38(s,3H),1.37(s,3H).
实施例14：化合物14的制备
化合物14的合成参考实施例12中化合物1的合成步骤，其中第一步的化合物A为5-溴吲哚2-酮，第八步用2-(3-(1-氨乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基-1-醇代替化合物W，合成得到化合物14。
MS(ESI):m/z 459[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(FA salt)δ8.17(s,1H),7.99(s,2H),7.58-7.49(m,1H),7.44-7.31(m,2H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),5.79-5.67(m,1H),3.99-3.84(m,4H),3.32(s,3H),2.62(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.38(s,3H),1.37(s,3H).
实验例1：KRAS(G12C)和SOS1结合实验
此测定法可用于检查化合物抑制SOS1与KRAS G12C之间的蛋白-蛋白相互作用的效力。较低的IC50值表示作为SOS1抑制剂的化合物在以下测定设置中的高效力。
1.实验材料：
KRAS(G12C)蛋白由普健生物科技有限公司合成；
SOS1蛋白交换人源重组域蛋白(564-1049)购自Cytoskeleton；
抗带6组氨酸标签标记的XL665单抗(Mab Anti 6HIS-XL665)、抗带谷胱甘肽巯基转移酶标签标记铕穴状化合物单抗(Mab Anti GST-Eu cryptate)购自Cisbio。
2.实验方法：
1X缓冲液配制(现配现用)：Hepes:5mM；NaCl:150mM；EDTA:10mM；Igepal:0.0025％；KF:100mM；DTT:1mM；BSA:005％。
将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第8个浓度，即从100μM稀释至45.7nM。
用1X缓冲液将待测化合物各梯度稀释成DMSO为2％的工作液，5μL/孔加到对应孔中，设置双复孔实验。1000rpm条件下，离心1min。
用1X缓冲液配制KRAS(G12C)(200nM)和Mab Anti GST-Eu cryptate(1ng/μL)的混合工作液，将该混合工作液放置25℃中孵育5min，2.5μL/孔加入到对应孔。
用1X缓冲液配制SOS1(80nM)和Mab Anti 6HIS-XL665(8g/μL)的混合工作液，2.5μL/孔加入到对应孔中，Blank孔中加入2.5μL Mab Anti 6HIS-XL665(8g/μL)稀释液，此时化合物终浓度梯度为1μM稀释至0.457nM，KRAS(G12C)(500nM)，MAb Anti GST-Eu cryptate(0.25ng/μL)，SOS1(20nM)，Mab Anti 6HIS-XL665(2g/μL)，反应体系置于25℃反应60min。反应结束后，采用多标记分析仪读取HTRF。
Max孔：1％DMSO，KRAS(G12C)(500nM)，MAb Anti GST-Eu cryptate(0.25ng/μL)，SOS1(20nM)，Mab Anti 6HIS-XL665(2g/μL)。
Min孔：1％DMSO，KRAS(G12C)(500nM)，MAb Anti GST-Eu cryptate(0.25ng/μL)，Mab Anti 6HIS-XL665(2g/μL)。
3.数据分析：
利用方程式(样品-Min)/(Max-Min)×100％，将原始数据换算成抑制率，IC50值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。
其中本发明制备得到的化合物对于KRAS(G12C)与SOS1结合的抑制活性如表1所示，其中+代表>1uM,++代表100nM-1uM,+++代表10nM-100nM,++++代表<10nM,ND代表未测试。
表1.本发明的化合物对KRAS(G12C)和SOS1结合抑制的IC50数据
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 化合物1 | +++ | 化合物8 | +++ |
| 化合物2 | +++ | 化合物9 | ++++ |
| 化合物3 | ++++ | 化合物10 | ++++ |
| 化合物4 | ++++ | 化合物11 | ++++ |
| 化合物5 | +++ | 化合物12 | +++ |
| 化合物6 | +++ | 化合物13 | +++ |
| 化合物7 | +++ | 化合物14 | +++ |
由表1可知，本发明的化合物，对SOS1具有较好的抑制作用，针对KRAS(G12C)和SOS1的结合具有明显抑制效果，化合物的抑制作用小于100nM，具有很好的临床应用前景。
实验例2：p-ERK实验
1.实验材料：
DLD-1细胞购自武汉普诺赛生命科技有限公司；1640培养基购自BiologicalIndustries；胎牛血清购自Biosera；Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)KIT购自Cisbio。
2.实验方法：
DLD-1细胞种于透明96孔细胞培养板中，80μL细胞悬液每孔，每孔包含8000个DLD-1细胞，细胞板放入二氧化碳培养箱，37℃过夜孵育；
将待测化合物用100％DMSO稀释到2mM作为第一个浓度，然后再用移液器进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至0.026μM。取2μL化合物加入78μL细胞饥饿培养基，混匀后，取20μL化合物溶液加入到对应细胞板孔中，细胞板放回二氧化碳培养箱继续孵育1小时，此时化合物浓度为10μM至0.128nM，DMSO浓度为0.5％；
结束孵育后，弃掉细胞上清加入50μL细胞裂解液每孔，室温摇晃孵育30分钟；
使用Detection buffer将Phospho-ERK1/2Eu Cryptate antibody和Phospho-ERK1/2d2antibody稀释20倍；
取16μL细胞裂解物上清每孔到新的384白色微孔板中，再加入2μL Phospho-ERK1/2Eu Cryptate antibody稀释液和2μL Phospho-ERK1/2d2 antibody稀释液，常温孵育4小时；
孵育结束后使用多标记分析仪读取HTRF excitation:320nm,emission:615nm，665nm。
3.数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。其中本发明制备得到的化合物对DLD-1细胞磷酸化的抑制活性如表2所示。
表2.本发明的化合物对DLD-1细胞磷酸化抑制活性测试结果IC50数据
由表2可知，本发明的化合物，对DLD-1细胞的磷酸化具有较好的抑制作用，具有很好的临床应用前景。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制。在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，这些变化、修改、替换和变型均涵盖在本发明的范围之中。
Claims (10)
1.一种氮杂四并环化合物，其特征在于，所述化合物为如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药：
A选自C6-C10芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至多m个独立的R4取代，其中m独立地为0至5中的任一整数；
X和Y各自独立地选自CR7或N；
Z1和Z2各自独立地选自-O-、-CR7-或-NR7-；
L1、L2和L3各自独立地独立选自-(CH2)n-或-(CH2)n-O-(CH2)p-O-(CH2)o-或-O-(CH2)q-，其中每一个n、o、p和q各自独立地为0至3中的任一整数；
R1和R2各自独立地选自氢和C1-C8烷基，或者R1和R2与其所连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基，所述烷基和环烷基各自任选地被至少1个R8取代，R1或R2与A环形成4-8元饱和碳环或杂环；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-NH(R7)、-C(＝O)-NH(R7)、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6卤代烷基，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；
R4选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-NH(R7)、-C(＝O)-NH(R7)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6卤代烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-N(R7)(R8)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6卤代烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R10取代；
R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-N(R8)(R9)、-C(＝O)-N(R8)(R9)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-S(＝O)2-R8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基，或者R8和R9与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R8取代；
每一个R8和R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、3至14元杂环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至少1个R10取代；
R1至R9中所述杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂芳基中所含的杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R10)-、-NH-、-N＝、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R10)C(＝O)N(R10)-，所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3；
每一个R10各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、氨基、异丙基、环丙基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基和苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为如式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5或I-6任一所示的化合物，
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其为如式I-1-1、I-2-1、I-3-1、I-4-1、I-5-1或I-6-1任一所示的化合物，
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，其为如式1至式14任一所示的化合物，
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有有效剂量的如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包含至少一种药学上可接受的辅料。
7.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备预防和/或治疗由SOS1过度表达引起的疾病的药物中的用途。
8.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备SOS1抑制剂药物中的用途。
9.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌中的一种或多种。
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| JOHN M. KETCHAM等,: "Design and Discovery of MRTX0902, a Potent, Selective, Brain- Penetrant, and Orally Bioavailable Inhibitor of the SOS1:KRAS Protein−Protein Interaction", 《 J. MED. CHEM.》, vol. 65 * |
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