CN115776884A - 增加肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种的群体的方法 - Google Patents

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Abstract

患有各种疾病的人的肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种细菌的群体较低。我们已发现诸如以下的维生素/维生素组合的施用：β‑胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2与维生素C的组合、维生素K、DHA或EPA，当直接施用至大肠，使得其直接为肠道微生物群系提供营养时，可导致戴阿利斯特杆菌属种的增加。

Description

增加肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种的群体的方法
技术领域
本发明涉及通过将维生素或维生素组合直接递送至动物，优选人的肠道微生物群系来增加戴阿利斯特杆菌属种(Dialister spp.)的肠道微生物群系群体的方法。这可以通过使用例如所选维生素或PUFA，优选地β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA和DHA的组合的延迟释放制剂来实现。
背景技术
戴阿利斯特杆菌属是在肠道微生物群系中发现的细菌属，并且包括在肠道微生物群系中发现的侵肺戴阿利斯特杆菌(D.pneumosintes)、浑浊戴阿利斯特杆菌(D.invisus)、产丙酸戴阿利斯特杆菌(D.micraerophilus)、人戴阿利斯特杆菌(D.hominis)、马塞戴阿利斯特杆菌(D.massiliensis)、D.succinatiphilus和D.propionicifaciens。先前，侵肺戴阿利斯特杆菌被称为侵肺拟杆菌(Bacteriodes pneumosintes)。
研究已表明肠道中低于正常量的戴阿利斯特杆菌属种与各种看似无关的疾病状态和/或不良病况相关联。这些疾病状态和/或不良病况包括：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactive disorder,ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病。
期望提供一种特别是在正在经历或有经历上述疾病/不良病况中的一者或与所述疾病/不良病况中的一者相关联的症状的风险的个体中，增加肠道微生物群系中戴阿利斯特杆菌属种的群体的方法。
具体实施方式
大量研究已表明，与未患特定疾病/不良病况的动物中存在的戴阿利斯特杆菌属种的群体相比，当所述动物，优选地人患有所述特定疾病/不良病况时，肠道微生物群系中的所述群体减少。然而，这些研究都没有提出如何增加戴阿利斯特杆菌属种的群体，从而减轻所述疾病/不良病况的症状中的至少一种症状的方法。已经发现，根据本发明，将某些维生素或多不饱和脂肪酸(“PUFA”)直接递送至动物，优选人的大肠，可以为肠道微生物群系提供营养，并增加戴阿利斯特杆菌属种的常栖群体。因此，本发明涉及通过施用至少一种直接递送到肠道中的维生素或PUFA来预防疾病/不良病况、降低所述疾病/不良病况的风险或延迟所述疾病/不良病况的发作和/或治疗所述疾病/不良病况的方法，所述疾病/不良病况特征在于肠道微生物群系中低于正常的戴阿利斯特杆菌属种群体。
根据本发明，我们已经发现某些维生素和PUFA适于增加肠道中戴阿利斯特杆菌属种的群体，所述维生素和PUFA当变成肠道微生物组可用时，选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、二十二碳六烯酸“DHA”、二十碳五烯酸“EPA”以及EPA和DHA的组合。
因此，本发明的一个方面是一种增加肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种群体的方法，所述方法包括将有效增加群体的量的维生素或PUFA直接施用至有需要的动物，优选地人的大肠，所述维生素或PUFA选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA和DHA的组合。
本发明的另一实施方式是与肠道微生物群系中戴阿利斯特杆菌属种群体减少相关联的疾病/不良病况的治疗和/或预防，所述治疗和/或预防包括将维生素或PUFA直接施用至有需要的动物，优选地人的大肠，所述维生素或PUFA选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA，以及EPA和DHA的组合。表征为减少的戴阿利斯特杆菌属种群体的病况或疾病包括：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(attention-deficithyperactive disorder,ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病。
本发明的另一实施方式是一种口服递送制剂，所述口服递送制剂包含有效增加戴阿利斯特杆菌属种群体的量的选自由以下组成的组的维生素或PUFA：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2与维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA与DHA的组合；以及辅料，并且所述形式的特征在于所述维生素或PUFA被递送到大肠中的肠道微生物群系。
本发明的另一实施方式是一种医疗食品，所述医疗食品解决了正在经历选自由以下组成的组的疾病/不良病况的至少一种症状的患者的营养需求：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactive disorder,ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病；所述医疗食品包含选自由以下组成的组的营养物：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2与维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA与DHA的组合，其特征在于所述营养物被配制用于直接递送至肠道微生物群系。
定义
如在整个说明书和权利要求书中所使用的，以下定义适用：
“戴阿利斯特杆菌属种”指戴阿利斯特杆菌属的至少一种物种，并且可包括侵肺戴阿利斯特杆菌、浑浊戴阿利斯特杆菌、产丙酸戴阿利斯特杆菌、人戴阿利斯特杆菌、马塞戴阿利斯特杆菌、D.succinatiphilus和D.propionicifaciens。
“群体减少”意指与健康人群中发现的戴阿利斯特杆菌属种的量相比，个体中存在的戴阿利斯特杆菌属种的量降低。
如本文所用的“健康”意指包括人在内的动物不是正在经历已知与肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种群体减少相关联的疾病/不良病况。
术语“维生素B2”和“核黄素”可互换使用，并且包括它们的酯，尤其是核黄素-5'-磷酸酯。
术语“维生素K”包括维生素K1和维生素K2中的一者或两者。
“DHA”包括其游离酸形式以及盐和酯，例如乙酯。它还包括各种浓度，包括至少90％纯度。它还包括含有天然存在量或浓缩量的DHA的鱼油和藻油，并且还可能包括EPA。它进一步包括DHA甘油三酯。
“EPA”包括其游离酸形式及其盐和酯。它还包括不同的浓度，包括至少90％纯。它还包括可含有一定量的EPA的鱼油和海藻油，并且也可能包括DHA。进一步，它包括EPA甘油三酯。
如本文所用的术语“维生素D”意指维生素D3。25-羟基维生素D3可用于代替或作为维生素D3的补充，优选地在非人物种中代替或作为维生素D3的补充。25-羟基维生素D3相对于维生素D3的相对强度为约40:1，因此应相应地调整25-羟基维生素D3的投配量。
“需要增加戴阿利斯特杆菌属种群体”的动物，优选地人有患至少一种选自由以下组成的组的疾病/不良病况的风险或正在经历至少一种选自由以下组成的组的疾病/不良病况：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(attention-deficithyperactive disorder,ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病。
“预防”不限于从未达到疾病/不良病况的状态。相反，正如在整个说明书和权利要求书中所使用的，“预防”可以包括减轻疾病/不良病况或其症状的严重程度；延迟疾病/不良病况或其症状的发作；疾病/不良病况或其症状的早期干预；以及降低发展出疾病/不良病况或症状的风险。
“直接递送”意指以某种方式施用维生素或PUFA，使得所述维生素或PUFA不在胃和/或小肠中被吸收；更确切地说，所述维生素或PUFA变得存在于远端肠道，优选地大肠中，在此处所述维生素或PUFA是微生物群系可用的。这些维生素或PUFA不是人的通常每日营养需求(通常通过饮食和常规维生素或PUFA补充获得)的一部分，并且是过量施用的。对于人类使用，优选的方法是通过延迟递送直到到达肠道的形式。对于非人动物，优选的递送包括施用足够大的剂量，使得所递送的维生素或PUFA的仅部分在胃中被吸收，而作为有效剂量的其余部分是肠道可用的方法；尽管不是优选的，但是这种递送方法也可用于人类。
附图说明
图1.在体外实验1(A)、体外实验2(B)和人体研究(C)中施用维生素后戴阿利斯特杆菌属的相对丰度。图1A和图1B示出了在24h处的发酵上清液中，与对照相比的戴阿利斯特杆菌属丰度的log10倍变化。图1C示出了在人体研究中施用靶向结肠的维生素时戴阿利斯特杆菌属的相对丰度。
疾病/不良病况
本发明的另一个实施方式是PUFA或维生素被配制用于直接递送至动物，优选地人的肠道微生物群系中的用途，并且其特征在于在递送时，所述PUFA或维生素增加了肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种群体。优选地，所述维生素和/或维生素组合选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA和DHA的组合。
在一些实施方式中，需要增加戴阿利斯特杆菌属种群体的动物，包括人，有患选自由以下组成的组的疾病或病况的风险或正在经历选自由以下组成的组的疾病或病况：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(attention-deficithyperactive disorder,ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病；并且所述戴阿利斯特杆菌属种群体通过施用选自由以下组成的组的维生素或PUFA而增加：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2与维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA与DHA的组合。
本发明的另一实施方式是PUFA和/或维生素被配制用于直接递送至肠道微生物群系的非治疗用途，并且其特征在于在递送时，所述PUFA和/或维生素增加了动物，优选地人的肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种群体。优选地，所述PUFA和/或维生素选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA和DHA的组合。
本发明的另一实施方式是维生素和/或PUFA组合在制备被配制用于直接递送的药物中的用途，并且其特征在于在递送时增加动物，优选地人类的肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种群体。优选地，所述PUFA和/或维生素选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA和DHA的组合。
在一些实施方式中，所述PUFA或维生素将用于增加有患选自由以下组成的组的疾病或病况的风险或正在经历选自由以下组成的组的疾病或病况的动物或人中的戴阿利斯特杆菌属种群体：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactive disorder,ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病；所述增加是通过以下方式进行的：施用选自由以下组成的组的维生素或维生素组合而增加：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2与维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA与DHA的组合。
上述维生素和维生素组合可以作为唯一的活性剂(一种或多种)施用，或者可以与常规使用的益生元、益生菌、其他可以调节肠道微生物群系的成分以及常规药物或营养剂组合施用。因此，可以选择DHA作为唯一的活性剂；可以选择EPA作为唯一的活性剂；可选择维生素K作为唯一的活性剂；β-胡萝卜素可为唯一的活性剂；维生素A可为唯一的活性剂；维生素D可为唯一的活性剂，维生素B5可为唯一的活性剂，维生素B2可为唯一的活性剂，维生素B2和维生素C的组合可为唯一的活性剂；或者EPA和DHA的组合可为唯一的活性剂。
动物
“动物”包括哺乳动物、家禽，并且优选地人类。优选的非人动物是伴侣动物，并且包括狗、猫和马。在农业上重要的动物中，优选的动物包括家禽、猪、牛、绵羊和山羊以及马。
剂量
本文中所用的剂量旨在作为对为了一般营养目的而摄入的活性成分的补充。相反，它们在肠道微生物的属、物种和菌株水平上对整个肠道微生物群系环境起作用。活性剂并非旨在由动物，包括人类直接代谢。更确切地说，它们旨在由结肠的细菌群体利用。因此，除了通常的饮食之外，下面报告的量也将被动物消耗，但是它们由于延迟释放而不是动物直接可用的。
每天合适的剂量是：
核黄素：每天至多200mg；优选地每天1-85mg；更优选地每天70-80mg。在一个实施方式中，使用每天约75mg。优选地，核黄素以一定的量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.05g/L，优选地至少0.1g/L，更优选地0.125g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.1g/L至约0.5g/L或约0.1g/L至约0.2g/L，优选地约0.125g/L。一种优选的每日剂量是至多200mg。
β-胡萝卜素：至多每天150mg(添加范围)。优选地，β-胡萝卜素以一定的量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.1g/L，优选地至少0.15g/L，最优选地至少0.2g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.05g/L至约0.4g/L，更优选地约0.15g/L至约0.25g/L。一种优选的每日剂量为至多150mg。
维生素B5：至多每天1500mg(添加范围)。优选地，维生素B5以一定的量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少1g/L，优选地至少1.5g/L，最优选地至少2g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.5g/L至约4g/L，更优选地约1.5g/L至约2.5g/L。一种优选的每日剂量为至多1500mg。
维生素C：至多每天2000mg；优选地每天400-600mg；更优选地每天450-550mg。优选地，抗坏血酸以一定的量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.05g/L，优选地至少0.1g/L，最优选地至少0.8g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.05g/L至约1.5g/L，更优选地约0.5g/L至约1g/L，最优选地约0.8g/L至约0.9g/L。
维生素D3：至多每天250微克；优选地每天5-80微克；更优选地每天15-25微克。
维生素K：至多每天10,000微克；优选地每天80-140微克；更优选地每天100-120微克。在一个实施方式中，每天给予110微克
组合的DHA和EPA：至多每天5,000mg。DHA与EPA的比率并不重要。在一个实施方式中，EPA与DHA的比率可以与天然鱼油或藻油组合中存在的比率相同。可能提供的其他非限制性比率包括DHA比EPA为10-1:1-10。
DHA：至多每天1000mg；优选地每天80-120mg；更优选地90-110mg。在一个实施方式中，使用约100mg。
EPA：至多每天1800mg，优选地每天80-120mg；更优选地每天90-110mg；在一个实施方式中，使用每天约100mg。
对于维生素B2和维生素C的组合，维生素B2与维生素C的比率并不重要。通常维生素C的量远高于维生素B2的量，例如500mg至1000mg的维生素C和1mg的维生素B2。
对于使用延迟释放制剂的直接递送，剂量优选地每天服用一次，但如果需要的话可以分多个较小剂量服用(即每天两个半剂量或每天三个1/3剂量)。
对于要作为高剂量施用而不是直接递送至肠道的剂量，如如果动物是非人时常见的那样，所述量可以是推荐剂量的至少约10倍或甚至20倍，例如，如果推荐的每日剂量为5mg，则优选地以食物、形式或饲料施用的量为50mg或100mg，以便使维生素和/或PUFA存在于结肠中。对于人类，剂量可能需要调高。
优选的是服用所述剂量达持续时间段，例如至少一周，优选地至少两周，更优选地至少一个月。如果需要的话，可以在持续的时间段内每天服用剂量。
制剂
合适的制剂可包括足够高的剂量，使得所述维生素/PUFA中的一些被正常吸收，但其余部分是肠道中的肠道微生物群系以有效量可用的。其他制剂包括非口服途径，例如经由栓剂或注射剂。优选的制剂是延迟释放口服制剂。
如本文所用，“延迟释放”是指活性剂的释放时间晚于施用后立即释放。优选地，“延迟释放”意指活性剂在口服施用时以相对于速释制剂延迟的方式递送至大肠，优选地结肠。
“肠溶层”是包围芯的层，其中所述芯包含活性剂并且所述层赋予对胃液的抗性。“肠溶壳”是包围或包封活性剂的壳或基质，其中所述壳赋予对胃液的抗性。或者，可以使用基于基质的递送系统。基于基质的系统没有离散的包衣材料层，但是活性剂或多或少均匀地分布在基质内。进一步，还有将活性剂包埋在例如纤维基质(酶触发的)中并且在顶部有肠溶包衣的结肠释放体系。
在针对人类的优选实施方式中，本发明的制剂是用于口服施用的固体剂型。制剂可以是胶囊剂、丸剂、珠粒、球体、微型球体、片剂、微型片剂或颗粒剂的形式，任选地包被有防止活性剂在小肠之前，优选地结肠之前释放的延迟释放包衣或壳体。
用于在口服施用时活性剂的延迟释放，特别是在回肠或大肠中的靶向释放的包衣、壳体或基质材料是本领域中已知的。它们可以细分为在高于特定pH时崩解的包衣材料、在胃肠道中达特定停留时间后崩解的包衣材料和由于肠道的特定区域的微生物菌群所特有的酶促触发剂而崩解的包衣材料。来自不同类别的包衣或壳体材料通常组合使用。用于靶向大肠的这三种不同类别的包衣或壳体材料已经在例如Bansal等人(Polim.Med.2014,44,2,109-118)中进行了综述。在本发明的一个实施方式中，延迟释放包衣包含至少一种选自以下的组分：依赖于pH而崩解的包衣材料、依赖于时间而崩解的包衣材料、由于肠道环境中(例如回肠和大肠的肠道环境中)的酶促触发剂而崩解的包衣材料，以及它们的组合。
依赖于pH而崩解的包衣材料包括聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、偏苯三甲酸醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯HP-50、HP-55或HP-55S、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1(
Figure BDA0004040959450000111
L100-55、
Figure BDA0004040959450000112
L30D-55)、聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1(
Figure BDA0004040959450000113
L-100、
Figure BDA0004040959450000114
L12.5)、聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:2(
Figure BDA0004040959450000115
S-100、
Figure BDA0004040959450000116
S12,5和
Figure BDA0004040959450000117
FS30D)。
依赖于时间而崩解的包衣材料包括
Figure BDA0004040959450000118
RL、
Figure BDA0004040959450000119
RS和乙基纤维素。
由于大肠环境中的酶促触发剂而崩解的包衣材料包括硫酸软骨素、果胶、瓜尔胶、壳聚糖、菊粉、乳果糖、棉子糖、水苏糖、藻酸盐、葡聚糖、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖、环糊精、支链淀粉、角叉菜胶、硬葡聚糖、几丁质、凝胶多糖、果聚糖、支链淀粉、淀粉、直链淀粉、抗性淀粉和由偶氮键分解细菌降解的偶氮化合物。
在一个实施方式中，所述制剂包含肠溶胶囊，所述肠溶胶囊填充有包含活性剂的组合物。肠溶胶囊赋予对胃的酸性环境的抵抗力。例如，软胶囊制剂可以在溶液中递送活性剂，但仍提供固体剂型的优点。软胶囊特别适用于不易溶于水的疏水性活性剂。维生素K和ω-3脂肪酸优选地配制成软胶囊。
在另一个实施方式中，制剂是片剂，所述片剂包含(i)包含活性剂的芯，和(ii)延迟释放包衣，例如肠溶包衣。这种制剂可能是硬胶囊。
活性剂的释放可能被延迟直到小肠。在另一实施方式中，活性剂的释放被延迟直到远端小肠。在又一实施方式中，活性剂的释放被延迟直到结肠。
以下非限制性实施例更好地说明了本发明。
实施例
实施例1
体外发酵研究
供体和样本制备
在这种肠道分批发酵孵育开始时，将所有测试成分从储备溶液添加到经改良的营养培养基中，所述经改良的营养培养基含有(以g/l计)：2.5g/l的K2HPO4、10.9g/l的KH2PO4、2g/l的NaHCO3、2g/l的酵母提取物、2g/l的蛋白胨、1g/l的粘蛋白、0.5g/l的半胱氨酸、2g/l的Tween 80、2g/l的葡萄糖、2g/l的淀粉、2g/l的纤维二糖、0.1g/l的NaCl、0.01g/l的MgSO4.7H2O、0.01g/l的CaCl2.6H2O、0.05g/l的血红素、0.5g/l的胆汁盐。
针对维生素B2和维生素B9，从水中制备的储备溶液添加以下化合物，并且针对维生素K1、DHA和EPA，从乙醇中制备的储备溶液添加以下化合物：
表1：体外发酵实验1中微量营养素的剂量指定和最终浓度
Figure BDA0004040959450000121
Figure BDA0004040959450000131
每种化合物都以三种不同的浓度进行测试。作为微生物群落的来源，将来自供体的新鲜制备的粪便悬浮液添加到反应器中。每个反应器的体积为70ml。除空白外，所有测试均以单次重复进行。孵育条件为在37℃、振荡(90rpm)和厌氧条件下达48h。
测量
微生物组成：根据制造商的使用说明，使用QIAamp DNA粪便微型试剂盒(Qiagen,Crawley,United Kingdom)从在整个研究中收集的所有发酵样本提取总DNA，不同之处是如前所述添加珠粒敲打步骤并将裂解温度升高至95℃。在DNA分离后，使用Qubit高灵敏度DNA测定(Thermo Fisher)对DNA进行定量。然后根据制造商的使用说明，使用IlluminaNextera XT试剂盒(Illumina)制备全宏基因组文库，其中进行了以下改进：首先，将标签化时间增加到7min，其次，在结合指数和对产品进行Ampure纯化后，通过在Agilent高灵敏度芯片(Agilent)上运行单独地确定每个样本的大小，并根据Teagasc测序平台SOP使用Qubit高灵敏度DNA测定(Thermo Fisher)进行定量。然后将样本等摩尔合并，并在IlluminaNextSeq500上用NextSeq 500/550v2高输出试剂盒(300个循环)进行测序。所有测序均根据标准Illumina测序方案在Teagasc测序设施中完成。如下对所递交的原始FASTQ序列文件进行质量检查：去除质量差和重复的读段，以及使用SAM和Picard工具的组合进行修整。使用Metaphlan2软件将分类法分配给读段。
实施例2
体外发酵研究2
供体和样本制备
在这种肠道分批发酵孵育开始时，将所有测试成分从储备溶液添加到经改良的营养培养基中，所述经改良的营养培养基含有(以g/l计)：2.5g/l的K2HPO4、10.9g/l的KH2PO4、2g/l的NaHCO3、2g/l的酵母提取物、2g/l的蛋白胨、1g/l的粘蛋白、0.5g/l的半胱氨酸、2g/l的Tween 80、2g/l的葡萄糖、2g/l的淀粉、2g/l的纤维二糖、0.1g/l的NaCl、0.01g/l的MgSO4.7H2O、0.01g/l的CaCl2.6H2O、0.05g/l的血红素、0.5g/l的胆汁盐。
从水中制备的储备溶液添加以下化合物：
·β-胡萝卜素，
·维生素B3，
·维生素B5，
·维生素B7，
·低聚果糖(阳性对照)
每种化合物都以三种不同的浓度进行测试；下表2中给出了概述。作为微生物群落的来源，将来自供体的新鲜制备的粪便悬浮液添加到反应器中。每个反应器的体积为70ml。除空白外，所有测试均以单次重复进行。孵育条件为在37℃、振荡(90rpm)和厌氧条件下达48h。
表2：体外发酵实验2中微量营养素的剂量指定和最终浓度
Figure BDA0004040959450000141
Figure BDA0004040959450000151
测量
微生物组成：在孵育开始时和24h后执行Illumina测序。该技术靶向16S rRNA基因，所述16S rRNA基因由分布在基因上的可变区和保守区组成。保守区由于其在蛋白质表达中的关键作用而表征为非常低的进化率。
所应用的方法学涉及跨越16S rRNA基因的2个高变区(V3-V4)的引物。使用配对末端测序方法，2×250bp的测序产生424bp的扩增子。与较小的片段相比，此类片段在分类学上更具信息性。用Illumina测序分析的样本也用流式细胞术分析以确定总细菌细胞数，从而允许将用Illumina获得的比例值转换为绝对量。在BDFacs verse上分析样本。使用高流率运行样本。通过在SYTO通道上应用200的阈值水平，将细菌细胞与培养基碎片和信号噪声分离。设置适当的亲本门和子门以确定所有群体。
实施例3
临床研究
人类受试者
将十二名参与者分配到六个维生素组中的每一个维生素组，并将24名参与者分配到安慰剂组。所有96名参与者都完成了干预。为了被视为有资格入选研究，参与者必须能够提供书面知情同意书；年龄在20岁与50岁之间；BMI(体重指数)介于18.5-30Kg/m2之间；在过去3个月内体重稳定(变化<5％)；由调查员确定为总体健康良好；在基线访诊前4周内未食用膳食补充剂、益生元、益生菌、膳食或富含纤维的补充剂，并且愿意在研究结束前避免使用这些补充剂；愿意在研究持续时间期间避免肝脏消耗，愿意在研究持续期间维持他们目前的身体活动水平；并愿意在研究持续期间每天消耗IP。任何具有>30g/天的典型纤维摄入；已怀孕或计划怀孕，服用过违禁药物；在过去三个月内做出重大饮食改变或已计划重大的生活方式变化；在过去60天内参加过研究；或患有研究者认为会影响研究目标的任何持续或先前的疾病的参与者被排除在外。研究方案经科克教学医院临床研究伦理委员会(Clinical Research Ethics Committee of the Cork Teaching Hospitals)批准(方案号：AFCRO-087)并根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)执行。每个受试者在纳入研究之前都提供了书面知情同意书。该试验已在clinicaltrials.gov以ID：NCT03668964注册。
研究设计
该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的平行研究，在所述研究中受试者在四个星期内接受了维生素补充剂或安慰剂。存在三次访诊：1)筛选；2)基线(筛选后一周)和3)随访(基线后4周)。在筛选访诊(访诊1)时，获得知情同意，并审查资格，包括病史访视和体格检查。合格的参与者开始为期一周的磨合期，并被指导避免极端饮食。参与者每天完成电子日记，并在其随机访诊前48小时内收集粪便样本。在随机访诊之前，对参与者食物频率问卷进行分析以确保所述参与者的典型纤维摄入量<30g纤维/天。任何不符合这种标准或任何其他合格标准之外的参与者都被排除在外。
在基线访诊(访诊2)时，参与者重新调谐在过去48小时内收集的粪便样本，并评定合格性。合格参与者被纳入并分配随机编号，以及来自七个小组中的一个小组的为期4周的研究产品(investigational product,IP)供应。参与者和研究人员都不知道分配情况。参与者完成GSRS SF-36问卷。现场采集血样并于-80℃储存。指示参与者克制极端饮食，每天完成他们的电子日记，并在接下来的4周内每天服用一粒胶囊。
在最终访诊(访诊3)时，参与者重新调谐在前48小时内收集的粪便样本。参与者完成GSRS SF-36问卷。现场采集血样并于-80℃储存。参与者归还他们的IP并评定依从性。
研究产品
研究产品如下：
1)维生素A(250μg的视黄醇当量(RE)/天)，
2)维生素C(500mg的抗坏血酸/天)，
3)维生素B2(75mg/天)+维生素C(500mg/天)，
4)维生素D3(60μg的胆钙化醇/天)，或
5)200mg/天的微晶纤维素(安慰剂)。
所有维生素均由DSM Nutritional Products Ltd(Kaiseraugst,Switzerland)提供；安慰剂获自Fagron(Waregem,Belgium)。将研究产品在使用已针对靶向结肠递送进行验证的pH依赖性聚合物Eudragit S100(Evonik Nutrition&Care GmbH,Darmstadt,Germany)包衣的硬明胶胶囊(Lonza,Bornem,Belgium)中配制成结肠释放形式(Cole等人，2002)。选定的剂量基于先前研究中维生素的高剂量口服递送(de Vries等人，2006；Lakoff等人，2014；Cantarel等人，2015；Steinert等人，2016；Tang等人，201)减去每种维生素的估计肠道吸收水平(Graf,1980；Basu和Donaldson,2003；Gropper等人，2004；Reboul,2013)。所有剂量均低于由EFSA公布的上限，不同之处在于未确立维生素B2的上限
(https://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/assets/UL_Summar y_tables.pdf)。
测量
粪便微生物组成：使用与针对体外发酵研究1的发酵样本相同的方法进行DNA提取和测序。
结果
·体外实验1(图1A)：
使用维生素B9时戴阿利斯特杆菌属相对丰度没有明显增加。相比之下，在24小时处，与对照相比，维生素B2，尤其是维生素K1和多不饱和脂肪酸、EPA和DHA的施用导致了所有测试浓度下的戴阿利斯特杆菌属相对丰度显着增加。
·体外实验2(图1B)：
使用维生素B3和维生素B7时戴阿利斯特杆菌属相对丰度没有明显增加。相比之下，施用所有测试浓度的β-胡萝卜素以及0.2x和5x的维生素B5导致供体C中的戴阿利斯特杆菌属相对丰度增加。这些增加与使用益生元FOS所见的增加相当。
·人体研究(图1C)：
当与安慰剂相比时，施用维生素A、维生素D3以及维生素B2和维生素C的组合达4周导致戴阿利斯特杆菌属相对丰度增加。这与针对维生素C观察到的形成对比。

Claims (4)

1.一种增加肠道微生物群系中的戴阿利斯特杆菌属种群体的方法，所述方法包括将有效增加群体的量的维生素或PUFA直接施用至有需要的动物，优选地人的大肠，所述维生素或PUFA选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA和DHA的组合。
2.一种用于治疗或预防与肠道微生物群系中戴阿利斯特杆菌属种群体减少相关联的疾病/不良病况的方法，所述方法包括将维生素或PUFA直接施用至有需要的动物，优选地人的大肠，所述维生素或PUFA选自由以下组成的组：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA和DHA的组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述有需要的动物正经历选自由以下组成的组的疾病或不良病况：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病。
4.选自由以下组成的组的维生素或PUFA的用途：β-胡萝卜素、维生素A、维生素D、维生素B5、维生素B2、维生素B2和维生素C的组合、维生素K、DHA、EPA以及EPA与DHA的组合；其特征在于将所述维生素或PUFA直接递送至动物，优选地人的大肠，以治疗或预防选自由以下组成的组的疾病或不良病况：肠易激综合症、自闭症谱系障碍、钙吸收受损、食物过敏和致敏(牛奶、鸡蛋、花生、大豆、核桃和小麦)、广泛性焦虑障碍、儿童肥胖、婴儿生长受损和发病、免疫介导的炎性疾病；特应性疾患(包括儿童哮喘和过敏症)、克罗恩氏病、类风湿性关节炎和骨关节炎、早发性先兆子痫、1型糖尿病、幼年特发性关节炎、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、慢性乙型肝炎、重度抑郁症、气道过敏、多发性硬化症、慢性炎症和阿尔茨海默氏病。
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